Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych optycznie czynnych fenetanoloa¬ min, uzytecznych w regulacji wagi ssaków.W ostatnich latach przeprowadzono bardzo szerokie badania dotyczace pochodnych /J- fenyloetyloaminy, takich jak katecholoaminy. Duza czesc badan poswiecona np. zostala katecho- laminie wystepujacej w naturze, a mianowicie adrenalinie.Adrenalina jest skutecznym lekiem sympatykomimetycznym i silnym stymulatorem akcji serca. Tym niemniej, zastosowanie adrenaliny jest ograniczone z powodu niepozadanych skutków dzialan ubocznych, takich jak lek, niepokój, drzenie, napiecie, pulsujacy ból glowy, podwyzszone cisnienie krwi, zawroty glowy, uposledzenie oddychania i kolatanie serca, jak równiez z powodu krótkiego czasu dzialania adrenaliny.Uzycie leków, wywolujacych wiecej niz jeden skutek biologiczny, jest w kazdym przypadku potencjalnie niebezpieczne. Na przyklad, poniewaz zarówno w rozszerzeniu oskrzeli, jak i w stymulacji akcji serca posredniczy szeroka grupa raceptorów, znanych jako preceptory. Lek dzialajacy na te receptory nie tylko wplywalby na rozszerzenie oskrzeli, ale dodatkowo mógl w widoczny sposób wplywac na serce. I tak, mozna domniemywac, ze niektórzy osobnicy zmarli z powodu migotania komór spowodowanego ekstensywna j&-stymulacja po uzyciu czynników roz¬ szerzajacych oskrzela [patrz: Greenburg i Pines, Br. Med. J., 1, 563 (1967)].Dzialanie nasercowe fenetanoloamin jest od dawna znane i dobrze udokumentowane, patrz, np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3816516.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne N-podstawione pochodne 3-fenylopropyloaminy w enancjomerycznej postaci R, S sa skuteczne w regulacja wagi otylych ssaków przez usuniecie nadmiaru tkanki tluszczowej, a takze, ze zwiazki te wykazuja minimalne dzialanie nasercowe.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe fenetanoloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, grupe metyloaminokarbonylowa lub grupe alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla w czesci alkoksylowej, C* oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej, R, C** oznacza asymetryczny atom wegla o absolutnej konfiguracji stereochemicznej S, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.2 117996 Korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe metylowa.Innymi korzystnymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 grupe metylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, metoksykarbonlowa, aminokarbonylowa lub metyloaminokarbonylowa.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiazki, w których wzorze Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe hydroksylowa lub aminokarbony¬ lowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.Chociaz rodzajowa nazwa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nazwa fenetanoloaminy, zgodnie z systematycznym nazewnictwem beda one nazywane jako N-podsta- wione 3-fenylopropyloaminy. Stereochemiczna konfiguracja zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oznaczana jest zgodnie z nomenklatura R i S. Pelne omówienie tego systemu nomenklaturowego przedstawili Cahn i wspólpracownicy w Experientia, tom XII, strony 81-124 (1956). Stereochemiczna konfiguracja atomu wegla oznakowanegojako C* odpowiada R i stoso¬ wana bedzie jako pierwsza przy przytaczaniu nazwy zwiazków o wzorze 1. Asymetryczny atom wegla oznakowany C** ma absolutna konfiguracje S. Fakt ten znajduje wyraz w systematycznym nazewnictwie tych zwiazków, jak to wyjasniono dla zwiazku o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a R3 oznacza grupe aminokarbonylowa, którego nazwa jest nastepujaca: R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/- l-metylo-3- /4-aminokarbonylofenylo/-propy- loamina.Sposób wedlug wynalazku polega na hydrolizie zwiazku o wzorze 2, w których Ri, R2i Ramaja wyzej podane znaczenie a M oznacza latwo usuwalna grupe ochronna grupy hydroksylowej i w razie potrzeby rozdziela sie zwiazek o wzorze 1, stanowiacy mieszanine enancjomerów R,S i S,S, utrzymujac wylacznie enancjomer R,S.Optycznie czynna pochodna kwasu migdalowego poddaje sie reakcji z propyloamina, przy czym otrzymuje sie amid, którego grupe karbonylowa redukuje sie do zwiazku o wzorze 1. Sposób ten jest korzystny zwlaszcza przy wytwarzaniu zwiazków, w których we wzorze R3 oznacza grupe hydroksylowa lub alkoksykarbonylowa, nie jest jednak korzystny w odniesieniu do zwiazków, w których wzorze R3 oznacza grupe amidowa, poniewaz mozna w ten sposób uzyskac mieszanine produktów.Reakcje pochodnej kwasu migdalowego z fenylopropyloamina najlepiej prowadzi sie w obec¬ nosci czynników sprzegajacych, takich jakie zwykle stosuje sie w systemie peptydów. Do takich czynników naleza karbodwuimidy, takie jak N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid (DCC) i N,N'- dwuizopropylokarbodwuimid oraz N - etoksykarbonylo -2- etoksy -1,2- dwuwodorochinolina (EEDQ).Na ogól, korzystnym czynnikiem sprzegajacymjest dwucykloheksylokarbodwuimid. Jesli jest to pozadane, dla przyspieszenia reakcji posluzyc sie mozna podstawionym lub nie podstawionym 1-hydroksybenzotriazolem.Ogólna metoda wytwarzania peptydów przy uzyciu dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1- hydroksybenzotriazolu jest szczególowo omówiona przez Koniga i Geiaera w Chem. Bar., 103, 788-798 (1970). Wedlug tej korzystnej metody reakcji poddaje sie albo kwas R-2-fenylo-2- hydroksyoctowy, albo kwas R-2-/2-fluorofenylo/ -2-hydroksyoctowy reakcji z mniej wiecej rów¬ nowazna iloscia optycznie czynnej S-l-alkilo-3-fenylopropyloaminy w obecnosci zasadniczo równowaznej ilosci tak dwucykloheksylokarbodwuimidu, jak i 1-hydroksybenzotriazolu. Reakcje sprzegania najlepiej przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dwumetyloformamid, szesciometylofosforotrójamid, acetonitryl, dwuchlorometan i temu podobne. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w obnizonej temperaturze, takiej jak temperatura ponizej 50°C, na ogól w temperaturze 0-lO°C. Reakcja na ogól zachodzi calkowicie w ciagu okolo 2-20 godzin. Jednakze, dluzszy czas trwania reakcji nie jest szkodliwy, jesli chodzi o zadany produkt i moze byc stosowany, jesli jest to konieczne.Sprzeganie kwasu i aminy w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu z utworzeniem amidu powoduje przeksztalcenie dwucykloheksylokarbodwuimidu w dwucykloheksylomocznik.117996 3 Zwiazek ten jest w sposób charakterystyczny calkowicie nierozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, w wyniku czego mozna go usunac z mieszaniny reakcyjnej po prostu przez odsaczenie.Po usunieciu dwucykloheksylomocznika z mieszaniny reakcyjnej, amid stanowiacy produkt reakcji mozna wyodrebnic za pomoca usuniecia rozpuszczalnika stanowiacego srodowiskoreakcji, np. przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzymany produkt mozna rozpuscic w niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikuorganicznym, takimjak octan etylu i przemyc wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego w celu usuniecia ewentualnej pozostalosci 1- hydroksybenzotriazolu. Jesli jest to pozadane, tak utworzony amid mozna poddac dalszemu oczyszczeniu zwyklymi metodami, wlacznie z krystalizacja i chromatografia.Nalezy zauwazyc, ze wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna realizowac przy wykorzystaniu zwiazków wyjsciowych nie rozdzielonych w odniesieniu do wegla C*, z otrzyma¬ niem diastereoizomerów S,N-fenylopropylofenetanoloamin. Rozdzielenie tak utworzonych diaste- reoizomerów mozna w razie potrzeby, przeprowadzic w zwykly sposób. Chociaz ze wzgledu na uzyteczna aktywnosc biologiczna, pozadany jest optyczny izomer R czesci fenetanolowej zwiazków o wzorze 1 w obniesieniu do C*, nie stanowi zasadniczej wady jesli jest on w mieszaninie z odpowiednim izomerem S (w odniesieniu do C*), poniewaz izomer S zasadniczo pozbawiony jest aktywnosci i nie wywoluje w dawkach terapeutycznych niepozadanych skutków ubocznych w ukladach biologicznych. Jednakze nalezy wiac pod uwage, ze wynalazek dotyczy wylacznie spo¬ sobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w których centrum asymetrii oznaczone C** posiada absolutna stereochemiczna konfiguracje S, poniewaz optyczne izomery R (przy centrum asymetrii C**) sa silnymi czynnikami inotropowymi i nie mozna ich stosowac do leczenia otylosci bez jednoczesnego wspóludzialu znanych skutków dzialania na serce.Uzycie produktu nie rozdzielonego w odniesieniu do C* moze okazac sie szczególnie pozadane wtedy, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynakazku maja byc wykorzystane do polepsze¬ nia jakosci miesa zwierzat domowych, takich jak bydlo, swinie i owce, przez usuniecie, lub zabezpieczenie przed tworzeniem sie, nadmiaru tkanki tluszczowej. Zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne w celu polepszenia tuszy swini, a wiec zwierzecia, które przejawia sklonnosci do tycia. W metodzie tej zwierzetom podaje sie mieszanine zwiazków w ilosci 5-200 mg/kg dziennie, zazwyczaj w paszy.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 realizuje sie poddajac czynnik acylujacy w postaci kwasu 2-fenylo-2-hydroksyoctowego o wzorze 3 z zabezpieczona grupe hydroksylowa reakcji z optycznie czynna l-alkilo-3-fenylopropyloamina o wiórze 4 z otrzymaniem amidu o wzorze 5, a nastepnie redukujac grupe amidokarboksylowa zwiazku o wzorze 2, z którego przez hydrolize otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1. Proces ten jest zilustrowany na schemacie na rysunkach. We wzorach na schemacie Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepic, a M oznacza dajaca sie latwo usunac grupe zabezpiecza¬ jaca grupehydroksylowa. Do powszechnie stosowanych grup zabezpieczajacych grupe hydroksy¬ lowa naleza grupy acylowe, takie jak acetylowa, chloroacetylowa i dwuchloroacetylowa, jak równiez grupy tworzace etery, takie jak grupa trójmetylosililowa i podobne. Tegorodzaju latwe do usuniecia grupy zabezpieczajace grupe hydroksylowa sa wyczerpujaco opisane przez E. Haslama w Proctive Groups in Organie Chemistry, wyd. J. F. W. Mc Omie, Plenum Press, New York, N.Y. 1973, rozdzial 3. Jak to wyzej zaznaczono, X oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepic. Do grup takich naleza rodniki chlorowców, takie jak chlorek i bromek, jak równiez grupy acyloksylowa, takie jak grupa acetoksylowa i dwuchloroacetoksylowa.Przykladem wytwarzania sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 z wykorzystaniem czynnika acylujacego w postaci kwasu migdalowego z zablokowana grupa hydro¬ ksylowa jest sposób polegajacy na tym, ze zwiazek taki, jak kwas R-2-/-fluorofenylo/-2- hydroksyoctowy mozna poddac reakcji z chlorkiem dwuchloroacetylu, otrzymujac kwas R-2-/2-fluorofenylo/-2-dwuchloroacetoksyoctowy/, który poddaje sie reakcji z czynnikiem halo- genujacym, takim jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu z otrzymaniem odpowiedniego chlorku kwasowego, a mianowicie chlorku R-2-/2-fluorofenylo/-2-dwuchloroacetoksyacetylu. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z fenylopropyloamina, taka jak S-l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propylo- amina, otrzymujac odpowiedni amid, którym w tym przypadku jest R,S-N-[2-/2-fluorofenylo/-2-4 117996 dwuchloroacetoksy -l-ketoetylo]-l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propyloamina. Tak utworzony amid poddaje sie nastepnie redukcji, np. dwuboranem (boroetanem), po czym, np. na drodze hydrolizy, usuwa sie grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, otrzymujac optycznie czynny zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze I, w którym R? oznacza grupe hydroksylowa, to znaczy zwiazki zawierajace fenolowa grupe hydroksylowa, mozna latwo acylowac, z otrzymaniem zwiazków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla. Okreslenie grupa alkanoiloksy- lowa o 1-4 atomach wegla obejmuje grupy: formyloksylowa, acetoksylowa, propionoksylowa, butyloksylowa i izobutyloksylowa. Acylowania zwiazku, wytworzonego sposobem wedlug wyna¬ lazku, zawierajacego fenolowa grupe hydroksylowa normalnie prowadzi sie poddajac pochodna hydroksylowa reakcji z czynnikiem acylujacym, takim jak odpowiedni bezwodnik kwasowy lub halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy lub bromek kwasowy.Do typowych czynników acyluja- cych, powszechnie uzywanych, naleza: bezwodnik kwasu octowego, chlorek propionylu, bromek izobutyrylu i bezwodnik mrówkowo-octowy.Moze okazac sie pozadane zabezpieczenie grup hydroksylowych i aminowych fenetanoloami- nowego fragmentu czasteczki zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku przed acylowa- niem wolnych fenolowych grup hydroksylowych, uniemozliwiajac w ten sposób zajscie jakiejkolwiek niepozadanej reakcji ubocznej. Na przyklad, zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, taki, jak R,S-N- [2-/2-fluorofenyIo/-2-hydroksyetylo]- 1 -etylo- 3 - /4-hyroksyfeny- lo/propyloamina, mozna poddac reakcji z chlorkiem tionylu, w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak czterowodorofuran z utworzeniem cyklicznego oksatiazolu, zabezpieczajac w ten sposób skutecznie tak grupe hydroksylowa, jak i aminowa fenetanoloaminowego fragmentu czasteczki.W wyniku tej reakcji zachodzi konwersja wyzej wymienionego zwiazku do R,S-N-/l-etylo-3- /4-hydroksyfenylo/propylo/-5-/2-fluorofenylo/-l-keto-4,5-dwuwodoro-l,2,3-oksatiazolu. Ten ostatni zwiazek mozna poddac acylowaniu w miejscu wystepowania wolnej fenolowej grupy hydroksylowej, bez ryzyka naruszenia innych miejsc czasteczki. Na przyklad R,S-N-[l-etylo-3-/4- bydroksyfenylo/propylo]-5-/2-fluorofenylo/-l-keto-4,5-dwuwodoro -1,2,3- oksatiazol mozna poddac reakcji z czynnikiem acylujacym takim jak bezwodnik kwasu octowego lub chlorek kwasu w srodowisku rozpuszczalnika takiego, jak benzen, ksylen lub toluen i w obecnosci zasady, takiej jak ttójetyloamina, na ogól w temperaturze 50-100°C, uzyskujac zacylowanie fenolowej grupy hydrókiylowej z otrzymaniem R,S-N-[l-etylo-3-/4-acetoksyfenylo/propylo] -5-/2-fluorofenyIo/- 2-keto-4,5-dwuwodoro-1,2,3-oksatiazolu.Oksatiazol tak otrzymany zadaje sie kwasem takim, jak rozcienczony kwas mineralny, w celu usuniecia grup zabezpieczajacych, odzyskujac w ten sposób zadana fenetanoloamine. Na przyklad wyzej wspomniany oksatiazol mozna poddac dzialaniu IN kwasu solnego w temperaturze okolo 30°C, otrzymujac R,S-N-[2-/2-fIuorofenylo/-2-hydroksyetylo]-l-etylo-3-/4-acetoksyfenylo/ pro- pyloamine w postaci kwasnej soli addycyjnej, która dzialaniem zasady takiej, jak weglan sodowy przeprowadza sie w wolna amine o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe aminokarboksylowa mozna wytwarzac uzyskujac je z tych zwiazków, w których R3 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-2 atomach wegla w czesci aikoksylowej taka jak grupa metoksykarbonylowa lub etoksykarbonylowa. Na przyklad, kwas R-migdalowy mozna sprzegac z S- l-metylo-3-/4-metoksykarbonylofenylo/propy- loamine, otrzymujac po redukcji grupy amidokarbonylowej, odpowiednia amine, a mianowicie R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-metoksykarbonylofenylo/propyloamine.Amine te mozna poddac reakcji z hydrazyna w ciagu okolo 2 do 40 godzin w temperaturze okolo 50-100°C w celu przeksztalcenia grupy alkoksykarbonylowej w grupe hydrazynokarbony- lowa. Ten ostatni zwiazek przeksztalca sie za pomoca uwodornienia w odpowiednia pochodna aminokarbonylowa, stosujac powszechnie uzywany katalizator uwodornienia, taki jak nikiel Ranney'a.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa to aminy i jak takie sa one z natury swej zasadowe. Wobec tego, mozna je latwo przeksztalcic w kwasne sole addycyjne za pomoca reakcji z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.117996 5 Rodzaj poszczególnego kwasu, który mozna wykorzystac do wytworzenia soli w sposób wedlug wynalazku nie jest decydujacy i do soli takich naleza te, które wytwarza sie za pomoca reakcji amin z szeregiem zwyklych kwasów, takich jak solny, bromowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, azotowy, nadchlorowy, mrówkowy, octowy, maslowy, cytrynowy, maleinowy, burszty¬ nowy, szczawiowy, fumarowy, mlekowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i pokrewne kwasy. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasne sole addycyjne, które tworzy sie w wyniku reakcji aminy wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku z kwasem, takimjak jeden z wyzej wymienionych kwasów, zazwyczaj wystepuja w postaci szczególnie dobrze krystalizujacych cial stalych i dzieki temu poddaje sie je latwo oczyszczaniu przez rekrystalizacje ze zwyklych rozpuszczalników,takich jak metanol, etanol, octan etylenu itp. Poza tym, z soli takich mozna latwo sporzadzac srodki farmaceutyczne do podawania w dogodny sposób, zwlaszcza droga doustna, osobnikom, którym potrzebna jest kuracja przeciw otylosci. Jesli jest to pozadane, tego rodzaju kwasne sole addycyjne latwo przeksztalca sie w odpowiednie aminy w postaci wolnych zasad za pomoca reakcji z odpowiednim zwiazkiem zasadowym, takim jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, weglan sodowy, trójetyloamina, wodoroweglan sodowy itp.Otylosc jest bardzo powazna choroba, tak, ze jest obecnie przedmiotem wielkiego zaintereso¬ wania, zwlaszcza dlatego, ze nie sa znane rzeczywiste skuteczne sposoby leczenia. Pelne omówienie chorób zwiazanych z odzywianiem i otylosci przedstawili z ogólnego widzenia: Albrink w Text- book of Medicine, 12 wydanie, 1969, W.B. Laundera Company, Filadelfia, Pensylwania, strony 1164-1174 i Lalans w Current Therapy, 1977, W.B. Launders Company, strony 455-460. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie uzyteczne z powodu ich zdolnosci do istotnego zmniejszenia wagi po podaniu doroslym otylym zwierzetom. To zmniejszenie wagi zachodzi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów.W przypadku, gdy zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku podaje sie niedoroslym otylym zwierzetom, stopien przyrostu wagi zmniejsza sie znaczaco w porównaniu ze stopniem przyrostu obserwowanym u mlodych otylych zwierzat nie otrzymujacych zwiazku.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przeciw otylosci wykazano w wielu testach biologicznych z uzyciem myszy, szczurów i psów. Jednym z glównych dzialan tych zwiazków na uklad biologiczny jest uruchomienie z tkanki tluszczowej zmagazynowanych tam kwasów tluszczowych. W tescie przeznaczonym do wykazania tego uruchomienia, zwiazek wytwa¬ rzany sposobem wedlug wynalazku poddawano wszystkim i osmiu normalnie odzywianych szczu¬ rów szczepu Charles River, przy czym kazdy z nich wazyl okolo 180-200 g. Próbki krwi od kazdego zwierzecia pobierano bezposrednio przed podaniem badanego zwiazku. Próbki te sluzyly jako kontrola dla kazdego z osmiu zwierzat.Zwiazek podawano kazdemu zwierzeciu podskórnie w dawce 10 mg/kg wagi ciala. Próbki krwi pobierano w odstepach czasu wynoszacych 30, 60, 90 i 120 minut po podaniu i okreslono w kazdej próbce krwi poziom wolnych kwasów tluszczowych w surowicy.Tablica 1 przedstawia wyniki tego testu z uzyciem dwóch zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Wyniki przedstawiaja znaczny wzrost poziomu wolnych kwasów tluszczowych w surowicy, spowodowany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku.Tablica 1 Sredni procentowy wzrost wolnych kwasów iluszczo- Nazwa zwiazku wych w surowicy po poda¬ niu zwiazku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksy/-l-metylo-3-/ 4-hydroksyfenylo/propyloamina 425^ R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/ 4-aminokarbonylofenylo/propyloamina 350%6 117996 Do testu, przeznaczonego do wykazania wplywu zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na istotne zmniejszenie wagi, wybrano jako model zdolne do zycia, genetycznie obcia¬ zone otyloscia zólte myszy. Wiek wszystkich zwierzat wynosil 6 1/2 miesiaca w czasie rozpoczecia badan. Podczas tych badan zwierzetom podawano karme Purina Laboratory Chow i wode w dolnej ilosci.Piec otylych zwierzat, losowo wybranych, otrzymywalo R,S-N-/2-fenylo-2- hydroksyetylo/- l-metylo-3-/44iydroksyi'enylo/propyloamine w ilosci 10 mg/kg, podskórnie, dwa razy dziennie, a piec zwierzat otrzymywalo placebo. Poczatkowa wage ciala kazdego zwierzecia okreslono pier¬ wszego dnia badan przed pierwszym wstrzyknieciem.Tablica 2 ukazuje wyniki tych badan. Dane przedstawiaja srednia wage ciala w gramach dla grupy kontrolnej i dla grupy otrzymujacej badany zwiazek. Te srednia wage ciala w gramach przedstawiono w kolumnie I pod kazdym ze wskazanych dni. Natomiast w kolumnie II pod kazdym ze wskazanych dni podano srednie spozycie pokarmów w gramach, dla grupy kontrolneji dla grupy badanej.Tablica 2 Dzien 1 I II Dzien 10 I II Dzien 20 I II Dzien 30 I II Dzien 40 1 II Dzien 50 1 II Grupa kontrolna otrzymujaca placebo 50 3,2 50 4,8 51 5,1 50 5,0 50 4,0 51 4,0 Grupa badana otrzymujaca lek 48 3,0 43 4,8 40 5,0 37 5,0 36,5 4,4 37 4,5 Wyniki przedstawione w tablicy 2 wykazuja, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku powoduja istotne zmniejszenie wagi ciala doroslych otylych zwierzat, nie powodujac zmniej¬ szenia spozycia pokarmu.Podobne badania przeprowadzono uzywajac genetycznie obciazonych otyloscia szczurów Zucker. Po podaniu doroslym (6-miesiecznym lub starszym) otylym szczurom, zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku powoduja znaczne zmniejszenie wagi, nie powodujac zmniej¬ szenia dziennego spozycia pokarmu. Po podaniu niedoroslym (w wieku od 2 do 5 miesiecy) otylym szczurom, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku byly skuteczne w zapobieganiu nadmiernemu przyrostowi wagi, który zaobserwowano u mlodych otylych szczurów nie otrzymu¬ jacych aktywnego zwiazku.Tablica 3 przedstawia wyniki otrzymane po podawaniu zwierzetom badanym R,S-N-/2- fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propyloaminy w ilosci 10 mg/kg dwa razy dziennie. Wszystkim zwierzetom pozwalano na spozywanie dowolnej ilosci karmy i picia dowolnej ilosci wody. Spozycie pokarmu przez zwierzeta otrzymujace zwiazek wytwarzany sposo¬ bem wedlug wynalazku nie róznilo sie znaczaco od spozycia przez zwierzeta kontrolne otrzymujace placebo.Kontrolne niedorosle szczury Zucker Niedorosle s/czurv Zucker otrzymujace lek Kontrolne dorosle szczury Zucker Dorosle szczury Zucker otrzymujace lek Tabl Dzien 1 490 475 629 632 i c a 3 Ciezar ciala w gramach Dzien 20 Dzien 40 Dzien 500 480 631 625 525 482 630 595 550 478 625 575 60 Dzien 80 570 485 629 560117996 7 Kazda z podanych w tablicy wartosci odnoszacych sie do ciezaru cialajest srednia dla pieciu zwierzat w kazdej z grup testu.Dodatkowo wykazano zdolnosc leków dzialajacych przeciw otylosci, otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, do wywolywania zmniejszenia wagi otylych psób. Do testu wybrano otyle psy goncze z hodowli Pin Cak w wieku od 4 do 9 miesiecy, wazace od 15,4 do 29,0 kg. Zwierzeta spozywaly w dowolnej ilosci karme Eucanuba, zawierajaca 16% tluszczu, przez 6 miesiecy przed zaczeciem badan, co stabilizowalo stan otylosci psów.W jednym z badan zwierzeta otrzymywaly chlorek R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l- metylo-3V4-hydroksyfenylo/ propyloamoniowy podskórnie, w dawce 3,2 mg/kg, dwukrotnie kazdego dnia.Wplyw leku na wage ciala okreslano przez pomiar wagi ciala w kilogramach. Nie stwierdzono zmniejszenia spozycia pokarmu. Wyniki 5-tygodniowego leczenia podano w tablicy 4.Tablica 4 Pies 1 Pies 2 Pies 3 Pies 4 Waga Dzien 1 17,2 29,2 18,7 16,2 w kg Dzien 35 15,8 25,5 16,5 15,0 Ubytek wagi w kg 1,4 3.7 2,2 1,2 Procentowy ubytek wagi 8% 12,5% 12% 7,5% W podanym tescie uzyto doroslych otylych ogarów spozywajacych w dowolnej ilosci standar¬ dowa karme dla psów. Podawano im chlorek R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4- aminokarbonylofenylo/propyloamoniowy doustnie, w dawce 15 mg/kg, dwa razy dziennie, przez 27 dni. Wplyw leku na wage ciala okreslano przez pomiar wagi ciala w kilogramach i obwodu w centymetrach. Wybrano dwa psy jako zwierzeta kontrolne, otrzymujace pokarm i wode w dowol¬ nej ilosci, lecz nie otrzymujace leku.Tablica 5 przedstawia wyniki testu. Jak wykazuja dane, u psów kontrolnych nie bylo duzych fluktuacyji dotyczacych wagi i obwodu. W przeciwienstwie do tego, otyle psy leczone zwiazkiem wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku wykazaly ubytek wagi od 1,8 do 2,9 kg w czasie 27-dniowego okresu leczenia, a obwód otylych psów zmniejszyl sie o wielkosc 5 cm w tym samym okresie czasu.Tablica 5 Zwierze kontrolne Zwierze kontrolne Zwierze badane Zwierze badane Zwierze badane Dzien 1 waga kg 16,7 16,3 20,4 17,7 20,7 obwód cm 61 63,5 69,8 66 66 Dzien 7 waga kg 16,2 16,4 20,5 16,9 20,0 obwód cm 62,2 63,5 68,6 66 66 Dzien 14 waga kg 16.9 16,5 19,5 16,7 19,7 obwód cm 62,2 61 65,6 64,8 64,8 Dzien 21 waga kg 16,2 16,5 18,1 15,9 19,8 obwód cm 63,5 61 68,6 66 63,5 Dzien 27 waga kg 16,4 16,5 17,5 15,9 18,6 obwód cm 63,5 63,5 64,8 63,5 63,5 Jak to juz uprzednio zaznaczono, unikalny wplyw fizjologiczny wywierany przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wywodzi sie z ich skutecznego dzialania przeciw otylosci, w polaczeniu z fizjologicznie tolerowanym stopniem aktywnosci wykazywanej w stosunku do serca i naczyn. Te unikalna specyficzna aktywnosc osiaga sie przez dobranie prawidlowej struktury stereochemicznej, to jest R,S-, w odniesieniu do obydwu asymetrycznych atomów wegla zwiazku o wzorze 1.8 117996 Unikalna aktywnosc fizjologiczna izomerów R,S otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazano na psach, w porównaniu z odpowiednimi izomerami R,R, które sa silnymi czynnikami inotropowymi. Oceniane zwiazki podawano dozylnie w celu mierzenia pochodnej cisnienia lewo- komorowego, co jest wskaznikiem sily skurczowej serca. Podaje sie dawke zwiazku wystarczajaca do spowodowania 25% wzrostu sily skurczowej serca. Dawke wymagana do wywolania takiego wzrostu sily skurczowej zarejestrowano w tablicy 6 jako ED25, w fig.Tablica 6 ~ , . Sila skurczowa Podawany zwiazek ED25 M/kg R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyet\ lo/- l-melylo-3-/ 4-hydroksyfenylo/propyloamina 100.0 R,R-NV2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/ 4-hydroksyfenylo/propyloamina 2,5 R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/ 4-aminokarbonylofenylo/propyloamina 100,0 R,R-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-1 -metylo-3-/ 4-aminokarbonylofenylo/propyloarnina 3,0 Wyniki wskazuja, ze ilosc intropowo aktywnego izomeru R,R, wymagana do wywolania 25% wzrostu sily skurczowej, jest bardzo mala, podczas gdy dawki odpowiedniego izomeru R,S, wymagane do wywolania tego samego efektu, sa znaczaco wyzsze.Z powodu niespodziewanie niskiej intropowej aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, mozna je dawac zwierzeciu w dawkach wystarczajaco wysokich do spowodo¬ wania uwolnienia z tkanki tluszczowej magazynowanych tam kwasów tluszczowych jako wolnych kwasów, bez zasadniczego wzrostu sily skurczowej serca. Tounikalne widmo aktywnosci biologi¬ cznej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku czyni je szczególnie uzytecznymi w regulacji wagi otylych zwierzat.Uzyty w niniejszym opisie termin: „regulacja wagi otylych zwierzat" odnosi sie do zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do wywolywania istotnego zmniejszenia wagi, po podaniu tych zwiazków doroslemu otylemu zwierzeciu, podczas gdy po podaniu niedoros- lemu otylemu zwierzeciu, zwiazki te skutecznie zapobiegaja nadmiernemu przyrostowi wagi. Uzyte w niniejszym opisie terminy: „dorosly" i „niedorosly" odnosza sie do ogólnie przyjetych definicji odnoszacych sie do wieku i faz rozwoju. „Otylosc" jest terminem przyjetym w sztuce lekarskiej i jako taki uzywany w niniejszym opisie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do regulowania wagi otylych zwierzat. Podczas, gdy dawka zwiazku skuteczna przeciw otylosci i uzywana w regulowaniu otylosci, bedzie sie róznic w zaleznosci od zastosowanego okreslonego leku, i od stanu, w którym znajduje sie leczony, zwykle dawkowanie zwiazku bedzie wynosic od okolo 1,0 do okolo 25 mg/kg wagi ciala zwierzecia. Korzystnie, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku bedzie sie podawac doustnie w dawkach od okolo 1 do okolo 5 mg/kg, zazwyczaj w pojedynczych dawkach od jednego do czterech razy dziennie. Jeslijest to pozadane, lek mozna podawac doustnie w postaci tabletki lub kapsulki, lub alternatywnie w postaci o przedluzonym dzialaniu. Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, zwiazek okreslony powyzszym wzorem ogólnym 1 podaje sie doroslym, otylym zwierzetom w celu osiagniecia istotnego zmniejszenia wagi bez zmniejszania dziennego spozycia pokarmów.Lek bedzie sie podawac codziennie, przy wzrastajacym poziomie dawkowania jesli to bedzie pozadane, az do osiagniecia pozadanego zmniejszenia wagi. Zwiazki wytwarzane sposobem wed¬ lug wynalazku mozna podawac niedoroslym otylym zwierzetom w celu osiagniecia zmniejszenia przyrostu wagi bez zmniejszenia dziennego spozycia pokarmów. Gdy niedorosle otyle zwierzeta stana sie dorosle, bedzie sie dazyc do zmniejszeia wagi az 4o osiagniecia wagi zasadniczo normalnej.117996 9 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna formulowac zwyklymi metodami w celu dogodnego podawania jakakolwiek z dróg. Korzystnym jest formulowanie zwiazków do podawania doustnego. Wynalazek obejmuje swoim zakresem równiez srodki farmaceutyczne uzyteczne w regulacji wagi otylych zwierzat.Takie srodki farmaceutyczne moga zawierac jako skladnik czynnyjeden lub wiecej zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, lacznie, jesli jest to pozadane, z jakimkolwiek nieak¬ tywnym izomerem wskazanym w poprzedniej czesci opisu, z dodatkiem jakiekolwiek z szeregu farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub rozcienczalników.Do typowych nosników lub rozcienczalników powszechnie uzywanych, naleza takie jak zelatyna, skrobia, glukoza, sacharoza, laktoza, pochodne celulozy, stearyniany, poliwinylopiroli- don, gliceryna, mleczan etylu, sorbit, mannit i temu podobne. Odpowiednie srodki farmaceutyczne moga dodatkowo zawierac jakikolwiek z szeregu zwyklych czynników konserwujacych, stabiliza¬ torów, antyoksydantów czynników korygujacych smak i temu podobne. Przykladami takich dodatków sa: kwas askorbinowy, kwas sorbowy, rózne estry kwasu p-hydroksybenzoesowego i temu podobne.Typowe srodki farmaceutyczne uzyteczne wleczeniu otylosci sposobem wedlug wynalazku beda ogólnie zawierac od okolo 1 do okolo 50% (wagowych)zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku jako skladnika czynnego. Pozostala czesc tych srodków farmaceutycznych bedzie sie skladac z odpowiednich nosników i rozcienczalników, oraz, jesli jest to pozadane, ze wskazanych nieaktywnych izomerów optycznych.Srodek farmaceutyczny, zawierajacy jako skladnik czynny co najmniej jeden ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, mozna wytlaczac w tabletki, napelniac nim puste kapustki zelatynowe, lub przeprowadzac w roztwór, badz w zawiesine. Takie srodki farmaceuty¬ czne mozna podawac otylym osobnikom wymagajacym leczenia, jakakolwiek z szeregu dróg podawania, wlacznie z droga doustna i pozajelitowa.Korzystny srodek zawiera np, okolo 250 mg chlorku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l- metylo -3-/4-aminokarbonylofenylo/propyloamoniowego z domieszka jakiegokolwiek z szeregu odpowiednich nosników i wytlacza sie go w tabletki do doustnego podawania otylym osobom, w ilosci od okolo 1 do okolo 4 tabletek dziennie, w celu skutecznej regulacji wagi.W celu pelniejszego objasnienia sposobu wedlug wynalazku, podano nastepujace przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-hydroksyfe- nylo/propyloaminy.Do roztworu 122,0 g S-l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/ propyloaminy w 300 ml DMF, przy oziebianiu na lazni wodnej z lodem do temperatury 5°C i mieszaniu dodaje sie w jednej porcji roztwór 112,6 kwasu R-migdalowego i 100 g 1-hydroksybenzotriazolu w 300 ml DMF. Do otrzymanej mieszaniny przy mieszaniu, w temperaturze 5°C, wkrapla sie w ciagu 2 godzin roztwór 156,0 g dwucykloheksylokarbodwuimidu w 500 ml DMF.Po zakonczeniu dodawania dwucykloheksylokarbodwuimidu, mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 15 minut, po czym odstawia w temperaturze 0°C na 12 godzin, po czym saczy w celu usuniecia wytraconego dwucykloheksylomocznika. Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w 1000 ml octanu etylu.Otrzymany roztwór przemywa sie wodnym roztworem weglanu sodowego i woda, po czym osusza. Nastepnie usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, otrzymujac 205,8 g R,S- N-/2—fenylo-2-hydroksy-l-ketoetylo/-l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propyloaminy.Tak utwo¬ rzony amid poddaje sie krystalizacji z octanu etylu i heksanu. Temperaturatopnienia 219-223°C. [a]D —54, T/metanol/.Analiza elementarna dla CnHiiNOi: obliczono: C^72,22; H-7,07; N^t,68 znaleziono: C-71,98; H-6,79; N-4,89.Do roztworu 168,2 g amidu i 170 ml trójetyloaminy w 3000 ml benzenu i 700ml THF przy mieszaniu, w temperaturze 24°C dodaje sie porcjami 143 ml trójmetylochlorosilanu. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 30 minut, po czym saczy sie w celu usuniecia wytraconego10 117996 chlorowodorku trójctyloaminy. Otrzymany przesacz zateza sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w 1000 ml THF, po czym do otrzymanego roztworu, przy mieszaniu w temperaturze 24°C, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 1300 ml 1M roztworu dwuboranu w THF.Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym dodaje sie metanol w nadmiarze w celu rozlozenia nieprzereagowanego dwuboranu oraz zhydrolizowania estru trójmetylosililowego. Po usunieciu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika otrzymuje sie oleista pozostalosc, któi4 rozpuszcza sie w estrze etylowym zawierajacym chlorowodór.Utworzona sól wyodrebnia sie przez odsaczenie i poddaje krystalizacji z etanolu i eteru etylowego, otrzymujac 131 g chlorku R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4.hydroksyfenylo/pro- pyloamoniowego. Temperatura topnienia 149-150,5°G [o]d —5l,7°/metanol/.Przyklad II. Otrzymywanie R,S-N-/2-lenylo-2-hydroksyetyloAl-metylo-3-/4-acetoksyle- nylo/propyloaminy.Do roztworu 6,03 g R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-^hydroksyfenylo/pro- pyloaminy w 350 ml czterowodorofuranu i 200 ml benzenu dodaje sie przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 9,05 g trójetyloaminy w jednej porcji.Mieszanine reakcyjna miesza sia i wkrapla do niej w ciagu 8 minut roztwór 4,97 g chlorku tionylu w 100 ml benzenu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie jeszcze 3,62 g trójetyloaminy rozpuszczonej w 50 ml benzenu, po czym calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna przemywa sie kilka razy wodnym nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, a nastepnie woda. Po usunieciu z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 8,1 g R,S-N- [l^metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propylo]-5-fenylo-l-keto-4,5-dwuhydro-l,2,3-oksatiazolu w po¬ staci oleju o barwie pomaranczowej.Do roztworu 3,6 g wyzej wymienionego oleju w 20 ml benzenu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 1.5 ml pirydyny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,15 ml bezwodnika kwasu octowego. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna i miesza w ciagu I godziny, po czym oziebia do temperatury pokojowej i odstawia na 12 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 50 ml ksylenu i rozpuszczalniki usuwa za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac oleista pozostalosc, która poddaje sie chromatografii na 25 g tlenku glinowego, stosujac do elucji benzen i 80% roztwór benzenu w octanie etylu.Wlasciwe frakcje laczy sie i po odparowaniu z nich rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,41 g oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 50 ml alkoholu etylowego, zawierajacego 4,5 ml 3N kwasu solnego i miesza otrzymany roztwór w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie otrzymana mieszanine reakcyjna wlewa sie do 50 ml ksylenu, po czym rozpuszczalniki usuwa sie za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,17 g stalej pozostalosci. Pozo¬ stalosc te poddaje sie krystalizacji z octami etylu otrzymujac 1,77 g chlorku R,S-N-/2-feaylo-2- hydroksyetylo /-l-metylo-3/4-acetoksyfenylo/ propyloamoniowego. Temparatura topnienia 160-1610C. [o]D—44°/metanol).Analiza elementarna dla G0H26CINO3: obliczono: C-66,02; H-7,20 N-3,85; Cl-9,74. znaleziono: C-65,92; H-7,31; N-3,86; Cl-9,78.Przyklad III. Otrzymywanie R,S-N-/2-fenylo-2-hydroksyetylo/-l-metylo-3-/4-izobutyro- ksyfenylo/propyloaminy.Do roztworu 4,5 g R,S-N-/l-metylo-3-/4-hydroksyfenylo/propylc/ -5-fenylo-l-keto-4,5- dwuwodoro-l,2,-oksatiazo!u w 40 ml benzenu dodaje sie w jednej porcji, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej 4,0 ml pirydyny i 2,85 g bezwodnika kwasu izomaslowego. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym oziebia i rozciencza ksylenem. Po usunieciu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 4,36 g oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 8 ml 3 N kwasu solnego i otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokoowej. Nastepnie117996 11 mieszanine reakcyjna wlewa sie do 50 ml ksylenu i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,34gstalej pozostalosci, która poddaje sie krystalizacji zacetonitrylu, otrzymujac 3,75 g chlorku R,S-N-/2-tenylo-2-hydroksyetyloAl-metylo- 3 -/4-izobutyroksyfenylo/propyloamo- niowego. Temperatura topnienia 158,5-160°C. [a]o —41,6° /metanol/.Analiza elementarna dla C22 H30CINO3: obliczono: C-67,42; H-7,72; N-3,57; Cl-9,05. znaleziono: C-67,61; H-8,01; N-3,74; CI-9.16.Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, optycznie czynnych fenetanoloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub fluoru, R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa , grupe metyloaminokarbonylowa lub grupe alkoksykarbonylowa o 1 lub 2 atomach wegla w czesci alkoksylowej, C* oznacza asymetryczny atom wegla posiadajacy absolutna konfiguracje stereochemiczna R, C** oznacza asymetryczny atom wegla posiadajacy absolutna konfiguracje stereochemiczna S, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a M oznacza latwo usuwalna grupe ochronna grupy hydroksylowej i, ewentualnie rozdziela sie zwiazek o wzorze 1, stanowiacy mieszanine enancjomerów R,S i S,S.OH p2 _.^VCHCH2NHCH- CH2CH2^_/-R3 \n R 1 Wzór 712 117996 OM O R.Kj^ Wzór 3 Wzór 4 OM 0 Rz Q-CH- CNH CHCHaCH2-^^-R3 ° Wzór 5 redukcja l OM ^i ^}-CH- CH2NH CH CH2CHZ-^^R3 R 1 OH hydroliza Wzór 2 ^R \ /^CH-CH^HCH^C^-^^Rj 1 Wzórl Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL PL