JPS6253967A - ２−置換キノリン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はロイコトリエンの拮抗物質として作用する化合
物に関する。
物に関する。
ロイコトリエンおよびその生物学的作用、特に各種の病
気症状におけるその役割は公知である。たとえば、欧州
特許１４０６８４ （１９８５年５月８日）が参照され
る。
気症状におけるその役割は公知である。たとえば、欧州
特許１４０６８４ （１９８５年５月８日）が参照され
る。
哺乳動物、特にヒトの体内でロイコトリエンの作用に拮
抗する働きを示す何種かの化合物が知られている。例え
ば、英国特許明細書２０５８７８５および２０９４３０
１．ならびに欧州特許願第５６１７２号、６’１８００
号および６８７３９号の各明細書に開示されている。
抗する働きを示す何種かの化合物が知られている。例え
ば、英国特許明細書２０５８７８５および２０９４３０
１．ならびに欧州特許願第５６１７２号、６’１８００
号および６８７３９号の各明細書に開示されている。
また、欧州特許１１０４０５ （１９８４年６月１３日
）明細書には消炎性ならびに抗アレルギー性置換ベンゼ
ンが記載されており、この化合物はロイコトリエン抑制
剤、すなわち、５−リボオキシゲナーゼ伝達抑制剤であ
ることが開示されている。
）明細書には消炎性ならびに抗アレルギー性置換ベンゼ
ンが記載されており、この化合物はロイコトリエン抑制
剤、すなわち、５−リボオキシゲナーゼ伝達抑制剤であ
ることが開示されている。
本発明はロイコトリエンおよび５Ｒ３−Ａ拮抗物質また
は抑制剤として作用を有する化合物、その製造方法、そ
の製造に有用な中間生成物とその製造方法、ならびに哺
乳動物（特にヒト）にその化合物を使用するための薬剤
組成物に関する。
は抑制剤として作用を有する化合物、その製造方法、そ
の製造に有用な中間生成物とその製造方法、ならびに哺
乳動物（特にヒト）にその化合物を使用するための薬剤
組成物に関する。
ロイコトリエン拮抗物質または抑制剤としての作用の故
に、本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギーおよび消炎
剤として有用でありそしてアレルギー性鼻炎、アレルギ
ー性結膜炎および慢性気管支炎の処置のために役立つと
ともに皮膚疾患たとえば乾癖、アトピー性湿疹の軽快化
のためにも有効である。さらにまた、本化合物のロイコ
トリエンの心臓血管系および脈管系に対する病理学的作
用、たとえばアンギーナを結果するような作用に拮抗さ
せるまたは作用を抑制するためにも有用である。本化合
物はまた細胞保護剤としても役立つ。
に、本発明の化合物は抗喘息、抗アレルギーおよび消炎
剤として有用でありそしてアレルギー性鼻炎、アレルギ
ー性結膜炎および慢性気管支炎の処置のために役立つと
ともに皮膚疾患たとえば乾癖、アトピー性湿疹の軽快化
のためにも有効である。さらにまた、本化合物のロイコ
トリエンの心臓血管系および脈管系に対する病理学的作
用、たとえばアンギーナを結果するような作用に拮抗さ
せるまたは作用を抑制するためにも有用である。本化合
物はまた細胞保護剤としても役立つ。
すなわち、本発明の化合物は哺乳動物（特にヒト）を下
記のような病気に対して処置するためまたは予防するた
めにも使用することができる： びらん性胃炎、びらん性食道炎、炎症性腸炎、エタノー
ル誘因出血性びらん、肝臓局処貧血、有毒剤誘因傷害ま
たは肝臓、すい臓、腎臓、心筋の組織の壊死、ｃｃｉ４
またはＤ−ガラクトサミンのごとき肝細胞毒性側誘因
の肝臓実質性損傷、局所貧血性腎臓疾患、病気誘因性肝
臓傷害、胆汁酸塩誘因性すい臓または胃障害、外傷また
はストレス誘因性細胞疾患、グリセリン誘因腎臓疾患な
ど。
記のような病気に対して処置するためまたは予防するた
めにも使用することができる： びらん性胃炎、びらん性食道炎、炎症性腸炎、エタノー
ル誘因出血性びらん、肝臓局処貧血、有毒剤誘因傷害ま
たは肝臓、すい臓、腎臓、心筋の組織の壊死、ｃｃｉ４
またはＤ−ガラクトサミンのごとき肝細胞毒性側誘因
の肝臓実質性損傷、局所貧血性腎臓疾患、病気誘因性肝
臓傷害、胆汁酸塩誘因性すい臓または胃障害、外傷また
はストレス誘因性細胞疾患、グリセリン誘因腎臓疾患な
ど。
本発明の化合物は下記式■によって最もよく表される：
式中、
Ｒ１はＨ，ハロゲン、Ｃ＋−Ｃｓ−アルキル、Ｃ，−Ｃ
８−アルケニル、Ｃ，−Ｃじ アルキニル、−ＣＦ３、
−〇Ｒ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＨＤ、−ＣＤ
０Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ２、−
ＣＮ、−Ｎ口、。
８−アルケニル、Ｃ，−Ｃじ アルキニル、−ＣＦ３、
−〇Ｒ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＨＤ、−ＣＤ
０Ｒ２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ２Ｒ２、−
ＣＮ、−Ｎ口、。
置換または未置換のフェニル、
置換または未置換のベンジル、または
置換または未置換のフェネチル；
Ｒ２はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケ
ニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３、置換または
未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｒ３は−（Ａ）ｍ−（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｍ （ＣＲ”
ＣＲ”）っ−Ｑ；Ｒ４はＨ，ハロゲン、−Ｎ０２、−Ｃ
Ｎ、−０Ｒ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、またはｃ、−
Ｃ，−アルキル；珍 Ｒ５は−（ＣＨ２）Ｓ −Ｃ（ＣＬ） ｓ Ｒ’；Ｒ
６はＨまたはＣ１−［じアルキル； Ｒ１はＡ）３乃至１２個の核炭素原子とＮとＳから選択
された１または２個の核へテロ原 子とを含有する単環または２環の複素 環式基を意味する、ただしヘテロ原子 の少なくとも１つはＮでありそしてこ の複素環式基内の冬瓜は５または６個 の原子からなる、または Ｂ）残基Ｗ−Ｒ’を意味する； Ｒ＠は２１個までの炭素原子を含有し、（１）炭化水素
基または （２）有機非環式または単環式の環内に１個
より多いヘテロ原子を含有していないカルボン酸のアシ
ル残基を意味する； Ｒ′は一０Ｒ１０，ＳＲＩＯ，またはＮＲ１［１ＲＩＧ
。
ニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３、置換または
未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｒ３は−（Ａ）ｍ−（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｍ （ＣＲ”
ＣＲ”）っ−Ｑ；Ｒ４はＨ，ハロゲン、−Ｎ０２、−Ｃ
Ｎ、−０Ｒ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、またはｃ、−
Ｃ，−アルキル；珍 Ｒ５は−（ＣＨ２）Ｓ −Ｃ（ＣＬ） ｓ Ｒ’；Ｒ
６はＨまたはＣ１−［じアルキル； Ｒ１はＡ）３乃至１２個の核炭素原子とＮとＳから選択
された１または２個の核へテロ原 子とを含有する単環または２環の複素 環式基を意味する、ただしヘテロ原子 の少なくとも１つはＮでありそしてこ の複素環式基内の冬瓜は５または６個 の原子からなる、または Ｂ）残基Ｗ−Ｒ’を意味する； Ｒ＠は２１個までの炭素原子を含有し、（１）炭化水素
基または （２）有機非環式または単環式の環内に１個
より多いヘテロ原子を含有していないカルボン酸のアシ
ル残基を意味する； Ｒ′は一０Ｒ１０，ＳＲＩＯ，またはＮＲ１［１ＲＩＧ
。
Ｒｌｏ は）Ｉ、Ｃ，−ＣＧ−アルキル、−（Ｃ＝０）
Ｒ２、未置換フェニルまたは未置換ベンジル； １７１１ はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ８
アルケニル、Ｃ，Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３または未
置換のフェニル、ベンジルまたはフェネチル； ｍは１乃至８； ｎは１または２； ｐは０乃至２； Ｓは０乃至３； Ａは−ＣＲ２Ｒ’−または＝Ｃ＝Ｏ Ｑは−ＣＯＯＲ２，テトラシル、 ＣＯＯＲ５，−Ｃ
ＯＣＨ２０Ｈ。
Ｒ２、未置換フェニルまたは未置換ベンジル； １７１１ はＨ，Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ８
アルケニル、Ｃ，Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３または未
置換のフェニル、ベンジルまたはフェネチル； ｍは１乃至８； ｎは１または２； ｐは０乃至２； Ｓは０乃至３； Ａは−ＣＲ２Ｒ’−または＝Ｃ＝Ｏ Ｑは−ＣＯＯＲ２，テトラシル、 ＣＯＯＲ５，−Ｃ
ＯＣＨ２０Ｈ。
−ＣＯＮＲ３（０） ２Ｒ” 、 −ＣＨ２ＤＨ，−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＮＲ”Ｒ”。
Ｎ、−ＣＯＮＲ”Ｒ”。
−ＮＨ３Ｏ２Ｒ（ただしＲ３の中のｍとｐの合計が０よ
り大きい場合のみ）を意味するか、またはＱがＣ０ＯＨ
そしてＲ３が一〇Ｈ，−３Ｈまたは−ＮＨＲ２であるＲ
４を含む場合には、ＱとＲ４およびそれらがそれを介し
て納会している炭素原子とは水を失って１つの複素環式
環を形成しうる；Ｗは口、ＳまたはＮＨ； Ｘはｏ、 ｓ、 −ｓｏ、−ｓｏ□または−ＮＲ２；Ｙ
は−（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ−、−（ＣミＣ）ｎ−、−Ｃ
Ｒ’Ｒ”−Ｘ−。
り大きい場合のみ）を意味するか、またはＱがＣ０ＯＨ
そしてＲ３が一〇Ｈ，−３Ｈまたは−ＮＨＲ２であるＲ
４を含む場合には、ＱとＲ４およびそれらがそれを介し
て納会している炭素原子とは水を失って１つの複素環式
環を形成しうる；Ｗは口、ＳまたはＮＨ； Ｘはｏ、 ｓ、 −ｓｏ、−ｓｏ□または−ＮＲ２；Ｙ
は−（ＣＲ２＝ＣＲ２）ｎ−、−（ＣミＣ）ｎ−、−Ｃ
Ｒ’Ｒ”−Ｘ−。
−Ｘ −ＣＲ２Ｒ”または
ただしＲ４はＸに隣接する炭素原子に存在する場合には
口）ｌ、 ＳＨまたはＮＨＲ２を意味しない。
口）ｌ、 ＳＨまたはＮＨＲ２を意味しない。
上記式Ｉの化合物の薬物学的に許容される塩も本発明に
含まれる。
含まれる。
アルキル、アルケニル、アルキニルは直鎖状、分枝状、
環状の構造のものをすべて含む。
環状の構造のものをすべて含む。
したがって、たとえば、アルキルはｎ−ブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅ、ｒｔ−ブチル、シクロブチルなどを包
含する。
−ブチル、ｔｅ、ｒｔ−ブチル、シクロブチルなどを包
含する。
置換されたフェニル、ベンジル、フェネチルは、Ｃ＋−
Ｃｓ−アルキル、Ｒ’、ＮＯ，、ＳＣＦ、 、ハロゲン
、−ＣＯＨ２，ＣＮ、 ＣＦ３および−ＣＨＤからなる
群から選択された１乃至２の置換基を含有する。
Ｃｓ−アルキル、Ｒ’、ＮＯ，、ＳＣＦ、 、ハロゲン
、−ＣＯＨ２，ＣＮ、 ＣＦ３および−ＣＨＤからなる
群から選択された１乃至２の置換基を含有する。
ハロゲンはＦ、α、Ｂｒ、Ｉを含む。
Ｑは前薬剤エステル（すなわちＱ＝−ＣＯ［ｌＲ５のと
き）はサージ（Ｓａａｒｉ）等によってＪ、Ｍｅｄ Ｃ
ｈｅｍ、２１． Ｎａ ８．７４６〜７５３（１９７
ｇ） に記載されているようなエステルを含むものと
理解されるべきである。Ｑ、Ｒ’およびそれらに結
□合する炭素が環を形成する場合には環にはラクト
ン、ラクタムおよびチオラクトンを含む。
き）はサージ（Ｓａａｒｉ）等によってＪ、Ｍｅｄ Ｃ
ｈｅｍ、２１． Ｎａ ８．７４６〜７５３（１９７
ｇ） に記載されているようなエステルを含むものと
理解されるべきである。Ｑ、Ｒ’およびそれらに結
□合する炭素が環を形成する場合には環にはラクト
ン、ラクタムおよびチオラクトンを含む。
また、特定の分子中のいずれの置換基（たとえばＲ’、
Ｒ２，ｍ、 Ｑ、 Ｘなど）の定義もその分子中の別
の個所でのその置換基の定義とは無関係である。すなわ
ち、たとえば、−ＮＲ２Ｒ２は−ＮＨＨ，−ＮＨＣＨ３
，Ｎ）ｌｃｓＨｓ等でありうる。
Ｒ２，ｍ、 Ｑ、 Ｘなど）の定義もその分子中の別
の個所でのその置換基の定義とは無関係である。すなわ
ち、たとえば、−ＮＲ２Ｒ２は−ＮＨＨ，−ＮＨＣＨ３
，Ｎ）ｌｃｓＨｓ等でありうる。
本明細書に記載されている化合物の中のいくつかのもの
は１つまたはそれ以上の非対称中心を含んでおり、した
がってジアステレオ異性体や光学異性体を与える場合が
ある。本発明はこのような想定されるジアステレオ異性
体ならびにそれらのラセミ型および分割された光学活性
体をも包含するものと理解されるべきである。
は１つまたはそれ以上の非対称中心を含んでおり、した
がってジアステレオ異性体や光学異性体を与える場合が
ある。本発明はこのような想定されるジアステレオ異性
体ならびにそれらのラセミ型および分割された光学活性
体をも包含するものと理解されるべきである。
式Ｉの化合物の中で好ましいものは下記式Ｉａで表され
る化合物および薬学的に許容されるその塩である： 式中、 Ｒ１はＨ，ハロゲ・ン、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−
Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３
、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＨｏｌ−Ｃ
０ＯＲ” 、べＣ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（ＤＨ） Ｒ２Ｒ２
、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｙは−（ＣＲ２＝ＣＲ２）。−または−（Ｃ＝Ｃ）。−
Ｒ２乃至Ｒ” ＋ Ｌ ｎ＋ ｐ＋ Ｓｖ Ａｎ Ｑ、
Ｗ＋およびＸは式■において定義した意味を有する。
る化合物および薬学的に許容されるその塩である： 式中、 Ｒ１はＨ，ハロゲ・ン、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−
Ｃ８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ，−アルキニル、−ＣＦ３
、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２Ｒ２、−ＣＨｏｌ−Ｃ
０ＯＲ” 、べＣ＝Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（ＤＨ） Ｒ２Ｒ２
、−ＣＮ、−ＮＯ２、置換または未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｙは−（ＣＲ２＝ＣＲ２）。−または−（Ｃ＝Ｃ）。−
Ｒ２乃至Ｒ” ＋ Ｌ ｎ＋ ｐ＋ Ｓｖ Ａｎ Ｑ、
Ｗ＋およびＸは式■において定義した意味を有する。
さらに好ましい式Ｉの化合物は下記式１ｂで表される化
合物ならびに薬学的に許容されるその塩である： Ｒ１はＨ，ハロゲン、ＣＨ３、−ＣＦ３または５ＣＦ３
；Ｒ２はＨ，Ｃ，−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−アル
ケニルまたは−ＣＦ３； Ｒ３，乃至Ｒ目、Ｌ ｐ＋ Ｓｔ Ａｎ Ｑ＋ Ｗおよ
びＸは式■において定義した意味を有する。
合物ならびに薬学的に許容されるその塩である： Ｒ１はＨ，ハロゲン、ＣＨ３、−ＣＦ３または５ＣＦ３
；Ｒ２はＨ，Ｃ，−Ｃ３−アルキル、Ｃ２−Ｃ３−アル
ケニルまたは−ＣＦ３； Ｒ３，乃至Ｒ目、Ｌ ｐ＋ Ｓｔ Ａｎ Ｑ＋ Ｗおよ
びＸは式■において定義した意味を有する。
好ましい式Ｉｂの化合物はＸは０．Ｒ３が−（ＣＲ６Ｒ
６） ＋ａ −Ｑ、 ｍが１乃至６、そしてＱがＣＯＯ
Ｒ２テトラゾールまたはＣ０ＮＲ”Ｒ” であるもので
ある。
６） ＋ａ −Ｑ、 ｍが１乃至６、そしてＱがＣＯＯ
Ｒ２テトラゾールまたはＣ０ＮＲ”Ｒ” であるもので
ある。
他の好ましい式■の化合物は下記式Ｉｃで表される化合
物ならびに薬学的に許容されるその塩である： Ｒ１はＨ，ハロゲン、ＣＩ（３、ｃ２−ｃ、−アルケニ
ル、−ＣＦ３またはＳＣＦ、； Ｒ２はＨ，ＣＩ Ｃ３−アルキル、ｃ２−ｃ’３−アル
ケニルまたは−ＣＦｓ： Ｒ３乃至Ｒ’ Ｚ Ｌ ｐ＋ Ｓｒ Ａｎ Ｑ、Ｗおよ
びＸは式Ｉにおいて定義した意味を有する。
物ならびに薬学的に許容されるその塩である： Ｒ１はＨ，ハロゲン、ＣＩ（３、ｃ２−ｃ、−アルケニ
ル、−ＣＦ３またはＳＣＦ、； Ｒ２はＨ，ＣＩ Ｃ３−アルキル、ｃ２−ｃ’３−アル
ケニルまたは−ＣＦｓ： Ｒ３乃至Ｒ’ Ｚ Ｌ ｐ＋ Ｓｒ Ａｎ Ｑ、Ｗおよ
びＸは式Ｉにおいて定義した意味を有する。
好ましい式Ｉｃの化合物はＸは０．Ｒ３が−（ＣＲ６Ｒ
”）ｍ−Ｑ、ｍが１乃至６、そしてＱがＣＯＯＲ２テト
ラゾールまたはＣ０ＮＲ１０Ｒ” であるものである。
”）ｍ−Ｑ、ｍが１乃至６、そしてＱがＣＯＯＲ２テト
ラゾールまたはＣ０ＮＲ１０Ｒ” であるものである。
式Ｉの化合物は５Ｒ３−Ａの拮抗物質として、そして特
にロイコトリエンＤ４の拮抗物質としての活性を有する
。本化合物はさらにロイコトリエン生体内合成に対して
温和な抑制作用を示す。しかしこの化合物の最重要な用
途は拮抗物質としての治療学的用途である。式■の化合
物の活性作用と当技術分野で公知の方法で確認および評
価することができる。これについては、たとえば、カブ
イン（Ｋａｄｉｎ） の米国特許第４２９６１２９号
明細書の記載を参照されたい。
にロイコトリエンＤ４の拮抗物質としての活性を有する
。本化合物はさらにロイコトリエン生体内合成に対して
温和な抑制作用を示す。しかしこの化合物の最重要な用
途は拮抗物質としての治療学的用途である。式■の化合
物の活性作用と当技術分野で公知の方法で確認および評
価することができる。これについては、たとえば、カブ
イン（Ｋａｄｉｎ） の米国特許第４２９６１２９号
明細書の記載を参照されたい。
式Ｉの化合物の持つ対ロイコトリエン拮抗作用ならびに
ロイコトリエン抑制作用はこの化合物を人体においてロ
イコトリエンによって誘発される各種症状を抑制するた
めに使用することを可能ならしめるに十分である。した
がって、本化合物のロイコトリエンがその原因要素であ
る病気、たとえば、皮膚障害、アレルギー性鼻炎および
閉塞性気道障害の予防ならびに処置のために貴重なもの
である。
ロイコトリエン抑制作用はこの化合物を人体においてロ
イコトリエンによって誘発される各種症状を抑制するた
めに使用することを可能ならしめるに十分である。した
がって、本化合物のロイコトリエンがその原因要素であ
る病気、たとえば、皮膚障害、アレルギー性鼻炎および
閉塞性気道障害の予防ならびに処置のために貴重なもの
である。
特に本化合物はアレルギー性気管支喘息の予防および処
置において貴重な効果を示すものである。なお、ここで
、また以下の処置法に関する記載において弐■の化合物
という場合にはその薬学的に許容される塩、ラクトン、
ラクタムまたはチオラクタムを包含するものと理解され
たい。
置において貴重な効果を示すものである。なお、ここで
、また以下の処置法に関する記載において弐■の化合物
という場合にはその薬学的に許容される塩、ラクトン、
ラクタムまたはチオラクタムを包含するものと理解され
たい。
化合物の細胞保護以外は動物とヒトの両方で観察゛され
、たとえば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍原
作用のごとき強い刺激物の有害作用に対する胃腸粘膜の
向上された抵抗性によって確認することができる。さら
に、胃腸管に及ぼす非ステロイド系消炎剤の有害作用を
低減する点においても、動物実験の結果は本細胞保護化
合物の強酸、強塩基、エタノール、高張生理食塩水など
の経口投与による胃の病変を予防しうることを示してい
る。
、たとえば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍原
作用のごとき強い刺激物の有害作用に対する胃腸粘膜の
向上された抵抗性によって確認することができる。さら
に、胃腸管に及ぼす非ステロイド系消炎剤の有害作用を
低減する点においても、動物実験の結果は本細胞保護化
合物の強酸、強塩基、エタノール、高張生理食塩水など
の経口投与による胃の病変を予防しうることを示してい
る。
細胞保護性能を測定するためにはつぎ０２つの検定法が
採用できる。
採用できる。
（Ａ）エタノール誘発病変検定法
（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定法
これらの検定法はいずれも欧州特許１４０６８４号明細
書に記載されている。
書に記載されている。
予防または治療のための式■の化合物の投与量はもちろ
ん処置を受ける病気の症状と程度、式■の化合物の種類
および投与方法により異なる。さらに、個々の患者の年
令、体重および感応性によっても異なる。一般的にいえ
ば、抗喘息、抗アレルギー、消炎および細胞保護以外の
一般的用途では、１日の投与量は１日１回または数回に
分けて、哺乳動物１個体の体重１ｋｇ当り約０．ＯＱｌ
ｍｇ乃至１０（１ｍｇ。
ん処置を受ける病気の症状と程度、式■の化合物の種類
および投与方法により異なる。さらに、個々の患者の年
令、体重および感応性によっても異なる。一般的にいえ
ば、抗喘息、抗アレルギー、消炎および細胞保護以外の
一般的用途では、１日の投与量は１日１回または数回に
分けて、哺乳動物１個体の体重１ｋｇ当り約０．ＯＱｌ
ｍｇ乃至１０（１ｍｇ。
好ま、シ＜は０．０１ｍｇ乃至１０ｍｇ、最も好ましく
は０、Ｉｍｇ乃至１ｍｇである。場合によっては、この
範囲以外の投与量が必要となるケースがあろう。
は０、Ｉｍｇ乃至１ｍｇである。場合によっては、この
範囲以外の投与量が必要となるケースがあろう。
細胞保護剤として使用される場合の式■の化合物の適用
量は、とくに、損傷された細胞を治癒する目的で投与す
るのであるか、または将来の損傷の予防を目的とするか
によって決定され、また細胞の損傷状態（たとえば、胃
腸管潰瘍であるか、またはネフローゼ壊死であるか）お
よび原因物質の性質によって変る。予防的用例の１つと
して、式■の化合物を、そのままでは細胞障害を誘発す
るおそれのある非ステロイド系消炎剤（たとえばインド
メタシン）と併用投与する用法がある。このような用法
の場合には、式Ｉの化合物は非ステロイド系消炎剤（簡
単にＮ５ＡＩＤ ともいう）の投与前３０分から投与後
３０分までの間に投与される。ＮＡＳＩＤ の投与前ま
たは同時に（たとえば併合製剤の形で）投与するのが好
ましい。
量は、とくに、損傷された細胞を治癒する目的で投与す
るのであるか、または将来の損傷の予防を目的とするか
によって決定され、また細胞の損傷状態（たとえば、胃
腸管潰瘍であるか、またはネフローゼ壊死であるか）お
よび原因物質の性質によって変る。予防的用例の１つと
して、式■の化合物を、そのままでは細胞障害を誘発す
るおそれのある非ステロイド系消炎剤（たとえばインド
メタシン）と併用投与する用法がある。このような用法
の場合には、式Ｉの化合物は非ステロイド系消炎剤（簡
単にＮ５ＡＩＤ ともいう）の投与前３０分から投与後
３０分までの間に投与される。ＮＡＳＩＤ の投与前ま
たは同時に（たとえば併合製剤の形で）投与するのが好
ましい。
哺乳動物とくにヒトの体内での細胞保護のために有効な
式Ｉの化合物の１日投与量は一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ
乃至１００ ｍｇ ／ ｋｇ 、好ましくは１ ｍｇ
／ ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇである。投与は１回また
は数回に分けて行うことができる。
式Ｉの化合物の１日投与量は一般に約０．１ｍｇ／ｋｇ
乃至１００ ｍｇ ／ ｋｇ 、好ましくは１ ｍｇ
／ ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇである。投与は１回また
は数回に分けて行うことができる。
ロイコ） ＩＪエン拮抗物質の有効量を哺乳動物、とく
にヒトに投与する方法は任意適当な方法でよい。たとえ
ば、経口、経直腸、経皮、非経口、筋肉内注射、静脈内
注射などの投与法を採用することができる。投与の薬剤
形態は錠剤、トローチ、分散液、懸濁物、溶液、カプセ
ルなどでありうる。
にヒトに投与する方法は任意適当な方法でよい。たとえ
ば、経口、経直腸、経皮、非経口、筋肉内注射、静脈内
注射などの投与法を採用することができる。投与の薬剤
形態は錠剤、トローチ、分散液、懸濁物、溶液、カプセ
ルなどでありうる。
本発明の薬剤組成物は活性成分としての式■の化合物ま
たはその薬学的に許容される塩を含有し、そしてさらに
薬学的に許容されるキャリヤーおよび場合によっては他
の治療学的成分を含有しうる。なお、ここで「薬学的に
許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基
または酸を含む薬剤に許容される非毒性塩基または酸か
ら製造された塩類のことをいう。
たはその薬学的に許容される塩を含有し、そしてさらに
薬学的に許容されるキャリヤーおよび場合によっては他
の治療学的成分を含有しうる。なお、ここで「薬学的に
許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基
または酸を含む薬剤に許容される非毒性塩基または酸か
ら製造された塩類のことをいう。
無機塩基から得られる塩の例はナトリウム、カリウム、
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
第一鉄、亜鉛、銅、二価マンガン、アルミニウム、第二
鉄、三価マンガンなどの塩である。特に好ましいのはア
ンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグ
ネシウムの塩である。非毒性有機塩基から得られる薬学
的に許容される塩の例は下記の塩である： 第−１第二、第三アミン、天然置換アミンを含む置換ア
ミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たと
えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、ア
ルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒド
ラバミン、コリン、ベクイン、エチレンジアミ′ン、ク
ルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン
、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂等。
リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
第一鉄、亜鉛、銅、二価マンガン、アルミニウム、第二
鉄、三価マンガンなどの塩である。特に好ましいのはア
ンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグ
ネシウムの塩である。非毒性有機塩基から得られる薬学
的に許容される塩の例は下記の塩である： 第−１第二、第三アミン、天然置換アミンを含む置換ア
ミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、たと
えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−
ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、ア
ルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イン、ヒド
ラバミン、コリン、ベクイン、エチレンジアミ′ン、ク
ルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン
、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポ
リアミン樹脂等。
本発明の化合物が塩基性である場合は無機酸および有機
酸を包含する薬学的に許容される非毒性酸から塩を製造
することができる。
酸を包含する薬学的に許容される非毒性酸から塩を製造
することができる。
適当な酸を例示すればつぎのものである：酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香′酸、しょうのうスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、ムチン酸、硝酸、パノ酸、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒、７［、ｐ−）ルエンスルホン
酸等。特に好ましいのは臭化水素酸、・塩化水素酸、リ
ン酸および硫酸である。
ンスルホン酸、安息香′酸、しょうのうスルホン酸、ク
エン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グ
ルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イソチオン酸、
乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、ムチン酸、硝酸、パノ酸、パントテン酸、リン
酸、コハク酸、硫酸、酒、７［、ｐ−）ルエンスルホン
酸等。特に好ましいのは臭化水素酸、・塩化水素酸、リ
ン酸および硫酸である。
本薬剤組成物は経口、経直腸、点眼、肺注入、経鼻腔、
経皮溝、局処または非経口（皮下注射、筋肉内注射、静
脈内注射を含む）投与に適当な組成物を含む。ただし各
ケースに蛤ける最適投与経路は処置される症状の性質と
程度および活性成分の性質による。これら組成物は単位
投薬剤の形態で提供するのが好都合であり、そして薬剤
の分野で公知の方法で製造することができる。
経皮溝、局処または非経口（皮下注射、筋肉内注射、静
脈内注射を含む）投与に適当な組成物を含む。ただし各
ケースに蛤ける最適投与経路は処置される症状の性質と
程度および活性成分の性質による。これら組成物は単位
投薬剤の形態で提供するのが好都合であり、そして薬剤
の分野で公知の方法で製造することができる。
静脈内注射の投与方法で本組成物が使用される場合、抗
喘息、消炎、または抗アレルギーの目的のための適当な
投与量は１日当り、体重１ ｋｇにつき式■の化合物約
０．００１ｍｇ乃至約１０ｍｇである（好ましくは約０
’、 ０１ ｍｇ乃至１ ｍｇ ）ｃ同じく、細胞保護
の目的のための適当な投与量は１日当り、体重１ ｋｇ
につき式Ｉの化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇであ
る（好ましくは約１ ｍｇ乃至１１００ｎ１．さらによ
り好ましくは１ ｍｇ乃至１０ｍｇ）である。
喘息、消炎、または抗アレルギーの目的のための適当な
投与量は１日当り、体重１ ｋｇにつき式■の化合物約
０．００１ｍｇ乃至約１０ｍｇである（好ましくは約０
’、 ０１ ｍｇ乃至１ ｍｇ ）ｃ同じく、細胞保護
の目的のための適当な投与量は１日当り、体重１ ｋｇ
につき式Ｉの化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇであ
る（好ましくは約１ ｍｇ乃至１１００ｎ１．さらによ
り好ましくは１ ｍｇ乃至１０ｍｇ）である。
経口投与で本組成物が使用される場合、抗喘息、消炎、
または抗アレルギーの目的のための適当な投与量は１日
当り、体重１ ｋｇにつき式■の化合物約０．０１ｍｇ
乃至約１００ｍｇであり、好ましくは約０．１ｎ＋ｇ乃
至１０ｎ＋ｇ／ｋｇである。同じく、細胞保護の目的の
ための適当な投与量は１日肖り、体重１ ｋｇにつき式
■の化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ（好ましくは
約１ｍｇ乃至１００ ｍｇより好ましくは１０ｍｇ乃至
１００ｍｇ） である。
または抗アレルギーの目的のための適当な投与量は１日
当り、体重１ ｋｇにつき式■の化合物約０．０１ｍｇ
乃至約１００ｍｇであり、好ましくは約０．１ｎ＋ｇ乃
至１０ｎ＋ｇ／ｋｇである。同じく、細胞保護の目的の
ための適当な投与量は１日肖り、体重１ ｋｇにつき式
■の化合物約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇ（好ましくは
約１ｍｇ乃至１００ ｍｇより好ましくは１０ｍｇ乃至
１００ｍｇ） である。
吸入法で投与する場合には、本発明の化合物を加圧パッ
クまたはネブライザーからエーロゾルスプレーの形態で
施用するのが好都合である。好ましい吸入用組成物は粉
末であり、これは適当な器具を補助としてそれから粉末
組成物が吸入されうるカートリッジの形の製剤として提
供することができる。圧縮エーロゾルの場合、１回の投
与量は計量された量を供給する弁を使用して決定するこ
とができる。
クまたはネブライザーからエーロゾルスプレーの形態で
施用するのが好都合である。好ましい吸入用組成物は粉
末であり、これは適当な器具を補助としてそれから粉末
組成物が吸入されうるカートリッジの形の製剤として提
供することができる。圧縮エーロゾルの場合、１回の投
与量は計量された量を供給する弁を使用して決定するこ
とができる。
実際の使用に当っては、弐Ｔの化合物を活性成分として
、従来公知の薬物配合技術によって、キャリヤーの中に
緊密に混合して配合することができる。キャリヤーとし
ては所望の投与形態、たとえば、経口または静脈内投与
に応じて各種のものを使用することができる。経口投与
組成物の場合には、常用の薬剤媒質の任意のものが使用
できる。たとえば、水、グリコール、アルコール、油、
香料、保存剤、着色剤などが経口液体製剤たとえば懸濁
物、エリキシル、溶液のために使用されうる。粉末、カ
プセル、錠剤などの経口個体製剤のためには、デンプン
、砂糖、稀釈剤、頚粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どのキャリヤーを使用することができる。投与の簡便さ
からカプセルと錠剤とが最も有利な経口投与製剤形態で
ある。この場合には勿論個体の製剤キャリヤーが使用さ
れる。所望ならば錠剤は標準技術によって糖衣錠あるい
は腸溶性被覆錠剤とすることができる。
、従来公知の薬物配合技術によって、キャリヤーの中に
緊密に混合して配合することができる。キャリヤーとし
ては所望の投与形態、たとえば、経口または静脈内投与
に応じて各種のものを使用することができる。経口投与
組成物の場合には、常用の薬剤媒質の任意のものが使用
できる。たとえば、水、グリコール、アルコール、油、
香料、保存剤、着色剤などが経口液体製剤たとえば懸濁
物、エリキシル、溶液のために使用されうる。粉末、カ
プセル、錠剤などの経口個体製剤のためには、デンプン
、砂糖、稀釈剤、頚粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どのキャリヤーを使用することができる。投与の簡便さ
からカプセルと錠剤とが最も有利な経口投与製剤形態で
ある。この場合には勿論個体の製剤キャリヤーが使用さ
れる。所望ならば錠剤は標準技術によって糖衣錠あるい
は腸溶性被覆錠剤とすることができる。
上記゛した通常の製剤のほかに、式■の化合物は制御さ
れた放出手段および／または供給装置を使用して投与す
ることができる。かかる装置はたとえば米国特許Ｔｈ３
８４５７７０゜同３９１６８９９．同３５３６８０９．
同３５９８１２３．同３６３０２００゜同４００８７１
９の各明細書に記載されている。
れた放出手段および／または供給装置を使用して投与す
ることができる。かかる装置はたとえば米国特許Ｔｈ３
８４５７７０゜同３９１６８９９．同３５３６８０９．
同３５９８１２３．同３６３０２００゜同４００８７１
９の各明細書に記載されている。
経口投与そして喘息治療の場合には吸引による投与に適
当な本発明の薬剤組成物は所定量の活性成分を含有させ
たカプセル、カシェ剤または錠剤のような１つずつ区分
された形態で提供することができる。また、粉末または
顆粒として、溶液または水性懸濁物として、非水性液体
、油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョンと
して提供することができる。このような薬剤組成物はい
ずれも公知の方法で製造することができる。ただし、い
ずれの方法も活性成分を１つまたはそれ以上の必須成分
であるキャリヤーに配合する行程を含む。一般的には、
本組成物はつぎのようにして製造される。
当な本発明の薬剤組成物は所定量の活性成分を含有させ
たカプセル、カシェ剤または錠剤のような１つずつ区分
された形態で提供することができる。また、粉末または
顆粒として、溶液または水性懸濁物として、非水性液体
、油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョンと
して提供することができる。このような薬剤組成物はい
ずれも公知の方法で製造することができる。ただし、い
ずれの方法も活性成分を１つまたはそれ以上の必須成分
であるキャリヤーに配合する行程を含む。一般的には、
本組成物はつぎのようにして製造される。
活性成分を液体キャリヤーまたは微細に粉砕した個体キ
ャリヤーまたは両者と均質かつ緊密に混合する。そして
必要な場合にはこの混合物を所望の製剤形態に成型する
。たとえば錠剤は、場合によっては１種またはそれ以上
の助剤成分を加えて、プレスまたは型成形する゛ことに
よって製造できる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のごとき
自由流動形態の活性成分を、場合によっては結合剤、潤
滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤または分散剤を
混合して、適当な機械で圧縮することによって製造でき
る。型成形錠剤は粉末化した化合物を不活性液体稀釈剤
で湿潤した混合物を適当な機械で成形することによって
製造することができる。好ましくは各錠剤は活性成分を
２５ｍｇないし５００ ｍｇ含有し１．そしてカシェ剤
またはカプセル剤は２．５ ｍｇないし５００ｍｇの活
性成分を含有する。
ャリヤーまたは両者と均質かつ緊密に混合する。そして
必要な場合にはこの混合物を所望の製剤形態に成型する
。たとえば錠剤は、場合によっては１種またはそれ以上
の助剤成分を加えて、プレスまたは型成形する゛ことに
よって製造できる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のごとき
自由流動形態の活性成分を、場合によっては結合剤、潤
滑剤、不活性稀釈剤、潤滑性表面活性剤または分散剤を
混合して、適当な機械で圧縮することによって製造でき
る。型成形錠剤は粉末化した化合物を不活性液体稀釈剤
で湿潤した混合物を適当な機械で成形することによって
製造することができる。好ましくは各錠剤は活性成分を
２５ｍｇないし５００ ｍｇ含有し１．そしてカシェ剤
またはカプセル剤は２．５ ｍｇないし５００ｍｇの活
性成分を含有する。
下記に式■の化合物の代表的製剤の処方例を示す。
注射用懸濁液 ｍｇ／α式Ｉの化合物
１０ メチルセルロース ５．０ トウイーン８０ ０．５ベンジ
ルアルコール ９．０メチルパラベン
１．８ ピロピルパラベン ０．２ 注射用水 合計１αとなるまで錠 剤
ｍｇ ／錠式１の化合
物 ２５ 微結晶セルロース ３２５．０プロピトン
１４．０微結晶セルロース
９０．０予備ゼラチン化デンプン ４３．５ステア
リン酸マグネシウム ２〜２．５カプセル剤
ｍｇ ／カプセル式Ｉの化合物
２５ ラクトース粉末 ５７３．５ステアリン酸マ
グネシウム １．５ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬剤組成物はさらに他
の活性成分、たとえば、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、
非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤ） 、末梢鎮静剤た
とえばゾメピラックジフルニサル（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ
Ｄｉｆｌｕｎｉ−ｓａｔ） 等を含有することがで
きる。式■の化合物と第二活性成分との重量比は各成分
の有効投与量によって変る。一般的にはそれぞれの有効
量が使用される。したがって、たとえば、式■の化合物
とＮ５ＡＩＤ とが組合わされる場合には、式■の化合
物とＮ５ＡＩＤ との重量比は一般に１０００：１乃至
１：１０００の範囲である。式■の化合物とその他の活
性成分との組合せの場合にも、重量比はおよそ上記の範
囲である。ただし、いずれの場合にも各成分の有効量が
使用されなければならない。
１０ メチルセルロース ５．０ トウイーン８０ ０．５ベンジ
ルアルコール ９．０メチルパラベン
１．８ ピロピルパラベン ０．２ 注射用水 合計１αとなるまで錠 剤
ｍｇ ／錠式１の化合
物 ２５ 微結晶セルロース ３２５．０プロピトン
１４．０微結晶セルロース
９０．０予備ゼラチン化デンプン ４３．５ステア
リン酸マグネシウム ２〜２．５カプセル剤
ｍｇ ／カプセル式Ｉの化合物
２５ ラクトース粉末 ５７３．５ステアリン酸マ
グネシウム １．５ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の薬剤組成物はさらに他
の活性成分、たとえば、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、
非ステロイド系消炎剤（ＮＳＡＩＤ） 、末梢鎮静剤た
とえばゾメピラックジフルニサル（Ｚｏｍｅｐｉｒａｃ
Ｄｉｆｌｕｎｉ−ｓａｔ） 等を含有することがで
きる。式■の化合物と第二活性成分との重量比は各成分
の有効投与量によって変る。一般的にはそれぞれの有効
量が使用される。したがって、たとえば、式■の化合物
とＮ５ＡＩＤ とが組合わされる場合には、式■の化合
物とＮ５ＡＩＤ との重量比は一般に１０００：１乃至
１：１０００の範囲である。式■の化合物とその他の活
性成分との組合せの場合にも、重量比はおよそ上記の範
囲である。ただし、いずれの場合にも各成分の有効量が
使用されなければならない。
Ｎ５ＡＩＤはつぎの５つのグリープに類別できる。
（１）プロピオン酸誘導体
（２）酢酸誘導体
（３）フェナミン酸誘導体
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体
および
（５）オキシカム
またはその薬学的に許容される塩。
本発明の範囲内で使用されるＮ５ＡＩＤ は欧州特許１
４０６８４に開示されているものである。
４０６８４に開示されているものである。
式Ｉの化合物の薬剤組成物はさらに、欧州特許１３８４
８１ （１９８５年４月２４日）ｍ同１１５３９４゜（
１９８４年８ 月８ 日）ｍ同１３６８９３ （１９８
５年４月１０日）ｍ同１４０７０９ （１９８５年５
月５ 日）に記載されているようなロイコトリエン生体
内合成抑制剤を含有することもできる。
８１ （１９８５年４月２４日）ｍ同１１５３９４゜（
１９８４年８ 月８ 日）ｍ同１３６８９３ （１９８
５年４月１０日）ｍ同１４０７０９ （１９８５年５
月５ 日）に記載されているようなロイコトリエン生体
内合成抑制剤を含有することもできる。
さらに、式■の化合物は欧州特許１０６５６５（１９８
４年４月２５日） および同じ＜ １０４８８５（１９
８４年４月４ 日）に開示されているようなロイコトリ
エン拮抗物質と組合わせて、あるいはまた他の公知の、
たとえば、欧州特許願第５６１７２（１９８２年７ 月
２１日）ｍ同第６１８００（１９８２年１０月６日）お
よび英国特許明細書箱２０５８７８５に記載されている
ようなロイコトリエン拮抗物質と組合わせて使用するこ
とができる。
４年４月２５日） および同じ＜ １０４８８５（１９
８４年４月４ 日）に開示されているようなロイコトリ
エン拮抗物質と組合わせて、あるいはまた他の公知の、
たとえば、欧州特許願第５６１７２（１９８２年７ 月
２１日）ｍ同第６１８００（１９８２年１０月６日）お
よび英国特許明細書箱２０５８７８５に記載されている
ようなロイコトリエン拮抗物質と組合わせて使用するこ
とができる。
式■の化合物の薬剤組成物はさらに、ベナドリル、ドラ
マシン、ヒスタジル、フエネルガンなどの抗ヒスタミン
剤を第二成分として含有しうる。また別の実施態様とし
て、本薬剤組成物は、たとえば、欧州特許願第１１０６
７（１９８０年５月２８日）に記載されているようなプ
ロスタグランジン拮抗物質あるいは米国特許４２３７１
６０ に記載されているようなトロンボキサン拮抗物質
を含有することができる。また、本薬剤組成物は米国特
許４３２５９６１ に記載されているα−フルオロメチ
ルヒスチジンのごときヒスチジンカルボキシラーゼ抑制
剤を含有することができる。さらにまた、式Ｉの化合物
はＨ６またはＨ２−レセプター拮抗物質、たとえば、シ
メチジン、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチジン
、アミノチアジアゾル〔欧州特許４０６９６ （１９８
１年１２月２ 日）に記載されている〕および米国特許
４２８３４０８ 。
マシン、ヒスタジル、フエネルガンなどの抗ヒスタミン
剤を第二成分として含有しうる。また別の実施態様とし
て、本薬剤組成物は、たとえば、欧州特許願第１１０６
７（１９８０年５月２８日）に記載されているようなプ
ロスタグランジン拮抗物質あるいは米国特許４２３７１
６０ に記載されているようなトロンボキサン拮抗物質
を含有することができる。また、本薬剤組成物は米国特
許４３２５９６１ に記載されているα−フルオロメチ
ルヒスチジンのごときヒスチジンカルボキシラーゼ抑制
剤を含有することができる。さらにまた、式Ｉの化合物
はＨ６またはＨ２−レセプター拮抗物質、たとえば、シ
メチジン、ラニチジン、チルフェナジン、ファモチジン
、アミノチアジアゾル〔欧州特許４０６９６ （１９８
１年１２月２ 日）に記載されている〕および米国特許
４２８３４０８ 。
同４３６２７３６ 、同４３９４５０８各明細書に記載
されているような類似化合物と有利に組合わせて使用す
ることができる。さらにまた、本薬剤組成物は米国特許
４２５５４３１ に記載されているオメピラゾルなどの
ごときＫ ” ／Ｈ”ＡＲＴ アーゼ抑制剤を含有する
ことができる。なお、以上に引用した文献はいずれも参
考文献として本明細書に示したものである。
されているような類似化合物と有利に組合わせて使用す
ることができる。さらにまた、本薬剤組成物は米国特許
４２５５４３１ に記載されているオメピラゾルなどの
ごときＫ ” ／Ｈ”ＡＲＴ アーゼ抑制剤を含有する
ことができる。なお、以上に引用した文献はいずれも参
考文献として本明細書に示したものである。
本明細の化合物は以下に記載する方法によって製造する
ことができる。
ことができる。
★Ｒ３がＱ＝ＣＤＯＲ２を含有しそしてＲ２がＨでない
場合にはこのエステルは塩基で加水分解してＱ＝ＣＯＯ
Ｈまたはその塩にすることができる。
場合にはこのエステルは塩基で加水分解してＱ＝ＣＯＯ
Ｈまたはその塩にすることができる。
上記方法Ａでは、式１１ａのアニリン誘導体が加熱下ク
ロトンアルデヒドおよび水性塩化水素酸のごとき無機強
酸と反応させられて式ＩＩの置換キナルジン誘導体が生
成される。式１１ａの化合物が非対称である場合には、
ＩＩの２つのレジオ異性体が得られうる。この生成物は
塩化亜鉛付加物の沈澱によってまたは標準クロマトグラ
フィーによって精製される。
ロトンアルデヒドおよび水性塩化水素酸のごとき無機強
酸と反応させられて式ＩＩの置換キナルジン誘導体が生
成される。式１１ａの化合物が非対称である場合には、
ＩＩの２つのレジオ異性体が得られうる。この生成物は
塩化亜鉛付加物の沈澱によってまたは標準クロマトグラ
フィーによって精製される。
つぎに１１を脱水剤の存在で、好ましくは酢酸無水物の
存在でＩＩＩ のベンズアルデヒド誘導体と加熱反応さ
せてＩＶの２−スチリルキノリン誘導体を生成させる。
存在でＩＩＩ のベンズアルデヒド誘導体と加熱反応さ
せてＩＶの２−スチリルキノリン誘導体を生成させる。
この生成物を溶剤の除去と標準クロマトグラフィー精製
によって精製する。この２−スチリルキノリンエステル
（１ｖ）はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ＞ のごとき
極性溶剤と水酸化ナトリウムのごとき張水性塩基との混
合物中で加水分解して塩Ｖに変換することかできる。こ
の塩は一般に反応混合物から沈澱し、濾過によって捕集
される。
によって精製する。この２−スチリルキノリンエステル
（１ｖ）はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ＞ のごとき
極性溶剤と水酸化ナトリウムのごとき張水性塩基との混
合物中で加水分解して塩Ｖに変換することかできる。こ
の塩は一般に反応混合物から沈澱し、濾過によって捕集
される。
必要なＩ １． Ｉ のアルデヒドは容易に入手しうる
ベンズアルデヒド誘導体Ｖｌを脱離性のよい基（Ｚ）
たとえばＢｒまたはＩで末端置換されたテトラシルま
たはアルカン酸と、不活性溶剤（たとえばＭＥＫ：メチ
ルエチルケトン）中、過度の強塩基たとえばＸ＝Ｏ，Ｓ
の場合はに２Ｃｏ３ そして−ＮＨＲの場合はＮａＨの
存在で加熱反応させることによって製造される。生成物
ＩＩＩ はクロマトグラフィー分離法によって精製さ
れる。
ベンズアルデヒド誘導体Ｖｌを脱離性のよい基（Ｚ）
たとえばＢｒまたはＩで末端置換されたテトラシルま
たはアルカン酸と、不活性溶剤（たとえばＭＥＫ：メチ
ルエチルケトン）中、過度の強塩基たとえばＸ＝Ｏ，Ｓ
の場合はに２Ｃｏ３ そして−ＮＨＲの場合はＮａＨの
存在で加熱反応させることによって製造される。生成物
ＩＩＩ はクロマトグラフィー分離法によって精製さ
れる。
方法Ｂでは、Ｉ■のナルジンが脱水剤の存在で、好まし
くは酢酸無水物の存在でｖ■のベンズアルデヒド誘導体
と加熱反応されてＶＩＩ の２−スチリルキノリンアセ
テートが生成される。
くは酢酸無水物の存在でｖ■のベンズアルデヒド誘導体
と加熱反応されてＶＩＩ の２−スチリルキノリンアセ
テートが生成される。
このアセテートをメタノールのごとき可溶化助溶剤の存
在で、適度の張水性塩基たとえばＸ＝０． Ｓの場合は
に２Ｃｏ３、そして−ＮＨＲの場合はＮａＯＨと反応さ
せて構造式ｖｒｔｒの生成物を得る。
在で、適度の張水性塩基たとえばＸ＝０． Ｓの場合は
に２Ｃｏ３、そして−ＮＨＲの場合はＮａＯＨと反応さ
せて構造式ｖｒｔｒの生成物を得る。
この生成物Ｖｌｌｌを脱離性のよい基（Ｚ） たとえ
ばＢｒまたはＩ で末端置換されたテトラシルまたはア
ルカン酸エステルニトリルと、不活性溶剤たとえばメチ
ルケトンまたはテトラヒドロフラン中、適度の強塩基た
とえばＸ＝０． Ｓの場合はに２Ｃ０３そして−ＮＩＩ
Ｒの場合はＮａＨの存在で加熱反応させて付加物ＩＶを
生成物させる。
ばＢｒまたはＩ で末端置換されたテトラシルまたはア
ルカン酸エステルニトリルと、不活性溶剤たとえばメチ
ルケトンまたはテトラヒドロフラン中、適度の強塩基た
とえばＸ＝０． Ｓの場合はに２Ｃ０３そして−ＮＩＩ
Ｒの場合はＮａＨの存在で加熱反応させて付加物ＩＶを
生成物させる。
方法Ｃによれば、一般式ＩＸのキナルジン誘導体が低温
の不活性溶剤中でリチウムへキサルチルジシラザン（Ｌ
ｉＨＭＤＳ）のごとき強塩基と反応させられ、つぎにそ
の生成された陰イオンがトリメチルシリルクロライドま
たは類似のシリル化剤と反応せしめられてトルメチルシ
リル付加物Ｘが生成される。この生成物をさらにＴＩＩ
Ｆのごとき不活性溶剤中、低温でカリウムへキサメチル
ジシラザン（ＫＨＭＤＳ） のごとき強塩基と反応さ
せて脱プロトン化する。
の不活性溶剤中でリチウムへキサルチルジシラザン（Ｌ
ｉＨＭＤＳ）のごとき強塩基と反応させられ、つぎにそ
の生成された陰イオンがトリメチルシリルクロライドま
たは類似のシリル化剤と反応せしめられてトルメチルシ
リル付加物Ｘが生成される。この生成物をさらにＴＩＩ
Ｆのごとき不活性溶剤中、低温でカリウムへキサメチル
ジシラザン（ＫＨＭＤＳ） のごとき強塩基と反応さ
せて脱プロトン化する。
生じた陰イオンを一般式ＸＩのアルデヒドまたはケトン
と低温で反応させ、続いて加熱して一般構造式Ｘｌｌ
の２−スチリルキノリン付加物を得る。
と低温で反応させ、続いて加熱して一般構造式Ｘｌｌ
の２−スチリルキノリン付加物を得る。
方法Ｄ
方法りによれば、一般式Ｈのキナルジン誘導体が低温の
Ｔ）ＩＰのごとき不活性溶剤中でリチウムへキサルジシ
ラザンのごとき強塩基と反応させられ、つぎにその生成
された陰イオンが式ＸＩＩ＋のエステルと反応させられ
、つぎに加熱されて弐ＸＩＶ生成され、これを標準的ク
ロマトグラフィーで単離される。この生成物ＸＩνをメ
タルノールまたはエタノールのごとき溶剤中でＮａＢＨ
＜のごとき還元剤で還元し、生じた中間生成物アルコー
ルを酢酸無水物のごとき脱水剤で脱水して式ｘｖの２−
スチリルキノリン付加物を得る。
Ｔ）ＩＰのごとき不活性溶剤中でリチウムへキサルジシ
ラザンのごとき強塩基と反応させられ、つぎにその生成
された陰イオンが式ＸＩＩ＋のエステルと反応させられ
、つぎに加熱されて弐ＸＩＶ生成され、これを標準的ク
ロマトグラフィーで単離される。この生成物ＸＩνをメ
タルノールまたはエタノールのごとき溶剤中でＮａＢＨ
＜のごとき還元剤で還元し、生じた中間生成物アルコー
ルを酢酸無水物のごとき脱水剤で脱水して式ｘｖの２−
スチリルキノリン付加物を得る。
Ｚ＝ハロゲン（好ましくはＣ１，Ｂｒ またはＩ）また
は−０３Ｏ□−Ｒ” のごとき脱離性良好な基くたとえ
ばトシレートまたはメシレート）。
は−０３Ｏ□−Ｒ” のごとき脱離性良好な基くたとえ
ばトシレートまたはメシレート）。
方法Ｅによれば、式ｘＶ【 のキナルジン誘導体が式Ｉ
Ｉのキナルジン誘導体から常法により製造される。得ら
れたＸＶＩ を次にＴＨＦ 、ジオキサン、ＤＭＦな
どの不活性溶剤中、適当な塩基、たとえば、ＨＹ＝ＤＨ
，ＳＨの場合はＮａ０）１． ＮａＨ。
Ｉのキナルジン誘導体から常法により製造される。得ら
れたＸＶＩ を次にＴＨＦ 、ジオキサン、ＤＭＦな
どの不活性溶剤中、適当な塩基、たとえば、ＨＹ＝ＤＨ
，ＳＨの場合はＮａ０）１． ＮａＨ。
ＫＣＯまたはＮａＯＭｅ、あるいはＨＹ＝ＮＨＲの場合
はＮａ等の存在で、そして必要な場合には加熱して式Ｘ
ＶＩＩの化合物と反応させて付加物Ｘｖｌｌｌ を生成
させる。
はＮａ等の存在で、そして必要な場合には加熱して式Ｘ
ＶＩＩの化合物と反応させて付加物Ｘｖｌｌｌ を生成
させる。
方法Ｆ−エーテルおよびチオエーテル
ＸＶＩ μ
別の方法として、式Ｉのエーテルおよびチオエーテルは
方法Ｆによって製造することもできる。すなわち、式ｘ
［× の２−ヒドロキシキノリンをＰＣｌ５．５Ｏ２Ｃ
１２，５ｏ２Ｃ１またはトリフェニルホスフィン−四臭
化炭素等のハロゲン化剤と反応させて式ＸＸの２−ハロ
ゲン置換キノ９ンを生成させる。このハロゲン化物を式
ＸＸＩの化合物から得られた（ＸＸＩをＮａＨ，ＫＨ，
ＫＨＮＩＤＳ 等の強塩基と反応させて）陰イオンと不
活性溶剤たとえばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ 中
で、必要ならば加熱しながら反応させる。これによって
、式ＸＸ１１の付加物が得られる。
方法Ｆによって製造することもできる。すなわち、式ｘ
［× の２−ヒドロキシキノリンをＰＣｌ５．５Ｏ２Ｃ
１２，５ｏ２Ｃ１またはトリフェニルホスフィン−四臭
化炭素等のハロゲン化剤と反応させて式ＸＸの２−ハロ
ゲン置換キノ９ンを生成させる。このハロゲン化物を式
ＸＸＩの化合物から得られた（ＸＸＩをＮａＨ，ＫＨ，
ＫＨＮＩＤＳ 等の強塩基と反応させて）陰イオンと不
活性溶剤たとえばＴＨＦ、ジオキサンまたはＤＭＦ 中
で、必要ならば加熱しながら反応させる。これによって
、式ＸＸ１１の付加物が得られる。
方法Ｇにおいて、必要な銅アセチリドＸＸＩＶは公知方
法によってアセチリドＸＸＶ［Ｉ から製造される。こ
のアセチリドは対応するアセトフェノンＸＸＶＩから、
これを最初ＣＢｒ、０３Ｐで処理し、つぎに叶ＢｕＬｉ
で処理することによって製造される。
法によってアセチリドＸＸＶ［Ｉ から製造される。こ
のアセチリドは対応するアセトフェノンＸＸＶＩから、
これを最初ＣＢｒ、０３Ｐで処理し、つぎに叶ＢｕＬｉ
で処理することによって製造される。
式××のキノリン（方法Ｆ）は常法によってキノリンＸ
ＸＩ［Ｉ に変換される。このヨウ化物ＸＸＩＩＩ
をピリジンのごとき不活性溶剤中で加熱しながら式ＸＸ
ＩＶの銅アセチリトド反応させる。しかして式ＸＸＶ
の付加物が得られる。
ＸＩ［Ｉ に変換される。このヨウ化物ＸＸＩＩＩ
をピリジンのごとき不活性溶剤中で加熱しながら式ＸＸ
ＩＶの銅アセチリトド反応させる。しかして式ＸＸＶ
の付加物が得られる。
方法Ｈによれば、式ＶＩＩ のスチリルキノリン誘導体
く方法Ｂ）が不活性溶剤、好ましくは酢酸中で加熱しな
がら臭素で処理されてビニルブロモ誘導体ＸＸＶＩが生
成される。このビニルブロモ誘導体をＴＨＦのごとき不
活性溶剤中で、１．８−ジアザビシクロｒ５．４．０
コーウンデセ−７−エンのごとき適当な強塩基と反応
させてアセチレンＸＸＶＩＩ を得る。アセチレンＸＸ
ＶＩＩ は、ビニルキノリンＶ［Ｉ について方法Ｂ
で記載したように、キノリンＸＸＶＩＴ に変換され
る。
く方法Ｂ）が不活性溶剤、好ましくは酢酸中で加熱しな
がら臭素で処理されてビニルブロモ誘導体ＸＸＶＩが生
成される。このビニルブロモ誘導体をＴＨＦのごとき不
活性溶剤中で、１．８−ジアザビシクロｒ５．４．０
コーウンデセ−７−エンのごとき適当な強塩基と反応
させてアセチレンＸＸＶＩＩ を得る。アセチレンＸＸ
ＶＩＩ は、ビニルキノリンＶ［Ｉ について方法Ｂ
で記載したように、キノリンＸＸＶＩＴ に変換され
る。
当技術分野に通常の知識を有するものにとっては明らか
なことであるが、最適の製造方法の選択は所望される目
的生成物の種類ならびに置換基と反応条件との両立性を
考慮してなされる。以下に示した実施例の表の最後の欄
には当該実施例化合物の製造法がアルファベットと実施
例番号で示唆されている。すなわち、アルファベラ）
（Ａ、Ｂ）はその実施例の一般的製造方法が上記のい
ずれであるかを示し、数字はその実施例化合物に類似す
る化合物の製造の詳細が記載されている後記実施例の番
号を示すものである。
なことであるが、最適の製造方法の選択は所望される目
的生成物の種類ならびに置換基と反応条件との両立性を
考慮してなされる。以下に示した実施例の表の最後の欄
には当該実施例化合物の製造法がアルファベットと実施
例番号で示唆されている。すなわち、アルファベラ）
（Ａ、Ｂ）はその実施例の一般的製造方法が上記のい
ずれであるかを示し、数字はその実施例化合物に類似す
る化合物の製造の詳細が記載されている後記実施例の番
号を示すものである。
式Ｉの化合物の代表例を示す以下の表は本発明を説明す
るものであって、限定するものではない。
るものであって、限定するものではない。
表中のＭ、Ｐ、（融点）の温度は℃である。
表１に示す下記式〇の化合物が製造された。
Ｒ″′１
Ｒ“″′
Ｒ’、 Ｒ２、 Ｒ”’ Ｘ−Ｒ３
Ｍ、Ｐ、 製造法Ｒ’、 Ｒ２、 Ｒ”’
Ｘ−Ｒ３Ｍ、Ｐ、 製造法６４
７−ｆ３ｒ ＨＨ−［］−（Ｊ１２−
仁ｅｔｒａｚｏｌｅ １９３（ｄ）
８．７ＩＨ３ （ｄ）・分解 本分子イオン 本 本 テトラゾリル＝ ＩＨ（または２Ｈ）−５
−テトラゾリル 部分つぎの表２に示す下記式Ｆの化
合物が製造された。
Ｍ、Ｐ、 製造法Ｒ’、 Ｒ２、 Ｒ”’
Ｘ−Ｒ３Ｍ、Ｐ、 製造法６４
７−ｆ３ｒ ＨＨ−［］−（Ｊ１２−
仁ｅｔｒａｚｏｌｅ １９３（ｄ）
８．７ＩＨ３ （ｄ）・分解 本分子イオン 本 本 テトラゾリル＝ ＩＨ（または２Ｈ）−５
−テトラゾリル 部分つぎの表２に示す下記式Ｆの化
合物が製造された。
表中の）ｌａｌ！はハロゲン原子である。
計算値
４１ ５−ＣＩ ’ ｍ、ｐ、２３２−２３７４２
６−ＣＩ Ｃ２，Ｈ，、ＣｌＮＯ３Ｎａ、１／
２ＬＤ ６３．２４ ４．５５ ３．５１４３ ７
−ＣＩ Ｃ，、Ｈ，７ＣＩＮ０３Ｎａ、１／２Ｈ
２０６３，２４４，５５３，５１４４６−Ｂｒ
Ｃ２，Ｈ，ＪｒＮＯ３Ｎａ ５８．０８ ３
．９５ ３．２３４５ ７−Ｂｒ Ｃ２，ＨｌＪ
ｒＮＯＪａ ５８．０８ ３．９５ ３．２
３４６ ７−ＣＦ５Ｃ２２Ｈ，７Ｆ３ＮＯ３Ｎａ、１／
２Ｈ２０６１，１Ｂ ４．２０ ３．２４４７ ５−
ＣＰ３Ｃ２２Ｈ，、Ｆ３ＮＯ３Ｎａ、１／２Ｈ２０６１
，１８４，２０３，２４４８７−Ｆ ｍ、ｐ、２
４０−２４５４９６．７−ジーＣＩ Ｃ２＋ｔｌ３
、ＣＩＪＯＪａ、１／２ＬＤ’ ５８．２１ ３
．９２ ３．２！５０ ５．６−ジーＣ１ｍ、ｐ、
２５５−２６０５１ ６−Ｍｅ Ｃ２Ｊ＋７Ｎｏ
３Ｎａ、１／２Ｈ２０６９，８２５，５９３，７（５３
６−Ｆ Ｃ２Ｊ＋ｔＰＮＯＪａ ６
７．５０ ４゜５９ ３．７Ｆ分析 測定値 ｌ Ｎａ ＣＨＮ’１（ａｔ Ｎａ 製造法
８．８９ ５．７７ ６３．６４ ４．５９ ３，４９
８．６０ ５．７３ Ａ、４５８．８９ ５．７７
６３．８８ ４．６１３．５６ ８．９３ ５．５６
Ａ、４５１８．４０ ５７．５８ ４．０２
３，２８ １８．７６ Ａ、４５１８．４０
５７．９１ ４．０８ ３．１８ １８．３３
Ａ、４５１３．１８ ６１．２４ ４．３０ ３
．１２ １２．９ＯＡ、４５１３．１８ ６１．２
８ ４．４１ ３．１６ １２．６２ Ａ、４５
Ａ、４５ １６．５６５．１０ ５８．１０ ３．９９ ３
．４Ｌ Ｌ６．５８５．１（ｌ 八、４５Ａ、
４５ − ６．０８ ６９．９０ ５．５２ ３．７７ −
６．１１ Ａ、４５５．０９ ６．１５ ６６．８
６ ４．８０ ３，５９ ４．９１ ６．４１ Ａ、
４５下記表３に示す次式〇の化合物が製造された。
６−ＣＩ Ｃ２，Ｈ，、ＣｌＮＯ３Ｎａ、１／
２ＬＤ ６３．２４ ４．５５ ３．５１４３ ７
−ＣＩ Ｃ，、Ｈ，７ＣＩＮ０３Ｎａ、１／２Ｈ
２０６３，２４４，５５３，５１４４６−Ｂｒ
Ｃ２，Ｈ，ＪｒＮＯ３Ｎａ ５８．０８ ３
．９５ ３．２３４５ ７−Ｂｒ Ｃ２，ＨｌＪ
ｒＮＯＪａ ５８．０８ ３．９５ ３．２
３４６ ７−ＣＦ５Ｃ２２Ｈ，７Ｆ３ＮＯ３Ｎａ、１／
２Ｈ２０６１，１Ｂ ４．２０ ３．２４４７ ５−
ＣＰ３Ｃ２２Ｈ，、Ｆ３ＮＯ３Ｎａ、１／２Ｈ２０６１
，１８４，２０３，２４４８７−Ｆ ｍ、ｐ、２
４０−２４５４９６．７−ジーＣＩ Ｃ２＋ｔｌ３
、ＣＩＪＯＪａ、１／２ＬＤ’ ５８．２１ ３
．９２ ３．２！５０ ５．６−ジーＣ１ｍ、ｐ、
２５５−２６０５１ ６−Ｍｅ Ｃ２Ｊ＋７Ｎｏ
３Ｎａ、１／２Ｈ２０６９，８２５，５９３，７（５３
６−Ｆ Ｃ２Ｊ＋ｔＰＮＯＪａ ６
７．５０ ４゜５９ ３．７Ｆ分析 測定値 ｌ Ｎａ ＣＨＮ’１（ａｔ Ｎａ 製造法
８．８９ ５．７７ ６３．６４ ４．５９ ３，４９
８．６０ ５．７３ Ａ、４５８．８９ ５．７７
６３．８８ ４．６１３．５６ ８．９３ ５．５６
Ａ、４５１８．４０ ５７．５８ ４．０２
３，２８ １８．７６ Ａ、４５１８．４０
５７．９１ ４．０８ ３．１８ １８．３３
Ａ、４５１３．１８ ６１．２４ ４．３０ ３
．１２ １２．９ＯＡ、４５１３．１８ ６１．２
８ ４．４１ ３．１６ １２．６２ Ａ、４５
Ａ、４５ １６．５６５．１０ ５８．１０ ３．９９ ３
．４Ｌ Ｌ６．５８５．１（ｌ 八、４５Ａ、
４５ − ６．０８ ６９．９０ ５．５２ ３．７７ −
６．１１ Ａ、４５５．０９ ６．１５ ６６．８
６ ４．８０ ３，５９ ４．９１ ６．４１ Ａ、
４５下記表３に示す次式〇の化合物が製造された。
表３
実施例
番 号 ＸＲ３融 点 製造方法
２１ ＮｔｌＣＯＣＯＯＥｔ １６０１６２
Ｂ、 ２１６４ ０Ｃ）Ｉ２ＣＯＪｅ １３０−
１３２ Ａ、５実施例５ エチル４− （３−［２−（７−プロモキノリンー２
−イル）エチニルコツエノキシ）−ブチレート 工程１ エチル４−（３−ホルミルフェノキシ）−ブ
タノエートの製造 エチル４− ヨード−ブチレート（１００ｇ）とｍ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（４２ｇ） とを炭酸カリ
ウム（１４２ｇ＞の存在下、メチルエチルケトン（５０
０”） 中で１昼夜還流加熱し、この反応生成物を冷
却し、ジクロロメタンで稀釈し、濾過しそして蒸発乾燥
した。蒸流により標記化合物が得られた。沸点１４０−
１５０ ℃（０’、 ４ｍｍ） 。
Ｂ、 ２１６４ ０Ｃ）Ｉ２ＣＯＪｅ １３０−
１３２ Ａ、５実施例５ エチル４− （３−［２−（７−プロモキノリンー２
−イル）エチニルコツエノキシ）−ブチレート 工程１ エチル４−（３−ホルミルフェノキシ）−ブ
タノエートの製造 エチル４− ヨード−ブチレート（１００ｇ）とｍ−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（４２ｇ） とを炭酸カリ
ウム（１４２ｇ＞の存在下、メチルエチルケトン（５０
０”） 中で１昼夜還流加熱し、この反応生成物を冷
却し、ジクロロメタンで稀釈し、濾過しそして蒸発乾燥
した。蒸流により標記化合物が得られた。沸点１４０−
１５０ ℃（０’、 ４ｍｍ） 。
工程２
エチル４− （３−［２−（７−プロモキノリンー２
−イル） エチニルコツエノキシ）−ブチレートの製造 ７−ブロモキナルジン（２２ｇ、 ０．１モル）と４−
（３−ホルミルフェノキシ）ブタン酸エチル（２０ｇ）
を酢酸無水物（１００”） に溶解した溶液を３４時
間１３５ ℃に加熱し、冷却後蒸発乾燥した。その残留
物を、溶離剤としてヘキサン中エーテル１：１ 混合物
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて粗製
付加物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して目
的化合物を得た。融点９２−９３ ℃。
−イル） エチニルコツエノキシ）−ブチレートの製造 ７−ブロモキナルジン（２２ｇ、 ０．１モル）と４−
（３−ホルミルフェノキシ）ブタン酸エチル（２０ｇ）
を酢酸無水物（１００”） に溶解した溶液を３４時
間１３５ ℃に加熱し、冷却後蒸発乾燥した。その残留
物を、溶離剤としてヘキサン中エーテル１：１ 混合物
を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて粗製
付加物を得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して目
的化合物を得た。融点９２−９３ ℃。
実施例１２
２− （３−［２−（キノリン−２−イル）エチニル
コツエノキシ）−酢酸メチル 工程１ ２− ｌｌ２−（３−アセトキシフェニル）エ
チニル］キノリンの製造 酢酸無水物（１５０”） 中３−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（２５ｇ） とキナルジン（２８Ｍ） と
の溶液を１３０℃に１昼夜加熱し、冷却し、真空蒸発さ
せた。これの残留物をヘキサン中３５％エーテルからヘ
キサン中４５％エーテルまでの溶離剤を使用してフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製した。エーテル／
ヘキサンから再結晶して標記キノリン化合物が得られた
。融点８６−８７ ℃ 工程２ ２〜 ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチニル］
キノリンの製造 メタノール２５０版に上記による酢酸エステル（５ｇ）
を溶解した溶液に炭酸す） ＩＪウム（５００ｍｇ）
を添加した。この懸濁物を２日間室温で撹拌した。ｐ
Ｈ７緩衝液（２５％ＮＨ４０ＡＣ） を添付し、沈殿
した固体を濾過分離した。この固体をエタノール中で摩
砕し、濾過しそして真空乾燥し、目的キノリン化合物が
得られた。融点２１０−２１２ ℃。
コツエノキシ）−酢酸メチル 工程１ ２− ｌｌ２−（３−アセトキシフェニル）エ
チニル］キノリンの製造 酢酸無水物（１５０”） 中３−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（２５ｇ） とキナルジン（２８Ｍ） と
の溶液を１３０℃に１昼夜加熱し、冷却し、真空蒸発さ
せた。これの残留物をヘキサン中３５％エーテルからヘ
キサン中４５％エーテルまでの溶離剤を使用してフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製した。エーテル／
ヘキサンから再結晶して標記キノリン化合物が得られた
。融点８６−８７ ℃ 工程２ ２〜 ［２−（３−ヒドロキシフェニル）−エチニル］
キノリンの製造 メタノール２５０版に上記による酢酸エステル（５ｇ）
を溶解した溶液に炭酸す） ＩＪウム（５００ｍｇ）
を添加した。この懸濁物を２日間室温で撹拌した。ｐ
Ｈ７緩衝液（２５％ＮＨ４０ＡＣ） を添付し、沈殿
した固体を濾過分離した。この固体をエタノール中で摩
砕し、濾過しそして真空乾燥し、目的キノリン化合物が
得られた。融点２１０−２１２ ℃。
工程３
粉砕した炭酸カリウム（０，５ｇ）ｍ 工程２からの
キノリン（１，１ｇ＞、 およびブロモ酢酸メチル（
０，４曾）をアセトン（２５町 中に懸濁した懸濁物
を一晩還流加熱した。この反応混合物を水に投入し、酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。その残留物を
５ｉＳ２のクロマトグラフィーにかけ、３０乃至４０％
エーテル／ヘキサンで溶離し、目的化合物が得られた。
キノリン（１，１ｇ＞、 およびブロモ酢酸メチル（
０，４曾）をアセトン（２５町 中に懸濁した懸濁物
を一晩還流加熱した。この反応混合物を水に投入し、酢
酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発させた。その残留物を
５ｉＳ２のクロマトグラフィーにかけ、３０乃至４０％
エーテル／ヘキサンで溶離し、目的化合物が得られた。
融点１１０−１１２ ℃。
実施例２０
２− （３−［２−（キノリン−２−イル）エチニル］
フェノキシ）酢酸ジメチルアミ下 実施例１２のエステル（０，６ｇ） の溶液を圧力釜
に入れて、ジメチルアミンで飽和されたＴＨＦ （２５
” ） 中で６０℃の温度で一晩中加熱した。
フェノキシ）酢酸ジメチルアミ下 実施例１２のエステル（０，６ｇ） の溶液を圧力釜
に入れて、ジメチルアミンで飽和されたＴＨＦ （２５
” ） 中で６０℃の温度で一晩中加熱した。
この反応混合物を真空蒸発させた。その残留物をクロマ
トグラフィーにかけてヘキサン中５０乃至８０％酢酸エ
チルを使用して溶離した。
トグラフィーにかけてヘキサン中５０乃至８０％酢酸エ
チルを使用して溶離した。
しかして目的化合物を得た。
融点１０４−１０５．５ ℃。
実施例２１
４− ［２−（キノリン−２−イル）エチニル］−Ｎ−
［１，２−ジオキソ−２−エトキシエチル］アニリ ン 工程１ ４− ［２−（キノリン−２−イル）エテニルコーＮ酢
酸無水物（６ｆＦ） 中、キナルジン（１０”）と４
−アセトアミドベンズアルデヒド（１２ｇ） との混
合物を２日間１３０ ℃で撹拌した。ついで室温まで冷
却し、乾燥体まで蒸発し、そしてフラッシュシリカゲル
（８００ｇ）のカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−酢酸エチル（１： １） 混合物を使用して溶
離した。黄色固体生成物として標記化合物が得られた。
［１，２−ジオキソ−２−エトキシエチル］アニリ ン 工程１ ４− ［２−（キノリン−２−イル）エテニルコーＮ酢
酸無水物（６ｆＦ） 中、キナルジン（１０”）と４
−アセトアミドベンズアルデヒド（１２ｇ） との混
合物を２日間１３０ ℃で撹拌した。ついで室温まで冷
却し、乾燥体まで蒸発し、そしてフラッシュシリカゲル
（８００ｇ）のカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−酢酸エチル（１： １） 混合物を使用して溶
離した。黄色固体生成物として標記化合物が得られた。
融点１４８−１５０ ℃。
工程２
４− ［２−（キノリン−２−イル）エチニル］−アニ
リンの製造 ＭｅＯＨ（１００７Ｍ ） 中ジアセテー）（６ｇ）
の懸濁物を均質溶液が得られるまで加熱し、しかるのち
５規定ＮａＯＨ（３６ｔｌｌ ＞ を添加してこの混合
物を一晩中還流加熱した。この混合物を０℃まで冷却し
て水性ｐＨ７緩衝液（２５％酢酸アンモニウム水溶液）
の中に注入した。固体を濾別して水で洗浄した。この固
体をフラッシュシリカケル（５００ｇ）のカラムのクロ
マトグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエン−酢酸エ
チル（５：１） を使用して精製した。得られた固体
を酢酸エチル（５０”） から再結晶した。しかして
オレンジ色固体生成物として標記化合物が得られた。融
点１７８−．１８０ ℃ Ｃ，□８１４Ｎ２に対する分析： 計算値： Ｃ８２，８９； Ｈ５，７３； Ｎ １１
．３８測定値： Ｃ８３，１３； Ｈ５，９３； Ｎ
１１．２９工程３ ＴＨＦ （１５１Ｍ） 中アミン（４９２ｇ）の溶液
にゆっくりとエチルオキザリルクロライド（０，３４”
）を添加して室温で１５分間撹拌した。ついでこの反応
混合物を水性ｐＨ７緩衝液（３０”） 中に注入し、
そして精製された固体を濾過分離した。この固体を溶離
剤としてジクロロメタン−アセトン（１０：０．３）混
合物を使用したフラッシュシリカゲル（１５０ｇ）のカ
ラムに通して精製した。これによって融点１６０−１６
２ ℃の白色固体として目的化合物が得られた。
リンの製造 ＭｅＯＨ（１００７Ｍ ） 中ジアセテー）（６ｇ）
の懸濁物を均質溶液が得られるまで加熱し、しかるのち
５規定ＮａＯＨ（３６ｔｌｌ ＞ を添加してこの混合
物を一晩中還流加熱した。この混合物を０℃まで冷却し
て水性ｐＨ７緩衝液（２５％酢酸アンモニウム水溶液）
の中に注入した。固体を濾別して水で洗浄した。この固
体をフラッシュシリカケル（５００ｇ）のカラムのクロ
マトグラフィーにかけ、溶離剤としてトルエン−酢酸エ
チル（５：１） を使用して精製した。得られた固体
を酢酸エチル（５０”） から再結晶した。しかして
オレンジ色固体生成物として標記化合物が得られた。融
点１７８−．１８０ ℃ Ｃ，□８１４Ｎ２に対する分析： 計算値： Ｃ８２，８９； Ｈ５，７３； Ｎ １１
．３８測定値： Ｃ８３，１３； Ｈ５，９３； Ｎ
１１．２９工程３ ＴＨＦ （１５１Ｍ） 中アミン（４９２ｇ）の溶液
にゆっくりとエチルオキザリルクロライド（０，３４”
）を添加して室温で１５分間撹拌した。ついでこの反応
混合物を水性ｐＨ７緩衝液（３０”） 中に注入し、
そして精製された固体を濾過分離した。この固体を溶離
剤としてジクロロメタン−アセトン（１０：０．３）混
合物を使用したフラッシュシリカゲル（１５０ｇ）のカ
ラムに通して精製した。これによって融点１６０−１６
２ ℃の白色固体として目的化合物が得られた。
実施例２２
２− （３−［−（キノリン−２−イル）エチニル−５
−プロピルフェノキシ）酢酸メチル 工程１５−メトキシイソフタル酸ジメチルエステルの製
造 ジメチルアニソールの熱溶液を激しく撹拌しながらこれ
にＫＭｎＯ４（３８０ｇ） を少しずつ添加した。こ
の添加は混合物の沸騰が保持されるような割合で穏やか
に行った。添加後、さらに１時間この反応混合物を還流
沸騰させ、そのあとでエタノール（１００” ） を
添加して残存しているＫ Ｍ ｎ Ｏ４を分解した。ｔ
−ＢｕＯＨを蒸留し、残留物を濾過して水で洗浄した。
−プロピルフェノキシ）酢酸メチル 工程１５−メトキシイソフタル酸ジメチルエステルの製
造 ジメチルアニソールの熱溶液を激しく撹拌しながらこれ
にＫＭｎＯ４（３８０ｇ） を少しずつ添加した。こ
の添加は混合物の沸騰が保持されるような割合で穏やか
に行った。添加後、さらに１時間この反応混合物を還流
沸騰させ、そのあとでエタノール（１００” ） を
添加して残存しているＫ Ｍ ｎ Ｏ４を分解した。ｔ
−ＢｕＯＨを蒸留し、残留物を濾過して水で洗浄した。
濾液を酸性化（ｐＨ３，５に）してジー酸を濾過して乾
燥した。
燥した。
メタノール（１リツトル）中ジー酸の溶液に硫酸（６だ
）を添加した。この混合物を７日間還流加熱した。約５
℃まで冷却すると生成物が結晶化した。この白色固体を
濾過し、冷メタノールで洗って真空乾燥した。
）を添加した。この混合物を７日間還流加熱した。約５
℃まで冷却すると生成物が結晶化した。この白色固体を
濾過し、冷メタノールで洗って真空乾燥した。
融点１０８−１０９ ℃。
１−１吐ヒス−（５−メトキシ−１，３−フェニレン）
−メタノールの製造 ０℃のテトラヒドロフラン（３００”） 中ジメチル
エステル（１０ｇ） の溶液に、 ＣＩＡ］Ｈ４（６ｇ
） を３回に分けて３０分間で添加した。この反応混
合物を室温で一晩中撹拌した。このあと、水（６’ ）
ｍ ＮａＯＨ（２Ｎ、 ６ ｔｒｌ ） さらに水（
９１１１ｆ ） をこの順序でゆっくりと添加した。
−メタノールの製造 ０℃のテトラヒドロフラン（３００”） 中ジメチル
エステル（１０ｇ） の溶液に、 ＣＩＡ］Ｈ４（６ｇ
） を３回に分けて３０分間で添加した。この反応混
合物を室温で一晩中撹拌した。このあと、水（６’ ）
ｍ ＮａＯＨ（２Ｎ、 ６ ｔｒｌ ） さらに水（
９１１１ｆ ） をこの順序でゆっくりと添加した。
室温で１時間撹拌した後、アルミニウム塩を濾過除去し
た。
た。
濾液を真空蒸発させそしてさらにトルエンと共に共沸さ
せた。しかして標記化合物が得られた。これはそのまま
次ぎの工程に使用された。
せた。しかして標記化合物が得られた。これはそのまま
次ぎの工程に使用された。
工程３５−メトキシ−イソフタルアルデヒドの製造
酢酸エチル（３００ｔ１１） 中ジオール（６，８ｇ
）の溶液に、！、ｌｎｏ□４０ｇを３回に分けて３日間
で添加した。この反応混合物を濾過しそして蒸発させた
。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。標記化
合物を得た。
）の溶液に、！、ｌｎｏ□４０ｇを３回に分けて３日間
で添加した。この反応混合物を濾過しそして蒸発させた
。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。標記化
合物を得た。
融点１１２−１１３ ℃。
ＩｊＨ３−メトキシ−５＝（１−プロペニル）−ベンズ
アルデヒドの製造 ０℃（７）ＴＨＦ（１５０） 中エチルトリフェニル
ホスホニウムヨウ化物（Ｌｏｇ） の懸濁物に、 ｎ
−メチルリチウム（１，５モルへキサン溶液１５り）を
滴下した。この反応混合物を０℃で、１時間撹拌しそし
て−３０℃まで冷却した。この−３０℃の反応混合物を
ＴＨＦ（１５０Ｍ） 中５−メトキシイソフクルアル
デヒド（３，２ｇ） の−３０℃の溶液に滴下した。
アルデヒドの製造 ０℃（７）ＴＨＦ（１５０） 中エチルトリフェニル
ホスホニウムヨウ化物（Ｌｏｇ） の懸濁物に、 ｎ
−メチルリチウム（１，５モルへキサン溶液１５り）を
滴下した。この反応混合物を０℃で、１時間撹拌しそし
て−３０℃まで冷却した。この−３０℃の反応混合物を
ＴＨＦ（１５０Ｍ） 中５−メトキシイソフクルアル
デヒド（３，２ｇ） の−３０℃の溶液に滴下した。
このあと室温になるまで放置した。室温到達後２時間経
過したらＮＨ４０Ａ ｃ ・緩衝液（１００”）
を加えた。この反応混合物物を酢酸エチルで抽出し
、乾燥して蒸発した。
過したらＮＨ４０Ａ ｃ ・緩衝液（１００”）
を加えた。この反応混合物物を酢酸エチルで抽出し
、乾燥して蒸発した。
その残留物を１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。シス型とトラン
ス型の異性体混合物として標記化合物が得られた。
ラッシュクロマトグラフィーにかけた。シス型とトラン
ス型の異性体混合物として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ’１３）： ｉ、９（ｍ、３Ｈ）ｍ３．
８５（ｄ、３Ｈ）ｍ５．８−６．０（ｍ、 ＬＨ）ｍ
６．３−６．５（ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．１（ｍ、 １１
（）ｍ ７．２−７．３（＋ｍ。
８５（ｄ、３Ｈ）ｍ５．８−６．０（ｍ、 ＬＨ）ｍ
６．３−６．５（ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．１（ｍ、 １１
（）ｍ ７．２−７．３（＋ｍ。
ＩＨ）ｍ ７．３５−７．４５ （ｍ、 ＩＨ）ｍ ７
．９５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
．９５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
工程５３−メトキシ−５−プロピル−ベンズアルデヒド
の製造 酢酸エチル（１５０だ）中３−メトキシ−５−（１−プ
ロペニル）〜ベンズアルデヒド（１，６’ｇ） ト酸化
７’ラチナ（Ｌ５０ｎ＋ｇ） の混合物をパル（Ｐａ
ｒｒ）水素添加器に入れて約１．１２ｋｇ／ ｃｍ（１
６ｐｓｉ） の圧力で５時間水素添加した。この混合
物をセライト／チャコール栓を通じて濾過して蒸発した
。
の製造 酢酸エチル（１５０だ）中３−メトキシ−５−（１−プ
ロペニル）〜ベンズアルデヒド（１，６’ｇ） ト酸化
７’ラチナ（Ｌ５０ｎ＋ｇ） の混合物をパル（Ｐａ
ｒｒ）水素添加器に入れて約１．１２ｋｇ／ ｃｍ（１
６ｐｓｉ） の圧力で５時間水素添加した。この混合
物をセライト／チャコール栓を通じて濾過して蒸発した
。
その残留物を１２％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合
物が得られた。
ラッシュクロマトグラフィーにかけて精製し、標記化合
物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２） ： ０．９５（ｔ、 ３Ｈ）ｍ
１．６５（ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２．６５（ｔ。
１．６５（ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２．６５（ｔ。
２日）ｍ ３．８５（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ７．０（ｍ、
ＬＨ）ｍ ７．２２（ｍ、 １Ｎ）７．３０（ｍ、 １
８）ｍ ９．８５ｐｐｍ（ｓ、 １ｆｔ）。
ＬＨ）ｍ ７．２２（ｍ、 １Ｎ）７．３０（ｍ、 １
８）ｍ ９．８５ｐｐｍ（ｓ、 １ｆｔ）。
、ＴＩＪＨ３〜ヒドロキシ−５−５プロピル−ベンズア
ルデヒドの製造 ＤＭＦ（１５”） 中水素化ナトリウム（１８３ｍｇ
） とエタンチオール（０，６”） の溶液に３＝
メトキシ−５−７’口ピルーベンズアルデヒド（０，９
ｇ＞の溶液を滴下した。この混合物を３時間１５０ ℃
に加熱し、ＮＨ，ＯＡ 、緩衝液で冷却し、そしてエチ
ルエーテルで抽出し、そのエチルエーテル層を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４） ｔ、て蒸発した。その残留物を３０％エ
ーテル／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。しかして標記化合物が得られた。
ルデヒドの製造 ＤＭＦ（１５”） 中水素化ナトリウム（１８３ｍｇ
） とエタンチオール（０，６”） の溶液に３＝
メトキシ−５−７’口ピルーベンズアルデヒド（０，９
ｇ＞の溶液を滴下した。この混合物を３時間１５０ ℃
に加熱し、ＮＨ，ＯＡ 、緩衝液で冷却し、そしてエチ
ルエーテルで抽出し、そのエチルエーテル層を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４） ｔ、て蒸発した。その残留物を３０％エ
ーテル／ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけた。しかして標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ０．９０（ｔ、 ３Ｈ）ｍ
１．６５（ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２．６（ｔ。
１．６５（ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２．６（ｔ。
２Ｈ）ｍ ５．３５（ｓ、 ＬＨ）ｍ ６．９（ｍ、
ＩＨ）ｍ ７．１７（ｍ、 １１（）ｍ ７．２８（ｍ
、 ＬＨ） 、 ９．９０ｐｐｍ （ｓ、 ＩＨ）。
ＩＨ）ｍ ７．１７（ｍ、 １１（）ｍ ７．２８（ｍ
、 ＬＨ） 、 ９．９０ｐｐｍ （ｓ、 ＩＨ）。
工程？ ２−（３−ホルミル−５−プロピルフェノキ
シ）酢酸メチルの製造 メチルエチルケトン（６Ｍ ”） 中３−ヒドロキシ
ー５−５プロピル−ベンズアルデヒド炭酸カリウム（０
，７ｇ）とブロモ酢酸メチル（０，８Ｍ） との混合
物を７０℃に４時間加熱し、反応物を濾過し蒸発した。
シ）酢酸メチルの製造 メチルエチルケトン（６Ｍ ”） 中３−ヒドロキシ
ー５−５プロピル−ベンズアルデヒド炭酸カリウム（０
，７ｇ）とブロモ酢酸メチル（０，８Ｍ） との混合
物を７０℃に４時間加熱し、反応物を濾過し蒸発した。
その残留物をヘキサン中３０％エーテル液を使用したフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た
。
ラッシュクロマトグラフィーにかけて標記化合物を得た
。
ＰＭＲ： ０．９５（ｔ、 ３ｔ（）ｍ １．７０（ｍ
、 ２Ｈ）ｍ ２．６５（ｔ、 ２Ｈ）。
、 ２Ｈ）ｍ ２．６５（ｔ、 ２Ｈ）。
３、８５（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ４．７０（ｓ、 ２Ｈ）ｍ
７．０５（ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．１８（ｍ。
７．０５（ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．１８（ｍ。
ＩＨ） 、 ７．３５ （ｍ、 ＩＨ） 。９．８ｐｐ
ｍ （ｓ、 ＬＨ）。
ｍ （ｓ、 ＬＨ）。
工程８
アルデヒド（０，４ｇ） 、 キナルジン（０，２３
だ）および酢酸無水物の溶液を１２５ ℃に６５時間加
熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。
だ）および酢酸無水物の溶液を１２５ ℃に６５時間加
熱した。この反応混合物を真空蒸発させた。
その残留物を２５乃至３０％エーテル／ヘキサンを使用
してフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。
してフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製した。
１種の油の形状で目的化合物が得られた。
質量分析はｍ／ｅ３６１において分子イオンを示した。
ＰＭＲ：０．９５（ｔ、 ３Ｈ）ｍ １．６（ｍ、 ２
Ｈ）ｍ ２．６（ｔ、 ３ｈ）ｍ３．８（ｓ、 ３Ｈ）
、 ４．７ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ６．７５ （ｍ、
ＬＨ） 、 ７．０ （ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．０−７
、８（ｍ、 ７Ｈ）ｍ ８．０５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８
．１５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
Ｈ）ｍ ２．６（ｔ、 ３ｈ）ｍ３．８（ｓ、 ３Ｈ）
、 ４．７ （ｓ、 ２Ｈ） 、 ６．７５ （ｍ、
ＬＨ） 、 ７．０ （ｍ、 ＬＨ）ｍ ７．０−７
、８（ｍ、 ７Ｈ）ｍ ８．０５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８
．１５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
実施例２３
２− （３−［２−（キノリン−２−イル）エチニル］
−５−プロピル−フェノキシ）−酢酸 ＴＨＦ （７１１１）ｍ ＭｅＯＨ（３” ）ｍおよび
１規定Ｎａ０ｈ（２，６′Ｍ＞ 中のメチルエステル
（実施例２３） （０゜２５ｇ）の溶液を室、温で３時
間攪拌した。この反応混合物を５０′Ｍの蒸留水で稀釈
しそして２規定ＨＣＩ を使用して激しく攪拌しながら
ｐＨ３に酸性化した。生じた黄色沈澱を濾過し、高真空
下で乾燥すると目的化合物が得られた。
−５−プロピル−フェノキシ）−酢酸 ＴＨＦ （７１１１）ｍ ＭｅＯＨ（３” ）ｍおよび
１規定Ｎａ０ｈ（２，６′Ｍ＞ 中のメチルエステル
（実施例２３） （０゜２５ｇ）の溶液を室、温で３時
間攪拌した。この反応混合物を５０′Ｍの蒸留水で稀釈
しそして２規定ＨＣＩ を使用して激しく攪拌しながら
ｐＨ３に酸性化した。生じた黄色沈澱を濾過し、高真空
下で乾燥すると目的化合物が得られた。
融点９７−９８ ℃。
０２□Ｈ２，ＮＯ３に対する分析：
計算値： Ｃ７６，７７； Ｈ６，０９； Ｎ ４．０
３測定値： Ｃ７５，７７； Ｈ６，０７； Ｎ ３．
９３実施例２４ ３− ［２−（キノリン−２−イル）エチニル］−Ｎ＝
エチルオキザリルアニリン 工程１ ３−［２−（キノリン−２−イル）エチニル］
−二トロベンゼンの製造 酢酸無水物（２４”） 中キナルジン（８ｇ）とｍ−
ニトロベンズアルデヒド（８，４ｇ）の混合物を１３
・０℃に一晩攪拌した。この混合物を一晩攪拌しそ
して水性ｐＨ７緩衝液（２５０”） に注入し、その
固体をフラッシュシリカゲルのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけジクロロメタンで溶離した。得られた固体を
酢酸エチルから再結晶し、黄色固体生成物として標記化
合物が得られた。
３測定値： Ｃ７５，７７； Ｈ６，０７； Ｎ ３．
９３実施例２４ ３− ［２−（キノリン−２−イル）エチニル］−Ｎ＝
エチルオキザリルアニリン 工程１ ３−［２−（キノリン−２−イル）エチニル］
−二トロベンゼンの製造 酢酸無水物（２４”） 中キナルジン（８ｇ）とｍ−
ニトロベンズアルデヒド（８，４ｇ）の混合物を１３
・０℃に一晩攪拌した。この混合物を一晩攪拌しそ
して水性ｐＨ７緩衝液（２５０”） に注入し、その
固体をフラッシュシリカゲルのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけジクロロメタンで溶離した。得られた固体を
酢酸エチルから再結晶し、黄色固体生成物として標記化
合物が得られた。
融点１４５−１４７ ℃。
Ｃ，、Ｈ，□Ｎ２０□に対する分析：
計算値： Ｃ７３，９０； Ｈ４，３８； Ｎ １０．
１４測定値： Ｃ７４，１５； Ｈ４，７０； Ｎ １
０．１０工程２’３−［２−（キノリン−２−イル）エ
チニルコアニリンの製造 巳ｔＯＨ（７０’Ｍ） と酢酸（７０ｍ） 中のニ
トロ（５ｇ）の温溶液に鉄粉末（４ｇ）を添加して３０
分間還流加熱（１２０℃）した。この反応混合物を０℃
まで冷却しそして水性ｐＨ７緩衝液（５００２１）
に注入した。固体を濾過して水洗いしそしてその固体を
フラッシュシリカゲル（３００ｇ）のカラムのクロマト
グラフィーにかけトルエン−酢酸エチル（５：２＞
で溶離した。得られた固体（３，６ｇ）をヘキサン−酢
酸エチルから再結晶し、黄色固体生成物として標記化合
物が得られた。
１４測定値： Ｃ７４，１５； Ｈ４，７０； Ｎ １
０．１０工程２’３−［２−（キノリン−２−イル）エ
チニルコアニリンの製造 巳ｔＯＨ（７０’Ｍ） と酢酸（７０ｍ） 中のニ
トロ（５ｇ）の温溶液に鉄粉末（４ｇ）を添加して３０
分間還流加熱（１２０℃）した。この反応混合物を０℃
まで冷却しそして水性ｐＨ７緩衝液（５００２１）
に注入した。固体を濾過して水洗いしそしてその固体を
フラッシュシリカゲル（３００ｇ）のカラムのクロマト
グラフィーにかけトルエン−酢酸エチル（５：２＞
で溶離した。得られた固体（３，６ｇ）をヘキサン−酢
酸エチルから再結晶し、黄色固体生成物として標記化合
物が得られた。
融点１５８−１６０ ℃
Ｃ１□Ｈ１４Ｎ２に対する分析：
計算値： Ｃ８２，８９； Ｈ５，７３； Ｎ １１．
３８測定値： Ｃ８２，５４； Ｈ５，９２； Ｎ １
１．２７エ程３ 実施例２１の工程３と同様の方法で、ただし４− ［２
−（キノリン−２−イル）−エチニルコアニリンの代り
に３− ［２−（キノリン−２−イル）−エチニルコア
ニリンを用いて、操作を実施した。融点１２３−１２５
℃の目的化合物が得られた。
３８測定値： Ｃ８２，５４； Ｈ５，９２； Ｎ １
１．２７エ程３ 実施例２１の工程３と同様の方法で、ただし４− ［２
−（キノリン−２−イル）−エチニルコアニリンの代り
に３− ［２−（キノリン−２−イル）−エチニルコア
ニリンを用いて、操作を実施した。融点１２３−１２５
℃の目的化合物が得られた。
Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２０３に対する分析：
計算値： Ｃ７２，８２； Ｈ５，２４； Ｎ ８．０
９測定値： Ｃ７２，７８； Ｈ５，５５； Ｎ ８．
０７実施例３１ ２−Ｈ−１２−［６−（１−ヘキセ−１（Ｅ、 Ｚ）−
エニル）キノリン−２−イル］エチニル］−フェノキシ
）−酢酸メチル 工程１６−カルポメトキシー２− メチル−キノリンの
製造 Ｍｅａｌ（（６００ｋ！ ） 中６−カルボキシー２
−メチルーキノリンの溶液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加して室
温で３日間攪拌した。この反応混合物を蒸発させそして
残留物を８２０ （２５０ｍ） 酢酸エテル（２５０
版）で稀釈した。これを分離漏斗に移した。
９測定値： Ｃ７２，７８； Ｈ５，５５； Ｎ ８．
０７実施例３１ ２−Ｈ−１２−［６−（１−ヘキセ−１（Ｅ、 Ｚ）−
エニル）キノリン−２−イル］エチニル］−フェノキシ
）−酢酸メチル 工程１６−カルポメトキシー２− メチル−キノリンの
製造 Ｍｅａｌ（（６００ｋ！ ） 中６−カルボキシー２
−メチルーキノリンの溶液に濃Ｈ２ＳＯ４を添加して室
温で３日間攪拌した。この反応混合物を蒸発させそして
残留物を８２０ （２５０ｍ） 酢酸エテル（２５０
版）で稀釈した。これを分離漏斗に移した。
重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１シ）を添加し、酢酸エ
チルで抽出する。これにより紫色固体を得た。この固体
をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン−酢酸エチル（２＋１） で溶離した
。しかして黄色固体として標記化合物が得られる。
チルで抽出する。これにより紫色固体を得た。この固体
をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン−酢酸エチル（２＋１） で溶離した
。しかして黄色固体として標記化合物が得られる。
融点９８−１０１℃。
工程２６−ヒドロキシメチル−２−メチル−キノリンの
製造 無水ＴＨＦ（１００だ）中エステル（４ｇ）の溶液を０
℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１，５ｇ
）を何回かに分けて３０分間にわたって添加した。０℃
で添加終了後、水（１，５” ） をゆっくりと添加
し、つづいて２規定ＮａＯＨ（３” ）を、そしてさら
に水（３だ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、
濾過し、ＴＨＦで洗いそして蒸発させた。黄色固体とし
て標記化合物が得られた。
製造 無水ＴＨＦ（１００だ）中エステル（４ｇ）の溶液を０
℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１，５ｇ
）を何回かに分けて３０分間にわたって添加した。０℃
で添加終了後、水（１，５” ） をゆっくりと添加
し、つづいて２規定ＮａＯＨ（３” ）を、そしてさら
に水（３だ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、
濾過し、ＴＨＦで洗いそして蒸発させた。黄色固体とし
て標記化合物が得られた。
融点１３４−１３６ ℃。
工程３６−ホルミル−２−メチルキノリンの製；告
酢酸エチル（１００”） 中アンコール（３ｇ）ノ溶
液に、１５分間隔で４回に分けて３．８ｇの酸化マンガ
ン（ｍを添加し、最後の添加後室温で１時間攪拌した。
液に、１５分間隔で４回に分けて３．８ｇの酸化マンガ
ン（ｍを添加し、最後の添加後室温で１時間攪拌した。
この反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗
った。濾過液を蒸発させて黄色固体として標記化合物か
えられた。融点１０２−１０４ ℃。
った。濾過液を蒸発させて黄色固体として標記化合物か
えられた。融点１０２−１０４ ℃。
工綽４ ６−（１−へキセ＜Ｅ、 Ｚ）−エニル）−２
−メチルキノリンの製造 ｍ水ＴＨＦ（３０ｔＭ） 中ｎ−ヘンチルトリフエヌ
ルホスホニウムブロマイド（３，６ｇ）の懸濁物を０℃
まで冷却しそしてヘキサン（５，９” ） 中１．５
モルの叶ＢｕＬｉをゆっくりと添加した。０℃で２０分
間攪拌したのち−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ （５”
） 中アルデヒド（１゜Ｏｇ）の溶液を滴下し、−７
８℃で３０分間攪拌し、つぎに室温で１時間攪拌した。
−メチルキノリンの製造 ｍ水ＴＨＦ（３０ｔＭ） 中ｎ−ヘンチルトリフエヌ
ルホスホニウムブロマイド（３，６ｇ）の懸濁物を０℃
まで冷却しそしてヘキサン（５，９” ） 中１．５
モルの叶ＢｕＬｉをゆっくりと添加した。０℃で２０分
間攪拌したのち−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ （５”
） 中アルデヒド（１゜Ｏｇ）の溶液を滴下し、−７
８℃で３０分間攪拌し、つぎに室温で１時間攪拌した。
水と酢酸エチルとを使用して、この反応混合物を分離漏
斗に移ししそしてその水性層を酢酸エチルで抽出した。
斗に移ししそしてその水性層を酢酸エチルで抽出した。
この有機層を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ２で乾燥し、蒸発さ
せた。
せた。
その残留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（５：１）
を使用して精製した。これにより所望生成物の３つ
のフラクションが得られた。すなわち、２つの純異性体
（Ｅ異性体およびＺ異性体）ならびに混合物Ｚ／Ｂ （
２： １）であった。
にかけ、溶離剤としてヘキサン−酢酸エチル（５：１）
を使用して精製した。これにより所望生成物の３つ
のフラクションが得られた。すなわち、２つの純異性体
（Ｅ異性体およびＺ異性体）ならびに混合物Ｚ／Ｂ （
２： １）であった。
異性体ε のＰＭＲ（ＣＤＣ１３）
０、９５（ｔ３、 ３Ｈ）ｍ １．３−１．６（ｍ、
４Ｈ）ｍ ２．２０−２．３５（ｍ、 ２Ｈ）。
４Ｈ）ｍ ２．２０−２．３５（ｍ、 ２Ｈ）。
２、７３（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ６．３−６．４２（ｍ、
１ｔｌ）ｍ ６．５５（ｄ、 ＬＨ）。
１ｔｌ）ｍ ６．５５（ｄ、 ＬＨ）。
７、２５（ｄ、 ＬＨ）ｍ ７．５８（ｓ、 ＬＨ）ｍ
６．５５（ｄ、 ＬＨ）ｍ ７．２５（ｄ。
６．５５（ｄ、 ＬＨ）ｍ ７．２５（ｄ。
ＬＨ）ｍ７．５８（Ｓ、ＬＨ）ｍ７．７８（ｄｄ、ＩＨ
）ｍ７．９−８．０（３ピーク、２Ｈ） 。
）ｍ７．９−８．０（３ピーク、２Ｈ） 。
異性体Ｚ のＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）
０．９（ｔ、 ３Ｈ）ｍ １．３−１．５５ （ｍ、
４Ｈ）ｍ ２．３５−２．５０ （ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２
．’７３（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ５．７２−５．８５（ｍ、
１Ｎ）ｍ ６．５５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ７．２８ （
ｄ、ＬＨ）ｍ７．５８−７．６８ （ｍ、２Ｈ）ｍ７．
９５−８．０２ （３ピーク、２Ｈ）。
４Ｈ）ｍ ２．３５−２．５０ （ｍ、 ２Ｈ）ｍ ２
．’７３（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ５．７２−５．８５（ｍ、
１Ｎ）ｍ ６．５５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ７．２８ （
ｄ、ＬＨ）ｍ７．５８−７．６８ （ｍ、２Ｈ）ｍ７．
９５−８．０２ （３ピーク、２Ｈ）。
工程５
酢酸無水物（２だ）中にキノリン（Ｚ／Ｅ （２： １
））（２３４”） と３−カルボメトキシメチロキシ
ベンズアルデヒド（２００ｍｇ＞ を溶解し、この溶
液を１３０ ℃で３日間攪拌した。この反応混合物を室
温まで冷却しそして蒸発乾固させた。残留物フラッシュ
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、トルエ
ン−酢酸エチル（５：１）で溶離した。黄色固体として
標記化合物の純粋試料が得られた。
））（２３４”） と３−カルボメトキシメチロキシ
ベンズアルデヒド（２００ｍｇ＞ を溶解し、この溶
液を１３０ ℃で３日間攪拌した。この反応混合物を室
温まで冷却しそして蒸発乾固させた。残留物フラッシュ
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、トルエ
ン−酢酸エチル（５：１）で溶離した。黄色固体として
標記化合物の純粋試料が得られた。
融点８２−８５ ℃。
Ｃ２６Ｈ２，Ｎ０３ に対する分析：
計算値： Ｃ７７，７８； Ｈ６，７８； Ｎ ３．４
９測定値： Ｃ７７，７８； Ｈ６，９０、Ｎ ３．４
０゜実施例３４ ビス−４，４°−［５−，２−（キノリン−２−イル）
エチニル−１，３−フェニレン］−オキシフクン工程１
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル
］−キノリンの製造 酢酸無水物中、３．５−ジメトキシベンズアルデヒド（
２，８ｇ）およびキナルジン（２，３ｇ）の溶液を１３
０ ℃に一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却
しそして蒸発させた。その残留物をヘキサン中３０％エ
ーテルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。１種の油として標記化合物４ｇが得られた。これは
そのまま次ぎの工程に使用された。
９測定値： Ｃ７７，７８； Ｈ６，９０、Ｎ ３．４
０゜実施例３４ ビス−４，４°−［５−，２−（キノリン−２−イル）
エチニル−１，３−フェニレン］−オキシフクン工程１
２−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチニル
］−キノリンの製造 酢酸無水物中、３．５−ジメトキシベンズアルデヒド（
２，８ｇ）およびキナルジン（２，３ｇ）の溶液を１３
０ ℃に一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却
しそして蒸発させた。その残留物をヘキサン中３０％エ
ーテルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけ
た。１種の油として標記化合物４ｇが得られた。これは
そのまま次ぎの工程に使用された。
工程２ ２− ［２−（３，５−ジヒドロキシフェニル
）エチニル］−キノリンの製造 実施例３９、工程６に記載したようにしてジメチルエー
テルをＢＢｒ３で処理した。標記化合物が得られ、これ
はそのまま次ぎの工程に使用された。
）エチニル］−キノリンの製造 実施例３９、工程６に記載したようにしてジメチルエー
テルをＢＢｒ３で処理した。標記化合物が得られ、これ
はそのまま次ぎの工程に使用された。
工程３
ビス−４，４’−Ｃ５−，２−（キノリン−２−イル）
エチニル−１，３−フェニレン］−オキシブタンメチル
エチルケトン（３０Ｍ） 中フェノール（Ｉｇ）ｍ
Ｋ２ＣＯ３（Ｉｇ）およびエチル−４−インブチラ−）
（２ｇ）の溶液を一晩還流加熱した。残留物をヘキサ
ン中７０％エーテルを使用したクロマトグラフィーにか
けた。これにより得られた標記化合物はそのまま次ぎの
工程に使用された。
エチニル−１，３−フェニレン］−オキシブタンメチル
エチルケトン（３０Ｍ） 中フェノール（Ｉｇ）ｍ
Ｋ２ＣＯ３（Ｉｇ）およびエチル−４−インブチラ−）
（２ｇ）の溶液を一晩還流加熱した。残留物をヘキサ
ン中７０％エーテルを使用したクロマトグラフィーにか
けた。これにより得られた標記化合物はそのまま次ぎの
工程に使用された。
工程４
ＴＨＦ （２版）とＥｔＯｊｌ （１，５υ）中ジエス
テル（０，３ｇ）の溶液に２規定ＮａＯＨを添加した。
テル（０，３ｇ）の溶液に２規定ＮａＯＨを添加した。
この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その溶液を真空
蒸発させ、再びＨ２Ｏ（５ｍ） に溶解した。
蒸発させ、再びＨ２Ｏ（５ｍ） に溶解した。
ＨＣＩ（２Ｎ） をｐＨ３まで滴下した。濃黄色沈澱
物が生じた。これを濾過してεｔＯＨで洗いそして高真
空で乾燥した。
物が生じた。これを濾過してεｔＯＨで洗いそして高真
空で乾燥した。
ＰＭＲ（ＣＯ３ＳＯＣＤ３）
２、０（ｍ、 ４Ｈ）ｍ ２．４（ｔ、 ４Ｈ）ｍ ４
．０（ｔ、 ４Ｈ）ｍ ６．５（ｍ、 ＬＨ）。
．０（ｔ、 ４Ｈ）ｍ ６．５（ｍ、 ＬＨ）。
６、９ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ７．５−８．０ （ｍ、
６Ｈ） 、 ８．３５ｐｐｍ （ｄ、 ＬＨ） 。
６Ｈ） 、 ８．３５ｐｐｍ （ｄ、 ＬＨ） 。
実施例３５
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニルコチオフェノキシ）ブチル酸エチル工程１７−
ブロモ−２−［２−（３−アセトキシフェニル）エチニ
ル］−キノリンの 製造 酢酸無水物（５０Ｍ） 中でｍ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（４，８ｇ）および７−ブロモキナルジン（８
，８ｇ）を１３０ ℃に２日間加熱した。この反応混合
物にヘキサン（５０′！Ｍ） 中エーテル５０％の液
を添加した。この生成物を濾過しそして酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶した。
エチニルコチオフェノキシ）ブチル酸エチル工程１７−
ブロモ−２−［２−（３−アセトキシフェニル）エチニ
ル］−キノリンの 製造 酢酸無水物（５０Ｍ） 中でｍ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（４，８ｇ）および７−ブロモキナルジン（８
，８ｇ）を１３０ ℃に２日間加熱した。この反応混合
物にヘキサン（５０′！Ｍ） 中エーテル５０％の液
を添加した。この生成物を濾過しそして酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶した。
融点１３ｇ−１３９℃。
工程２７− ブロモ−２−［２−（３−ヒドロキシフェ
ニル）エチニル］−キノリンの 製造 上記工程の酢酸エステル（５ｇ）をメタノール（３００
”） とテトラヒドロフラン（１００ｔ１１） に
溶解した溶液に炭酸カリウム（２ｇ）を添加した。
ニル）エチニル］−キノリンの 製造 上記工程の酢酸エステル（５ｇ）をメタノール（３００
”） とテトラヒドロフラン（１００ｔ１１） に
溶解した溶液に炭酸カリウム（２ｇ）を添加した。
この反応混合物を４時間撹拌し、ついでＮＨ４０Ａ ｃ
の２５％水溶液（２００”！’） を添加した。
の２５％水溶液（２００”！’） を添加した。
生じた沈殿を濾過して乾燥した。
融点１９１−１９３ ℃。
工程３７−ブロモ−２−［２−（３−ジメチルチオカル
バモイルオキシフェニル）エチ ニル］−キノリンの製造 ＤＭＦ （５０層）中フェノール（４，５ｇ）の溶液に
水素化す） ＩＪウム（４２０ｍｇ） を添加した。
バモイルオキシフェニル）エチ ニル］−キノリンの製造 ＤＭＦ （５０層）中フェノール（４，５ｇ）の溶液に
水素化す） ＩＪウム（４２０ｍｇ） を添加した。
この混合物を５０℃で１時間撹拌した。生じた溶液にジ
メチルチオカルバモイルクロライド（２，０ｇ＞を添加
した。３時間８０℃に加熱した後、この反応混合物を水
（２００”） の中に注入しそして酢酸エチルで抽出
した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） シて蒸発さ
せた。その残留物をクロマトグラフィーにかけヘキサン
中３０％酢酸エチルで溶離した。これによって標記化合
物が得られた。
メチルチオカルバモイルクロライド（２，０ｇ＞を添加
した。３時間８０℃に加熱した後、この反応混合物を水
（２００”） の中に注入しそして酢酸エチルで抽出
した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４） シて蒸発さ
せた。その残留物をクロマトグラフィーにかけヘキサン
中３０％酢酸エチルで溶離した。これによって標記化合
物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）
２、３０（ｓ、 ３Ｈ）ｍ ２．３５（ｓ、 ３Ｈ）ｍ
７．１（ｍ、 ＩＨ）ｍ７．３−７．９（ｍ、 ８Ｈ）
ｍ ８．１５ （ｄ、 １）１） 、 ８．３０ｐｐｍ
（ｄ、 ＩＨ） 。
７．１（ｍ、 ＩＨ）ｍ７．３−７．９（ｍ、 ８Ｈ）
ｍ ８．１５ （ｄ、 １）１） 、 ８．３０ｐｐｍ
（ｄ、 ＩＨ） 。
工程４７−ブロモ−２−［２−（３−ジメチルチオカル
バモイルオキシフェニル）エテ ニル］−キノリンの製造 上記カルトメ−） （４，５ｇ）をＮ２雰囲気下で４時
間２４０ ℃に加熱した。クロロホルム９２％酢酸エチ
ルを使用したクロマトグラフィーにかけた。標記化合物
が得られ、これはそのまま次ぎの工程に使用された。
バモイルオキシフェニル）エテ ニル］−キノリンの製造 上記カルトメ−） （４，５ｇ）をＮ２雰囲気下で４時
間２４０ ℃に加熱した。クロロホルム９２％酢酸エチ
ルを使用したクロマトグラフィーにかけた。標記化合物
が得られ、これはそのまま次ぎの工程に使用された。
工程５
ＴＨＥ（５０”） 中チオカルバメート（２ｇ）にＮ
ａＯＭｅ（乾燥ＭｅＯＨ１５”中Ｎａ２００ ｍｇ）
を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し
た。４−ヨード−ブチル酸エチル（２ｇ）を添加しそし
て２時間６０℃に加熱した。この反応混合物をｐＨ７緩
衝液（ＮＨ４０ＡＣ２５％水溶液２００ ”） に注
入した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発した。
ａＯＭｅ（乾燥ＭｅＯＨ１５”中Ｎａ２００ ｍｇ）
を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し
た。４−ヨード−ブチル酸エチル（２ｇ）を添加しそし
て２時間６０℃に加熱した。この反応混合物をｐＨ７緩
衝液（ＮＨ４０ＡＣ２５％水溶液２００ ”） に注
入した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、蒸発した。
その残留物をクロマトグラフィーにかけヘキサン中３０
％エーテルの液で溶離した。これによって標記化合物が
得られた。
％エーテルの液で溶離した。これによって標記化合物が
得られた。
融点８７−８８ ℃。
実施例３６
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニルコチオフェノキシ）ブチル酸ナトリウム塩 実施例３５のエチルエステル（０，５ｇ＞をエノタール
（１０”！＞ とＴＨＦ（３’Ｉｔ） に溶解し、
この溶液に２規定水酸化ナトリウムを添加した。室温で
一晩撹拌したのち、精製物を濾過した。
エチニルコチオフェノキシ）ブチル酸ナトリウム塩 実施例３５のエチルエステル（０，５ｇ＞をエノタール
（１０”！＞ とＴＨＦ（３’Ｉｔ） に溶解し、
この溶液に２規定水酸化ナトリウムを添加した。室温で
一晩撹拌したのち、精製物を濾過した。
白色固体をエノタールと共に摩砕して標記化合物が得ら
れた。
れた。
実施例３７
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エテニルコフェニルスルホニル）ブチル酸エチル 実施例３５のエチルエステル（０，９ｇ）ヲ０℃のＣＨ
２Ｃｌ２ （２５’） に溶解し、この溶液１．：ｍ
−り。
エテニルコフェニルスルホニル）ブチル酸エチル 実施例３５のエチルエステル（０，９ｇ）ヲ０℃のＣＨ
２Ｃｌ２ （２５’） に溶解し、この溶液１．：ｍ
−り。
口過安息香酸（１ｇ）を添加した。この混合物を室温で
一時間撹拌した。その残留物をヘキサン中５０％酢酸エ
チル使用してフラッシュクロマトグラフィーに かけた
。しかして標記スルホンが得られた。
一時間撹拌した。その残留物をヘキサン中５０％酢酸エ
チル使用してフラッシュクロマトグラフィーに かけた
。しかして標記スルホンが得られた。
融点１０９−１１０ ℃。
実施例３８
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニル］フェニルスルホニル）ブチル酸ナトリウム塩 実３Ｓ例３７のスルホン（４５０ｍｇ） をエタノー
ル（１０だ）とＴＨＦ （５’１ｌｆ） に溶解し、
この溶液に２規定水裁可ナトリウム（１層）を添加した
。
エチニル］フェニルスルホニル）ブチル酸ナトリウム塩 実３Ｓ例３７のスルホン（４５０ｍｇ） をエタノー
ル（１０だ）とＴＨＦ （５’１ｌｆ） に溶解し、
この溶液に２規定水裁可ナトリウム（１層）を添加した
。
室温で一晩撹拌したのち、精製物を濾過した。
融点２１５−２１８ ℃（分解）。
実施例３９
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニル］−６−クロロフェノキシ）ブチル酸ナトリウ
ム塩 工程１３−メトキシ−６−クロロトルエンの製；告 アセトン（５００”） 中に３−メチル−４−クロロ
フェノール（１００ｇ） 、 ヨウ化メチル（２００
ｇ）およびに２ＣＯ３（１５０ｇ） を溶解した溶液
を６時間還流加熱し、濾過しそして蒸発乾燥し、標記化
合物を得た。これはそのまま次ぎの工程に使用された。
エチニル］−６−クロロフェノキシ）ブチル酸ナトリウ
ム塩 工程１３−メトキシ−６−クロロトルエンの製；告 アセトン（５００”） 中に３−メチル−４−クロロ
フェノール（１００ｇ） 、 ヨウ化メチル（２００
ｇ）およびに２ＣＯ３（１５０ｇ） を溶解した溶液
を６時間還流加熱し、濾過しそして蒸発乾燥し、標記化
合物を得た。これはそのまま次ぎの工程に使用された。
工程２３−メトキシ−６−クロロ安息香酸の製；告
上記工程からのアニソール（１１０ｇ）をｔ−ブタノー
ル（５００”） と水（１，５リツトル）に溶解し、
この溶液を還流加熱して慎重にＫＭｎＯ４（３５０ｇ
）を５時間にわたって少しずつ添加した。この反応混合
物を冷却し、ＮａＨ３Ｏ３を添加し、そして濾過した。
ル（５００”） と水（１，５リツトル）に溶解し、
この溶液を還流加熱して慎重にＫＭｎＯ４（３５０ｇ
）を５時間にわたって少しずつ添加した。この反応混合
物を冷却し、ＮａＨ３Ｏ３を添加し、そして濾過した。
ｔ−ブタノールの大部分を回転蒸発器により除去した。
塩酸（１ＯＮ）をＩ）Ｎ２ となるまで添加した。生
じた白色固体を濾過分離した。標記化合物が得られた。
じた白色固体を濾過分離した。標記化合物が得られた。
これはそののまま次ぎの工程に使用された。
工程３３−メトキシ−６−クロロベンジルアルコールの
製造 ＴＩＩＦ（ＩＬ） 中ＬＩＡＩＨ４（１２ｇ） の
溶液に上記工程の酸（３８ｇ） を１時間かけて滴下し
た。この反応混合物を室温で１晩撹拌しそして水（１５
ｍ）を慎重に添加して冷却した。生じた混合物についで
１０規定ＮａＯＨ（５１１１） と水（１５ｔｌｌ＞
トヲ添加した。この反応混合物を１時間撹拌後、濾
過して蒸発乾燥する。標記化合物が得られ、これはその
まま次ぎの工程に使用された。
製造 ＴＩＩＦ（ＩＬ） 中ＬＩＡＩＨ４（１２ｇ） の
溶液に上記工程の酸（３８ｇ） を１時間かけて滴下し
た。この反応混合物を室温で１晩撹拌しそして水（１５
ｍ）を慎重に添加して冷却した。生じた混合物についで
１０規定ＮａＯＨ（５１１１） と水（１５ｔｌｌ＞
トヲ添加した。この反応混合物を１時間撹拌後、濾
過して蒸発乾燥する。標記化合物が得られ、これはその
まま次ぎの工程に使用された。
工程４３−メトキシ−６−クロロベンジルアルデヒドの
製造 前記工程のアルコール（２０ｇ） をＣ１２Ｃ１□（
ＩＬ）および粉末４Ａモレキユラーシーブ（１００ｇ）
に溶解した撹拌溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（４
０ｇ） を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌
し、ヘキサ７９５０％エーテル１リツトルを添加し、こ
の反応混合物を濾過した。
製造 前記工程のアルコール（２０ｇ） をＣ１２Ｃ１□（
ＩＬ）および粉末４Ａモレキユラーシーブ（１００ｇ）
に溶解した撹拌溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（４
０ｇ） を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌
し、ヘキサ７９５０％エーテル１リツトルを添加し、こ
の反応混合物を濾過した。
濾過液を真空蒸発した。しかして標記化合物１４ｇが得
られた。
られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３） ３．９ （Ｓ、 ３Ｈ） 、
７．０−７．５ （ｍ、 ３Ｈ） 、 １０．４ｐｐｍ
（ｓ、ｌＨ） 。
７．０−７．５ （ｍ、 ３Ｈ） 、 １０．４ｐｐｍ
（ｓ、ｌＨ） 。
工程５７−ブロモ−２−［２−（３−メトキシ−６−ク
ロロフェニル）エチニル］ ＋／ ！Ｊンの製造 酢酸無水物（２０”） 中アルデヒド（１，７ｇ）と
７−ブロモキナルジンの混合物を１４０ ℃で１晩加熱
した。この反応混合物を蒸発させた。残留物をクロロホ
ルムを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけて
精製し、標記化合物が得られた。これはそのまま次ぎの
工程に使用された。
ロロフェニル）エチニル］ ＋／ ！Ｊンの製造 酢酸無水物（２０”） 中アルデヒド（１，７ｇ）と
７−ブロモキナルジンの混合物を１４０ ℃で１晩加熱
した。この反応混合物を蒸発させた。残留物をクロロホ
ルムを使用したフラッシュクロマトグラフィーにかけて
精製し、標記化合物が得られた。これはそのまま次ぎの
工程に使用された。
工程６フーブロモー２− ［２−（３−ヒドロキシ−
６−クロロフェニル）エテニルコキノ リンの製造 クロロホルム（５０１１ｆ） 中工程５からのエーテ
ル（３，０ｇ）の溶液に１モルＢＢｒ３（２０１１ｆ）
を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。
６−クロロフェニル）エテニルコキノ リンの製造 クロロホルム（５０１１ｆ） 中工程５からのエーテ
ル（３，０ｇ）の溶液に１モルＢＢｒ３（２０１１ｆ）
を滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。
ｐＨ７緩衝液（ＬＯＯＭ） を添加した。この混合物
をＣＨＣｌ３ （１００１１ｆ）で抽出し、乾燥し、蒸
発した。その残留物をメタノール（１００”）とＮａｏ
ｈ （２０ｗとに溶解する。この混合物を室温で１時間
撹拌しそして蒸発させた。その残留物に水（１００１ｆ
） を添加した。この溶液をＨＣＩ でｐＨ１まで酸
性化しそして濾過した。得られた黄色固体をｐＨ７緩衝
液（２００Ｍ） に懸濁して１時間撹拌しそして濾過
した。
をＣＨＣｌ３ （１００１１ｆ）で抽出し、乾燥し、蒸
発した。その残留物をメタノール（１００”）とＮａｏ
ｈ （２０ｗとに溶解する。この混合物を室温で１時間
撹拌しそして蒸発させた。その残留物に水（１００１ｆ
） を添加した。この溶液をＨＣＩ でｐＨ１まで酸
性化しそして濾過した。得られた黄色固体をｐＨ７緩衝
液（２００Ｍ） に懸濁して１時間撹拌しそして濾過
した。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１ｓ”ＣＤ３５ＯＣＤ３）６、６（ｄｄ
、 １ｆｔ）−、７，０−７，Ｈｍ、 ３Ｈ）ｍ ７．
３９（ｄｄ、 １Ｎ）ｍ ７．５−７．５６（ｍ、２Ｈ
）ｍ ７．８５（ｄ、ＩＨ）ｍ７．９５（ｄ、”ＬＨ
）ｍ８．０２（ｄ、ＬＨ）ｍ９．１１ｐｐｍ（ｓ、ＩＨ
）。
、 １ｆｔ）−、７，０−７，Ｈｍ、 ３Ｈ）ｍ ７．
３９（ｄｄ、 １Ｎ）ｍ ７．５−７．５６（ｍ、２Ｈ
）ｍ ７．８５（ｄ、ＩＨ）ｍ７．９５（ｄ、”ＬＨ
）ｍ８．０２（ｄ、ＬＨ）ｍ９．１１ｐｐｍ（ｓ、ＩＨ
）。
工程７
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エテニルコ−６−クロロフェノキシ）フチル酸エチルの
製造 メチルエチルケトン（１５）にフェノール（０，６ｇ）
ｍエチル−４−ヨードブチレート（１，５ｇ）および炭
酸カリウム（１ｇ）を溶解した溶液を１晩還流加熱した
。この反応混合物を濾過して蒸発濃縮した。この残漬を
ヘキサン中２０％酢酸エチル使用してクロマトグラフィ
ーにかけた。しかしてて標記化合物が得られた。これは
そのまま次ぎの工程に使用された。
エテニルコ−６−クロロフェノキシ）フチル酸エチルの
製造 メチルエチルケトン（１５）にフェノール（０，６ｇ）
ｍエチル−４−ヨードブチレート（１，５ｇ）および炭
酸カリウム（１ｇ）を溶解した溶液を１晩還流加熱した
。この反応混合物を濾過して蒸発濃縮した。この残漬を
ヘキサン中２０％酢酸エチル使用してクロマトグラフィ
ーにかけた。しかしてて標記化合物が得られた。これは
そのまま次ぎの工程に使用された。
工程８
上記ノエステル（０，３５ｇ）をＴＨＦ （２＋１ｆ）
とＥｔｏｈ（２１１ｆ） に溶解した溶液に２規
定ＮａＯＨ（１”！ ）を添加した。この反応混合物を
一晩室温で撹拌した。この生成物を濾過し、Ｂｔ叶で洗
って乾燥し、目的化合物が得られた。
とＥｔｏｈ（２１１ｆ） に溶解した溶液に２規
定ＮａＯＨ（１”！ ）を添加した。この反応混合物を
一晩室温で撹拌した。この生成物を濾過し、Ｂｔ叶で洗
って乾燥し、目的化合物が得られた。
融点２１５−２２０ ℃。
実施例４０
（Ｂ）−４−（３−［２−（キノリン−２−イル）−１
−メ下記式Ｈの化合物が製造された。
−メ下記式Ｈの化合物が製造された。
工程１ １−ト！Ｊメチルシリルメチルキノリの製造
エーテル（５０”） 中のキナルジン（１０ｇ）
の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６モル溶
液４５層）を３０分間で滴下した。この溶液を−５０℃
で３０分間撹拌した。ついでこの溶液にトリメチルシリ
ルクロライド（９，８Ｍ） を滴下した。この反応混
合物を室温まで加熱しそして３時間撹拌した。水（０，
５ｔｆ） で冷却した後、この反応混合物をセライト
で濾過しそして蒸留した。標記のキノリンが得られる。
の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６モル溶
液４５層）を３０分間で滴下した。この溶液を−５０℃
で３０分間撹拌した。ついでこの溶液にトリメチルシリ
ルクロライド（９，８Ｍ） を滴下した。この反応混
合物を室温まで加熱しそして３時間撹拌した。水（０，
５ｔｆ） で冷却した後、この反応混合物をセライト
で濾過しそして蒸留した。標記のキノリンが得られる。
沸点１３２ ℃（１０ｍｍ）。
工程２
（Ｅ）−２−［２−メチル＝（メトキシフェニル）エチ
ニル］キノリンおよび （Ｚ）−２−［２−メチル−（メトキシフェニル）エチ
ニル］キノリンの製造 ＴＨＦ（３０版）中ジイソプロピルアミン（３，３ｇ）
の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６モル溶
１１５ ” ） を滴下した。この溶液を−７０℃で
１時間撹拌した。ついでこの溶液にシリルキノリン（５
，０ｇ）を１０分間で滴下する。さらに１０分間経過後
、３−メトキシ−アセトフェノンを滴下した。この緑色
溶液を−７８℃１時間撹拌し、つぎにさらに室温で２時
間撹拌した。水で冷却した後、この反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、乾燥し、そして蒸発濃縮した。へキサン
中２０％乃至３５％のエーテルを使用してクロマトグラ
フィー精製した。
ニル］キノリンおよび （Ｚ）−２−［２−メチル−（メトキシフェニル）エチ
ニル］キノリンの製造 ＴＨＦ（３０版）中ジイソプロピルアミン（３，３ｇ）
の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１，６モル溶
１１５ ” ） を滴下した。この溶液を−７０℃で
１時間撹拌した。ついでこの溶液にシリルキノリン（５
，０ｇ）を１０分間で滴下する。さらに１０分間経過後
、３−メトキシ−アセトフェノンを滴下した。この緑色
溶液を−７８℃１時間撹拌し、つぎにさらに室温で２時
間撹拌した。水で冷却した後、この反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、乾燥し、そして蒸発濃縮した。へキサン
中２０％乃至３５％のエーテルを使用してクロマトグラ
フィー精製した。
しかして融点８２−８３ ℃のＥ異性体および融点７０
−７２ ℃のＺ異性体を得た。
−７２ ℃のＺ異性体を得た。
工程３
（巳）−２−［２−メチル−（ヒドロキシフェニル）エ
チニル］キノリンの製造 ジクロロメタン（１００版）中エーテル（２，２ｇ）の
溶液に−７８℃で三臭化ホウ素（ジクロロメタ２９１モ
ル溶液１７り）を滴下する。この溶液を−７８℃で３０
分間撹拌する。ついでこの反応混合物を室温まで加熱し
そして３時間撹拌した。メタノール（５０”） を天
下したのちこの溶液を９０℃に加熱した。生じた黄色ペ
ーストをＩ）Ｈ７緩衝駅（水性ＮＨ４０Ａ ｃ ）
に溶解し、酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして蒸発濃縮
した。その残留物を２０乃至２５％エーテル／ヘキサン
を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記
キノリンが得られた。
チニル］キノリンの製造 ジクロロメタン（１００版）中エーテル（２，２ｇ）の
溶液に−７８℃で三臭化ホウ素（ジクロロメタ２９１モ
ル溶液１７り）を滴下する。この溶液を−７８℃で３０
分間撹拌する。ついでこの反応混合物を室温まで加熱し
そして３時間撹拌した。メタノール（５０”） を天
下したのちこの溶液を９０℃に加熱した。生じた黄色ペ
ーストをＩ）Ｈ７緩衝駅（水性ＮＨ４０Ａ ｃ ）
に溶解し、酢酸エチルで抽出し、乾燥しそして蒸発濃縮
した。その残留物を２０乃至２５％エーテル／ヘキサン
を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記
キノリンが得られた。
融点１４４−１４５ ℃。
工程４
フェノール（１，４ｇ） 、メチルエチルケトン（１５
Ｍ） 、粉砕炭酸カリウムおよびエチル−４−ヨードブ
チレート（１，６ｇ）からなる溶液を１晩還流加熱した
。炭酸塩を濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を２０
乃至２５％エーテル／ヘキサンを使用してクロマトグラ
フィーにかけて精製した。これによって標記化合物のエ
チルエステルが得られた。テトラヒドロフランメタノー
ル（１７だ）と水（１３’１ｌｆ） 中のこのエステ
ル（１，１ｇ）に２規定水酸化ナトリウム４塚を添加し
た。４時間室温で撹拌したのち、溶液を蒸発させて有機
溶剤を除去した。この水性溶液を２規定ＨＣＩ でｐＨ
４に酸性化し、生じた沈澱を濾過した。しかして目的化
合物が得られた。
Ｍ） 、粉砕炭酸カリウムおよびエチル−４−ヨードブ
チレート（１，６ｇ）からなる溶液を１晩還流加熱した
。炭酸塩を濾過し、濾液を濃縮した。その残留物を２０
乃至２５％エーテル／ヘキサンを使用してクロマトグラ
フィーにかけて精製した。これによって標記化合物のエ
チルエステルが得られた。テトラヒドロフランメタノー
ル（１７だ）と水（１３’１ｌｆ） 中のこのエステ
ル（１，１ｇ）に２規定水酸化ナトリウム４塚を添加し
た。４時間室温で撹拌したのち、溶液を蒸発させて有機
溶剤を除去した。この水性溶液を２規定ＨＣＩ でｐＨ
４に酸性化し、生じた沈澱を濾過した。しかして目的化
合物が得られた。
融点１２７−１２９ ℃。
実施例４５
４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エステルコツエノキシ）ブチル酸ナトリウム塩実施例５
、工程２のエステル（１５ｇ） をエタノール（２０
０”） とテトラヒドロフラン〈２００瓢）とに溶解
した溶液に２規定ＮａＯＨ（３５’Ｍ ） を添加し
た。この反応混合物を一晩室温で撹拌しそして生成物を
濾過した。得られた固体をエタノール（１００ｔ１１）
中２時間室温で撹拌した。
エステルコツエノキシ）ブチル酸ナトリウム塩実施例５
、工程２のエステル（１５ｇ） をエタノール（２０
０”） とテトラヒドロフラン〈２００瓢）とに溶解
した溶液に２規定ＮａＯＨ（３５’Ｍ ） を添加し
た。この反応混合物を一晩室温で撹拌しそして生成物を
濾過した。得られた固体をエタノール（１００ｔ１１）
中２時間室温で撹拌した。
このあと濾過して標記化合物が得られた。
Ｃ２＋）Ｉ＋ＪｒＮＯ３Ｎａ ｌ：対すル分析：計算値
：Ｃ５８，０８； Ｈ３，９５； Ｎ ３．２３； Ｂ
ｒ １８．４０測定値：Ｃ５７，９１； Ｈ４，０８；
Ｎ ３．１８； Ｂｒ １８．３３実施例５４ ４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
工実施例３５、工程２のフェノール（１ｇ）をメチルエ
チルケトン（２０”） に溶解した溶液にＤＬ２−プ
ロモープロピン酸メチル（２ｇ）と炭酸カリウム（２ｇ
）とを添加した。この反応混合物を一晩室温で還流加熱
し、濾過し、そして濃縮した。残留物を１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、標記化合物が得られた。これを酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し、融点１０１−１０２ ℃の目的化
合物が得られた。
：Ｃ５８，０８； Ｈ３，９５； Ｎ ３．２３； Ｂ
ｒ １８．４０測定値：Ｃ５７，９１； Ｈ４，０８；
Ｎ ３．１８； Ｂｒ １８．３３実施例５４ ４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
工実施例３５、工程２のフェノール（１ｇ）をメチルエ
チルケトン（２０”） に溶解した溶液にＤＬ２−プ
ロモープロピン酸メチル（２ｇ）と炭酸カリウム（２ｇ
）とを添加した。この反応混合物を一晩室温で還流加熱
し、濾過し、そして濃縮した。残留物を１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、標記化合物が得られた。これを酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し、融点１０１−１０２ ℃の目的化
合物が得られた。
実施例５５
２− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エステルコツエノキシ）プロピオン酸 実施例５４の化合物（０，５ｇ）をＴＨＦ （１０ｔｌ
ｒＩ） とエタノール（２０”） とにいれて室温
で水酸化ナトリウム（２Ｎ）を添加した。この反応混合
物を一晩室温で撹拌した。この溶液を真空蒸発して濃縮
しそして水に再溶解した。生じた溶液に酢酸（１１Ｍ）
を添加した。黄色固体が生じるのでこれを濾過分離
した。しかして目的化合物が得られた。
エステルコツエノキシ）プロピオン酸 実施例５４の化合物（０，５ｇ）をＴＨＦ （１０ｔｌ
ｒＩ） とエタノール（２０”） とにいれて室温
で水酸化ナトリウム（２Ｎ）を添加した。この反応混合
物を一晩室温で撹拌した。この溶液を真空蒸発して濃縮
しそして水に再溶解した。生じた溶液に酢酸（１１Ｍ）
を添加した。黄色固体が生じるのでこれを濾過分離
した。しかして目的化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤ、５ＯＣＤ３）
１、４５（ｄ、 ３ｔｌ）ｍ ３．３（ｂｓ、 １Ｎ）
ｍ ３．９（ｑ、 ＩＨ）ｍ ６．８（ｍ、 ＬＨ）。
ｍ ３．９（ｑ、 ＩＨ）ｍ ６．８（ｍ、 ＬＨ）。
７、２−８゜０（ｍ、 ７Ｈ）ｍ ８．１５（ｄ、 Ｉ
Ｈ）ｍ ８．３０ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
Ｈ）ｍ ８．３０ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ）。
実施例５６
３−メチル−４−（３−［２−（７−プロモキノリンー
２− イル）エチニル］フェノキシ）ブチル酸エチル 工程１３−メチル−４−（３−ホルミルフェノキシ）−
フテンー２− 酸エチルエステルの製；告 メチルエチルケトン中ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド
（１２ｇ＞ 、炭酸カリウム（１２ｇ） およヒ３−
メチルー４−プロモー ブテン−２−８エチルエステル
の溶液を１晩還流加熱した。この反応混合物を濾過した
。残留物を、１２％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＷ
ａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ ＬＣにかけて精製した
。標記化合物がシス型とトランス型異性体３：１ 混合
物として得られた。
２− イル）エチニル］フェノキシ）ブチル酸エチル 工程１３−メチル−４−（３−ホルミルフェノキシ）−
フテンー２− 酸エチルエステルの製；告 メチルエチルケトン中ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド
（１２ｇ＞ 、炭酸カリウム（１２ｇ） およヒ３−
メチルー４−プロモー ブテン−２−８エチルエステル
の溶液を１晩還流加熱した。この反応混合物を濾過した
。残留物を、１２％酢酸エチル／ヘキサンを使用してＷ
ａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００ ＬＣにかけて精製した
。標記化合物がシス型とトランス型異性体３：１ 混合
物として得られた。
工程２３−メチル−４−（３−ホルミルフェノキシ）ブ
タン酸エチルエステルの製造 工程１からのオレフィン（５ｇ）を酢酸エチル中でｐｔ
ｏ２（１００だ）を使用して約１．４１ ｋｇ／ ｃｆ
ｆｌ（２０ｐｓｉ） の圧力下パル（ｐａｒｒ）水素添
加器内で３時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させた。残留物をＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００
ＬＣ（ＳｉＯ□）にかけて１２％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として使用して精製し、標記化合物が得られた
。
タン酸エチルエステルの製造 工程１からのオレフィン（５ｇ）を酢酸エチル中でｐｔ
ｏ２（１００だ）を使用して約１．４１ ｋｇ／ ｃｆ
ｆｌ（２０ｐｓｉ） の圧力下パル（ｐａｒｒ）水素添
加器内で３時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸
発させた。残留物をＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００
ＬＣ（ＳｉＯ□）にかけて１２％酢酸エチル／ヘキサン
を溶離剤として使用して精製し、標記化合物が得られた
。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩ ３）
１、２（ｄ、 ３Ｈ）ｍ １．３（ｔ、 ３Ｈ）ｍ ２
．２−２．８（ｍ、 ３Ｈ）ｍ ３．９（６゜２８）
、 ４．２ （ｑ、 ２Ｈ）ｍ ７．０−７．６ （ｍ
、 ４Ｈ） 、 ９．９ｐｐｍ （ｓ、 ＩＨ）。
．２−２．８（ｍ、 ３Ｈ）ｍ ３．９（６゜２８）
、 ４．２ （ｑ、 ２Ｈ）ｍ ７．０−７．６ （ｍ
、 ４Ｈ） 、 ９．９ｐｐｍ （ｓ、 ＩＨ）。
工程３
工程２のアルデヒド（１，８ｇ）と７−ブロモキナルジ
ンとを酢酸無水物に溶解した溶液を４８時間１３０ ℃
に加熱した。この反応混合物を蒸発濃縮し、Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｐｒｅｐ ５００ ＬＣのクロマトグラフィーにか
けて５％酢酸エチル／トルエンで溶離して精製し、標記
化合物が得られた。
ンとを酢酸無水物に溶解した溶液を４８時間１３０ ℃
に加熱した。この反応混合物を蒸発濃縮し、Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｐｒｅｐ ５００ ＬＣのクロマトグラフィーにか
けて５％酢酸エチル／トルエンで溶離して精製し、標記
化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２）
１、 Ｈｄ、 ２Ｈ）ｍ １．２（ｔ、’３Ｈ）ｍ ２
．２０（ｄｄ、 ＩＨ）ｍ ２．４０（ｍ。
．２０（ｄｄ、 ＩＨ）ｍ ２．４０（ｍ。
１Ｎ）ｍ ２．６（ｄｄ、 ＩＨ）ｍ ３．９８（ｄ、
２Ｈ）ｍ ４．１５（ｑ、 ２Ｈ）ｍ ６．９（ｍ、
ＩＩ（）ｍ ７．２−７．８（ｍ、 ８Ｈ）ｍ ８．
１６（ｄ、 １ｔｌ）ｍ ８．２５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ
＞。
２Ｈ）ｍ ４．１５（ｑ、 ２Ｈ）ｍ ６．９（ｍ、
ＩＩ（）ｍ ７．２−７．８（ｍ、 ８Ｈ）ｍ ８．
１６（ｄ、 １ｔｌ）ｍ ８．２５ｐｐｍ（ｄ、 ＬＨ
＞。
実施例５７
３−メチル−４−（３−［２−（７−プロモキノリンー
２−イル）エチニル］フェノキシ）フチル酸ナトリウム
塩 実施例５６の化合物（１，５ｇ）をエタノール（５０Ｍ
） に溶解した。この溶液を室温で２時間そして５０
℃で１時間撹拌した。エタノールを蒸発させた。その残
留物をＸＡＤ−８カラムにかけて塩を水（１リツトル）
で溶離した。次ぎに化合物をエタノールを蒸発させて、
融点１９７−２０３ ℃の標記化合物が得られた。
２−イル）エチニル］フェノキシ）フチル酸ナトリウム
塩 実施例５６の化合物（１，５ｇ）をエタノール（５０Ｍ
） に溶解した。この溶液を室温で２時間そして５０
℃で１時間撹拌した。エタノールを蒸発させた。その残
留物をＸＡＤ−８カラムにかけて塩を水（１リツトル）
で溶離した。次ぎに化合物をエタノールを蒸発させて、
融点１９７−２０３ ℃の標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤ３００）
１、１ （ｄ、 ３Ｈ）ｍ ２．１２（ｍ、 ＬＨ）ｍ
２．４（ｍ、 ２Ｂ）ｍ ３．７−４．０（ｍ、 ２
Ｈ）ｍ ６．９ （ｍ、 １ｌ−１）ｍ ７．２−７．
４（ｍ、 ４Ｈ）ｍ ７．６−７、９（ｍ、 ４Ｈ（、
８，１５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．２６ｐｐｍ（ｄ、 Ｌ
Ｈ）ｍ。
２．４（ｍ、 ２Ｂ）ｍ ３．７−４．０（ｍ、 ２
Ｈ）ｍ ６．９ （ｍ、 １ｌ−１）ｍ ７．２−７．
４（ｍ、 ４Ｈ）ｍ ７．６−７、９（ｍ、 ４Ｈ（、
８，１５（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．２６ｐｐｍ（ｄ、 Ｌ
Ｈ）ｍ。
実施例５９
５− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニル］フェノキシプロピル）−ＩＨ〜テトラシル 塩化アンモニウム（５４４ｍｇ） とナトリウムアジ
ド（６６３ｍｇ） の存在下ＤＭＦ（７１１ｆ）
中１℃例５８のニトリル（１，０ｇ）の混合物を１２５
℃に１８時間加熱した。この温溶液にさらに塩化アン
モニウム（２７０ｍｇ） とナトリウムアジド（３３
０■）を添加しそしてさらに２０時間撹拌した。この混
、合物を室温まで冷却し、水（１００ｔＩｉ＞ に注
入し生じた黄色固体を濾過した。この固体を溶離剤とし
てジクロロメタン−メタノール混合物（１００：３）
を使用してフラッシュシリカゲルのカラムで精製した
。黄色泡状物（２６４ｍｇ）が得られるので、これをＢ
ｔ２０（２０Ｍ） に入れて一晩振とう（ｓｗｉｓｈ
） した。しかして標記化合物が得られた。
エチニル］フェノキシプロピル）−ＩＨ〜テトラシル 塩化アンモニウム（５４４ｍｇ） とナトリウムアジ
ド（６６３ｍｇ） の存在下ＤＭＦ（７１１ｆ）
中１℃例５８のニトリル（１，０ｇ）の混合物を１２５
℃に１８時間加熱した。この温溶液にさらに塩化アン
モニウム（２７０ｍｇ） とナトリウムアジド（３３
０■）を添加しそしてさらに２０時間撹拌した。この混
、合物を室温まで冷却し、水（１００ｔＩｉ＞ に注
入し生じた黄色固体を濾過した。この固体を溶離剤とし
てジクロロメタン−メタノール混合物（１００：３）
を使用してフラッシュシリカゲルのカラムで精製した
。黄色泡状物（２６４ｍｇ）が得られるので、これをＢ
ｔ２０（２０Ｍ） に入れて一晩振とう（ｓｗｉｓｈ
） した。しかして標記化合物が得られた。
質量スペクトル分析はｍ／ｅ４３５ （７９Ｏｒ）にお
いて分子イオンを示した。
いて分子イオンを示した。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩ３＋Ｍｅｏｄ）
２．３５（クウイント、２８）ｍ３．２（７，２１１）
ｍ４．１５（Ｔ、２Ｈ）ｍ６．８７（ｄｄ、 ＬＨ）
、 ７．１５−７／４５ （ｍ、 ４Ｈ） 、 ７．５
５−７．８５ （ｍ、 ４Ｈ）。
ｍ４．１５（Ｔ、２Ｈ）ｍ６．８７（ｄｄ、 ＬＨ）
、 ７．１５−７／４５ （ｍ、 ４Ｈ） 、 ７．５
５−７．８５ （ｍ、 ４Ｈ）。
８、１７ （ｄ、 ＩＨ） 、 ８．２５ （ｓ、 １
ｔｌ）。
ｔｌ）。
実施例６０
５− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニル］フェノキシ）−３，３−ジメチル−ベンクン
酸メチル 工程１４−カルボキシ−３，３−ジメチルブタン酸メチ
ルの製造 ＭｅＯＨ（５０ｆｌｌ ） 中３．３−ジメチルグル
タル酸無水物（１４，２ｇ） の溶液を一晩還流加熱
した。
エチニル］フェノキシ）−３，３−ジメチル−ベンクン
酸メチル 工程１４−カルボキシ−３，３−ジメチルブタン酸メチ
ルの製造 ＭｅＯＨ（５０ｆｌｌ ） 中３．３−ジメチルグル
タル酸無水物（１４，２ｇ） の溶液を一晩還流加熱
した。
つし）で室温まで冷却して乾燥体まで蒸発させた。無色
の油として標記化合物が得られた。
の油として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩ、）
１、１５（ｓ、 ６Ｈ）ｍ ２．５（ｓ、 ２Ｈ）ｍ
３．７（ｓ、 ３Ｈ）ｍ １１．０（ｓ（ｂ）。
３．７（ｓ、 ３Ｈ）ｍ １１．０（ｓ（ｂ）。
ＩＨ）。
工程２５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンクン酸メ
チルの製造 無水ＴＨＦ （５０Ｍ ） 中の酸（５ｇ）の溶液に
ＴＨＦ （３５層）中ＢＨ３０，９８モルの溶液を滴下
した。この反応混合物を３時間室温で撹拌した。このあ
と、反応混合物をＭｅＨ（３に２００ ” ） と共
に蒸発し、無色液体として標記化合物が得られた。
チルの製造 無水ＴＨＦ （５０Ｍ ） 中の酸（５ｇ）の溶液に
ＴＨＦ （３５層）中ＢＨ３０，９８モルの溶液を滴下
した。この反応混合物を３時間室温で撹拌した。このあ
と、反応混合物をＭｅＨ（３に２００ ” ） と共
に蒸発し、無色液体として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩ３）
１．０５（ｓ、６Ｈ）ｍ１．６５（ｔ、２Ｈ）ｍ２．２
５（ｓ、 （ｂ）ｍ３Ｈ）ｍ２．３（ｓ、 ２Ｈ）
、 ３．６５ （ｓ、 ３Ｈ）ｍ ３．７５ （ｔ、
２ｆｌ）。
５（ｓ、 （ｂ）ｍ３Ｈ）ｍ２．３（ｓ、 ２Ｈ）
、 ３．６５ （ｓ、 ３Ｈ）ｍ ３．７５ （ｔ、
２ｆｌ）。
工程３ ５−メタンスルホニル−３，３−ジメチルペン
クン酸メチルの製造 ＣＨ２Ｃｌ２ （２０’ａｆ ） とトリメチルアミ
ン（２，８製）中、アルコール（１，６ｇ）の溶液を０
℃まで冷却しそして塩化メタンスルホニル（１だ）をゆ
っくりと添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した
。ついで分離漏斗に移し、水洗し、乾燥し、蒸発濃縮し
、オレンジ色の油として標記の生成物が与えられた。
クン酸メチルの製造 ＣＨ２Ｃｌ２ （２０’ａｆ ） とトリメチルアミ
ン（２，８製）中、アルコール（１，６ｇ）の溶液を０
℃まで冷却しそして塩化メタンスルホニル（１だ）をゆ
っくりと添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した
。ついで分離漏斗に移し、水洗し、乾燥し、蒸発濃縮し
、オレンジ色の油として標記の生成物が与えられた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）
１、１ （ｓ、 ６Ｎ） 、 １．８５ （ｔｊ ２Ｈ
） 、 ２．２５ （ｓ、 、 ２Ｈ） 、 ３．０
（ｓ。
） 、 ２．２５ （ｓ、 、 ２Ｈ） 、 ３．０
（ｓ。
３Ｈ） 、 ３．６５ （ｓ、 ３Ｈ） 、 ４．３
（ｔ、 ２Ｈ）。
（ｔ、 ２Ｈ）。
工程４５−ヨード−３，３−ジメチルペンクン酸Ｎａｌ
（３ｇ） の存在テＭ［ＥＫ（１６１１１ｆ）
中メシレート（２，４ｇ）の溶液を３時間還流加熱した
。この混合物をＯ℃迄冷却し、濾過し、モして濾液を蒸
発濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ□で稀釈し、水、
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗って乾燥しそし
て蒸発濃縮し、標記化合物が得られた。
（３ｇ） の存在テＭ［ＥＫ（１６１１１ｆ）
中メシレート（２，４ｇ）の溶液を３時間還流加熱した
。この混合物をＯ℃迄冷却し、濾過し、モして濾液を蒸
発濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ□で稀釈し、水、
５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で順次洗って乾燥しそし
て蒸発濃縮し、標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）
１、０（ｓ、 ６Ｈ）ｍ ２．０（ｔ、 ２Ｈ）ｍ ２
．２５（ｓ、 、 ２Ｈ）ｍ ３．０−３．３（ｍ、
２Ｈ） 、 ３．７ （ｓ、 ３Ｈ）。
．２５（ｓ、 、 ２Ｈ）ｍ ３．０−３．３（ｍ、
２Ｈ） 、 ３．７ （ｓ、 ３Ｈ）。
工程５
ＭＥＫ（１５１ｆ） 中フェノール（実施例３５、工
程２） （９７８ｍｇ） とアルカリヨウ化物（１，
２２ｇ） の溶液をに２Ｃ０３粉末（１，２４ｇ）
の存在で２４時間還流加熱した。そして０℃まで冷却
したあと濾過した。濾過液を蒸発濃縮して黄色油を得た
。
程２） （９７８ｍｇ） とアルカリヨウ化物（１，
２２ｇ） の溶液をに２Ｃ０３粉末（１，２４ｇ）
の存在で２４時間還流加熱した。そして０℃まで冷却
したあと濾過した。濾過液を蒸発濃縮して黄色油を得た
。
これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、ヘキ
サン−酢酸エチル（５：１） で溶離した。得られた油
をヘキサン−エーテルに入れて摩砕した。黄色固体とし
て標記化が得られた。
サン−酢酸エチル（５：１） で溶離した。得られた油
をヘキサン−エーテルに入れて摩砕した。黄色固体とし
て標記化が得られた。
融点５０−５２ ℃。
実施例６１
５− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２−イル）
エチニルコツエノキシ）３．３−ジメチルペンクン酸ナ
トリウ塩 ＴＨＦ（２”） 、ＭｅＯＨ（３”） および２規定
Ｎａ０Ｈ（１，５”） 中実施例６０のエステル（４
６８ｍｇ） の溶液を室温で３日間かつはんした。つ
いでこの最初水（３００”） 、次ぎにＢｔＯＨ（５
００ｔｌｌ） を使用して中性樹脂ＸＡＤ−８のカラム
を通過させた。
エチニルコツエノキシ）３．３−ジメチルペンクン酸ナ
トリウ塩 ＴＨＦ（２”） 、ＭｅＯＨ（３”） および２規定
Ｎａ０Ｈ（１，５”） 中実施例６０のエステル（４
６８ｍｇ） の溶液を室温で３日間かつはんした。つ
いでこの最初水（３００”） 、次ぎにＢｔＯＨ（５
００ｔｌｌ） を使用して中性樹脂ＸＡＤ−８のカラム
を通過させた。
エタノールを蒸発させると固体が得られるので、これを
Ｅｔ２０に入れて摩砕した。しかして標記化合物が得ら
れた。
Ｅｔ２０に入れて摩砕した。しかして標記化合物が得ら
れた。
融点１９０−１９５ ℃。
ＰＭＲ（ＭｅＯＤ）
１、１８ （ｓ、 ６Ｈ）ｍ １．９５ （ｔ、 ２Ｈ
）ｍ ２．２３ （ｓ、 、 ２Ｈ）ｍ ４．１５（ｔ
、 ２Ｈ） 、 ６．９ （ｄｄ、 ＩＨ） 、 ７．
１−７．３５（ｍ、 ４Ｈ） 、 ７．５−７．８５（
ｍ、 ４）ｌ）ｍ ８．０８（ｓ、 １Ｎ）ｍ ８．１
’８（ｄ、 ＬＨ）。
）ｍ ２．２３ （ｓ、 、 ２Ｈ）ｍ ４．１５（ｔ
、 ２Ｈ） 、 ６．９ （ｄｄ、 ＩＨ） 、 ７．
１−７．３５（ｍ、 ４Ｈ） 、 ７．５−７．８５（
ｍ、 ４）ｌ）ｍ ８．０８（ｓ、 １Ｎ）ｍ ８．１
’８（ｄ、 ＬＨ）。
実施例７１
５−（１−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）エチニルコツエノキシ）−エチル） テトラゾル 工程１７−クロロ−２−［２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エチニル］キノリンノ製造 実施例３５、工程１および２に記載した方法にしたがっ
て、ただし７−ブロモキナルジンの代りに７−クロロキ
ナルジンを使用して操作を実施した。標記化合物が得ら
れ、これはそのまま次ぎの工程に使用された。
ル）エチニルコツエノキシ）−エチル） テトラゾル 工程１７−クロロ−２−［２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）エチニル］キノリンノ製造 実施例３５、工程１および２に記載した方法にしたがっ
て、ただし７−ブロモキナルジンの代りに７−クロロキ
ナルジンを使用して操作を実施した。標記化合物が得ら
れ、これはそのまま次ぎの工程に使用された。
工程２ ２− （３−［２−（７−クロロキノリン−２
−イル） エチニルコツエノキシ）プロ パノニトリルの製造 メチルエチルケトン（１リツトル）中の工程１からのフ
ェノール（１５０ｇ）ｍ（±）２−プロモープロピオニ
トリルおよび炭酸カリウム粉末の混合物を８時間還流加
熱した。この反・芯温合物を冷却して濾過した。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して標記化合物が得られた。
−イル） エチニルコツエノキシ）プロ パノニトリルの製造 メチルエチルケトン（１リツトル）中の工程１からのフ
ェノール（１５０ｇ）ｍ（±）２−プロモープロピオニ
トリルおよび炭酸カリウム粉末の混合物を８時間還流加
熱した。この反・芯温合物を冷却して濾過した。酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶して標記化合物が得られた。
融点１１Ｂ−１２０℃。
工程３ ５−（１−（３−［２−（７−クロロキノリン
−２”−イル）エチニルコツエノキシ）エチル）テトラ
ゾル 工程２からのプロパノニトリル（１１０ｇ）とトリーブ
チルスズアジド（１２０ｇ）の混合物を３時間１３０
℃に加熱した。残留物を水蒸気浴上ＣＨ２Ｃｌ２（１！
Ｊットル）に溶解した。この溶液をジエチルエーテル（
２リツトル）ｍエタノール（１００′Ｍ） および酢酸
（１０１１１＞ からなる混合物に添加した。この混合
物を真空蒸発させて約３００”まで濃縮した。この残留
物をエーテル（１，５リツトル）ｍ酢酸エチル（６００
対）と−緒に摩砕して濾過した。得られた黄色固体を２
規定ＮａＯＨ（１５０’ ） と水（１リツトル）
に溶解した。この水性溶液を酢酸エチル（１００Ｍ）
中Ａ ＣＤＨ（１００Ｍ） で酸性化した。この混合
物を３０分間撹拌して濾過した。標記化が得られた。融
点１００−１０３ ℃。
−２”−イル）エチニルコツエノキシ）エチル）テトラ
ゾル 工程２からのプロパノニトリル（１１０ｇ）とトリーブ
チルスズアジド（１２０ｇ）の混合物を３時間１３０
℃に加熱した。残留物を水蒸気浴上ＣＨ２Ｃｌ２（１！
Ｊットル）に溶解した。この溶液をジエチルエーテル（
２リツトル）ｍエタノール（１００′Ｍ） および酢酸
（１０１１１＞ からなる混合物に添加した。この混合
物を真空蒸発させて約３００”まで濃縮した。この残留
物をエーテル（１，５リツトル）ｍ酢酸エチル（６００
対）と−緒に摩砕して濾過した。得られた黄色固体を２
規定ＮａＯＨ（１５０’ ） と水（１リツトル）
に溶解した。この水性溶液を酢酸エチル（１００Ｍ）
中Ａ ＣＤＨ（１００Ｍ） で酸性化した。この混合
物を３０分間撹拌して濾過した。標記化が得られた。融
点１００−１０３ ℃。
Ｃ２０）＋＋６ＣＩＮＳＯ，Ｈ２Ｏに対する分析：計算
値：Ｃ６０，６８； Ｈ４，５４，Ｎ １７．７０；
Ｃ１８，９５測定値：Ｃ６０，３８； Ｈ４，７５；
Ｎ １７．６１； Ｃ１８，８５実施例７２ （＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパン酸 乾燥テトラヒドロフラン（５０”ｆ） に実ａ 例７
１、工程１からの３− ［２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エチニル］フェノール（２，８１５ｇ、 １
０ミリモル） ヲ溶解した水***液に乾燥窒素雰囲気下
で水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、 ４０ミリモル）ｍ
を２回に分けて添加した。水素発生が弱まったら、撹拌
しながら乾燥テトラヒドロフラン（５０”）中Ｌ−２−
クロロプロパン酸（２，１７ｇ、 ２０ミリモル）の溶
液を滴下した。生じたゼラチン状懸濁を還流加熱した。
値：Ｃ６０，６８； Ｈ４，５４，Ｎ １７．７０；
Ｃ１８，９５測定値：Ｃ６０，３８； Ｈ４，７５；
Ｎ １７．６１； Ｃ１８，８５実施例７２ （＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパン酸 乾燥テトラヒドロフラン（５０”ｆ） に実ａ 例７
１、工程１からの３− ［２−（７−クロロキノリン−
２−イル）エチニル］フェノール（２，８１５ｇ、 １
０ミリモル） ヲ溶解した水***液に乾燥窒素雰囲気下
で水素化ナトリウム（９６０ｍｇ、 ４０ミリモル）ｍ
を２回に分けて添加した。水素発生が弱まったら、撹拌
しながら乾燥テトラヒドロフラン（５０”）中Ｌ−２−
クロロプロパン酸（２，１７ｇ、 ２０ミリモル）の溶
液を滴下した。生じたゼラチン状懸濁を還流加熱した。
この間、最初はきれいな黄色懸濁物であったが、後に色
の薄い沈澱となりそして黄色固体が生成した。
の薄い沈澱となりそして黄色固体が生成した。
この反応混合物を酢酸エチルで処理し、そしてそのあと
の無水硫酸マグネシウムの添加の間ｐＨを６．５乃至７
．０ に保持するのに十分な酢酸と共に酢酸アンモニウ
ム緩衝液を添加した。このあとメルク（Ｍｅｒｃｋ）
シリカゲノ喧１５ｇ）上で蒸発させた。得られた固体
をシリカゲル（１５０ｇ）のカラムの頂上に置き、この
カラムを最初トルエン中２％エタノールで、次ぎに酢酸
／エタノール／ トルエン１：１０：１００の混合物で
溶離した。少量の出発物質のフラクションが回収された
後、純生成物が溶離された。溶離物を蒸発濃縮してガラ
ス状泡生成物が得られた。これは水／アセトニトリル１
：２ 混合物と共に振とう（ｓｗｉｓｈ） すると結
晶化した。
の無水硫酸マグネシウムの添加の間ｐＨを６．５乃至７
．０ に保持するのに十分な酢酸と共に酢酸アンモニウ
ム緩衝液を添加した。このあとメルク（Ｍｅｒｃｋ）
シリカゲノ喧１５ｇ）上で蒸発させた。得られた固体
をシリカゲル（１５０ｇ）のカラムの頂上に置き、この
カラムを最初トルエン中２％エタノールで、次ぎに酢酸
／エタノール／ トルエン１：１０：１００の混合物で
溶離した。少量の出発物質のフラクションが回収された
後、純生成物が溶離された。溶離物を蒸発濃縮してガラ
ス状泡生成物が得られた。これは水／アセトニトリル１
：２ 混合物と共に振とう（ｓｗｉｓｈ） すると結
晶化した。
融点１０２−１０４ ℃。
［α］ｎ ＋５０．４ （ｃ Ｏ，９９５アセトン中）
ＣａｏＨ＋５ＣＩＮＯ３に対すル分析：計算値：Ｃ６７
，９０； Ｈ４，５６； Ｎ ３．９６； Ｃ１１０，
０２測定値：Ｃ６７，３３； Ｈ４，６２； Ｎ ３．
９１； Ｃ１９，８５実施例７３ （−）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミド実施例７
２からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エチニル）プロパン酸（２，３７２ｇ、
６．７１ミリモル） を ト リ エチルア ミ ン
（１，８７ｍＬ、 １２．５ミリモル）を含有している
塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、−１５℃で撹拌し
な力ｉら塩化メチレン（２０ｍＬ）中クロロギ酸エチル
（７１０μＬ、７．３８ミＩＪモル）を滴下した。この
混合物を−１５℃でさらに２０分間撹拌した。そのあと
、混合物をアンモニアで飽和されている０℃の塩化メチ
レン（１２５ｍＬ） 中に注入した。この反応混合物
をさらに数分間撹拌して氷冷水に注入した。塩化メチレ
ン層を蒸発させるとさらにされから固体が得られた。２
つのフラクションを一緒にしてアセトニトリルから再結
晶した。標記化合物が得られた。
ＣａｏＨ＋５ＣＩＮＯ３に対すル分析：計算値：Ｃ６７
，９０； Ｈ４，５６； Ｎ ３．９６； Ｃ１１０，
０２測定値：Ｃ６７，３３； Ｈ４，６２； Ｎ ３．
９１； Ｃ１９，８５実施例７３ （−）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミド実施例７
２からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリ
ン−２−イル）エチニル）プロパン酸（２，３７２ｇ、
６．７１ミリモル） を ト リ エチルア ミ ン
（１，８７ｍＬ、 １２．５ミリモル）を含有している
塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、−１５℃で撹拌し
な力ｉら塩化メチレン（２０ｍＬ）中クロロギ酸エチル
（７１０μＬ、７．３８ミＩＪモル）を滴下した。この
混合物を−１５℃でさらに２０分間撹拌した。そのあと
、混合物をアンモニアで飽和されている０℃の塩化メチ
レン（１２５ｍＬ） 中に注入した。この反応混合物
をさらに数分間撹拌して氷冷水に注入した。塩化メチレ
ン層を蒸発させるとさらにされから固体が得られた。２
つのフラクションを一緒にしてアセトニトリルから再結
晶した。標記化合物が得られた。
融点１９５−１９７ ℃。
［α ］ ＝ −９，８（ｃ Ｏ，５１５ジメチ
ルホルムアミＦ 中 ）Ｃ２゜ＨＩ６ＣＩＮ２０２に対
する分析二計算値：Ｃ６８，０９； Ｈ４，８６； Ｎ
？、９４； Ｃ１１０゜０４測定値：Ｃ６７，３５；
Ｈ４，８６； Ｎ ８．０６； Ｃ１１０，３２実施
例７５ （＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンニトリル実施例
７４からの（−）−２−（３−［２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミ
ド（１，３１７ｇ、 ３．７３ミリモル）ｍジオキサン
（２５ｍＬ）およびピリジン（２，８ｍＬ、 ２２．４
ミリモル）からなる混合物を−１５℃の浴で凍結が開始
されるまで冷却した。その時点でトリフルオロ酢酸無水
物（０，５８０ｍＬ、 ４．１１ミ’Ｊモル）を添加し
て水浴に移した。１５分後、この混合物を氷上に注ぎそ
して粗生成物をメルクシリカのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶離して単離
した。これによって純粋ニトリルが得られた。
ルホルムアミＦ 中 ）Ｃ２゜ＨＩ６ＣＩＮ２０２に対
する分析二計算値：Ｃ６８，０９； Ｈ４，８６； Ｎ
？、９４； Ｃ１１０゜０４測定値：Ｃ６７，３５；
Ｈ４，８６； Ｎ ８．０６； Ｃ１１０，３２実施
例７５ （＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンニトリル実施例
７４からの（−）−２−（３−［２−（７−クロロキノ
リン−２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミ
ド（１，３１７ｇ、 ３．７３ミリモル）ｍジオキサン
（２５ｍＬ）およびピリジン（２，８ｍＬ、 ２２．４
ミリモル）からなる混合物を−１５℃の浴で凍結が開始
されるまで冷却した。その時点でトリフルオロ酢酸無水
物（０，５８０ｍＬ、 ４．１１ミ’Ｊモル）を添加し
て水浴に移した。１５分後、この混合物を氷上に注ぎそ
して粗生成物をメルクシリカのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶離して単離
した。これによって純粋ニトリルが得られた。
融点１４７−１４８ ℃。（アセトニトリルから再結晶
後）。
後）。
［α ］ 。 ＋１３９．２ （ｃ Ｏ，９９ジク
ロロメタン 中 ）ＣｚｏＨ＋５ＣＩＮ２０に対する分
析：計算値：Ｃ７１，７５； Ｈ４，５２； Ｎ ８．
３７． ＣＩ １０．５９測定値：Ｃ７１，６５； Ｈ
４，６３，Ｎ ８．２８； Ｃ１１０，旧実施例７７ （−）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンニトリル実施例
７６における（＋）−鏡像異性体のかわりに実施例７５
からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン
−２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミドを
使用して上記実施例７６と同様に操作を実施した。標記
化合物が得られた。
ロロメタン 中 ）ＣｚｏＨ＋５ＣＩＮ２０に対する分
析：計算値：Ｃ７１，７５； Ｈ４，５２； Ｎ ８．
３７． ＣＩ １０．５９測定値：Ｃ７１，６５； Ｈ
４，６３，Ｎ ８．２８； Ｃ１１０，旧実施例７７ （−）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−
イル）エチニルコツエノキシ）プロパンニトリル実施例
７６における（＋）−鏡像異性体のかわりに実施例７５
からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキノリン
−２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパンアミドを
使用して上記実施例７６と同様に操作を実施した。標記
化合物が得られた。
融点１４７−１４９ ℃（アセトニトリルから再結晶後
） ［α ］＝ −１３４，４（ｃ Ｏ，９８ジクロロ
メタン 中）Ｃ３゜８．５ＣＩＮ２ｇ に対する分析：
計算値：Ｃ７１，７５； Ｈ４，５２； Ｎ ８．３７
； Ｃ１１０，５９測定値：Ｃ７１，８８； Ｈ４，６
１； Ｎ ８．１６； Ｃ１１０，７９実施例７８ （＋）−５−（−１−（３−［２−［２−クロロキノリ
ン−２−イルコニテニル］フェノキシ）エチル）テ実施
例７６からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エチニル］フェノキシ）プロパンニ
ト リ ル（１，３１ｇ、３．９１ミリモル）と ト
リ ブチルスズ水素化物（１，９５ｇ、 ５．８７ミ
Ｊモル）の混合物を油浴内でアルゴン霊囲気下２時間１
２０ ℃に加熱した。そのゴム状混合物を塩化メチレン
（２０ｍＬ）と共に攪拌し、そしてその溶液をメルクシ
リカゲル（１５ｇ） 上に蒸発させた。得られた固体を
シリカゲル（１５０ｇ）のカラムに入れそして１：２０
：１００の酢酸／ジオキサン／ トルエンで溶離して単
離した。単離された固体をメタノール（１０ｍＬ）に懸
濁しそして１０％水酸化アンモニウムの添加によって加
熱溶解した。濾過後、この溶液を酢酸で酸性化し、メタ
ノール含有固体が得られた。この固体をエタノールから
再結晶し、その溶剤を含有する生成物が生成した。
） ［α ］＝ −１３４，４（ｃ Ｏ，９８ジクロロ
メタン 中）Ｃ３゜８．５ＣＩＮ２ｇ に対する分析：
計算値：Ｃ７１，７５； Ｈ４，５２； Ｎ ８．３７
； Ｃ１１０，５９測定値：Ｃ７１，８８； Ｈ４，６
１； Ｎ ８．１６； Ｃ１１０，７９実施例７８ （＋）−５−（−１−（３−［２−［２−クロロキノリ
ン−２−イルコニテニル］フェノキシ）エチル）テ実施
例７６からの（＋）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）エチニル］フェノキシ）プロパンニ
ト リ ル（１，３１ｇ、３．９１ミリモル）と ト
リ ブチルスズ水素化物（１，９５ｇ、 ５．８７ミ
Ｊモル）の混合物を油浴内でアルゴン霊囲気下２時間１
２０ ℃に加熱した。そのゴム状混合物を塩化メチレン
（２０ｍＬ）と共に攪拌し、そしてその溶液をメルクシ
リカゲル（１５ｇ） 上に蒸発させた。得られた固体を
シリカゲル（１５０ｇ）のカラムに入れそして１：２０
：１００の酢酸／ジオキサン／ トルエンで溶離して単
離した。単離された固体をメタノール（１０ｍＬ）に懸
濁しそして１０％水酸化アンモニウムの添加によって加
熱溶解した。濾過後、この溶液を酢酸で酸性化し、メタ
ノール含有固体が得られた。この固体をエタノールから
再結晶し、その溶剤を含有する生成物が生成した。
融点１４９−１５１ ℃ （分解）
［α ］ ｏ ＋６２．０ （ｃ １．０２
メタノール中）Ｃ２０Ｈ，６ＣＩＮ５０１／３Ｃ２
Ｈ５０Ｈに対する分析：計算値：Ｃ６３，１３，Ｈ４，
６２； Ｎ １７．８２； Ｃ１９，０２測定値：Ｃ６
３，０１； Ｈ４，５７；’Ｎ １ｇ、３８； Ｃ１９
，５５実施例７９ （−）−５−（−１−（３−［２−［２−クロロキノリ
ン−２−イルコニテニル］フェノキシ）エチル）テトラ
シル 実施例７８における（＋）−二トリルのかわりに実施例
７７からの（−）−鏡像異性体を使用して上記実施例７
８と同様に操作を実施した。標記化合物が得られた。
メタノール中）Ｃ２０Ｈ，６ＣＩＮ５０１／３Ｃ２
Ｈ５０Ｈに対する分析：計算値：Ｃ６３，１３，Ｈ４，
６２； Ｎ １７．８２； Ｃ１９，０２測定値：Ｃ６
３，０１； Ｈ４，５７；’Ｎ １ｇ、３８； Ｃ１９
，５５実施例７９ （−）−５−（−１−（３−［２−［２−クロロキノリ
ン−２−イルコニテニル］フェノキシ）エチル）テトラ
シル 実施例７８における（＋）−二トリルのかわりに実施例
７７からの（−）−鏡像異性体を使用して上記実施例７
８と同様に操作を実施した。標記化合物が得られた。
融点１４８−１５０ ℃ （分解） 。
［α コ 、 −５８，２（Ｃ１，０３メタノール中
）Ｃ２０Ｈ１６ＣＩＮＳＯ２／３ＣＪｓＯ）１１／３）
＋２ に対する分析：計算値：Ｃ６３，１３； Ｈ４，
６２； Ｎ１７．８２； Ｃ１９，０２測定値：・Ｃ６
３，０１； Ｈ４，５７； Ｎ １８．３８； Ｃ１９
，５５実施例８（１ ４−（３−［２４（７−プロモキノリンー２−イルエチ
ニルコブタン酸ナトリウム塩 下記式Ｊの化合物が製造された。
）Ｃ２０Ｈ１６ＣＩＮＳＯ２／３ＣＪｓＯ）１１／３）
＋２ に対する分析：計算値：Ｃ６３，１３； Ｈ４，
６２； Ｎ１７．８２； Ｃ１９，０２測定値：・Ｃ６
３，０１； Ｈ４，５７； Ｎ １８．３８； Ｃ１９
，５５実施例８（１ ４−（３−［２４（７−プロモキノリンー２−イルエチ
ニルコブタン酸ナトリウム塩 下記式Ｊの化合物が製造された。
酢酸（９だ）中実施例３５、工程１の化合物（３ｇ）に
酢酸（１だ）中臭素（０，４６”） の溶液を滴下し
た。反応進行中さらに酢酸（４層）を添加しそしてこの
混合物を１２０ ℃で１時間撹拌した。この反応混合物
を室温まで冷却しそして次ぎのように処理した。
酢酸（１だ）中臭素（０，４６”） の溶液を滴下し
た。反応進行中さらに酢酸（４層）を添加しそしてこの
混合物を１２０ ℃で１時間撹拌した。この反応混合物
を室温まで冷却しそして次ぎのように処理した。
液を傾瀉しそして残留分は、さらに処理するため保存し
た。その液は水で稀釈しそして１０規定ＮａＯＨでｐＨ
７に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、常用法によ
り仕上げをして試料式を得た。
た。その液は水で稀釈しそして１０規定ＮａＯＨでｐＨ
７に調整した。これを酢酸エチルで抽出し、常用法によ
り仕上げをして試料式を得た。
保存残留物は水を加えて摩砕しそして水と酢酸エチルの
中に懸濁した。激しく撹拌しながらｐＨ７になるまでｌ
Ｏ規定ＮａＯＨを滴下する。
中に懸濁した。激しく撹拌しながらｐＨ７になるまでｌ
Ｏ規定ＮａＯＨを滴下する。
その有機相を保存して常法により処理して試料Ｂを得た
。これを上記の試料Ａと一緒にして室温で３０分間酢酸
無水物（１０”）で再アセチル化した。この反応混合物
をｐＨ７緩衝液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥
し、蒸発濃縮した。一種の油が得られるから、これをフ
ラッシュシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
けてトルエンで溶離し、無色油として標記化合物が得ら
れた。。
。これを上記の試料Ａと一緒にして室温で３０分間酢酸
無水物（１０”）で再アセチル化した。この反応混合物
をｐＨ７緩衝液に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥
し、蒸発濃縮した。一種の油が得られるから、これをフ
ラッシュシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
けてトルエンで溶離し、無色油として標記化合物が得ら
れた。。
ＰＭＮ （ＣＤＣ１，） δ：２．３５ （ｓ、 ３
Ｈ） 、 ７．１−７．３ （ｍ、 ＩＨ） 。
Ｈ） 、 ７．１−７．３ （ｍ、 ＩＨ） 。
７、４５ （ｔ、 ＩＨ） 、 ７．６−７、７５ （
ｍ、 ４Ｈ） 、 ８．０ （ｄ、 ＬＨ） 、 ８．
１８（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．２８（ｓ、 ＩＨ）ｍ ８
．３５（ｓ、 ＬＨ）。
ｍ、 ４Ｈ） 、 ８．０ （ｄ、 ＬＨ） 、 ８．
１８（ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．２８（ｓ、 ＩＨ）ｍ ８
．３５（ｓ、 ＬＨ）。
工程２ ３− ［２−（７−ブロモキノリン−２−イル
）エチニルコツエノキシアセテートの 製造 ＴＨＦ（１０だ）中工程ｌからの臭化ビニル（１ｇ）の
溶液に口Ｂ［Ｊ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
コウンデ−７−セン）（０，８４１ｆ） を添加して
この反応混合物を４時間還流加熱した。この反応混合物
を室温まで冷却し、ｐＨ７緩衝液に注入しそして酢酸エ
チルで抽出した。その有機相を乾燥し、濾過し、そして
濾液を蒸発濃縮し、油状物が得られ、これを工程１と同
様に再アセチル化し、そして同様に再アセチル化し、そ
してどうように 処理した。得られた油をトルエン−酢
酸エチル（１０：０３） を使用してフラッシュシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色固体と
して標記化合物が得られる。
）エチニルコツエノキシアセテートの 製造 ＴＨＦ（１０だ）中工程ｌからの臭化ビニル（１ｇ）の
溶液に口Ｂ［Ｊ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０
コウンデ−７−セン）（０，８４１ｆ） を添加して
この反応混合物を４時間還流加熱した。この反応混合物
を室温まで冷却し、ｐＨ７緩衝液に注入しそして酢酸エ
チルで抽出した。その有機相を乾燥し、濾過し、そして
濾液を蒸発濃縮し、油状物が得られ、これを工程１と同
様に再アセチル化し、そして同様に再アセチル化し、そ
してどうように 処理した。得られた油をトルエン−酢
酸エチル（１０：０３） を使用してフラッシュシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、黄色固体と
して標記化合物が得られる。
融点１２６−１２８ ℃。
工程３ ３− ［２−（７−ブロモキノリン−２−イル
）エチニルコツエノールの製造 ＴＨＦ（５璽）およびメタノール（５Ｍ ） 中工程
２からのアセテ−）（５５０ｍｇ） の溶液に粉末炭
酸カリウム（４１４ｍｇ） を添加してこの反応混合
物をｐＨ１緩衝液に注入しそして酢酸エチルで抽出した
。その有機相を乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発濃縮
し、黄色固体として標記化合物が得られた。
）エチニルコツエノールの製造 ＴＨＦ（５璽）およびメタノール（５Ｍ ） 中工程
２からのアセテ−）（５５０ｍｇ） の溶液に粉末炭
酸カリウム（４１４ｍｇ） を添加してこの反応混合
物をｐＨ１緩衝液に注入しそして酢酸エチルで抽出した
。その有機相を乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発濃縮
し、黄色固体として標記化合物が得られた。
融点１９７−１９９ ℃。
工程４ ４− （３−［２−（７−ブロモキノリン−２
−イル）エチニル］フェノキシブタン 酸エチルの製造 工程３からのフェノール（４７０ｍｇ） 、メチルエ
チルケトン（１０’Ｍ） 、粉末炭酸カリウム（６００
ｍｇ） および４−ヨードブチル酸エチル（４２１ｍ
ｇ） からなる溶液を一昼夜還流加熱した。固体を濾
過しそして濾液を蒸発濃縮した。その残゛留物をトルエ
ン−酢酸エチル（１０：０．３）を使用してシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、黄色固体
として標記化合が得られた。
−イル）エチニル］フェノキシブタン 酸エチルの製造 工程３からのフェノール（４７０ｍｇ） 、メチルエ
チルケトン（１０’Ｍ） 、粉末炭酸カリウム（６００
ｍｇ） および４−ヨードブチル酸エチル（４２１ｍ
ｇ） からなる溶液を一昼夜還流加熱した。固体を濾
過しそして濾液を蒸発濃縮した。その残゛留物をトルエ
ン−酢酸エチル（１０：０．３）を使用してシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、黄色固体
として標記化合が得られた。
融点６１−６３ ℃。
Ｃ２３Ｈ２ｏＢｒＮＯ３対する分析ニー計算値：Ｃ６３
，０２； Ｈ４，６０； Ｎ ３．２０； Ｂｒ １８
．１６測定値：Ｃ６２，８６； Ｈ４，６０； Ｎ ３
．０６； Ｂｒ １８．１８工程５ ４− （３−［２
−（７−ブロモキノリン−２−イル）エチニルコツエノ
キシブタン 酸ナトリウム塩 工程４からのエチルエステル（３８０ｍｇ） をＢｔＯ
Ｈ（４璽）とＢｔＯＨ（２璽）に溶解した溶液に２規定
ＮａＯＨ（０，６５” ） を添加しそしてこの混合
物を室温で一昼夜撹拌した。この反応混合物を乾燥体ま
で蒸発撹拌させ、そしてその残留物を中性ＸＡＤ−８樹
脂に通して最初は水で、そして次ぎにＢｔＯＨで溶離し
た。白色固体として標記化合物が得られた。
，０２； Ｈ４，６０； Ｎ ３．２０； Ｂｒ １８
．１６測定値：Ｃ６２，８６； Ｈ４，６０； Ｎ ３
．０６； Ｂｒ １８．１８工程５ ４− （３−［２
−（７−ブロモキノリン−２−イル）エチニルコツエノ
キシブタン 酸ナトリウム塩 工程４からのエチルエステル（３８０ｍｇ） をＢｔＯ
Ｈ（４璽）とＢｔＯＨ（２璽）に溶解した溶液に２規定
ＮａＯＨ（０，６５” ） を添加しそしてこの混合
物を室温で一昼夜撹拌した。この反応混合物を乾燥体ま
で蒸発撹拌させ、そしてその残留物を中性ＸＡＤ−８樹
脂に通して最初は水で、そして次ぎにＢｔＯＨで溶離し
た。白色固体として標記化合物が得られた。
融点２５０ ℃ （分解）。
ＰＭＲ（ＣＤ３０Ｄ） δ：１．２（りう ント、
２Ｈ）ｍ１．４８ （ｔ、２Ｈ）。
２Ｈ）ｍ１．４８ （ｔ、２Ｈ）。
１、４８ （ｔ、 ２Ｈ）ｍ ３．１８ （ｔ、 ２Ｈ
）ｍ ６．１５ （ｄｄ、 ＩＨ）ｍ ６．３２（ｄ、
２ｔ（）ｍ ６．４５（ｔ、 ＩＨ）ｍ ６．８−６
．０９（ｍ、 ２８）ｍ ９．０（ａ。
）ｍ ６．１５ （ｄｄ、 ＩＨ）ｍ ６．３２（ｄ、
２ｔ（）ｍ ６．４５（ｔ、 ＩＨ）ｍ ６．８−６
．０９（ｍ、 ２８）ｍ ９．０（ａ。
１旧、 ７．２８ （ｄ、 ｌ１ｌ）ｍ ９．０８ （
ｄ、 ＬＨ） ７．２８ （０，１）１９．６．４８（
ｄ、 ＩＨ） 。
ｄ、 ＬＨ） ７．２８ （０，１）１９．６．４８（
ｄ、 ＩＨ） 。
実施例８１
（口、 Ｌ）２： （３−２−（７−ブロモキノリン
−２−イル）エチニル］フェノキシ）プロパン酸メチル
）下記式にの化合物が製造された。
−２−イル）エチニル］フェノキシ）プロパン酸メチル
）下記式にの化合物が製造された。
実施例８０、工程３からのフェノール（５２０■：をメ
チルエチ ルケトン（１０Ｍ） に入れてこれに０Ｌ
−２〜ブロモプロパン酸メチル（０，２３”ｒを添加す
る。この混合物を一昼夜還流加熱し濾過しそして濾液を
蒸発濃縮する。残分をトルエン−酢酸エチル（１０：０
．３）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ
る。白色固体として標記化合物が得られる。
チルエチ ルケトン（１０Ｍ） に入れてこれに０Ｌ
−２〜ブロモプロパン酸メチル（０，２３”ｒを添加す
る。この混合物を一昼夜還流加熱し濾過しそして濾液を
蒸発濃縮する。残分をトルエン−酢酸エチル（１０：０
．３）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけ
る。白色固体として標記化合物が得られる。
融点９６−９７ ℃。
Ｃ２＋Ｈ＋５ＢｒＮＯａ対する分析：
計算値：Ｃ６１，４７； Ｈ３，９３； Ｎ ３．４１
； Ｂｒ １９．４８測定値：Ｃ６１，４８； Ｈ４，
０５； Ｎ ３．３２； Ｂｒ １９．５０実施例８２ （Ｄ、Ｌ）２： （３−２−（７−ブロモキノリン−
２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパン酸メチル）
下記式にの化合物が製造された。
； Ｂｒ １９．４８測定値：Ｃ６１，４８； Ｈ４，
０５； Ｎ ３．３２； Ｂｒ １９．５０実施例８２ （Ｄ、Ｌ）２： （３−２−（７−ブロモキノリン−
２−イル）エチニルコツエノキシ）プロパン酸メチル）
下記式にの化合物が製造された。
実施例８１の化合物（０，５ｇ）をＥ！ｔＯＨ（１２１
１＆”） に入れてこれに１０ 規定Ｎａ１ｌ（（
０，１８” ）を添加した。この混合物を乾燥体まで蒸
発させ、残分を中性ＸＡロー８樹脂カラムに通し、水と
エタノールとで順次溶離した。白色固体として標記化合
物が得られた。
１＆”） に入れてこれに１０ 規定Ｎａ１ｌ（（
０，１８” ）を添加した。この混合物を乾燥体まで蒸
発させ、残分を中性ＸＡロー８樹脂カラムに通し、水と
エタノールとで順次溶離した。白色固体として標記化合
物が得られた。
Ｃ２ｏＨ＋ＪｒＮＯ３Ｎａ−２ｔ１２０対する分析：計
算値：Ｃ５２，８８； Ｈ３，７７； Ｎ ３．０８測
定値：（： ５２．５８； Ｈ３，９５； Ｎ ３．０
２実施例８３ （Ｚ）−（Ｄ、Ｌ）２： （３−２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プ下記式Ｍの化合物が製造された。
算値：Ｃ５２，８８； Ｈ３，７７； Ｎ ３．０８測
定値：（： ５２．５８； Ｈ３，９５； Ｎ ３．０
２実施例８３ （Ｚ）−（Ｄ、Ｌ）２： （３−２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プ下記式Ｍの化合物が製造された。
工程１７−クロロ−２−トリメチルシリルメチルキノリ
ンの製造 実施例４０、工程１と同様に操作を実施して、ただしキ
ナルジンのかわりに７−クロロキナルジンを使用して、
蒸留後に標記キノリンが得られた。
ンの製造 実施例４０、工程１と同様に操作を実施して、ただしキ
ナルジンのかわりに７−クロロキナルジンを使用して、
蒸留後に標記キノリンが得られた。
融点９５℃、０．６ｍｍＨｇ において。
工程２
（Ｚ）−７−クロロ−２−［２−メチル−２−（３−メ
トキシフェニル） エチニルキノリンおよヒ（Ｂ）−７
−クロロ−２−［２−メチル −２−（３−メトキシフ
ェニル）エテニルコキノリンの製造実施例４０、工程２
と同様に操作を実施した。
トキシフェニル） エチニルキノリンおよヒ（Ｂ）−７
−クロロ−２−［２−メチル −２−（３−メトキシフ
ェニル）エテニルコキノリンの製造実施例４０、工程２
と同様に操作を実施した。
ただし２−トリメチルシリルメチルキノリンかわりに７
−＜ろろ−２−トリメチルシリルメチルキノリン（工程
１）を使用した。トルエン酢−酢酸エチル（１０：０．
１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製後
、乙−異性体、融点６５−７０ ℃および一興性体（実
施例８４、工程ｌで使用）ｍ融点８２−８４ ℃が得ら
れた。
−＜ろろ−２−トリメチルシリルメチルキノリン（工程
１）を使用した。トルエン酢−酢酸エチル（１０：０．
１）を使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製後
、乙−異性体、融点６５−７０ ℃および一興性体（実
施例８４、工程ｌで使用）ｍ融点８２−８４ ℃が得ら
れた。
工程３
（Ｚ）−７−クロロ−２−［２−メチル−２−（３−ヒ
ドロキシフェニル）エテニルコキノリンの製造（Ｚ）−
Ｚ−［２−メチル−（３−メトキシフェニル）エチニル
］キノリンのかわりに（Ｚ）づ−クロロ−２−［２−メ
チル−２−）３−メトキシフェニル） エチニル］キノ
リン（工程２から）を使用して実施例４０、工程３ と
同様に操作を実施した。
ドロキシフェニル）エテニルコキノリンの製造（Ｚ）−
Ｚ−［２−メチル−（３−メトキシフェニル）エチニル
］キノリンのかわりに（Ｚ）づ−クロロ−２−［２−メ
チル−２−）３−メトキシフェニル） エチニル］キノ
リン（工程２から）を使用して実施例４０、工程３ と
同様に操作を実施した。
粗製固体として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ２．２８ （ｓ、３Ｈ）
、６．６５ （ｄ、ＩＨ） 、６．７２（ｄ（ｂ）ｍ
２Ｈ）ｍ６．ｌ３５（ｄ、２Ｈ）ｍ７．２（（７，７（
６，１１（＞、７．９（Ｓ、 ＬＨ）。
、６．６５ （ｄ、ＩＨ） 、６．７２（ｄ（ｂ）ｍ
２Ｈ）ｍ６．ｌ３５（ｄ、２Ｈ）ｍ７．２（（７，７（
６，１１（＞、７．９（Ｓ、 ＬＨ）。
工程４
（Ｚ）−（Ｄ、Ｌ）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸メチルの製造 工程３からのフェノール（２８１ｍｇ） ラメチルエ
チルケトン（５ｔ１１’） に入れてこれに（Ｄ、Ｌ
）−２−ブロモ−プロパン酸メチル（１８５ｍｇ）
を添加した。この混合物を一昼夜還流加熱し、濾過し、
そして濾液を蒸発濃縮した。その残留物をトルエン−酢
酸エチル（１０：０．３）を使用してフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて精製し、白色固体として標記化合
物が得られた。
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸メチルの製造 工程３からのフェノール（２８１ｍｇ） ラメチルエ
チルケトン（５ｔ１１’） に入れてこれに（Ｄ、Ｌ
）−２−ブロモ−プロパン酸メチル（１８５ｍｇ）
を添加した。この混合物を一昼夜還流加熱し、濾過し、
そして濾液を蒸発濃縮した。その残留物をトルエン−酢
酸エチル（１０：０．３）を使用してフラッシュクロマ
トグラフィーにかけて精製し、白色固体として標記化合
物が得られた。
融点８２−８４ ℃。
（Ｚ）−（Ｄ、Ｌ）−２−（３〜［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸す） Ｕラム塩の製造 工程４からのメチルエステル（３８１ｍｇ） をεｔ
ＯＨ（７１１ｆ ） に溶解した溶液を５０℃まで加
熱しそしテ１０規定Ｎａ０ｆｌ （０，２’ｈｆ ）
を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し
た。この混合物を乾燥体まで蒸発させ、残分を中性ＸＡ
Ｄ−８樹脂カラムに通して水とエタノールとで順次溶離
して、白色泡（３６５ｍｇ、 ９４％）として標記化合
物が得られた。
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸す） Ｕラム塩の製造 工程４からのメチルエステル（３８１ｍｇ） をεｔ
ＯＨ（７１１ｆ ） に溶解した溶液を５０℃まで加
熱しそしテ１０規定Ｎａ０ｆｌ （０，２’ｈｆ ）
を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌し
た。この混合物を乾燥体まで蒸発させ、残分を中性ＸＡ
Ｄ−８樹脂カラムに通して水とエタノールとで順次溶離
して、白色泡（３６５ｍｇ、 ９４％）として標記化合
物が得られた。
Ｃ，３、Ｈ，ＣｌＮＯ３Ｎａ ・１１／２ＨｚＯ対す
る分析：計算値： Ｃ６０，５０；Ｈ４，８４；Ｎ３．
３６；Ｃ’１８．５１；Ｎａ５．５２測定値： Ｃ６０
，９２；）１４．８８；Ｎ３．５３；Ｃ１８，３４；Ｎ
ａ５．３２実施例８４ （Ｂ）−（Ｄ、Ｌ）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸ナトリウム塩 下記式Ｎの化合物が製造された。
る分析：計算値： Ｃ６０，５０；Ｈ４，８４；Ｎ３．
３６；Ｃ’１８．５１；Ｎａ５．５２測定値： Ｃ６０
，９２；）１４．８８；Ｎ３．５３；Ｃ１８，３４；Ｎ
ａ５．３２実施例８４ （Ｂ）−（Ｄ、Ｌ）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸ナトリウム塩 下記式Ｎの化合物が製造された。
工程１
（Ｅ）−’？−クロロー２−［２−メチル−２−（３−
ヒドロキシフェニル）エテニルコキノリンの製造（ε）
−２−［２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）ニ
ジニル］キノリンのかわりに（Ｅ）−７−クロロ−２−
［２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）エテニル
コキノリン（実施例８３、工程２に記載したようにして
単離される） を使用して実施例４０、工程３と同様に
操作を実施した。粗製油として標記化合物が得られた。
ヒドロキシフェニル）エテニルコキノリンの製造（ε）
−２−［２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）ニ
ジニル］キノリンのかわりに（Ｅ）−７−クロロ−２−
［２−メチル−２−（３−メトキシフェニル）エテニル
コキノリン（実施例８３、工程２に記載したようにして
単離される） を使用して実施例４０、工程３と同様に
操作を実施した。粗製油として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：２．６５（ｓ、 ３Ｈ）
ｍ ６．８５（ｄｄ、 ＩＨ）７、９５ （ｓ、 ＩＨ
） 、 ７．０−７．１（ｍ、 ２）１）ｍ ７．１５
−７．３０ （ｍ、 Ｅ）７、４０−７．５０ （ｍ、
２Ｈ）ｍ ７．７３ （ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．１ （
ｄ、 ＩＨ）。
ｍ ６．８５（ｄｄ、 ＩＨ）７、９５ （ｓ、 ＩＨ
） 、 ７．０−７．１（ｍ、 ２）１）ｍ ７．１５
−７．３０ （ｍ、 Ｅ）７、４０−７．５０ （ｍ、
２Ｈ）ｍ ７．７３ （ｄ、 ＩＨ）ｍ ８．１ （
ｄ、 ＩＨ）。
８゜１８ （ｓ、 ＩＨ）。
工程２
（ε）−（Ｄ、Ｌ）−２−（３−［２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸メチルの製造 工程１からのフェノール（５３５ｍｇ） をメチルエ
チルケトン（１０ｍ＞ に入れてこれに（Ｄ、Ｌ）−
２−ブロモ−プロパン酸メチル（３６３ｍｇ） ラミ加
し、この混合物を実施例８３、工程４と同様に処理した
。油状生成物として標記化合物が得られた。
ノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキシ
）プロパン酸メチルの製造 工程１からのフェノール（５３５ｍｇ） をメチルエ
チルケトン（１０ｍ＞ に入れてこれに（Ｄ、Ｌ）−
２−ブロモ−プロパン酸メチル（３６３ｍｇ） ラミ加
し、この混合物を実施例８３、工程４と同様に処理した
。油状生成物として標記化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１゜６５（ｄ、 ３Ｈ）
ｍ ２．６５（ｄ、 ３Ｈ）。
ｍ ２．６５（ｄ、 ３Ｈ）。
３．８（ｄ、３Ｈ）ｍ４．８５（ｇ、１１ｔ）ｍ６．８
５（ｄｄ、１）１）ｍ７．９５（ｓ、 ０１） ７．１
５−７．５（ｍ、 ５ｆｌ）ｍ ７．７（ｄ、 ＬＨ）
ｍ ８．０８（ｄ、 ＬＨ）８、 ａ （ｓ、 ＩＨ）
。
５（ｄｄ、１）１）ｍ７．９５（ｓ、 ０１） ７．１
５−７．５（ｍ、 ５ｆｌ）ｍ ７．７（ｄ、 ＬＨ）
ｍ ８．０８（ｄ、 ＬＨ）８、 ａ （ｓ、 ＩＨ）
。
工程３
（Ｂ）−（Ｄ、’Ｌ）−２−（３−［２−（７−クロロ
キノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキ
シ）プＥｔＯＨ（ｔｏ Ｖ） に溶解した溶液を５０
℃まで加熱シソしテ１０規定ＮａＯＨ（０，３３’Ｍ
） を添加する。
キノリン−２−イル）−１−メチルエチニルコツエノキ
シ）プＥｔＯＨ（ｔｏ Ｖ） に溶解した溶液を５０
℃まで加熱シソしテ１０規定ＮａＯＨ（０，３３’Ｍ
） を添加する。
この反応混合物を５０℃で２時間撹拌する。この混合物
を実施例８３、工程５に記載したように処理し、泡の形
状の生成物として標記化合物得られた。
を実施例８３、工程５に記載したように処理し、泡の形
状の生成物として標記化合物得られた。
Ｃ２，ｌ（＋１ＣＩＮＯ３Ｎａ ・１１／２Ｈ２０対
する分析：計算値： Ｃ６０，５０；Ｈ４，８４；Ｎ３
．３６；Ｎａ５．５２測定値： Ｃ６０，７７；８４．
８４；Ｎ３．２２；Ｎａ５．７１実施例８５ ２− ［３−（７−ブロモキノリン−２−イルメトキシ
）フェノキシコプロパン酸 下記式０の化合物が製造された。
する分析：計算値： Ｃ６０，５０；Ｈ４，８４；Ｎ３
．３６；Ｎａ５．５２測定値： Ｃ６０，７７；８４．
８４；Ｎ３．２２；Ｎａ５．７１実施例８５ ２− ［３−（７−ブロモキノリン−２−イルメトキシ
）フェノキシコプロパン酸 下記式０の化合物が製造された。
ｑ
工程１ ２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−プロパン
酸メチルの製造 レソルシノール（１１，０ｇ） 、２−プロモブロノ
くン酸メチル（２０ｇ） 、炭酸カリウム（２７，６
ｇ） およびメチルエチルケトン（１２０１１１）か
らなる混合物を５時間還流加熱した。この反応混合物を
濾過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー分、離
した。溶離剤としては酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
を使用した。しかして目的化合物が得られた。
酸メチルの製造 レソルシノール（１１，０ｇ） 、２−プロモブロノ
くン酸メチル（２０ｇ） 、炭酸カリウム（２７，６
ｇ） およびメチルエチルケトン（１２０１１１）か
らなる混合物を５時間還流加熱した。この反応混合物を
濾過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー分、離
した。溶離剤としては酢酸エチル／ヘキサン（１：３）
を使用した。しかして目的化合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：１．５（６，３Ｈ）ｍ３
．７（ｓ、３Ｈ）ｍ４．８（Ｑ、 １）１） 、 ６．
１ （ｓ、 ＬＨ） 、 ６．３−６．６ （ｍ、 ３
Ｈ） 、 ７．０ＰＰＭ（ｍ、ＩＨ）。
．７（ｓ、３Ｈ）ｍ４．８（Ｑ、 １）１） 、 ６．
１ （ｓ、 ＬＨ） 、 ６．３−６．６ （ｍ、 ３
Ｈ） 、 ７．０ＰＰＭ（ｍ、ＩＨ）。
工程２（７−プロモーキノリン−２−イル）メチルブロ
マイドの製造 ７−プロモキナルジン２２０ｇ、 Ｎ−ブロモスクシン
イミド１８０ｇをＣＣＬ（１リツトル）中に混合した混
合物を還流させながら１２時間２７５ ワットの太陽灯
で光照射した。この反応混合物を冷却して直接２Ｋｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。トルエン
で溶離して標記化合物が得られ、これはそのまま次ぎの
工程に使用された。
マイドの製造 ７−プロモキナルジン２２０ｇ、 Ｎ−ブロモスクシン
イミド１８０ｇをＣＣＬ（１リツトル）中に混合した混
合物を還流させながら１２時間２７５ ワットの太陽灯
で光照射した。この反応混合物を冷却して直接２Ｋｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。トルエン
で溶離して標記化合物が得られ、これはそのまま次ぎの
工程に使用された。
工程３
２− ［３−（７−ブロモキノリン−２−イルメトキシ
）フェノキシ］プロパン酸メチル キノリニルメチルブロマイド（９０３ｍｇ） （工程２
〉、フェノール性エステル（工程１）ｍ炭酸カリウム（
８２８＋ｎｇ） およびメチルエチルケトン（１５Ｗ
’） からなる混合物を３時間還流下撹拌した。この
反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー分離する。溶離剤としては酢酸エチル
／ トルエン（１：２０）を使用した。しかして目的化
合物が得られた。
）フェノキシ］プロパン酸メチル キノリニルメチルブロマイド（９０３ｍｇ） （工程２
〉、フェノール性エステル（工程１）ｍ炭酸カリウム（
８２８＋ｎｇ） およびメチルエチルケトン（１５Ｗ
’） からなる混合物を３時間還流下撹拌した。この
反応混合物を濾過し、蒸発させ、残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー分離する。溶離剤としては酢酸エチル
／ トルエン（１：２０）を使用した。しかして目的化
合物が得られた。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：１．８（ｄ、３Ｈ）
ｍ３．７５（ｓ、３Ｍ）ｍ４．７５（ｑ、 ＩＨ） 、
５．２５ （ｓ、 ２）１）ｍ ６．４ （ｄ、 Ｉ
Ｈ） 、 ６．５−６．６５（ｍ、 ２Ｈ） 、 ７．
１ （ｔ、 １）１） 、 ７．６−７、７ （ｍ、
３Ｈ） 、 ８．１５ （ｄ、 ＩＨ）８、２５ｐｐｍ
（ｄ、 Ｉｆｆ） 。
ｍ３．７５（ｓ、３Ｍ）ｍ４．７５（ｑ、 ＩＨ） 、
５．２５ （ｓ、 ２）１）ｍ ６．４ （ｄ、 Ｉ
Ｈ） 、 ６．５−６．６５（ｍ、 ２Ｈ） 、 ７．
１ （ｔ、 １）１） 、 ７．６−７、７ （ｍ、
３Ｈ） 、 ８．１５ （ｄ、 ＩＨ）８、２５ｐｐｍ
（ｄ、 Ｉｆｆ） 。
工程４
２− ［３−（７−ブロモキノリン−２−イルメトキシ
）フェノキシコフロパン酸 エステル（工程３） （８６１■）ｍメタノール（１３
ν）および２規定水酸化ナトリウム（０，５４ｍ）から
なる混合物を２時間還流加熱した。この反応混合物を約
４Ｍまで蒸発濃縮しそして）ＩＣＩ （０，５Ｎ）
でｐＨ４，５に酸性化した。
）フェノキシコフロパン酸 エステル（工程３） （８６１■）ｍメタノール（１３
ν）および２規定水酸化ナトリウム（０，５４ｍ）から
なる混合物を２時間還流加熱した。この反応混合物を約
４Ｍまで蒸発濃縮しそして）ＩＣＩ （０，５Ｎ）
でｐＨ４，５に酸性化した。
これによりゴム状生成物が得られ、これをメタノールか
ら結晶化した。融点１７８ ℃。
ら結晶化した。融点１７８ ℃。
Ｃ２ｏＨ＋５ＢｒＮＯ１対すル分析：
計算値： Ｃ５７，７１；Ｈ４，３６；Ｎ３．３６；Ｎ
ａ１９．２０測定値： Ｃ５７，６２；Ｈ４，５８；Ｎ
３．３１；Ｎａ１９．５５実施例８６ ５−（１−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロピロピル］−フ二ノキシ）エチル下記式Ｐの
化合物が製造された。
ａ１９．２０測定値： Ｃ５７，６２；Ｈ４，５８；Ｎ
３．３１；Ｎａ１９．５５実施例８６ ５−（１−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロピロピル］−フ二ノキシ）エチル下記式Ｐの
化合物が製造された。
工
工程１
（［Ｅ）−３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル
）エテニルコアニメルの製造 ３−メトキシベンズアルデヒド７．１ｆ（５８ミリモル
）７−クロロキナルジン９．９５３ｇ（５６ミリモル）
および酢酸無水物５０璽を混合して１１０ ℃に１６時
間加熱した。氷の上で加水分解したのち、生成物を酢酸
エチルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄
した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、エーテル：へキサンか
ら再結晶して標記化合物を得た。
）エテニルコアニメルの製造 ３−メトキシベンズアルデヒド７．１ｆ（５８ミリモル
）７−クロロキナルジン９．９５３ｇ（５６ミリモル）
および酢酸無水物５０璽を混合して１１０ ℃に１６時
間加熱した。氷の上で加水分解したのち、生成物を酢酸
エチルで抽出し、５％重炭酸ナトリウムと食塩水で洗浄
した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、エーテル：へキサンか
ら再結晶して標記化合物を得た。
１）Ｉ ＮＭＲ（Ｃ［１３［：０ＣＤ３）
δ：３．９ （３）１．ｓ）ｍ６．９５（ＬＨ，ｄｄｄ
） 、 ７．２５−７．４ （３Ｈ，ｍ＞、 ７．４５
−７．５５ （２Ｈ，ｍ）。
δ：３．９ （３）１．ｓ）ｍ６．９５（ＬＨ，ｄｄｄ
） 、 ７．２５−７．４ （３Ｈ，ｍ＞、 ７．４５
−７．５５ （２Ｈ，ｍ）。
７、８０−８．０５ （４８，ｍ） 、 ８．３５ （
ＩＩ（、ｄ）。
ＩＩ（、ｄ）。
工程２
３− ［２−（７−クロロキノリン−２−イル）−シク
ロプロピル］アニメルの製造 、ＴＨＰ６０ Ｖ 中ヨウ化トリメチルスルホニウム（
９，９８ｇ、 ２． ｅｑ）の溶液に温度−１０℃でｎ
−ＢｕＬｉ１５皺） へキサン中１．６モル）を添加し
た。温度を２時間で室温まで上げ、ついで、−１０℃で
工程１ からのアルケン（７，０３７ｇ、 ２３．８ミ
リモＪい をＴＨＦ３０ ｔｌｌに溶解した溶液を添加
うた。−１０℃に３０分間保持したのち、この反応混合
物を一晩室温で撹拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液で
加水分解し、酢酸エチルで抽出し、そしてクロマトグラ
フィーにかけてトルエンで溶離し、標記化合物が得られ
る。
ロプロピル］アニメルの製造 、ＴＨＰ６０ Ｖ 中ヨウ化トリメチルスルホニウム（
９，９８ｇ、 ２． ｅｑ）の溶液に温度−１０℃でｎ
−ＢｕＬｉ１５皺） へキサン中１．６モル）を添加し
た。温度を２時間で室温まで上げ、ついで、−１０℃で
工程１ からのアルケン（７，０３７ｇ、 ２３．８ミ
リモＪい をＴＨＦ３０ ｔｌｌに溶解した溶液を添加
うた。−１０℃に３０分間保持したのち、この反応混合
物を一晩室温で撹拌した。２５％ＮＨ４０ＡＣ水溶液で
加水分解し、酢酸エチルで抽出し、そしてクロマトグラ
フィーにかけてトルエンで溶離し、標記化合物が得られ
る。
１）Ｉ ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ３） δ：１．５
７（ＩＨ，ｍ）ｍ１．９１（ＩＨ，ｍ）ｍ ２．５０−
２．７０（２Ｈ，ｍ）ｍ ３．７７（３）１． ｓ）。
７（ＩＨ，ｍ）ｍ１．９１（ＩＨ，ｍ）ｍ ２．５０−
２．７０（２Ｈ，ｍ）ｍ ３．７７（３）１． ｓ）。
６、 Ｔｏ−６，８２（３Ｈ，ｍ） 、 ７．２０ （
１）１． ｄｄ） 、 ７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ
）ｍ ７．８７−７、９４（２Ｈ，ｍ）ｍ ８．２４
（ＩＨ，ｄ）。
１）１． ｄｄ） 、 ７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ
）ｍ ７．８７−７、９４（２Ｈ，ｍ）ｍ ８．２４
（ＩＨ，ｄ）。
工程３
３− ［２−（７−クロロキノリン−２−イル）−シク
ロプロピル フェノールの製造 ＣＣＨ２Ｃｌ２２Ｇ 中の工程２からのシクロプロピル
アニソル（１，４７８ｇ、 ４．７７ミリモル） に−
１０℃でＡｌＣｌ３ （１，９１５ｇ、 ３ｅｇ、 ）
とタンｆ 、ｔ −／ｌ／（１，２ｗ。
ロプロピル フェノールの製造 ＣＣＨ２Ｃｌ２２Ｇ 中の工程２からのシクロプロピル
アニソル（１，４７８ｇ、 ４．７７ミリモル） に−
１０℃でＡｌＣｌ３ （１，９１５ｇ、 ３ｅｇ、 ）
とタンｆ 、ｔ −／ｌ／（１，２ｗ。
３、３ｅｇ、 ） とを添加する。温度を２時間で０
℃まで上げた。ライ−で１０％ＨＣＩおよびＴＨＦ：Ｂ
ｔＯＡｃ（１：１）を添加して撹拌しそして生じるゴム
状物が可溶化されるまで加熱した。二相分離後、ＴＩＰ
：ＢｔＯＡｃ （１：１） で抽出し、トルエン中５
％ＢｔＯＡＣを使用してクロマトグラフィーにかけ、標
記フェノールが得られた。
℃まで上げた。ライ−で１０％ＨＣＩおよびＴＨＦ：Ｂ
ｔＯＡｃ（１：１）を添加して撹拌しそして生じるゴム
状物が可溶化されるまで加熱した。二相分離後、ＴＩＰ
：ＢｔＯＡｃ （１：１） で抽出し、トルエン中５
％ＢｔＯＡＣを使用してクロマトグラフィーにかけ、標
記フェノールが得られた。
Ｃｌ８）１１４ＣＩＮ［＋に対する分析：計算値：Ｃ７
３，１０；）Ｉ ４．７７； Ｈ４，７４； Ｃ１１１
，９９測定値：Ｃ７２，９０，７２，７９，Ｈ４，７２
，４，，７’３． Ｎ ４．６６゜４．７３； Ｃ１１
１，８５，１１，７６゜工程４ ２− （３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）
シクロフロヒルコツエノキシ）プロパンニトリル 工程３からのフェノール（１，０６０ｇ、 ３．５８ミ
リモル）。
３，１０；）Ｉ ４．７７； Ｈ４，７４； Ｃ１１１
，９９測定値：Ｃ７２，９０，７２，７９，Ｈ４，７２
，４，，７’３． Ｎ ４．６６゜４．７３； Ｃ１１
１，８５，１１，７６゜工程４ ２− （３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）
シクロフロヒルコツエノキシ）プロパンニトリル 工程３からのフェノール（１，０６０ｇ、 ３．５８ミ
リモル）。
２−ブロモプロピオニトリル（３７０μＬ１．２ｅｇ、
）。
）。
Ｋ２ＣＯ３（７５２ｍｇ、 １．５ｅｇ、 ）およびメ
チルエチルケトン（１５ｔＩｌ） からなる混合物を
２０時間還流加熱した。ついで、酢酸エチルで抽出しを
添加しそして塩類をエライ） ＜Ｅｌｉｔｅ） で濾
過して除去した。残留物をトルエンを使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて精製して標記化合物が得
られた。
チルエチルケトン（１５ｔＩｌ） からなる混合物を
２０時間還流加熱した。ついで、酢酸エチルで抽出しを
添加しそして塩類をエライ） ＜Ｅｌｉｔｅ） で濾
過して除去した。残留物をトルエンを使用してフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけて精製して標記化合物が得
られた。
１、ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３） δ： １．６４
（ＩＨ，ｍ）ｍ１．７７（３Ｈ，ｄ）ｍ １．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）ｍ ２．５５−２．７３（２Ｂ、ｍ）ｍ ５．
３６（ＩＨ，ｑ）ｍ ６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ）
ｍ ７．３０ （ＬＨ，ｄｄ）ｍ ７．４５−７、６０
（２）１． ＩＴＩ）ｍ ７．９０−７゜９５（２Ｈ
，ｍ＞、 ８．２２（ＩＨ，ｄ） 。
（ＩＨ，ｍ）ｍ１．７７（３Ｈ，ｄ）ｍ １．９５（Ｉ
Ｈ，ｍ）ｍ ２．５５−２．７３（２Ｂ、ｍ）ｍ ５．
３６（ＩＨ，ｑ）ｍ ６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ）
ｍ ７．３０ （ＬＨ，ｄｄ）ｍ ７．４５−７、６０
（２）１． ＩＴＩ）ｍ ７．９０−７゜９５（２Ｈ
，ｍ＞、 ８．２２（ＩＨ，ｄ） 。
工程５
５−（１−（３−［２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロプロピルコツエノキシ）エチル）−ＬＨ−テ
トラゾル トリブチルスズアジド（１，６０３ｇ、 １．５ｅｇ、
） と工程４ からのニトリル（１，１１５ｇ、
３．２０ミリモｊい の混合物を４時間１２０ ℃に加
熱した。この反応混合物を［ＥｔＯＡｃ ： ）ルエ
ン：ＡＣＤＨを２０：８０：１および４０：６０：１
の場合で使用してクロマトグラフィー精製し、標記化合
物が得られた。
ル）シクロプロピルコツエノキシ）エチル）−ＬＨ−テ
トラゾル トリブチルスズアジド（１，６０３ｇ、 １．５ｅｇ、
） と工程４ からのニトリル（１，１１５ｇ、
３．２０ミリモｊい の混合物を４時間１２０ ℃に加
熱した。この反応混合物を［ＥｔＯＡｃ ： ）ルエ
ン：ＡＣＤＨを２０：８０：１および４０：６０：１
の場合で使用してクロマトグラフィー精製し、標記化合
物が得られた。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤＣＤ３） δ： １．５８
（ＩＨ，ｍ） 、 １．７８（３Ｈ，ｄ） 、 １．９
２ （ＩＨ，ｍ） 、 ２．５０−２．６８ （２Ｈ，
ｍ） 、 ６．０１（ｌｔｌ、 ｑ） 、 ６．８０−
７．５８ （２Ｈ，ｍ） 、 ７．９０−７．９６ （
２８，ｍｄ） 。
（ＩＨ，ｍ） 、 １．７８（３Ｈ，ｄ） 、 １．９
２ （ＩＨ，ｍ） 、 ２．５０−２．６８ （２Ｈ，
ｍ） 、 ６．０１（ｌｔｌ、 ｑ） 、 ６．８０−
７．５８ （２Ｈ，ｍ） 、 ７．９０−７．９６ （
２８，ｍｄ） 。
８、２３ （ＩＨ，ｄ）。
本発明の化合物のロイコ） ＩＪエン拮抗物質特性は以
下の試験によって評価された。
下の試験によって評価された。
ロイコ） ＩＪエンＤ４およびその他媒介物質の１抗物
質評価のためのモルモット回腸標本組織オスのハートレ
イ（Ｈａｒｔｌｅｙ） ｆｒＭモルモット（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ、 Ｕ、Ｓ、Ａ ）ｍ体重３００
乃至５００ｇを頭に打撃を加えて層殺しそして刃車し
た。
質評価のためのモルモット回腸標本組織オスのハートレ
イ（Ｈａｒｔｌｅｙ） ｆｒＭモルモット（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ、 Ｕ、Ｓ、Ａ ）ｍ体重３００
乃至５００ｇを頭に打撃を加えて層殺しそして刃車し
た。
末端回腸を切除摘出し、クイロード氏液で洗浄し、そし
て各個約１．５−２．０ インチの部片に分割した。こ
れらの回腸切断−片をつぎに１ｇの張力下で下記組織（
ミリモル）のタイロード圧液１０域を含有している２０
ＴＭの器官浴（Ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に入れた。
て各個約１．５−２．０ インチの部片に分割した。こ
れらの回腸切断−片をつぎに１ｇの張力下で下記組織（
ミリモル）のタイロード圧液１０域を含有している２０
ＴＭの器官浴（Ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に入れた。
ＮａＣ１１３７
ｋｃｌ ２．７
Ｍｇ５Ｏ，・７８２０ ０．８
、ＣａＣｌ２１．８
ＮａＨ，ＰＯ，０，４２
ＮａＨＣＯ３１１，９
デキストロース５．に
の溶液は９５％０□と５％ＣＯ２とで連続的にエアレー
ションされ、またその浴温度は３７℃に保持された。こ
のタイロード圧液の中にはベータアドレノセプター遮断
剤であるチモロール（０，５μｇ／Ｉｆ） と抗ムス
カリン剤であるアトロビン（１，０μ；わを存在させて
あった。等張力変化をベツグマンＲ型ダイフグラフに接
続したグラスＦＴＯ，力転位変換器（米国マサチューセ
ッツ州、フィンシイ所在、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔ 社製）を使用して記録した。組織を洗うため
、浴液はタイマー制御ソレノイド弁によって自動的に吸
引されて一定量（１０Ｍ） が新鮮な液で置換された。
ションされ、またその浴温度は３７℃に保持された。こ
のタイロード圧液の中にはベータアドレノセプター遮断
剤であるチモロール（０，５μｇ／Ｉｆ） と抗ムス
カリン剤であるアトロビン（１，０μ；わを存在させて
あった。等張力変化をベツグマンＲ型ダイフグラフに接
続したグラスＦＴＯ，力転位変換器（米国マサチューセ
ッツ州、フィンシイ所在、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔ 社製）を使用して記録した。組織を洗うため
、浴液はタイマー制御ソレノイド弁によって自動的に吸
引されて一定量（１０Ｍ） が新鮮な液で置換された。
拮抗物質テスト
組織が安定した後、一定の応答（Ｃｏｎｓｉｓｒｅｓｐ
ｏｎｓｅ） が得られるまで（最低４反応）ｍ標準量（
０，３ｎｇ／ Ｍ） のロイコトリエンＤ。
ｏｎｓｅ） が得られるまで（最低４反応）ｍ標準量（
０，３ｎｇ／ Ｍ） のロイコトリエンＤ。
（ＬＴＤ、という）を４−５分間隔（１分接触、３０秒
洗浄、３分休止）でくりかえし浴に添加した。
洗浄、３分休止）でくりかえし浴に添加した。
各ＬＴＤ、添加後組織をタイロード圧液で基準張力が復
旧するまで洗浄した。一定の応答が得られたのち、その
組織をスクリーン化合物に使用した。通常、試験化合物
の１０ｍｇ／ＩＩｆ溶液の１０μｌがＬＴＤ、添加３０
秒前に浴に添加された。
旧するまで洗浄した。一定の応答が得られたのち、その
組織をスクリーン化合物に使用した。通常、試験化合物
の１０ｍｇ／ＩＩｆ溶液の１０μｌがＬＴＤ、添加３０
秒前に浴に添加された。
化合物とＬＴＤ、は最大張力が生じるまで（１分間）組
織と接触され、そのあと基準ラインに復帰するまで組織
を反復洗浄した。試験化合物の各投与ごとに直前の対象
応答に比較した抑止率が計算された。その化合物が活性
である場合には（抑止率５０％以上）ｍ抑止率が５０％
以下となるまで順次１０倍ずつ稀釈しながらテストを続
行した。応答抑止率が２０％以下の場合には、その組織
を別の化合物の評価のために使用した。応答が２０％以
下の場合には、応答が２０％以上まで抑止された場合に
は、ＬＴＤ、を一定の応答が回復されるまでたんどう添
加した。
織と接触され、そのあと基準ラインに復帰するまで組織
を反復洗浄した。試験化合物の各投与ごとに直前の対象
応答に比較した抑止率が計算された。その化合物が活性
である場合には（抑止率５０％以上）ｍ抑止率が５０％
以下となるまで順次１０倍ずつ稀釈しながらテストを続
行した。応答抑止率が２０％以下の場合には、その組織
を別の化合物の評価のために使用した。応答が２０％以
下の場合には、応答が２０％以上まで抑止された場合に
は、ＬＴＤ、を一定の応答が回復されるまでたんどう添
加した。
ＬＴＤ、拘束（Ｂｉｎｄｉｎｇ） の結果判定はポン
ダおよびデーバーベア （Ｓ、 Ｓ、Ｐｏｎｇ とＲ，
Ｎ、ＤｅＨａｖｅｎ）によってＰｒｏｃ、 Ｎａｔ、
Ａｃａｄ、 ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ８０．７４１５−７
４１９ （１９８３）に記載された方法に従って行なわ
れた。
ダおよびデーバーベア （Ｓ、 Ｓ、Ｐｏｎｇ とＲ，
Ｎ、ＤｅＨａｖｅｎ）によってＰｒｏｃ、 Ｎａｔ、
Ａｃａｄ、 ｓｃｉ、 ＵＳＡ、 ８０．７４１５−７
４１９ （１９８３）に記載された方法に従って行なわ
れた。
表Ｉにはキノリンとフェニル環との間にただ１原子ブリ
ツジのみを持つ対照化合物と比較した本発明の化合物の
ＬＴＤ４拮抗作用を示すデータが記載されている。これ
らの示すＬＴＤ、拮抗作用は、対照化合物よりも少なく
とも１４倍（実施例８５）から少なくとも２１４倍（実
施例７１）高い。実際の差はそれ以上に大きい。なぜな
らば、対照、化合物のＩＣｓ。
ツジのみを持つ対照化合物と比較した本発明の化合物の
ＬＴＤ４拮抗作用を示すデータが記載されている。これ
らの示すＬＴＤ、拮抗作用は、対照化合物よりも少なく
とも１４倍（実施例８５）から少なくとも２１４倍（実
施例７１）高い。実際の差はそれ以上に大きい。なぜな
らば、対照、化合物のＩＣｓ。
は得られなかったからである。
本実施例の化合物のモルモット回腸のＬＴＤ、収縮制御
作用は対照化合物よりもおよそ２０倍（実施例８５）か
ら１０００倍（実施例７１）も高い。したがって、本発
明による２原子ブリツジが究めて工場されたロイコトリ
エン拮抗作用を有する化合物をもたらしたと結論するこ
とができる。
作用は対照化合物よりもおよそ２０倍（実施例８５）か
ら１０００倍（実施例７１）も高い。したがって、本発
明による２原子ブリツジが究めて工場されたロイコトリ
エン拮抗作用を有する化合物をもたらしたと結論するこ
とができる。
表１
０．０１ ０．０財 薬剤濃度 拘束率９２
６７ １．４Ｘ１０−８Ｍ ５０％表■
６７ １．４Ｘ１０−８Ｍ ５０％表■
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキル、Ｃ
＿２−Ｃ＿８−アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８−アルキニ
ル、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾２
Ｒ＾２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ＾２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾
２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾２Ｒ＾２、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、
置換または未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
８−アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８−アルキニル、−ＣＦ
＿３置換または未置換のフェニル、置換または未置換の
ベンジル、または置換または未置換のフェネチル； Ｒ＾３は−（Ａ）＿ｍ−（ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）＿ｐ（
ＣＲ＾２ＣＲ＾２）＿ｍ−Ｑ；Ｒ＾４はＨ、ハロゲン、
−ＮＯ＿２、−ＣＮ、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、−ＮＲ
＾２Ｒ＾２、またはＣ＿１−Ｃ＿８−アルキル；Ｒ＾５
は▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＾６はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル；Ｒ＾７は
Ａ）３乃至１２個の核炭素原子とＮとＳから選択された
１個または２個の核ヘテロ 原子とを含有する単環または２環の複 素環式基を意味する、ただしヘテロ原 子の少なくとも１つはＮでありそして この複素環式基内の各環は５または６ 個の原子からなる、または Ｂ）残基Ｗ−Ｒ＾８を意味する； Ｒ＾８は２１個までの炭素原子を含有し、（１）炭化水
素基または（２）有機非環式または単環式の環内に１個
より多いヘテロ原子を含有していないカルボン酸のアシ
ル残基を意味する； Ｒ＾９は−ＯＲ＾１＾０、−ＳＲ ＾１＾０、またはＮ
Ｒ＾１＾０Ｒ＾１＾０；Ｒ＾１＾０はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿
６−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１＾１、未置換フェニ
ルまたは未置換ベンジル； Ｒ＾１＾１はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿２−
Ｃ＿８アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿６−アルキニル、−Ｃ
Ｆ＿３または未置換のフェニル、ベンジルまたはフェネ
チル； ｍは１乃至８； ｎは１または２； ｐは０乃至２； ｓは０乃至３； Ａは−ＣＲ＾２Ｒ＾４−または＝Ｃ＝Ｏ Ｑは−ＣＯＯＲ＾２、テトラゾル、−ＣＯＯＲ＾５、−
ＣＯＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１、−
ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾０
、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾１（ただしＲ＾３の中のｍと
ｐの合計が０より大きい場合のみ）を意味するか、また
はＱがＣＯＯＨそしてＲ＾３が−ＯＨ、−ＳＨまたは−
ＮＨＲ＾２であるＲ＾４を含む場合には、ＱとＲ＾４お
よびそれらがそれを介して結合している炭素原子とは水
を失って１つの複素環式環を形成しうる； ＷはＯ、ＳまたはＮＨ； ＸはＯ、Ｓ、−ＳＯ、−ＳＯ＿２または−ＮＲ＾２；Ｙ
は−（ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）＿ｎ−、−（Ｃ≡Ｃ）＿ｎ
−、−ＣＲ＾２Ｒ＾２−Ｘ−または−Ｘ−ＣＲ＾２Ｒ＾
２−； ただしＲ＾４はＸに隣接する炭素原子に存在する場合に
はＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ＾２を意味しない〕の化合物
およびその薬物学的に許容される塩。 ２、下記式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 〔式中、 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
＿２−Ｃ＿８−アルケニル、Ｃ＿２−Ｃ＿８−アルキニ
ル、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾２、−ＳＲ＾２、−ＮＲ＾２
Ｒ＾２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ＾２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾
２、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ＾２Ｒ＾２、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、
置換または未置換のフェニル、 置換または未置換のベンジル、または 置換または未置換のフェネチル； Ｙは−（ＣＲ＾２＝ＣＲ＾２）＿ｎ−または（Ｃ≡Ｃ）
＿ｎ−Ｒ＾２乃至Ｒ＾１＾１、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、Ａ、Ｑ
、Ｗ、およびＸは特許請求の範囲第１項において定義し
た意味を有する〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合
物およびその薬学的に許容される塩。 ３、下記式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 〔式中、 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３またはＳ
ＣＦ＿３；Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、Ｃ
＿２−Ｃ＿３−アルケニルまたは−ＣＦ＿３； Ｒ＾３乃至Ｒ＾１＾１、ｍ、ｐ、ｓ、Ａ、Ｑ、Ｗおよび
Ｘは特許請求の範囲第１項において定義した意味を有す
る〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物およびその
薬学的に許容される塩。 ４、下記式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 〔式中、 Ｒ＾１はＨ、ハロゲン、ＣＨ＿３、Ｃ＿２−Ｃ＿３−ア
ルケニルまたは−ＣＦ＿３またはＳＣＦ＿３； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿３−アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿
３−アルケニルまたは−ＣＦ＿３； Ｒ＾３乃至Ｒ＾１＾１、ｍ、ｐ、ｓ、Ａ、Ｑ、Ｗおよび
Ｘは特許請求の範囲第１項において定義した意味を有す
る〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物およびその
薬学的に許容される塩。 ５、下記式Ｅの化合物である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｅ 式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ６、下記式Ｆの化合物である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｆ （式中、 Ｒ＿１は５−ＣＣｌ；６−Ｃｌ；７−Ｃｌ；６−Ｂｒ；
７−Ｂｒ；７−ＣＦ＿３；５−ＣＦ＿３；７−Ｆ６，７
−ジＣｌ；５，６−ジＣｌ；６−Ｍｅまたは６−Ｆであ
る）。 ７、下記式Ｇの化合物である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｇ （式中、ＸＲ＾３はＮＨＣＯＣＯＯＥｔまたはＯＣＨ＿
２ＣＯ＿２Ｍｅである）。 ８、（Ｅ）−４−（３−（２−（キノリン−２−イル）
−１−メチルエテニル）フェノキシ）−酪酸； ４−（３−（２−（７−ブロモキノリン−２−イル）エ
チニル）フェノキシ）ブタン酸ナトリウム塩；メチル（
Ｄ，Ｌ）２−（３−（２−（７−ブロモキノリン−２−
イル）エチニル）フェノキシ）プロパノエート； メチル（Ｄ，Ｌ）２−（３−（２−（７−ブロモキノリ
ン−２−イル）エチニル）フェノキシ）プロパノエート
；（Ｄ，Ｌ）２−（３−（２−（７−ブロモキノリン−
２−イル）エチニル）フェノキシ）プロパン酸ナトリウ
ム塩； （Ｚ）−（Ｄ，Ｌ）−２−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチル−エチニル）フェノキ
シ）プロパン酸ナトリウム塩； （Ｅ）−（Ｄ，Ｌ）−２−（３−（２−（７−クロロキ
ノリン−２−イル）−１−メチル−エテニル）フェノキ
シ）プロパン酸ナトリウム塩； ２−（３−（７−ブロモキノリン−２−イルメトキシ）
フェノキシ）ピロパン酸；または ５−（１−（３−（２−（７−クロロキノリン−２−イ
ル）シクロピロピル）−フェノキシ）エチル）−１Ｈ−
テトラゾルである特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 ９、ロイコトリエン拮抗物質として有効量の特許請求の
範囲第１項に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリ
ヤーとを含有する、哺乳動物体内のロイコトリエン作用
に拮抗させるのに有効な薬剤組成物。 １０、付加的に、非ステロイド系消炎剤、周辺組織再生
剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗
物質、ロイコトリエン抑制剤、Ｈ＿２−レセプター拮抗
物質、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗物質お
よびトロンボキサン拮抗物質からなる群から選択された
第２の活性成分の有効量を含有しており、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物と第２の活性成分との重量比が
約１０００：１乃至１：１０００の範囲である特許請求
の範囲第９項に記載の薬剤組成物。 １１、哺乳動物体内におけるＳＲＳ−Ａおよびロイコト
リエンＤ＿４の合成、作用または放出を防止する方法に
おいて、当該哺乳動物に有効量の特許請求の範囲第１項
に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
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