JPS62474A - ２−エトキシ−４−〔ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型 - Google Patents
２−エトキシ−４−〔ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型Info
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- JPS62474A JPS62474A JP61148027A JP14802786A JPS62474A JP S62474 A JPS62474 A JP S62474A JP 61148027 A JP61148027 A JP 61148027A JP 14802786 A JP14802786 A JP 14802786A JP S62474 A JPS62474 A JP S62474A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
未公告の１９８５年７月１０日出願ＥＰ−Ａ２−０．１
４７．８５０号には融点９０〜９２℃［アセ１−ン／石
油エーテル；（ハ）型］の化合物、２−エトキシ−４−
［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸
が記載されている。
４７．８５０号には融点９０〜９２℃［アセ１−ン／石
油エーテル；（ハ）型］の化合物、２−エトキシ−４−
［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチ
ル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸
が記載されている。
この化合物は、その例１１の記載に従い、２−エトキシ
−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３
−メチル−１−ブテン−１−イル）−アミノカルボニル
メチル］安息香酸の接触水素添加によって得られ、その
生理学的に許容される酸付加塩およびエナンチオ−マー
とともに、価値のある薬理学的性質、すなわち中間代謝
に対する作用、とくに血糖低下活性を有する。
−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３
−メチル−１−ブテン−１−イル）−アミノカルボニル
メチル］安息香酸の接触水素添加によって得られ、その
生理学的に許容される酸付加塩およびエナンチオ−マー
とともに、価値のある薬理学的性質、すなわち中間代謝
に対する作用、とくに血糖低下活性を有する。
本発明は同じ化合物、すなわち２−エトキシ−４−［Ｎ
−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−
１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸が、
驚くべきことに、他の溶媒または溶媒混合物から結晶化
させると、他の固体型で得られることを発見し完成され
たものである。
−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−
１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸が、
驚くべきことに、他の溶媒または溶媒混合物から結晶化
させると、他の固体型で得られることを発見し完成され
たものである。
融点１４０〜１４２℃の■型はエタノール／水混合物か
らの結晶化によって得られ、融点範囲７５〜８５℃の泡
状（Ｑ型は、メタノールからの結晶化で生じる１：１メ
タノール付加物（融点８５〜９０℃）を五酸化リン上真
空中（５Ｔｏｒｒ） ６０℃に加熱するとメタノールを
失なって得られる。
らの結晶化によって得られ、融点範囲７５〜８５℃の泡
状（Ｑ型は、メタノールからの結晶化で生じる１：１メ
タノール付加物（融点８５〜９０℃）を五酸化リン上真
空中（５Ｔｏｒｒ） ６０℃に加熱するとメタノールを
失なって得られる。
これらの各型が溶解状態において同一であることは、相
当する溶液のスペクトル、たとえばメチレンクロリド中
における赤外吸収スペクトルから明らかである（第１図
、第２図および第３図参照）。しかしながら、固体状態
では、各型は融解特性や、相当するＫＢｒ法赤外吸収ス
ペクトルに示されるような（第４図、第５図および第６
図参照）固体スペクトルにおいて相違する。
当する溶液のスペクトル、たとえばメチレンクロリド中
における赤外吸収スペクトルから明らかである（第１図
、第２図および第３図参照）。しかしながら、固体状態
では、各型は融解特性や、相当するＫＢｒ法赤外吸収ス
ペクトルに示されるような（第４図、第５図および第６
図参照）固体スペクトルにおいて相違する。
赤外吸収スペクトルを測定するためには、（ハ）、■お
よび（Ｑの各型をメチレンクロリドに溶解させるか（メ
チレンクロリド１ｄあたり４０Ｉｎｇ）または臭化カリ
ウムと緊密に磨砕したのち油圧装置で圧縮して錠剤を形
成させる（ＫＢｒ３００＋＋ｙ中約ｌｌｌ１ｇ＞ 。
よび（Ｑの各型をメチレンクロリドに溶解させるか（メ
チレンクロリド１ｄあたり４０Ｉｎｇ）または臭化カリ
ウムと緊密に磨砕したのち油圧装置で圧縮して錠剤を形
成させる（ＫＢｒ３００＋＋ｙ中約ｌｌｌ１ｇ＞ 。
溶液の場合は、赤外吸収スペクトルは食塩セル（Ｍ厚０
．２＋ｓ＋）中、純粋なメチレンクロリド液を対照とし
てＩＲスペクトロメーター（パーキンエルマー２９９型
）で測定し、臭化カリウム錠剤の場合は、空気を対照と
してＩＲスペクトロメーター（パーキンエルマー２９８
型）で測定した。
．２＋ｓ＋）中、純粋なメチレンクロリド液を対照とし
てＩＲスペクトロメーター（パーキンエルマー２９９型
）で測定し、臭化カリウム錠剤の場合は、空気を対照と
してＩＲスペクトロメーター（パーキンエルマー２９８
型）で測定した。
各型は適当な再結晶および乾燥により相互に変換させる
ことができる。たとえば、低融点のの型は高融点の■型
をアセトン／石油エーテルから再結晶すると得られ、高
融点の■型は低融点の（ハ）型をエタノール／水から再
結晶することにより得られる。高融点の■型をメタノー
ルから再結晶するとメタノールとの１：１付加物が得ら
れ、これからメタノールを除去すると泡状の（Ｑ型が得
られる。
ことができる。たとえば、低融点のの型は高融点の■型
をアセトン／石油エーテルから再結晶すると得られ、高
融点の■型は低融点の（ハ）型をエタノール／水から再
結晶することにより得られる。高融点の■型をメタノー
ルから再結晶するとメタノールとの１：１付加物が得ら
れ、これからメタノールを除去すると泡状の（Ｑ型が得
られる。
したがって、本発明の化合物は、その合成に際して用い
た方法とは無関係に、結晶化の溶媒または溶媒混合物を
適当に選択することにより、また適当に乾燥することに
より、所望の高融点もしくは低融点または泡状型として
得ることができる。
た方法とは無関係に、結晶化の溶媒または溶媒混合物を
適当に選択することにより、また適当に乾燥することに
より、所望の高融点もしくは低融点または泡状型として
得ることができる。
これは、固体型を実際に使用する場合、とくに■型糖尿
病の治療に血糖を降下させるため、医薬組成物中に単独
または医薬用賦形剤を配合して使用する際に車装である
。その理由は、固体型が異なると貯蔵寿命および／また
はインビボにおける吸収性が異なり、したがって生物学
的活性のパターンが異なる可能性があるからである。
病の治療に血糖を降下させるため、医薬組成物中に単独
または医薬用賦形剤を配合して使用する際に車装である
。その理由は、固体型が異なると貯蔵寿命および／また
はインビボにおける吸収性が異なり、したがって生物学
的活性のパターンが異なる可能性があるからである。
本発明における化合物、２−エトキシ−４−［Ｎ−（１
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸は、上述の
未公告ヨーロッパ特許出願に記載された方法によって得
られるが、好ましくは、３−メチル−１−（２−ピベリ
ジノーフ工二ル）−１−ブチルアミンを一般式 〈式中、Ｗはカルボキシ基、または保護基で保護された
カルボキシル基である）で示される化合物、または反応
混合物中で生成さばでもよいその反応性誘導体とを反応
させ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去するこ
とにより製造し、新規な固体型■および（Ｑは、適当な
結晶化、適当な最終的再結晶および／または乾燥により
得られる。
−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブ
チル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸は、上述の
未公告ヨーロッパ特許出願に記載された方法によって得
られるが、好ましくは、３−メチル−１−（２−ピベリ
ジノーフ工二ル）−１−ブチルアミンを一般式 〈式中、Ｗはカルボキシ基、または保護基で保護された
カルボキシル基である）で示される化合物、または反応
混合物中で生成さばでもよいその反応性誘導体とを反応
させ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去するこ
とにより製造し、新規な固体型■および（Ｑは、適当な
結晶化、適当な最終的再結晶および／または乾燥により
得られる。
上述の一般式の化合物の反応性誘導体の例としては、そ
のメチル、エチルおよびベンジルエステルのようなエス
テル類、メチルチオおよびエチルチオエステルのような
チオエステル類、酸クロリドのようなハライド類、無水
物ならびにイミダゾリド等を挙げることができる。
のメチル、エチルおよびベンジルエステルのようなエス
テル類、メチルチオおよびエチルチオエステルのような
チオエステル類、酸クロリドのようなハライド類、無水
物ならびにイミダゾリド等を挙げることができる。
反応は、溶媒中たとえばメチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒトフラン、ジオキ
ナン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、所望により酸活性化剤または脱水
剤たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロリド、三塩
化リン、五酸化リン、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド／Ｎ、Ｎ’−ジシクＯヘキシルカルボジイミ
ド／Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール オニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、あるいはアミノ基活性化剤たとえば三塩化
リンの存在下、また所望により無機塩基たとえば炭酸ナ
トリウムまたは三級有機塩基たとえばトリエチルアミン
（これは同時に溶媒としても働く）の存在下、−２５〜
２５０℃の温度、好ましくは一１０℃から使用した溶媒
の沸点までの範囲の温度で行うのが適当である。この反
応はまた無溶媒で行うこともできる。反応中に生成した
水を、共沸蒸留たとえば水分離装置を用いてトルエンと
加熱するあるいは乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムもし
くはモルキュラーシーブを加えることにより除去するこ
ともできる。
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒトフラン、ジオキ
ナン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジメ
チルホルムアミド中、所望により酸活性化剤または脱水
剤たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロリド、三塩
化リン、五酸化リン、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド／Ｎ、Ｎ’−ジシクＯヘキシルカルボジイミ
ド／Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール オニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／
四塩化炭素、あるいはアミノ基活性化剤たとえば三塩化
リンの存在下、また所望により無機塩基たとえば炭酸ナ
トリウムまたは三級有機塩基たとえばトリエチルアミン
（これは同時に溶媒としても働く）の存在下、−２５〜
２５０℃の温度、好ましくは一１０℃から使用した溶媒
の沸点までの範囲の温度で行うのが適当である。この反
応はまた無溶媒で行うこともできる。反応中に生成した
水を、共沸蒸留たとえば水分離装置を用いてトルエンと
加熱するあるいは乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムもし
くはモルキュラーシーブを加えることにより除去するこ
ともできる。
反応後の保１［４の除去は、加水分解的に、酸たとえば
塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリクロロ酢酸または塩基
たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存
在下、適当な溶媒中たとえば水、メタノール、メタノー
ル／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパ
ツールまたは水／ジオキサン中、−１０〜１２０℃の温
度たとえば室温から反応混合物の沸点までの間の温度で
行うのが便利である。
塩酸、硫酸、リン酸もしくはトリクロロ酢酸または塩基
たとえば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存
在下、適当な溶媒中たとえば水、メタノール、メタノー
ル／水、エタノール、エタノール／水、水／イソプロパ
ツールまたは水／ジオキサン中、−１０〜１２０℃の温
度たとえば室温から反応混合物の沸点までの間の温度で
行うのが便利である。
保ｉ基として三級ブチル基を用いた場合は、加熱により
、所望により不活性溶媒中たとえばメチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中、好ましくは触＊ｆｆｉの酸たと
えばｐ−ｔ−ルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポ
リリン酸の存在下に除去することもできる。
、所望により不活性溶媒中たとえばメチレンクロリド、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン中、好ましくは触＊ｆｆｉの酸たと
えばｐ−ｔ−ルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポ
リリン酸の存在下に除去することもできる。
また、保護基としてペンシル基を用いた場合は、水添触
媒たとえばパラジウム黒の存在下、適当な溶媒中たとえ
ばメタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
で水素添加して除去することもできる。
媒たとえばパラジウム黒の存在下、適当な溶媒中たとえ
ばメタノール、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、
酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中
で水素添加して除去することもできる。
その後の結晶化は、エタノール／水を含有する反応混合
物からその場で行われるか、または最終的再結晶として
エタノールと水の混合物に溶解し、必要に応じて加熱お
よび冷却、さらに必要に応じて磨砕および／または接種
して（Ｂ型）、あるいはアセトンに溶解して石油エーテ
ルを加えることにより（Ａ型）、あるいはメタノールに
溶解しく必要に応じて加熱）、ついで磨砕および／また
は接種しながら冷却し、単離された固体メタノール付加
物を好ましくは真空中、乾燥剤たとえば五酸化リンの存
在下に加熱して（Ｃ型）行われる。
物からその場で行われるか、または最終的再結晶として
エタノールと水の混合物に溶解し、必要に応じて加熱お
よび冷却、さらに必要に応じて磨砕および／または接種
して（Ｂ型）、あるいはアセトンに溶解して石油エーテ
ルを加えることにより（Ａ型）、あるいはメタノールに
溶解しく必要に応じて加熱）、ついで磨砕および／また
は接種しながら冷却し、単離された固体メタノール付加
物を好ましくは真空中、乾燥剤たとえば五酸化リンの存
在下に加熱して（Ｃ型）行われる。
得られた新規化合物は、さらに、その無機もしくは有機
酸または塩基との塩、とくに生理的に許容される塩に変
換してもよい。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、マレイン酸またはフマール酸を、適当な塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンまたはリジンを挙げることができる。
酸または塩基との塩、とくに生理的に許容される塩に変
換してもよい。適当な酸としては、たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハ
ク酸、マレイン酸またはフマール酸を、適当な塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジア
ミンまたはリジンを挙げることができる。
出発原料として用いる化合物は、文献公知の方法によっ
て得られるヶ 上に既述したように、新規化合物は価値ある薬理学的性
質、すなわち中間代謝に対する作用、とくに血糖低下活
性を右する。
て得られるヶ 上に既述したように、新規化合物は価値ある薬理学的性
質、すなわち中間代謝に対する作用、とくに血糖低下活
性を右する。
たとえば、化合物２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２
−ごペリジノーフェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］安息香酸の高融点Ｂ型の血
糖降下活性は次のようにして検討した。
−ごペリジノーフェニル）−３−メチル−１−ブチル）
−アミノカルボニルメチル］安息香酸の高融点Ｂ型の血
糖降下活性は次のようにして検討した。
１、血 ゛
試験物質の血糖降下活性は、体重１８０〜２２０ｇの自
家繁殖種の雌性ラットを、試験開始前２４時時間量させ
て検討した。試験物質は試験開始直前に１．５％メチル
セルロース中に懸濁し、食道チューブにより投与した。
家繁殖種の雌性ラットを、試験開始前２４時時間量させ
て検討した。試験物質は試験開始直前に１．５％メチル
セルロース中に懸濁し、食道チューブにより投与した。
物質投与の直前および投与１，２．３．４時間後に、眼
窩後静脈叢から血液サンプルを採取した。
窩後静脈叢から血液サンプルを採取した。
各５０＋１Ｃｊ！のサンプルを０．３３Ｎ過クロル酸０
．５Ｉｄで除蛋白し、遠心分離した。上清のグルコース
を、分析用フォトメーターを用い、ヘキソカイネース法
で定量した。結果はスチューデントのｔ検定を用いて統
計的に評価し、ｐ＝０．０５をもって有意限界とした。
．５Ｉｄで除蛋白し、遠心分離した。上清のグルコース
を、分析用フォトメーターを用い、ヘキソカイネース法
で定量した。結果はスチューデントのｔ検定を用いて統
計的に評価し、ｐ＝０．０５をもって有意限界とした。
第１表に、得られた結果を対照と比較した百分率で示す
。
。
第１表
Ｂ −３８−４４−４１−４０
２、急性毒性
１回経口投与（１％メチルセルロースに懸濁）の毒性作
用を、体重２０〜２６ｇの自家繁殖種雄性および雌性マ
ウスを用い、１４日間観察して検討した。結果を第２表
に示す。
用を、体重２０〜２６ｇの自家繁殖種雄性および雌性マ
ウスを用い、１４日間観察して検討した。結果を第２表
に示す。
第２表
物質 おおよその急性毒性
Ｂ〉１１０００ＩＩＩ／Ｋｇ経口（死亡動物６匹中ｏ匹
）その薬理学的性質からみて、本発明に従って製造され
た化合物およびその生理学的に許容される塩は糖尿病の
治療に適している。この目的において、本発明の化合物
またはその塩は、所望により他の活性物質と合して、慣
用の医薬組成物たとえば通常の錠剤もしくはコート錠、
カプセル剤、粉末剤または懸濁剤に添加することができ
る。成人の１回用量は１〜５０η好ましくは２．５〜２
０■であり、これを１日１〜２回投与する。
）その薬理学的性質からみて、本発明に従って製造され
た化合物およびその生理学的に許容される塩は糖尿病の
治療に適している。この目的において、本発明の化合物
またはその塩は、所望により他の活性物質と合して、慣
用の医薬組成物たとえば通常の錠剤もしくはコート錠、
カプセル剤、粉末剤または懸濁剤に添加することができ
る。成人の１回用量は１〜５０η好ましくは２．５〜２
０■であり、これを１日１〜２回投与する。
次に本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する
が、これはいかなる意味においても本発明を限定するも
のではない。
が、これはいかなる意味においても本発明を限定するも
のではない。
実施例中の融点は、一端を***した毛細管中に入れた物
質ナンプルの肉眼的観察によるエレクトロサーマル（Ｅ
ｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａ＋ａｌＯ）融点測定装置によっ
て測定した。
質ナンプルの肉眼的観察によるエレクトロサーマル（Ｅ
ｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａ＋ａｌＯ）融点測定装置によっ
て測定した。
３−メチル−１−（２−ピペリジノ−フェニル）−１−
ブチルアミン２．９ｇ（１１，９ミルモル）をアセトニ
トリル２９−に溶解した溶液に、順次、３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フェニル酸１１３ｇ（１１，
９ミリモル）、トリフェニルホスフィン３．７９ （１
４，３ミリモル）、トリエチルアミン３．３ａｉ！（２
３，８ミリモル）および四塩化炭素１．１５ｍ（１１，
９ミリモル）を加える。ついで混合物を１５時間室温で
撹痒し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマ１−グラフィー（トルエン／
アセトン＝１０／１）で精製する。
ブチルアミン２．９ｇ（１１，９ミルモル）をアセトニ
トリル２９−に溶解した溶液に、順次、３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フェニル酸１１３ｇ（１１，
９ミリモル）、トリフェニルホスフィン３．７９ （１
４，３ミリモル）、トリエチルアミン３．３ａｉ！（２
３，８ミリモル）および四塩化炭素１．１５ｍ（１１，
９ミリモル）を加える。ついで混合物を１５時間室温で
撹痒し、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと
水に分配する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、真空中で蒸発させて濃縮する。蒸発残留物を
シリカゲル上刃ラムクロマ１−グラフィー（トルエン／
アセトン＝１０／１）で精製する。
収量：４．９ｇ（理論量の８５％）
融点：１４３〜１４５℃（石油エーテル）計算値：Ｃ７
２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３分析値： ７２．３７
８．４５ ６．０７例２ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチルコ安息香酸エチルエステル４．７９ （９，７
ミリモル）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１４．７＃Ｉｌ
！の混合物をエタノール４７ｄ中、６０℃で２時間撹拌
し、ついで１Ｎ塩酸１４．７ｍで中和し、０℃に冷却す
る。混合物を濾過して沈澱した無色の結晶を除去し、結
晶を水および少量の水冷エタノールで洗浄し、１００℃
／Ｉ Ｔｏｒｒで乾燥する。
２，４７Ｈ８，３９Ｎ５．８３分析値： ７２．３７
８．４５ ６．０７例２ ２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
ェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチルコ安息香酸エチルエステル４．７９ （９，７
ミリモル）と１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１４．７＃Ｉｌ
！の混合物をエタノール４７ｄ中、６０℃で２時間撹拌
し、ついで１Ｎ塩酸１４．７ｍで中和し、０℃に冷却す
る。混合物を濾過して沈澱した無色の結晶を除去し、結
晶を水および少量の水冷エタノールで洗浄し、１００℃
／Ｉ Ｔｏｒｒで乾燥する。
収量：３．９ｇ（理論量の８８％）
融点＝１４０〜１４２℃
計算値：Ｃ７１，６５Ｈ８，０２Ｎ６．１９分析値：
７１．９０ ８．０８ ６．３４エタノール／水
（２／１ ）からさらに再結晶しても、融点は一定のま
まである。
７１．９０ ８．０８ ６．３４エタノール／水
（２／１ ）からさらに再結晶しても、融点は一定のま
まである。
例３
高融点■型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペ
リジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミ
ノカルボニルメチル１安息香酸１、Ｏｇを室温でアセト
ン５ＩＲ１に溶解し、石油エーテル（６０〜７０℃）５
１１ＩＩｉ！を加える。刺激すると結晶が徐々に生成し
始める。同量の石油エーテルを再び加え、結晶化が完了
したのち、混合物を濾過Ｊ”る。結晶を石油エーテルで
洗浄し、はぼ無色の結晶を６０℃１０．ＩＴｏｒｒで２
時間乾燥する。
リジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミ
ノカルボニルメチル１安息香酸１、Ｏｇを室温でアセト
ン５ＩＲ１に溶解し、石油エーテル（６０〜７０℃）５
１１ＩＩｉ！を加える。刺激すると結晶が徐々に生成し
始める。同量の石油エーテルを再び加え、結晶化が完了
したのち、混合物を濾過Ｊ”る。結晶を石油エーテルで
洗浄し、はぼ無色の結晶を６０℃１０．ＩＴｏｒｒで２
時間乾燥する。
収量：０．７ｇ
融点：９５〜９８℃（１３５℃以上でも澄明）計算値：
Ｃ７１，６５Ｈ８，０２Ｎ６．１９分析値： ７１．
８０ ８．０４ ５．９２この型のスペクトル（第
１図および第４図参照）のスペクトルは、前述のヨーロ
ッパ特許出願（未公告）に記載された融点９０〜９２℃
のＱ型のスペクトルに一致する。
Ｃ７１，６５Ｈ８，０２Ｎ６．１９分析値： ７１．
８０ ８．０４ ５．９２この型のスペクトル（第
１図および第４図参照）のスペクトルは、前述のヨーロ
ッパ特許出願（未公告）に記載された融点９０〜９２℃
のＱ型のスペクトルに一致する。
匠Ａ
−ブチル）−アミノカルボニルメチル１安息香酸低融点
（ハ）型２−工ｊ・キシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペ
リジノ−フェニル）−３−メチル−１この間蒸気浴上で
加熱する。ついで、混合物を０℃に冷却すると、結晶化
が始まる。混合物を紹過し、残留物を少量の水冷エタノ
ールで洗浄し、１００℃／ １ Ｔｏｒｒで乾燥した。
（ハ）型２−工ｊ・キシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペ
リジノ−フェニル）−３−メチル−１この間蒸気浴上で
加熱する。ついで、混合物を０℃に冷却すると、結晶化
が始まる。混合物を紹過し、残留物を少量の水冷エタノ
ールで洗浄し、１００℃／ １ Ｔｏｒｒで乾燥した。
収量：０．８ｇ
融点：１４０〜１４２℃
例５
高融点０型２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペ
リジノ−フェニル）−３−メチル−１＝ブチル）−アミ
ノカルボニルメチル〕安息香酸１．５ｇを、加熱しなが
らメタノール５ｄに溶解する。ついで溶液を０℃に冷却
して磨砕する。沈澱した結晶を紹別し、少量の冷メタノ
ールで洗浄し、６０℃１０．１ｒｏｒｒＦ２時間乾燥ス
ル。
リジノ−フェニル）−３−メチル−１＝ブチル）−アミ
ノカルボニルメチル〕安息香酸１．５ｇを、加熱しなが
らメタノール５ｄに溶解する。ついで溶液を０℃に冷却
して磨砕する。沈澱した結晶を紹別し、少量の冷メタノ
ールで洗浄し、６０℃１０．１ｒｏｒｒＦ２時間乾燥ス
ル。
付加物（１ｘｃＨ３０Ｈ）の収量：１．２ｇ融点二８５
〜９０℃ 計算値（×１ＣＨ３０Ｈ）： Ｃ６９，３９８８，３２Ｎ５゜７８ 分析値： ６９．２０ ８．２０ ５．９２上記
付加物を五酸化リン上６０℃／ ５ Ｔｏｒｒで２４時
間加熱し、メタノールを含まない泡状（Ｑ型に変換する
。
〜９０℃ 計算値（×１ＣＨ３０Ｈ）： Ｃ６９，３９８８，３２Ｎ５゜７８ 分析値： ６９．２０ ８．２０ ５．９２上記
付加物を五酸化リン上６０℃／ ５ Ｔｏｒｒで２４時
間加熱し、メタノールを含まない泡状（Ｑ型に変換する
。
融点＝７５〜８５℃
計算値：Ｃ７１，６５ト１８．０２ Ｎ６．１９分析
値： ７１．８２ ８．０６ ６．０３例６ １錠中組成： 活性物質 ｆｌｌ ５．ＯｒＩ
Ｉｇトーモロコシデンブン （２Ｊ６２．Ｏ＃１９
乳糖 ｆ３１ ４８．０ηポ
リビニルピロリドン ！４１ ４．ＯｒＩｋ
ｇステアリン酸マグネシウム ｆ５１ １．０ａ
ｙ１２０、０！Ｉｔｇ 製造方法 （１）、（２）、（３）および（４）をたがいに混合し
、水で湿潤させる。湿潤混合物を１．５ｍメツシュの篩
に通し、約４５℃で乾燥する。乾燥顆粒をメツシュ１．
０ｍ＋の篩に通し、（５）と混合する。
値： ７１．８２ ８．０６ ６．０３例６ １錠中組成： 活性物質 ｆｌｌ ５．ＯｒＩ
Ｉｇトーモロコシデンブン （２Ｊ６２．Ｏ＃１９
乳糖 ｆ３１ ４８．０ηポ
リビニルピロリドン ！４１ ４．ＯｒＩｋ
ｇステアリン酸マグネシウム ｆ５１ １．０ａ
ｙ１２０、０！Ｉｔｇ 製造方法 （１）、（２）、（３）および（４）をたがいに混合し
、水で湿潤させる。湿潤混合物を１．５ｍメツシュの篩
に通し、約４５℃で乾燥する。乾燥顆粒をメツシュ１．
０ｍ＋の篩に通し、（５）と混合する。
生成した混合物を径７履、割線付きダイスの錠剤プレス
で圧縮して錠剤を形成させる。
で圧縮して錠剤を形成させる。
１錠重ｆｆｉ：１２０１１９
例７
コート錠
１錠中組成
活性物質 ｆｉｌ ２．５ＩＩ
ｔ！Ｊ馬鈴薯デンプン （２１４４，ＯＩＩ
ｔｇ乳糖 ｆ３１ ３０．０
■ポリビニルピロリドン （４１３，Ｑ１１ｙステ
アリン酸マグネシウム ｆ５１ ０．５■８０、０
ｒＩｌｊｌ 製造方法 （１）、（２）、（３）および（４）を完全に混合し、
水で湿潤させる。湿った物質を１厘メツシュの篩に通し
、約４５℃で乾燥し、ついで顆粒を再び同じ篩に通ず。
ｔ！Ｊ馬鈴薯デンプン （２１４４，ＯＩＩ
ｔｇ乳糖 ｆ３１ ３０．０
■ポリビニルピロリドン （４１３，Ｑ１１ｙステ
アリン酸マグネシウム ｆ５１ ０．５■８０、０
ｒＩｌｊｌ 製造方法 （１）、（２）、（３）および（４）を完全に混合し、
水で湿潤させる。湿った物質を１厘メツシュの篩に通し
、約４５℃で乾燥し、ついで顆粒を再び同じ篩に通ず。
（５）を添加したのち、打錠機で圧縮して径６ ｒｔｒ
ｍの凸面錠剤核を精製する。かくして得られた錠剤核を
主として庶糖とタルクからなるコーティング剤で公知方
法により被覆する。完成したコート錠を蝋で艶出しする
。
ｍの凸面錠剤核を精製する。かくして得られた錠剤核を
主として庶糖とタルクからなるコーティング剤で公知方
法により被覆する。完成したコート錠を蝋で艶出しする
。
コート錠１錠重邑：１２０ＩＩＩｇ
例８
１錠中組成
活性物質 １０．０ＩｎＬＪ粉末乳
糖 ７０．０１ｎ９トーモロコシデ
ンブン ３１．０１１１ｇポリビニルピロリドン
８．０１１１ｇステアリン酸マグネシウム
１．０■１２０．０■ 製造方法 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
ポリビニルピロリドン２０％水溶液で湿潤させる。湿潤
した物質をメツシュサイズ１．５Ｍの篩に通し、４５°
Ｃで乾燥さぼる。乾燥した顆粒をメツシュサイズ１Ｍの
篩に押しつけて篩過し、ステアリン酸マグネシウムと均
一に混合する。
糖 ７０．０１ｎ９トーモロコシデ
ンブン ３１．０１１１ｇポリビニルピロリドン
８．０１１１ｇステアリン酸マグネシウム
１．０■１２０．０■ 製造方法 活性物質、乳糖およびトーモロコシデンプンの混合物を
ポリビニルピロリドン２０％水溶液で湿潤させる。湿潤
した物質をメツシュサイズ１．５Ｍの篩に通し、４５°
Ｃで乾燥さぼる。乾燥した顆粒をメツシュサイズ１Ｍの
篩に押しつけて篩過し、ステアリン酸マグネシウムと均
一に混合する。
１錠ｆｆ１ｆｆｉ：１２０Ｒｇ
ダイス：割線付、径７ｍ
Ｋ１
ト錠
１錠中組成
活性物質 ｔ、Ｏｒ、ｆ第ニリン酸カ
ルシウム ７０””Ｊ−トーモロコシデンブン
ＩＯ，０−ｖ）ポリビニルピロリドン
γ、０１ステアリン酸マグネシウム ｌＯづ’
ａ１７５［ｔＪｏ τ 活性物質、リン酸カルシウムおよびトーモロコシデンブ
ンの混合物をポリビニルピロリドンの１５％水溶液で湿
潤させる。湿潤した物質を１ｒＩｍメツシュの篩に通し
、４５℃で乾燥させ、再び同じ篩を通す。特定量のステ
アリン鍍マグネシウムを加えたのち、圧縮して錠剤核を
製造する。
ルシウム ７０””Ｊ−トーモロコシデンブン
ＩＯ，０−ｖ）ポリビニルピロリドン
γ、０１ステアリン酸マグネシウム ｌＯづ’
ａ１７５［ｔＪｏ τ 活性物質、リン酸カルシウムおよびトーモロコシデンブ
ンの混合物をポリビニルピロリドンの１５％水溶液で湿
潤させる。湿潤した物質を１ｒＩｍメツシュの篩に通し
、４５℃で乾燥させ、再び同じ篩を通す。特定量のステ
アリン鍍マグネシウムを加えたのち、圧縮して錠剤核を
製造する。
核重量：１３０Ｉｒｇ
ダイス：径７ＩＭ
蔗糖およびタルクのコーティングを、得られた錠剤核に
公知方法で適用する。完成したコート錠を蝋で艶出しす
る。
公知方法で適用する。完成したコート錠を蝋で艶出しす
る。
］−１−錠重量：１８０Ｒ９
第１図、第２図および第３図はそれぞれ、低融点型（ハ
）、高融点型０および泡状型０のメチレンクロリド溶液
の赤外吸収スペク１−ルであり、第４図、第５図および
第６図はそれぞれ、低融点型（ハ）、高融点型０および
泡状型のＫＢｒ法による赤外吸収スペクトルである。
）、高融点型０および泡状型０のメチレンクロリド溶液
の赤外吸収スペク１−ルであり、第４図、第５図および
第６図はそれぞれ、低融点型（ハ）、高融点型０および
泡状型のＫＢｒ法による赤外吸収スペクトルである。
Claims (8)
- （１）第５図および第６図に示す赤外吸収スペクトル（
ＫＢｒ）によつて特徴づけられる２−エトキシ−４−［
Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フェニル）−３−メチル
−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル］安息香酸の
２つの新しい固体型、そのエナンチオーマーおよびその
塩 - （２）融点約１４０〜１４２℃の特許請求の範囲第１項
に記載の２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル］安息香酸、そのエナンチオーマーお
よびその塩 - （３）融点約７５〜８５℃の特許請求の範囲第１項に記
載の２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボ
ニルメチル］安息香酸、そのエナンチオーマーおよびそ
の塩 - （４）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
に記載の化合物と無機また有機酸または塩基との生理学
的に許容される塩 - （５）特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
に記載の化合物または特許請求の範囲第４項に記載の生
理学的に許容される塩と必要に応じて１種または２種以
上の不活性担体および／または希釈剤を含有する医薬組
成物 - （６）２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカ
ルボニルメチル］安息香酸をエタノール／水またはメタ
ノールから再結晶し、ついで乾燥し、得られた化合物を
所望によりその無機または有機酸または塩基との塩、と
くに生理学的に許容される塩に変換することを特徴とす
る特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかに記
載の新規化合物の製造方法 - （７）２−エトキシ−４−［Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フェニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカ
ルボニルメチル］安息香酸は、３−メチル−１−（２−
ピペリジノ−フェニル）−１−ブチルアミンを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗはカルボキシ基または保護基で保護されたカ
ルボキシ基である）で示されるカルボン酸または反応混
合物中で生成させてもよいその反応性誘導体とを反応さ
せ、ついで必要に応じて使用した保護基を除去すること
により製造する特許請求の範囲第６項に記載の製造方法 - （８）反応は酸活性化剤または脱水剤の存在下、所望に
より無機または三級有機塩基の存在下、−２５〜２５０
℃の温度、好ましくは−１０℃から使用した溶媒の沸点
までの温度で行う特許請求の範囲第７項に記載の製造方
法
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833347565 DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19853522604 DE3522604A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-06-25 | Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3522604.8 | 1985-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62474A true JPS62474A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0739405B2 JPH0739405B2 (ja) | 1995-05-01 |
Family
ID=37847099
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59272685A Expired - Lifetime JPH0623200B2 (ja) | 1983-12-30 | 1984-12-24 | 新規フエニル酢酸誘導体 |
| JP61148027A Expired - Lifetime JPH0739405B2 (ja) | 1983-12-30 | 1986-06-24 | ２−エトキシ−４−〔ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕安息香酸の新しい固体型 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59272685A Expired - Lifetime JPH0623200B2 (ja) | 1983-12-30 | 1984-12-24 | 新規フエニル酢酸誘導体 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0147850B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0623200B2 (ja) |
| KR (1) | KR900005320B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44027T1 (ja) |
| AU (2) | AU577815B2 (ja) |
| BG (1) | BG61519B2 (ja) |
| CA (2) | CA1225398A (ja) |
| CS (1) | CS409791A3 (ja) |
| DD (1) | DD231348A5 (ja) |
| DE (4) | DE3347565A1 (ja) |
| DK (2) | DK167439B1 (ja) |
| ES (7) | ES8605500A1 (ja) |
| FI (2) | FI80447C (ja) |
| GR (2) | GR82614B (ja) |
| HK (1) | HK87492A (ja) |
| HU (1) | HU194548B (ja) |
| IE (1) | IE57700B1 (ja) |
| IL (2) | IL73963A (ja) |
| LU (1) | LU90301I2 (ja) |
| MX (1) | MX9202772A (ja) |
| NL (1) | NL980034I1 (ja) |
| NO (3) | NO162819C (ja) |
| NZ (2) | NZ210657A (ja) |
| PT (2) | PT79772B (ja) |
| SG (1) | SG55492G (ja) |
| ZA (2) | ZA8410103B (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3523466A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE184279T1 (de) * | 1991-06-21 | 1999-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-(n-(1-(2- piperidino-phenyl)-3-methyl-1- butyl>aminocarbonylmethyl>-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums |
| WO1993000337A1 (de) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh | (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure |
| FR2763590B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ATE346613T1 (de) | 2000-01-21 | 2006-12-15 | Novartis Pharma Gmbh | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
| WO2004018442A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof |
| US7915421B2 (en) | 2003-05-14 | 2011-03-29 | Cilag Ltd. | Method for preparing phenyl acetic acid derivatives |
| AU2003237595A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives |
| US7582766B2 (en) * | 2003-06-09 | 2009-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of papilloma virus |
| FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
| CN1305863C (zh) * | 2004-12-27 | 2007-03-21 | 浙江大学 | (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法 |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
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