FI82689B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82689B FI82689B FI862650A FI862650A FI82689B FI 82689 B FI82689 B FI 82689B FI 862650 A FI862650 A FI 862650A FI 862650 A FI862650 A FI 862650A FI 82689 B FI82689 B FI 82689B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- piperidino
- ethoxy
- phenyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
1 82689
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-etoksi-4-[N-((2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-l-butyy1i)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehapon B- ja C muotoa - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefull 2-etoxi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1-butyl)-aminokarbonylmetyl]-benzoe-syras B- och C-form
Ei julkisessa patenttijulkaisussa EP-A2-0.147.850, 10.7.1985, on kuvattu 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyylil-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo, jonka sulamispiste on 90-92°C (asetoni/petrolieetteri; muoto (A)). Tämä yhdiste saadaan tällöin esimerkin 11 mukaisesti hydraamalla katalyyttisesti 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-buteeni-l-yyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo; sillä, kuten sen fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloi 1--lakin ja enantiomeereillakin, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat nimittäin intermediääriaineenvaih-duntaan, erityisesti niillä on verensokeria alentava vaikutus.
Yllättäen on nyttemmin havaittu, että sama yhdiste, nimittäin 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo saadaan lisäksi kiinteässä muodossa kiteytettäessä muista liuottimista tai liuotinseok-sista. Muoto (B), jonka sulamispiste on 140-142°C, saadaan kiteyttämällä etanolin ja veden seoksesta; vaahtomainen muoto (C), jonka sulamisalue on 75-85°C, saadaan 1:1-metanoli-adduk-tista (sulamispiste: 85-90°C), joka saostuu kiteytettäessä metanolista, lämmittämällä 60°C tyhjössä (5 torria) fosfori-pentoksidin päällä, jolloin metanoli poistuu.
Muodot ovat liukoisessa tilassa identtisiä, kuten yksiselitteisesti käv ilmi vastaavista 1iuotusspektreistä, esim. IR-. . spektreistä metyleenikloridissa (kts. kuviot A, B ja C).
2 82689
Sitä vastoin kiinteässä muodossa muodot eroavat sulamisominai-suuksiensa ja kiinteän aineen spektriensä suhteen, esimerkiksi vastaavien IR-KBr-spektrien suhteen (kts. kuviot A', B' ja C’).
IR-absorption mittaamista varten muodot (A), (B) ja (C) liuotettiin metyleenikloridiin (40 mg ainetta/ml metyleenikloridia) tai kierrettiin hyvin kaiiumbromidin kanssa ja puristettiin sen jälkeen hydraulisesti tabletiksi (noin 1 mg ainetta/ 300 mg KBr).
Liuosten ollessa kyseessä mitattiin IR-spektrit IR-spektromet-rillä (Perkin-Elmer, tyyppi 299) natriumkloridi-kyvetissä (kerrospaksuus 0,2 mm) verrattuna puhtaaseen metyleenikloridi-liuokseen ja kaiiumbromidi-puristeiden tapauksessa IR-spektro-metrillä (Perkin-Elmer, tyyppi 298) ilmaan verrattuna.
Muodot voidaan muuntaa toisikseen vastaavasti uudelleen kiteyttämällä ja kuivaamalla. Siten saadaan alempana sulava muoto (A) kiteyttämällä korkeammalla sulava muoto (B) uudelleen asetoni/-petrolieetteristä ja korkeammalla sulava muoto (B) saadaan kiteyttämällä alemmalla sulava muoto (A) uudelleen etanoli/vedestä. Kun korkeammalla sulava muoto (B) kiteytetään uudelleen metanolista saadaan l:l-addukti metanolin kanssa ja tästä metanoli poistamalla saadaan vaahtomainen muoto (C),
Riippumatta keksinnön mukaisen menetelmän synteesiin käytetyn menetelmän laadusta voidaan haluttaessa korkeammalla sulava tai alemmalla sulava muoto tai vaahtomainen muoto valmistaa myös valitsemalla sopivasti liuotin tai liuotinseos kiteytettäessä sekä vastaavan kuivauksen avulla. Tälle on käytännön merkitystä kiinteille muodoille, riippumatta siitä käytetäänkö niiden kanssa galeenisia apuaineita lääkeaineissa vai ei, erityisesti verensokerin alentamiseen II-tyypin diabeetin hoidossa; erilaisilla kiinteillä muodoilla voi tällöin olla erilainen säilyvyys 3 82689 ja/tai erilaiset resorptio ominaisuudet in vivo ja siten seurauksena kulultaan erilainen biologinen vaikutus.
Keksinnön mukaisesti saadaan 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyyli]-bentsoe-happo edellä mainitussa, ei julkisessa eurooppalaisessa kuulutus julkaisussa kuvatulla menetelmällä, parhaiten kuitenkin saattamalla 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyy1i)-1-butyyliamini reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on
HOOC-CH2-^ ^- W
^ OC2H5 W on karboksiryhmä tai suojaryhmällä suojattu karboksyyliryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun reaktioky-kyisen johdoksen kanssa, minkä jälkeen tarvittaessa lohkaistaan poiskäytetty suojaryhmä ja uudet kiinteät muodot (B) ja (C) saadaan sen jälkeen vastaavasti kiteyttämällä, lopuksi vastaavasti uuudelleen kiteyttämällä ja/tai vastaavasti kuivaamalla.
Edellä mainitun yleiskaavan mukaisen yhdisteen reaktiokykyisinä johdoksina tulevat kysymykseen esimerkiksi niiden esterit kuten metyyli-, etyyli- tai bentsyyliesteri, niiden tioesterit kuten metyylitio- tai etyylitioesteri, niiden halogenidit kuten happokloridi, niiden anhydridit tai imidatsolidit.
Reaktio suoritetaan tarkoitusenmukaisesti liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, bentseenissä, tolueenissa, asetonitrii1issä tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti kun mukana on happoa aktivoivaa ainetta tai vettä poistavaa ainetta, esimerkiksi kloorimuurahaishappoetyyli esteri, tionyylikioridi, fosforitrikloridi, fosforipentoksidi, " 82689 Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidi, Ν,Ν'-disykioheksyylikarbodi-imidi/N-hydroksisukkinimidi, N,N'-karbonyylidi-imidatsoli tai N, N'-tionyylidi-imidatsoli tai trifenyylifosfiini/hiilitetra-kloridin, tai aminoryhmän aktivoivan aineen, esimerkiksi fosfo-ritrikloridin läsnäollessa, ja kun mahdollisesti mukana on epäorgaanista emästä kuten natriumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä kuten trietyyliaminia tai pyridiiniä, jotka samanaikaisesti voivat toimia liuottimina, lämpötiloissa välillä -25 ja 250°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä -10°C ja käytetyn liuottimen kiehumislämpötila. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta. Lisäksi voidaan reaktion aikana muodostuva vesi erottaa aseotrooppisesti tislaamalla, esimerkiksi kuumentamalla tolueenin kanssa veden erottimessa, tai lisäämällä kuivausainetta kuten magnesiumsulfaattia tai mole-kyyliseulaa.
Tarvittaessa suoritetaan jälkikäteen tapahtuva suojaryhmän lohkaiseminen parhaiten hydrolyyttisesti, tarkoituksenmukaisesti joko hapon kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon tai trikloorietikkahapon läsnä ollessa tai emäksen kuten natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin läsnäollessa sopivassa liuottimessa kuten vedessä, metanolissa, metanoli/vedessä, etanolissa, etanoli/vedessä, vesi/isopropanolissa tai vesi/di-oksaanissa lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
Suojaryhmänä käytetty tert.butyyliryhmä voidaan myös lohkaista lämmön avulla, mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa, ja parhaiten kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa, fosforihappoa tai polyfosforihappoa.
Lisäksi voidaan suojaryhmänä käytetty bentsyyliryhmä myös lohkaista pois hydrogenolyyttisesti hydrauskatalyytin kuten 5 82689 palladium/hiilen läsnäollessa sopivassa 1iuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, etanoli/vedessä, jääetikassa, etik-kahappoetyyliesterissä, dioksaanissa tai dimetyyliformamidissa.
Jälkikäteen tapahtuva kiteyttäminen tapahtuu in situ etanoli/-vesi-pitoisesta reaktioseoksesta tai kuten lopuksi tapahtuva uudelleen kiteyttäminen liuottamalla etanoli/vesi-seokseen, mahdollisesti lämmittämällä, ja jäähdyttämällä sekä mahdollisesti hiertämällä ja/tai ymppäämällä (muoto B), tai liuottamalla asetoniin, ja lisäämällä petroolieetteriä (muoto A) tai liuottamalla (mahdollisesti lämmittäen) metanoliin, sen jälkeen jäähdyttämällä sekä hiertämällä ja/tai ymppäämällä sekä lämmittämällä eristettyä kiinteätä metanoli-adduktia, parhaiten tyhjössä, kuivausaineen, kuten esimerkiksi fosforipentoksidin läsnäollessa (muoto C).
Saatu uusi yhdiste voidaan edelleen muuntaa suoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisen tai orgaanisten happojen tai myös emästen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viini-happo, meripihkahappo, maleiinihappo tai fumaarihappo ja emäk-*: sinä tulevat kysymykseen natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dieta-noliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini tai lysiini.
Lähtöaineena käytetyt yhdisteet saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä.
Edellä jo mainittiin, että uudella yhdisteellä on arvokkaita . . farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin intermediääriaineen-vaihtoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin verensokeria alentava vaikutus.
• » * 6 82689
Yhdisteitä A = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-1-etyyli)-aminokarbonyy1i-metyyli]-bentsoehappo-natriumsuola (esim. 10, EP-A-0.058.779), B * 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-propyyli)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 9, EP-A-0.058.779), C = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-2-metyyli-l-propyyli)-aminokarbonyy 1 imetyy1i]-bentsoehappo (esim. 29, EP-A-0.058.779) ja D = 4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-l-butyyli)-aminokarbonyyli-metyyli]-bentsoehappo (esim. 25, EP-A-0.099.017) verrattiin yhdisteeseen E * 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyy1imetyy1i]-bentsoehappo 1. Verensokieria alentava vaikutus
Tutkittavan aineen verensokeria alentava vaikutus tutkittiin itse kasvatetuilla naarasrotilla, joiden paino oli 180-220 g ja joita oli paastotettu ennen kokeen alkua 24 tuntia. Tutkittava aine suspendoitiin välittömästi ennen kokeen alkua 1,5 prosenttiseen metyyliselluloosaan ja applikoitiin mahaletkun kautta.
Veri otettiin välittömästi ennen aineen applikointia sekä sen jälkeen 1, 2, 3 ja 4 tunnin kuluttua, kulloinkin retro-orbi-taalisesta laskimopunoksesta. Tästä poistettiin kulloinkin 50 ulista valkuainen 0,5 ml :11a 0,33 N perkloorihappoa ja sentrifugoitiin. Supernatantista määritettiin glukoosi hekso-kinaasi-menetelmällä analyysitotometrin avulla. Tilastollinen 7 82689 arviointi suoritettiin t-testillä käyttämällä merkitsevyys-rajana p = 0,05.
Saadut arvot on esitetty seuraavassa taulukossa prosentteina kontrolleihin verrattuna.
Taulukko I
r~mg7k<r 0,5 mg/kg
Yh- 1234 1234 diste_tunti _tunti- Λ -35 -25 -11 n.s. -17 -15 n.s. n.s.
B -27 -28 -18 -18 C -19 -19 -16 “19 n.s. -18 -16 -14 D -44 -35 -26 -18 _E___-45 -44 -47 -43
Taulukko II
: 0,200 mg/kg 0,100 mg/kg 0,030 mg/kg
Yhdiste Yhdiste Yhdiste
Tunti_D_E_D_E_D_E_ 1 -28 - - “43 -28 -19 2 -22 - - -39 -22 -39 ;; 3 -13 - -38 -13 -38 : 4_n. s _-_ -36_n. s ._-34_ 2. Akuutti toksisuus Ί Itse kasvatetuilla naaras- ja koirashiirillä, joiden paino oli 20 - 26 g, tutkittiin toksinen vaikutus kerran tapahtuvan oraalisen annostuksen jälkeen (suspensio 1 %:ssa metyyliselluloo-sassa) 14 päivän tarkkailuajalla:
Aine_orientoiva akuutti toksisuus_ kidemuoto B_> 1000 mo/kq p.q (6 eläimestä kuoli 0) s 82689
Farmakologisten omineisuuksiensa vuoksi keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste ja sen fysiologisesti sopivat suolat sopivat diabetes mellitus taudin hoitoon. Tätä varten voidaan työstää, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa, tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi, jauheeksi tai suspensioksi. Yksittaisannos aikuisilla on tällöin 1-50 mg, parhaiten kuitenkin 2,5-20 mg, 1 tai 2 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Huomautus:
Sulamispisteet määritettiin Electrothermal R - sulamispiste-laitteessa tarkkailemalla visuaalisesti toiselta puolen sulatetussa lasiputkessa olevaa aineen näytettä.
Esimerkki 1 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo-etyy liesteri
Liuokseen, jossa on 2,9 g (11,9 mMol) 3-metyyli-l-(2-piperi-dino-fenyyli)-l-butyyliamiinia 29 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään peräkkäin 3 g (11,9 mMol) 3-etoksi-4-etoksikarbonyyli-fenyylietikkahappoa, 3,7 g (14,3 mMol) trifenyylifosfiinia, 3,3 ml (23,8 mMol) trietyyliamiinia ja 1,15 ml (11,9 mMol) hiilitetrakloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 15 tuntia huoneenlämpötilassa, poistetaan liuotin tyhjössä ja jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen uute kuivataan natriumsulfaati1 la, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Haihdutusjäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti pii-happogeelillä (tolueeni/asetoni = 10/1).
Saanto: 4,9 g (85 % teor.),
Sp.: 143-145°C (petrolieetteri) 9 82689
Lask.: C 72,47 H 8,39 N 5,83
Saatu: 72,37 8,45 6,07
Esimerkki 2 2-etoksi-4-[N-(l-(2 piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla sulava muoto (B)
Sekoitetaan seosta, joka sisältää 4,7 g (9,7 mMol) 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehappo-etyyliesteriä ja 14,7 ml lN-natrium-hydroksidia 47 ml:ssa etanolia, 2 tuntia 60°C:ssa, minkä jälkeen neutraloidaan 14,7 ml :11a ΙΝ-suolahappoa ja jäähdytetään 0°C:een. Saostuneet värittömät kiteet erotetaan suodattamalla, pestään jäävedellä ja pienellä määrällä jääkylmää etanolia ja kuivataan 100°C/1 torrin paineessa.
Saanto: 3,9 g (88 % teor.)
Sp.: 140“142°C
Saatu: C 71,65 H 8,02 N 6,19
Lask.: 71,90 8,08 6,34
Kiteytettäessä uudelleen etanoli/vedestä (2/1) jää sulamispiste ennalleen.
Esimerkki 3 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyy1i-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon alempana sulava muoto (A) 1,0 g 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla sulavaa muotoa (B) liuotetaan huoneenlämpötilassa 5 ml:aan asetonia ja lisätään 5 ml petrolieetteriä (60-70°C). Hierret-·: täessä tapahtuu vähitellen kiteytymistä. Lisätään vielä yhtä 10 82689 suuri määrä petrolieetteriä ja tapahtuneen kiteytymisen jälkeen erotetaan suodattamalla. Pestään petrolieetteri11ä ja kuivataan lähes värittömät kiteet kahden tunnin aikana 60°C/O,l torrin paineessa.
Saanto: 0,7 g
Sp.: 95-98°C (kirkas 135°C:sta lähtien)
Lask. C 71,65 H 8,02 N 6,19 Saatu 71,80 8,04 5,92 Tämän muodon spektrit (kts. kuviot A ja A') ovat identtiset jo mainitussa ei-julkisessa eurooppalaisessa kuulutusjulkaisussa kuvatun muodon (A), sulamispiste 90-92°C, spektrien kanssa.
Esimerkki 4 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3 metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehapon korkeammalla sulava muoto (B)
1,0 g 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon alempana sulavaa muotoa (A) liuotetaan lämmittämällä höyryhauteessa 10 ml:aan etanoli/vettä (2/1). Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Suoritetaan, pestään pienellä määrällä jääkylmää etanolia ja kuivataan 100°C/1 torrin paineessa. Saanto: 0,8 g Sp.: 140-142°C
Esimerkki 5 2-etoksi-4-[N-(1-(2-piperidino-fenyy1i)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyy1i]-bentsoehapon vaahtomainen muoto (C) 1,5 g 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehapon korkeammalla 11 82689 sulavaa muotoa (B) liuotetaan lämmittäen 5 ml:aan metanolia. Tämän jälkeen jäähdytetään hiertämällä 0°C:een. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan 2 tuntia 60°C/O,l torrin paineessa. Adduktion saanto (jossa 1 x CHsOH): 1,2 g
Sp.: 85-90°C
Lask. (x 1 CH30H): C 69,39 H 8,32 N 5,78
Saatu 69,20 8,20 5,92
Edellä oleva addukti muunnetaan metanolia sisältämättömäksi vaahtomaiseksi muodoksi (C) lämmittämällä 24 tuntia 60°C/5 torrin paineessa fosforipentoksidin päällä.
Sulamisalue: 75-85°C
Saatu C 71,65 H 8,02 N 6,19 Lask. 71,82 8,06 6,03 • · » · « • * • « • « • · • « *« * * « - • » • * -
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli-l-butyyli)-aminokarbo-nyylimetyyli]-bentsoehapon muotoa (B), jonka sp. = 140 - 142°C ja muotoa (C), jonka sp. = 75 - 80°C, tunnettu siitä, että muoto (B) kiteytetään liuottamalla 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyy1i-1-butyyli)-aminokarbonyylime-tyyli]-bentsoehappoa etanoli-vesiseoksessa (2:1) ja muoto (C) kiteytetään liuottamalla 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino- fenyyli)-3-metyy1i-1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappoa metanolissa ja lopuksi kuivataan saadut kiteet lämpötilassa 60°C tyhjössä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-etoksi-4-[N-(l-(2-piperidino-fenyyli)-3-metyyli- 1-butyyli)-aminokarbonyylimetyyli]-bentsoehappo valmistetaan saattamalla 3-metyyli-1-(2-piperidino-fenyyli)-1-butyyliamiini reagoimaan karboksyylihapon, jonka yleiskaava on HOOC-CH2—^ ^—W OC2H5 jossa W on karboksyyliryhmä tai suojaryhmänä suojattu karboksiryhmä, tai sen mahdollisesti reaktioseoksessa valmistetun reaktio-kykyisen johdoksen kanssa ja tarvittaessa lohkaistaan käytetty suojaryhmä pois. i3 82689
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3347565 | 1983-12-30 | ||
| DE19833347565 DE3347565A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19853522604 DE3522604A1 (de) | 1983-12-30 | 1985-06-25 | Neue feste formen von 2-(gamma)thoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl)-benzoesaeure, diese formen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3522604 | 1985-06-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862650A0 FI862650A0 (fi) | 1986-06-23 |
| FI862650A FI862650A (fi) | 1986-12-26 |
| FI82689B true FI82689B (fi) | 1990-12-31 |
| FI82689C FI82689C (fi) | 1991-04-10 |
Family
ID=37847099
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845145A FI80447C (fi) | 1983-12-30 | 1984-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. |
| FI862650A FI82689C (fi) | 1983-12-30 | 1986-06-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845145A FI80447C (fi) | 1983-12-30 | 1984-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla fenylaettiksyraderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0147850B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0623200B2 (fi) |
| KR (1) | KR900005320B1 (fi) |
| AT (1) | ATE44027T1 (fi) |
| AU (2) | AU577815B2 (fi) |
| BG (1) | BG61519B2 (fi) |
| CA (2) | CA1225398A (fi) |
| CS (1) | CS409791A3 (fi) |
| DD (1) | DD231348A5 (fi) |
| DE (4) | DE3347565A1 (fi) |
| DK (2) | DK167439B1 (fi) |
| ES (7) | ES8605500A1 (fi) |
| FI (2) | FI80447C (fi) |
| GR (2) | GR82614B (fi) |
| HK (1) | HK87492A (fi) |
| HU (1) | HU194548B (fi) |
| IE (1) | IE57700B1 (fi) |
| IL (2) | IL73963A (fi) |
| LU (1) | LU90301I2 (fi) |
| MX (1) | MX9202772A (fi) |
| NL (1) | NL980034I1 (fi) |
| NO (3) | NO162819C (fi) |
| NZ (2) | NZ210657A (fi) |
| PT (2) | PT79772B (fi) |
| SG (1) | SG55492G (fi) |
| ZA (2) | ZA8410103B (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3523466A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ES2179558T3 (es) * | 1991-06-21 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Procedimiento para preparar (s)-3-metil-1-(2-piperidino-fenil)-1-butilamina. |
| EP0589874B1 (de) * | 1991-06-21 | 1999-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Verwendung von (s)(+)-2-äthoxy-4-[n-[1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]-benzoesäure zur herstellung eines langzeitantidiabetikums |
| FR2763590B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2000-03-24 | Synthelabo | Derives d'acides[[[(arylmethyl)amino]carbonyl] alkyl]- aromatiques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE60124861T2 (de) | 2000-01-21 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Zusammensetzungen bestehend aus dipeptidylpeptidase-iv inhibitoren und antidiabetica |
| WO2004018442A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof |
| EP1636199A2 (de) * | 2003-05-14 | 2006-03-22 | Cilag AG | Verfahren zur herstellung von phenylessig derivaten |
| WO2004103983A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-02 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives |
| PE20050630A1 (es) * | 2003-06-09 | 2005-09-22 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos heterociclicos como inhibidores del papiloma virus |
| FR2875805B1 (fr) * | 2004-09-27 | 2006-12-29 | Genfit S A | Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations |
| CN1305863C (zh) * | 2004-12-27 | 2007-03-21 | 浙江大学 | (s)－异丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法 |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| WO2007033266A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetis |
| EP2177221A1 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-21 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof |
| AU2010247414B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-08-01 | Novartis Ag | Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
| ES2430088T3 (es) | 2009-05-15 | 2013-11-18 | Novartis Ag | Derivados de benzoxazolona como inhibidores de aldosterona sintasa |
| EP2594557B1 (en) | 2009-05-28 | 2016-08-10 | Novartis AG | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| MX2011012627A (es) | 2009-05-28 | 2011-12-14 | Novartis Ag | Derivados aminobutiricos sustituidos como inhibidores de nepralisina. |
| WO2011041293A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors |
| ES2663351T3 (es) | 2009-11-17 | 2018-04-12 | Novartis Ag | Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| EP2507234B1 (en) | 2009-11-30 | 2014-03-12 | Novartis AG | Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| CN102834393B (zh) | 2010-02-03 | 2015-07-22 | 武田药品工业株式会社 | 细胞凋亡信号调节激酶1抑制剂 |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| WO2012095548A2 (es) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Centro De Investigación Biomédica En Red De Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned) | Compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| CN105073762B (zh) | 2013-02-14 | 2017-03-08 | 诺华股份有限公司 | 作为nep(中性内肽酶)抑制剂的取代的联苯丁酰膦酸衍生物 |
| EP3024845A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-01 | Novartis AG | Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure |
| UY35671A (es) | 2013-07-25 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Bioconjugados de polipéptidos de apelina sintética |
| SG11201704758XA (en) | 2015-01-23 | 2017-08-30 | Novartis Ag | Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3100575A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-09-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| EP0099017B1 (de) * | 1982-07-06 | 1988-03-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR2554875B1 (fr) * | 1983-11-10 | 1986-02-28 | Dba | Amplificateur hydraulique de freinage |
| DE3523466A1 (de) * | 1985-07-01 | 1987-01-08 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3347565A1 (de) * | 1983-12-30 | 1985-07-11 | Thomae Gmbh Dr K | Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-12-30 DE DE19833347565 patent/DE3347565A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-20 DK DK613184A patent/DK167439B1/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1984-12-20 NZ NZ210657A patent/NZ210657A/xx unknown
- 1984-12-24 JP JP59272685A patent/JPH0623200B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-27 ES ES539078A patent/ES8605500A1/es not_active Expired
- 1984-12-27 AT AT84116359T patent/ATE44027T1/de active
- 1984-12-27 EP EP84116359A patent/EP0147850B1/de not_active Expired
- 1984-12-27 DE DE1998175044 patent/DE19875044I2/de active Active
- 1984-12-27 DE DE8484116359T patent/DE3478682D1/de not_active Expired
- 1984-12-28 NO NO845282A patent/NO162819C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 DD DD84272061A patent/DD231348A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 IE IE3349/84A patent/IE57700B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 CA CA000471120A patent/CA1225398A/en not_active Expired
- 1984-12-28 GR GR82614A patent/GR82614B/el unknown
- 1984-12-28 PT PT79772A patent/PT79772B/pt unknown
- 1984-12-28 HU HU844870A patent/HU194548B/hu unknown
- 1984-12-28 KR KR1019840008504A patent/KR900005320B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-28 AU AU37210/84A patent/AU577815B2/en not_active Expired
- 1984-12-28 FI FI845145A patent/FI80447C/fi active IP Right Grant
- 1984-12-28 ZA ZA8410103A patent/ZA8410103B/xx unknown
- 1984-12-28 IL IL73963A patent/IL73963A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-25 DE DE19853522604 patent/DE3522604A1/de not_active Withdrawn
- 1985-08-05 ES ES545881A patent/ES8604546A1/es not_active Expired
- 1985-08-05 ES ES545879A patent/ES8604544A1/es not_active Expired
- 1985-08-05 ES ES545880A patent/ES8604545A1/es not_active Expired
- 1985-08-05 ES ES545882A patent/ES8604547A1/es not_active Expired
- 1985-08-05 ES ES545883A patent/ES8604548A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-06-10 EP EP86107890A patent/EP0207331B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-16 GR GR861558A patent/GR861558B/el unknown
- 1986-06-23 FI FI862650A patent/FI82689C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 PT PT82832A patent/PT82832B/pt unknown
- 1986-06-24 NZ NZ216640A patent/NZ216640A/xx unknown
- 1986-06-24 AU AU59139/86A patent/AU583631B2/en not_active Expired
- 1986-06-24 DK DK296686A patent/DK167573B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 ZA ZA864695A patent/ZA864695B/xx unknown
- 1986-06-24 JP JP61148027A patent/JPH0739405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 ES ES556495A patent/ES8802145A1/es not_active Expired
- 1986-06-24 CA CA000512269A patent/CA1292000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-24 NO NO862532A patent/NO168302C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-06-24 IL IL79217A patent/IL79217A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914097A patent/CS409791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-05-25 SG SG554/92A patent/SG55492G/en unknown
- 1992-06-10 MX MX9202772A patent/MX9202772A/es unknown
- 1992-11-05 HK HK874/92A patent/HK87492A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-24 BG BG98407A patent/BG61519B2/bg unknown
-
1998
- 1998-10-21 LU LU90301C patent/LU90301I2/fr unknown
- 1998-11-18 NL NL980034C patent/NL980034I1/nl unknown
-
1999
- 1999-07-20 NO NO1999016C patent/NO1999016I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82689B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2-etoxi-4-/n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl -1-butyl)-aminokarbonylmetyl/-benzoesyras b- och c-form. | |
| US4954504A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| US5063233A (en) | N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists | |
| KR960005151B1 (ko) | 치환된 3,4-디하이드로-2h-벤조피란, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
| US4962200A (en) | Nitrogen-containing compound | |
| HU209645B (en) | Process for producing heteroaryl-sulphonamido-carbazole derivatives | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| KR19990014049A (ko) | 헥사하이드로-1,4-디아제핀 유도체 또는 이의 염 | |
| AU655868B2 (en) | New pyrrolidine compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5028616A (en) | N-benzylpiperidine amides | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| EP0073645B1 (en) | 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| HU197878B (en) | Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them | |
| Toth et al. | Lipidic peptides. II. Synthesis, activity and transport of anti-inflammatory benzoquinolizine-lipidic peptide conjugates | |
| US4948797A (en) | 2,2-disubstitued 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives having hypotensive activity | |
| EP0121197B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof | |
| US5278158A (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| HUT61301A (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4820718A (en) | N-alkyl-(2- or 5-substituted-2-methoxycarbonyl aminoalkyl furanyl)-substituted cyclimmonium salts and use thereof in PAF inhibition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |
|
| MA | Patent expired |