JPS6242953A - １，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フツ素−４−ヒドロキシ−フエニル）−エタンの新規誘導体、その製法およびこれを含有する抗癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は式： 〔式中基均およびＲ２け同じかまたけ異なり、水素、ア
ミノカルボニル基、Ｃ〕〜０６−フルキルアミノカルボ
ニル基、ジ−Ｃ］〜Ｃ，−アルギルアミノカルボニル基
、基ＰＯ（ＯＨ）２、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル基また
は０３〜０８−アルケノイル基を表わす］の１．１，２
，２−テトラメチル−１，２−ビス−（フッ素−４−ヒ
ドロギシーフェニル）−エタン、その製法およびこれを
含有する抗癌剤に関する。

従来の技術 純粋な抗エストロゲン１，１，２．２−テトラメチ＃−
１，２−ビス（４−ヒＶロキシフェニル）エタン（Ｒ，
Ｗ、　Ｈａｒｔｍａｎｎ、　Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｃａｎｃｅｒ　０１ｉｎ、　０ｎｃｏ１．１９８３．１
９．９５９）はエストロデン受容体にかなりの親和力を
有する（相対親和カー６．６）。この化合物はたとえば
若いマウスの、エストロンないしはエストラジオールに
より刺激された子宮生長の阻止により抗エストロゲンと
して強い作用を示し、７゜１２−ジメチル−ベンズアン
トラセン（ＤＭＢＡ　）により惹起された、その挙動が
ヒトの乳癌（ＭＯ）と非常に類似している実験的痛であ
る、ラット（スプラグ　ダウレイ　ラット）の乳癌の生
長全阻止する。

発明を達成するための手段 本発明による化合物は驚異的にもエストロゲン受容体に
者しく高められた親和力を有しく例１による化合物の相
対結合親和カー１１）、ＤＭＢＡ−癌で公知物質よりも
著しくより強い作用性を示す。

本発明による物質は抗エストロゲンであり、たとえば若
いマウスでの子宮Ｎ景試験で強いエストロゲン拮抗作用
を有する。

本発明による化合物は、これがホルモン依存性癌で豊富
であるので、エスト０デン受容体−ポジチプ癌で強い抗
癌作用を有する。

殊に本発明による化合物はホルモン依存性癌、殊にホル
モン依存性乳癌の治療のために適している；これはしか
しまた、マウスにおいて標的器官（たとえば精のう）の
１量を低下し、テストステロン濃度の強い低下全惹起す
るので、たとえば前立腺癌の治療のために好適である。

本発明による化合物がわずかなエストロゲン作用を示し
、ないしは抗エストロゲンにさえも作用することも重要
である。Ｒ］および／またはＲ２が水素原子でない、式
Ｉの化合物では水溶性中間代謝物への代謝相が中止され
る。この化合物の半減時間は従って高まり、抗腫瘍作用
は従って長時間持続する。このような化合物は４７ｆｆ
−って殊に経口投与またはデボ−形としての投与のため
に殊に適を−でいる。基Ｒ１およびＲ２が基−ＰＯ（Ｏ
Ｈ）２　ｋ表わす、弐Ｉの化合物は水溶性化合物として
殊に静脈内投与のために適している。

有利に基Ｒ１およびＲ２は同じものである。置換基Ｒ］
およびＲ２の一方または双方がアルキル基を官有するか
、ないしは、アルカノイル基、ハロゲンアルカノイル基
またはアルケノイル基を表わす場合、これは直釦または
分枝であってよい。基Ｒ１および／またはＲ２が０２〜
Ｃ８−アルカノイル基金表わす場合、これは特に１〜４
のＯ−ｉ子から成る。殊にこれはアセチル基である。こ
のようなアルカノイル基がハロゲン原子を有する場合、
ハロゲン原子は１つのまたは種々のＣ−原子に存在して
いてよく、その際ハロゲン原子（殊に塩素または臭累）
の数は１〜３であってよい。ハロゲンアルカノイル基の
例は次のようなものである：　０ＨＯＩ２−００−１Ｃ
！Ｈ２Ｏ１−Ｃｏ、００１．−００−１ＣＨ２０１−Ｏ
Ｈ２−００。

０Ｈ２Ｂｒ　ＯＨ２Ｃｏ　、　　０ＨＯ１２０Ｈ２Ｃｏ
−１ｃＨＢｒ２−（！Ｈ２−Ｏｏ−１ＯＨＱ０１−ＯＨ
ＯＩ−００−１ＯＨ２Ｂｒ−ＣＨＢｒ−Ｃ！０−１ＯＨ
ＯＩ　２−０ＨＯＩ−Ｃｏ−１ＯＨ２Ｂｒ　０ＨＢｒ　
ｃｏ　　、　Ｒ３および／″またはＲ２が０３〜０８−
アルケノイル基を表わす場合、これは殊に３〜６のＣ−
原子から成る。特にこれはこの場合、基０Ｈ２＝ＯＨ−
Ｃｏ−（アクロイル基）である。

本発明による化合物は、式■： 〔式中Ｒ３は０１〜Ｃ４−アルキル基である〕の化合物
中、この双方のアルキル基を分離し、場合により得られ
た式Ｉの化合物（式中双方の基Ｒ］およびＲ２は水素で
ある）を基Ｒ］およびＲ２（その除幕Ｒ］およびＲ２は
水素を除いて、式■のものを表わす）によりアシル化し
、場合により得られた化合物中に存在する０３〜Ｃ８−
ハロゲンアルカノイル基をハロゲン水素の分離により０
３〜Ｃ８−アルケノイル基に移行することにより製造す
る。

本発明による方法は一７０〜＋２５０℃の温度範囲で行
う。

Ｃ］〜Ｃ４−アルキル基（エーテル左）の分離はたとえ
ば溶剤なしでｌたは不活性浴剤中三某化ボウ素、三フッ
化ホウ累、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、三臭化ア
ルミニウム、ナトリウムエチルチオレート、（ＯＨ３）
３ＳｉＣ１＋　ＮａＪと、−７０〜２００℃の温度で行
う。このニーデル分離のための溶剤としてたとえば次の
ものが重要である：たとえば塩化メチレンのような脂肪
族ハロゲン炭化水素、ペンゾール、ドルオール、キジロ
ールのような芳香族炭化水素、クロルベンゾール、ジク
ロルペンゾール、ジメチルポルムアミげ、アセトニトリ
ル、ニトロペンゾール、二硫化炭素およびジオキサンの
ようなノヘロゲン化芳香族炭化水素。

さらにこのエーテル分離は、また、濃ヨウ化水素酸、臭
化水素酸（殊に酢酸および無水酢酸との混合物中）、ピ
リジン塩酸塩、硫酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、クロ
ル−、メチル−２ｐ−）ルオールースルボン酸、ヨウ化
メチルマグネシウムを用いて、溶剤とまたは溶剤なしで
２０〜２５０　℃の温度で行ってよい。最後に挙げられ
た分離のための溶剤と［７てたと女ば次のものが重要で
ある二１〜６のＣ−原子から成るアルキル基を有する脂
肪族エーテル、ドルオールおよびペンゾール。

製法によるアシル１ヒは式Ｒ＝ＯＨ，式中Ｒはアミノカ
ルボニル基、Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基
、ジ−Ｃ］〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基、卑二
１）Ｏ（叶ｉ）３、Ｃ２〜０８−　アルシカノイル基捷
たばＣ２〜Ｃ８−ハロゲンアルカノイル基である、の醇
により行ない、このような酸１種を有利に活性化する。

アシル化のためにこのようｔ、ｃＫ’６化された酸を使
用する場合、これｄ特に式Ｒ−Ｘ、式中Ｒは前記のもの
全表わ［−７、Ｘはハロケ゛ン原子、式−ＯＲ’、−８
Ｒ’の基または式−０８ｏ３）（ｆたは−ｏｃｏ−ｕ″
の基を表わし−７、Ｒ′は０１〜Ｃ６−アルキル基また
は＝ＯＲ’ないｌ、　−８Ｒ’の場合、フェニル基、ニ
トロ基、Ｃ〕〜Ｃ４−アルコキシ基、０１〜０４−アル
キル基’！たはノｈロケゞン原Ｌ−ｆ−（塩素、フッ素
、臭素）により置換されたフェニル基、シアンメチル基
またはカルボキシメチル基金表わＩ〜、Ｒ“はＩＩたけ
分枝０１〜Ｃフーアルキル基、Ｃ］〜Ｃ６−２１０デン
アルキル基、Ｃ７〜Ｃ６−アルコキシ基、フェノキシ基
またはベンゾイル基金表わし、その際Ｘがハロゲンであ
る場合ＲはまたＣＯＣｌ、Ｉ）００１２またはシアノ基
であってよく、これがＣｏｏｌの場合ＮＨ３、Ｃ〕〜Ｃ
６−アルキルアミンまたはジ−０１〜Ｃ６−アルキルア
ミンとの常法での引続く反応が接続し７、およびＰｏｏ
ｌ。またはシアノ基である場合には鉱酸（硫酸または塩
酸ない１〜は双方の酸の混合物）を用いるケン化がなお
接続する、の化合物である。このようなケン化はたとえ
ば水性媒体中５０〜８０℃の温度で行う。Ｘがハロゲン
原子を表わす場合、これは特に塩素、臭素またはヨウ素
であり；Ｒ′ないしＲ″がアルキル基、ハロゲンアルキ
ル基またはアルコキシ基金表わす場合、これは特に低分
子であり、１〜４の炭素原子から成る。

アシル化はたとえば、常用の浴剤筐たは水のような懸濁
剤中、場合により溶解助剤（たとえば低級脂肪族アルコ
ール、低級脂肪族ケトン、ジメチルホルムアミケ）甘た
は不活性剤の添加下に実施する。溶剤ないしは懸濁剤と
１．てたとえば次のものが重要である：低分子脂肪族エ
ーテル（たとえば４〜１ＤＣ−原子）；低分子脂肪族ケ
トン（たとえば６〜６Ｃ−原子）；テトラヒドロフラン
、ジオキサンのような飽和塊状エーテル、クロロホルム
、塩化メチレンのような１〜５のＣ−原子金有する低分
子飽和塩化−およびフッ化炭化水素、その際個々のＣ−
原子は１−または数回（２〜３回）塩素および／または
フッ素により置換されていてよい；ペンゾール、トルメ
ール、キジロール、クロルベンゾール、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシＩＦ、テトラメチル尿素、
ピリジン、Ｎ−メチルピロリドンのような場合により塩
素または臭素により置換された芳香族炭化水素。もちろ
んこれらの挙げられた溶剤の混合物も使用できる。アシ
ル化はたとえば０〜２００℃、特に１５〜１５０℃の温
度で実施する。

しばしば、殊にＸがハロゲン原子または基−０ＣＯＲ″
を表わす場合、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩、ア
ルカリ炭酸水素塩、アルカリ酢酸塩、アルカリ土類金属
炭酸塩、トリアルキルアミン、ジアルキルアミン、ピリ
ジンおよびそのようなもののような、酸結合物質が有利
である。その際酸結合試薬も同時に単独でまたは溶剤と
して他の常用の剤との混合物で（たとえハヒＩＪジン）
使用されてよい。

アシル化の際、反応すべき化合物をジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ペンゾールまたはドルオールのような
不活性溶剤中、アルカリ金属塩、アルカリ水素化物また
はアルカリアミド（殊にナトリウムまたはナトリウム化
合物）と０〜１５０℃の温度で反応させ、たとえばその
後アシル化試薬（化合物Ｒ−Ｘ、Ｘ−ハロゲン）を添加
することにより、該化合物から最初にアルカリ化合物を
製造するというようにも行なわれる。

遊離酸Ｒ−ＯＨを使用する場合、そこでジシクロへキシ
ルカルボジイミド、テトラエチルピロ亜ＩＪ　ンｅｓ、
５−（３’−スルホンフェニル）−エチルイソオキサゾ
ール、亜硫酸−ビス−アルキルアミド（たとえばＢＯＣ
Ｎ（ＯＨ３）２〕２）、Ｎ。

Ｎ′−カルボニルジイミダゾールおよびその他のような
縮合剤の存在によるその活性化が必扱である（オルガニ
ック　リアクションズ （○ｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）　Ｖｏｌ、
　ｉ　２．１９６２、第２０５および２６９ページ）。

Ｒ１およびＲ２がＣ３〜０８−アルケノイル基を表わす
、式■の化合物は、塩基（たとえばトリエチルアミン、
トリプロピルアミンのような第３アミン、Ｎ−メチルピ
ロリドンおよびピリジン）を用いてハロゲン原子を二重
結合（たとえばα−β−位）の形成下に分離することに
より、塩素または臭累原子を含有する（％にβ−位で）
この基の１方または双方がＣ３〜Ｃ８−アルカノイル基
を表わす、相当する化合物■からも得られる。この反応
はたとえば１００〜１５０℃の温度で不活性溶剤中（ド
ルオール、キジロールおよびクロルベンゾールのような
芳香族炭化水素または塩化メチレンまたはクロロホルム
のようなハロゲン水素）で行う。

式■の化合物中のアシル化は加溶媒分離的に再び分離で
き、それにより相当する式■の遊離ヒドロキシ化合物が
得られる。この加溶媒分離はたとえば希釈酸または塩基
性物質（炭酸カリウム、ソーダ、アルカリ水溶液、アル
コール性アルカリ溶液、ＮＨ３）を用いる１０〜１５０
℃、殊に２０〜１００℃でのケン化により行なう。

アシル基（Ｒ１またはＲ２）のみが分離することにより
、選択的分離も可能である。この種の選択的分離はたと
えば相当するジエステルの、アルカリ水酸化物との１＝
１のモル比で、５０℃より下の温度での反応により可能
である。

式■の化合物の製造は、式■： ｒ式中Ｒ，はＣ１〜Ｃ６−アルキル基、殊にメチル基を
表わす〕の化合物を三塩化チタンおよび錯水素化アルカ
リの存在でまたは相当する塩化物（［Ｉ［Ｉ中ヒドロギ
シ基の代わりに０１　’ｉｉ表わす）を臭化エチルマグ
ネシウムを用いて、二塩化コバルトの存在で還元的にカ
ップリングすることにより行なう。

出発物質Ｈのこの製法は、飽和低分子脂肪族または環状
脂肪族エーテル（ジメトキシエタン、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフラン）のような溶剤−ま
たは懸濁剤の存在で、３０〜１００℃の温度で実施する
。反応時間はたとえば６〜１８時間である。Ｔ　ｉ　Ｃ
１，、の使用下の還元カップリングの場合、たとえば次
のように方法を行う：三塩化チタンおよび錯水嵩化アル
カリ（たとえば水嵩化リチウムアルミニウム）から最初
に、懸濁剤中で、チタン（ｎ）−含有カッブリング試薬
をジャーナル　オプ　オルガニック　ケミストリー（Ｊ
、　Ｏｒｇ、　１ｍ！ｈθｍ、　）第４０巻、Ｎｒ％１
８．１９７５、第２６８７〜２６８８ページに記載され
たマリ−（Ｍａｒｒｙ　）およびシルベス）　ＩＪ　（
５ｉｌｖｅｓｔｒｉ　）の方法により製造する。懸濁剤
としてたとえば次のものが重要であるニジメトキシエタ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンのような低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル。

錯水素化アルカリとしてたとえば、ホウ水素化アルカリ
またはアルカリアルミニウムヒｒリドがＮ賛である。酸
アルカリ原子と（７てたとえばリチウム、ナトリウムが
重要である。

式■のアルコールをその後溶剤、殊に上述のようなエー
テル中、チタン（Ｉ）−含有カッブリング試薬の懸濁液
に与え、このようにして得られた混合物をより長時間９
３℃に加熱する。

美化エチルマグネシウムを使用する場合、たとえばアル
コール■から得られた塩化物を予め無水０ｏ０１２を添
加した、飽和低分子脂肪族または環状脂肪族エーテル（
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン）
中の臭化エチルマグネシウムの溶液に添加する。この方
法は特に室温で実施する（このためにジャーナルオプ　
メディカル　ケミストリー（；ｒ、　Ｍｅｄ。

Ｃ！ｈｅｍ、　）　１９８１、第２４巻、第１１９２〜
１１９７ベージ参照）。

発明の効果 本発明（でよる化合物はスプラグ−ダウ１／イ（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）　（ＳＤ　）ラットのＤＭ
ＢＡ　−惹起乳癌、ＢＤ２Ｆ１−マウスのＭＸＴ−乳癌
またはホルモン依存性前立腺癌（Ｄｕｎｎｉｎｇ　Ｒ６
３２７Ｈ）で良好な抗癌作用を示す。

たとえばスプラグ−ダウレイ−ラットのＤＭＢＡ　−Ｗ
Ｘ起乳癌では、５ｍ９／ラツト体Ｍｋｇの配量で、癌の
７４係で完全な寛解を達成する。

前記動物実験での最も低い、既に作用性の配量けたとえ
ば次のようなものである： ２　＋Ｖ　／　ｋｇ　　経口 １１ｎ９／に！９　　静脈内 ’Ｉｍ９／に９　　皮下 作用（前記動物実験）のための一般的配址単位としてた
とえば次のようなものが知、要である：５〜１５ｍ９／
ｋｇ　経口 ６〜６■／ｋｆｉｌ　　　静脈内 ６〜６ｍ９／に９　　　皮下 本発明による化合物の作用方向は、公知薬剤タモキシフ
ェン（Ｔａｍｏｘｉｆθｎ）と比較可能である。

本発明による化合物の適応症として次のものが重要であ
る：乳癌ならびに全エストロデン依存性癌（たとえば子
宮内膜癌）、前立腺癌、良性前立腺過形成。

医薬製剤は一般に本発明による活性成分２５〜１００、
特に４０〜６０１ｎ９を含有する。

投与はたとえば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣錠、座薬、
軟膏、ゼＩＪ−、クリーム、粉剤、撒布剤、エーロゾル
または液状形で行うことができる。液状適用形としてた
とえば次のものが重要である二油性溶ｇまたはアルコー
ル溶液ないし水溶液ならびに懸濁液およびエマルジョン
。

有利な適用形は４０〜６０〜または活性物質５〜１０％
を含有する溶液を有する、錠剤である。

本発明による活性成分の個々の配、針はたとえば次のよ
うなものである： ａ）経口医薬形で４、Ｃ〜６０、特に５０Ｔｎ９ｂ）腸
管外医薬形で（たとえば静脈内、筋肉内）２０〜３０．
特に２５Ｔ９ Ｃ）皮膚および粘膜への局所適用のための医薬形（ｔ、
＝　トｔハ溶液、ローション、エマルジョン、軟膏およ
びその他の形で）で５〜１０係、特に７．５　ｑ６ −（配量°はそのつど遊離塩基に関する）−たとえば作
用物質４０〜６０〜の含量を有する錠剤１〜２錠を１日
当り６回またはたとえば静脈内注入では物質２０〜３０
ｍ１；’ｅ有する、内容量１０〜３３ｍＡ！のアンプル
１本を１日当り１〜３回が推奨される。経口投与では最
低１日配量はたとえば５０■；経口投与では最高１日配
量は４００■を越えてはならない。

マウスでの本発明による化合物の急性毒性は（ＬＤ　５
０　ｍ９／に９で表わす；ミラー（Ｍｉ：１．１ｅｒ　
）およびティンター（Ｔａ１ｎｔｅｒ　）の方法による
；ゾロシーデインダス　オプ　ず　ンサイエテイー　ン
オー　エクスペリメンタル　バイオロジ−　アンド　メ
ディシン（Ｐｒｏｃ、　Ｅｌｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ。

Ｂｔｏｌ、　ａ、　Ｍｅｄ、　）　５７　（１９４４）
　２６１　）たとえば経口投与で２０００〜／に９より
高い。

本発明による化合物の適用は経口および静脈内または筋
肉内または皮下に、有利に行う。

実施例 例　　１ ２．３−ビス−（２−フッ素−４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−２，３−ジメチル−ブタン乾燥二塩化メチレン２
５０ｍ１中の２，６−ビス（２−フッＸ−４−メトキシ
−フェニル）３．３４　、ｌｉ’　（０，０１モル）の
溶液を一６０℃に冷却する。窒素雰囲気でこの溶液に攪
拌しなから三臭化ホウ素７．５２．９　（０，０３モル
）を添加する。６０分後凍結混合物を除去し、反応混合
物を室温で４時間保つ。その後メタノール５０ｃｒｎ”
を添加し、２ｎＮａＯＨと振とうし、水相を３　ｎ　Ｈ
ＯＩを用いる中和後ジエチルエーテルで抽出する。エー
テルの除去後得られた残渣を数回ペンゾールから再結晶
する。融点１６８〜１６９℃（収率：８８係）。

出発物質の製造： ヨウ化メチル１７．７５．９ｆｆｉジエチルエーテルに
溶解］２、攪拌しながら乾燥エーテル１５Ｉｌｌ中のマ
グネシウム屑３、Ｃ４．９に与える。混合物全６０分間
還流下に加熱し、引続きこれに攪拌しナカラジエチルエ
ーテル中の２−フッ素−４−メトキシ−アセトフェノン
１６．８２９　（０，１％ル）の溶液を滴加する。還流
下に２時間加熱した後反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、
相尚する沈殿をＮＨ，０１−水溶液の添加により溶解す
る。

エーテル相を分離し、水相をエーテルで抽出し、一つに
されたエーテル相分ＮａＨ８Ｏ３、ＮａＨＣＯ２の水溶
液および引続き純粋な水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、エーテルを除去する。高度真空下の残留する油状
物の蒸留が２−（２−フッ素−４−メトキシ−フェニル
）−２−プロパツール１４．９１を生じる。三塩化チタ
ン４．６３９（０，０３％ル）を窒素下に乾燥ジメトキ
シエタン（グライム）　（ｇｌｙｍｅ　）　１５０　ｃ
ｍ３に懸濁し、これにＬｔＡＩＨ，０，３８１（０，０
１モル）を急速に水冷下に添加する。このようにして得
られた暗色の懸濁１ｉ１ｏ分間攪拌する。その後乾燥ジ
メトキシエタン１０α３に溶解された、２−（２−フッ
素−４−メトキシ−フェニル）−２−プロパツール１．
８４Ｉ（０，０１モル）を攪拌しながら滴加し、混合物
を還流下に１６時間加熱する。その後冷却し、２．ｎ　
Ｈｏｌ　ｆ加え、水で希釈し、エーテルで抽出する。エ
ーテル抽出物を洗浄しく　ＮａＨＣＯ２、Ｈ２Ｏ）およ
びＭｇＳＯ４上で乾燥する。エーテルの除去後得られた
２、６−ビス−（２−７ツ素−４−メトキシ−フェニル
）−２，６−シメチルーブタンをドルオール／リグロイ
ンから再結晶する。

例　　２ ２．６−ビス（２−フッ素−４−アセトキシ−フェニル
）−２，５−ジメチル−ブタンピリジン６０ｍ１中の２
，６−ビス（２−７ツ！−４−ヒドロキシ−フェニル）
−２，３−１メチル−ブタン（６０６ｍｙ；１ｍモル）
の水***液に攪拌しながら無水酢酸（３０６ｍ９；３ｍ
モル）を滴加する。反応混合物を６時間沸騰まで加熱し
、氷／Ｈ２０で冷却後加水分解する。

ＣＨ２Ｃｌ２で抽出後１つにされた有機抽出物を連続し
て数回１ｎ　ＨＯＩ、飽和ＮａＨＯＯ３−溶液およびＨ
２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。真空中での溶
剤の除去後、エタノールから再結晶する。

無色の結晶；融点１６０〜１６１℃（収率：８４係）。

例　　６ ２．６−ビス（２−フッ素−４−ジクロルアセトキシ−
フェニル）−２，３−ジメチルブタン ２．６−ビス（２−フッ累−４−ヒドロキシ−フェニル
）−２，３−ジメチル−ブタン（１，５３，！ｉｔ；５
ｍモル）およびジクロル無水酢酸（６，０，９，２５ｍ
モル）から成る装入された混合物に攪拌および冷却しな
がら無水ピリジン１５罰を添加する。反応パッチを室温
で６０分間攪拌した後、５０％水性エタノール約１５０
ｍ１全添加し；沈殿全吸引濾過し、冷５０係水性エタノ
ールで数回洗浄する。その後極度に強い加熱を避けるた
めに、生成物を慎重にエタノールから再結晶する。無色
の結晶：融点１２５．５〜１２６．５℃（収率４０％）
。

例　　４ ２．３−ビス（２−フッ素−４−カルバモイルオキシ−
フェニル）−２，３−ジメチル−ブタン 無水アセトｙ　４３　ｍｌ中の２，３−ビス（２−フッ
１−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−ジメチル−
ブタン（１，５３ｇ；５ｍモル）の溶液に水冷下にブロ
ムシアン（１，２７９；１２ｍモル）を添加する。強力
に攪拌しながら、トリエチルアミン（１゜２１．９；１
２ｍモル）を温石し、その際温度はｉｏ′Ｃｉ越えるべ
きでない。室温で１０分間攪拌した後、沈殿し７たトリ
エチルアミン臭化水素を吸引濾過し、アセトン各々２０
ｍ１で３同後洗浄する。真空中での溶剤の除去後、得ら
れた中間生成物（シアナート）す をアセトンから再結晶する３、シアメートに加水分解の
ために半濃縮Ｈ（！１３　（］ｍｌおよび濃Ｈ２ＧＯ４
２ｍｌを加え、混合物を溶液にうすいバラ色の着色が生
じるまで、０．５〜１時間加熱する。急速な冷却後、粗
生成物を吸引濾過し、大証の■（２゜で後洗浄する。カ
ルバノーｌ−全エタノール／Ｈ２ｏから再結晶する。

無色の結晶；融点１８５．５〜１８７℃（収率：８５係
、出発フェノールに対１〜）。

例　　５ ２．３−ビス（２−フッ素−４−ポスフェート−フェニ
ル）−２，３−ジメチルブタン２．６−ビス（２−フッ
素−４−ヒドロキシ−フェニル）−２，３−Ｉメチル−
ブタン（３，［］　６　ｇ；　０、Ｃ１モル）、ＰＯＣ
ｌ２　（７，７５ｇ：［１，０５モ＃）、ビリジｙ　２
　ｒｎｌおよびＨ２Ｏ［］、１１ｍ１を５時間沸騰する
まで加熱する。過剰のＰＯＣｌ２を真空中で完全に除去
する。Ｈ２Ｏ２０ｍｌおよび氷１５，９を装入し、ホス
ホリル化バッチを熱時に攪拌混入する。１．５時間十分
にｆｆ拌１〜だ後、粗生成物を吸引濾過する。なお湿っ
た生成物をＨ２Ｏ約１５ｍ１ＫＮ濁し、２０℃で１時間
攪拌する。７０℃に加熱Ｌ７だ後、熱時に吸引濾過する
。

Ｈ２Ｏ５ｕｌ中の生成物の新たな懸濁液を４ηＮａｌで
ｐＨ７，８に調節し、その際温度は最高４０℃であって
よい。得られた溶液を濾過し、濾液に５分間内に８０℃
に加熱された５ｎＨ（Ｊ１５ｍ７を添加する。このよう
にして得られた粗生成物を強く吸引濾過し、真空中で５
０℃で乾燥する。

メタノール／エーテルから化合物の再沈殿後、Ｈ２Ｏか
ら再結晶する。

無色の結晶：融点１９１〜１９３℃（収率：４２優）。

薬学組成物の例 カプセル例 ２．６−ビス（２−フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル
）−２，３−ジメチルブタン１０ｇ（マイクロ化）、リ
ン酸水素カルシウム１０６．７９　（ｐＨ，Ｆｏｕｒ、
　Ｊｌｌ　　）ｉふるい（１ｉ＋ｍ目＠）を通し、混合
する。この混合物を水２０．７９中のゼラチン（ＤＡＢ
８　　）２．３．９およびポリソルベート（８Ｑ　Ｐｈ
、　Ｋｕｒ、　ｍｌ　）　１、Ｃ９から成る溶液で湿潤
し、目幅２龍のふるいを通し〜て顆粒化［７，４０℃で
乾燥する。この顆粒に０．８ｍｍ−ふるい全弁してとう
もろこしでんぷん（Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　ｍ　）　２０９
　ｋ与え、均質化する。

好適なカプセル装置でこの材料を大ぎさ６の硬ゼラチン
挿入カプセルに１４０Ｉｎ９まで充填する。

１つのカプセルは作用物質１０〜を含有する。

錠剤例 ２．３−ビス（２−フッ素−４−カルバモイルオキシ−
フェニル）−２，３−ジメチルブタン（マイクロ化）１
０Ｉおよびリン酸水素カルシウム（ｐｈ、　Ｅｕｒ、　
ｍ　）　１０７．６　ｇを混合し、水２０．６　ｇ中の
ゼラチン（ＤＡＢ　８　）　２．６１およびポリソルベ
ート（８０ｐｈ、ｘｕｒ、　Ｉｌｌ　）　０．１１１か
ら成る溶液で湿潤する。この材相分２朋−ふるいを通し
て顆粒にし、４０℃で乾燥する。引続きこの顆粒、とう
もろこしでんぷん（ｐｈ。

Ｂｕｒ、　ＩＩＩ　）　３５９およびタルク（ｐｈ、　
Ｅｕｒ、　■）５、！９をふるい（０，８ｍｖｔ目幅）
に通し、均質化する。常法でこの材料を好適な装置で重
量１６０■および直径７關の錠剤如圧縮する。１錠剤は
作用物質１０■を含有する。

注入溶液例 注入用の水１．８１に腸管外適用のための塩化ナトリウ
ム（Ｐｈ、　Ｆｕｒ、　ｌ　）　１８　ｇおよび２゜３
−ビス（２−フッ素−４−ホスフェート−フェニル）−
２，３−ジメチル−ブタン５ｇを窒素吹込み下に溶解し
、注入用水で２１！に充填する。無菌条件下に孔径肌２
μｍの濾膜を介して滅菌濾過する。結局この溶液を無菌
条件下に窒素吹込み下に２．１５Ｍまで滅菌２　ｍｌ−
アンプルに充填する。１アンプルは作用物質５■を含有
する。

＋　ＤＡＢ　８：ドイツチェス　アルツナイブ−７８版 ＋　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、：オイロペーイツシエ　アルツナ
イプーフ　第■、■または■巻

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
   素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
   ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
   ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
   −アルカノイル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
   イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
   ］ で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
   ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
   新規誘導体。 ２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
   素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
   ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
   ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
   −アルカノイル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
   イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
   〕 で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
   ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
   新規誘導体の製法において、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基である〕の
   化合物中、この双方のアルキル基を分離し、場合により
   式 I の得られた化合物〔式中双方のＲ＿１およびＲ＿
   ２は水素である〕を基Ｒ＿１およびＲ＿２、その際基Ｒ
   ＿１およびＲ＿２は水素を除き、上記のものを表わす、
   によりアシル化し、場合により得られた化合物中に存在
   するＣ＿３〜Ｃ＿８−ハロゲンアルカノイル基をハロゲ
   ン水素の分離によりＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基に
   移行することを特徴とする、新規誘導体の製法。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 〔式中基Ｒ＿１およびＲ＿２は同じかまたは異なり、水
   素、アミノカルボニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
   ミノカルボニル基、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
   ノカルボニル基、基ＰＯ（ＯＨ）＿２、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
   −アルカノイル基、Ｃ＿２−Ｃ＿８−ハロゲンアルカノ
   イル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８−アルケノイル基を表わす
   〕 で示される１，１，２，２−テトラメチル−１，２−ビ
   ス−（フッ素−４−ヒドロキシ−フェニル）−エタンの
   新規誘導体を常用の担持剤および／または希釈剤ないし
   助剤と同時に含有する抗癌剤。