DE2927050A1 - Bibenzylderivate - Google Patents

Bibenzylderivate

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DE2927050A1
DE2927050A1 DE19792927050 DE2927050A DE2927050A1 DE 2927050 A1 DE2927050 A1 DE 2927050A1 DE 19792927050 DE19792927050 DE 19792927050 DE 2927050 A DE2927050 A DE 2927050A DE 2927050 A1 DE2927050 A1 DE 2927050A1
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Rasalind Po Kuen Chan
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Biorex Laboratories Ltd
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Description

  • Bes chre ibun
  • Die Erfindung betrifft neue und östrogen-wirksame Bibenzylderivate und ihre Herstellung.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Bibenzylderivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel: worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, R' eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe und Hal ein Halogenatom bedeuten.
  • In der allgemeinen Formel I können die Alkylgruppen R geradkettig oder verzweigtkettig sein und sie können bis zu 6 und bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die Acylgruppen R leiten sich bevorzugt von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 6 und einschließlich 6 und bevorzugt bis zu 3 und einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthalten, tder von aromatischen Carbonsäuren ab. Die Alkylgruppen R' können geradkettig oder verzweigtkettig sein und können bis zu 6 und -einschließlich 6 und bevorzugt bis zu 3 und einschließlich 3 Kohlenstoffatome enthalten. Gegebenenfalls können die Alkylgruppen R' substituiert sein, beispielsweise durch Fwalogenatome, wie Fluoratome. Eine besonders bevorzugte substituierte Gruppe R1 ist die ß,ß,ß-Trifluoräthylgruppe. Das Halogenatom hal kann irgendein Halogenatom sein, wobei Fluor bevorzugt ist.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung eines Äthers der allgemeinen Formel: worin R und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben angegeben, besitzen, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel: R' - CO - Hal (III) worin R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, wobei man ein Keton der allgemeinen Formel: erhält, worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben besitzen, daß zu dem entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel: worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen wie oben gegeben, besitzen, reduziert wird, daß dann unter Bildung einer llaloverbindung der allgemeinen Formel: worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, halogeniert wird, daß dann einer Grignard-Reaktion unterworfen wird, wobei e-in Bibenzyl der allgemeinen Formel: erhalten wird, worin R, R' und Hal die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, daß gegebenenfalls in die entsprechende Dihydroxyverbindung (I, R = H) umgewandelt werden kann, wonach gegebenenfalls die Dihydroxyverbindung acyliert oder veräthert werden kann.
  • Alle Stufen der obigen Reaktionssequenz werden bevcrzugt in einem aprotischen Lösungsmittel, das bei den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt.
  • Die Reduktion des Ketons (IV) zu dem entsprechenden Carbinol (v) wird bevorzugt mit einem komplexen Halogenid, wie Natriumborhydrid, durchgeführt. Die Halogenierung des Carbinols (V) wird bevorzugt mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, durchgeführt.
  • Die Grignard-Reaktion der Kaloverbindung (VI) wird bevorzugt mit Iíagnesium in Anwesenheit einer katalytischen Ienge von Jod durchgeführt.
  • Die Dealkylierung bzw. Entalkylierung von (VII) kann beispielsweise durch Einwirkung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure durchgeführt werden. Die Debenzylierung von (VII) kann beispielsweise durch Hydrogenolyse erfolgen.
  • Die darauffolgende mögliche Acylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer geeigneten Carbonsäure, beispielsweise von Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit von Pyridin oder einem Säurehalogenid in Anvesenheit eines Mittels zum Binden der Säure zur Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Halogenwasserstoffs durchgeführt werden. Die darauffolgende mögliche Verätherung kann beispielsweise mit einem Diazoalkan erfolgen.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen (T) im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
  • Die Erfindung betrifft Bibenzylverbindungen der allgemeinen Formel: worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, R' eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe und Hal -ein Halogenatom bedeuten.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Bibenzylverbindungen wie auch die sie enthaltenaen pharmazeutischen Zubereitungen.
  • Biespiel 1 a) 45 ml Titantetrachlorid werden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 50 g m-Fluoranisol und 30 ml Acetylchlorid in 200 ml Petroläther (Kp 40 bis 60°C), der auf 0°C gekühlt ist, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt.
  • Die Temperatur kann sich langsam auf 20 0C während der letzten 2 h erhöhen. Der Petroläther wird abdekantiert und der gummiartige Rückstand wird mit einem Gemisch aus Eis, Wasser und Diäthyläther zersetzt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Kasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird fraktioniert destilliert. Die bei 80 bis 850C/O,1 mm Hg siedende Fraktion wird aus einem Gemiscb aus Petroläther (Kp 40 bis 60°C) und Diäthyläther (3 : 1 V/V) kristallisiert. Man erhält 36 g kristallines 2-Fluor-4-methoxyacetophenon, Fp 50 bis 52°C.
  • b) 35 g 2-Fluor-4-methoxyacetophenon werden in 300 ml ethanol gelöst, auf 50C gekühlt und portionsweise zu 4 g Natriumborhydrid in 40 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend bei 200C während 15 h gerührt, dann mit Eis und Wasser vermischt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Verdampfung des Ätherextrakts ergibt 35 g Methyl-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-carbinol in Form eines Öls, das durch Zugabe von Benzol und erneutes Verdampfen getrocknet wird.
  • c) 35 g getrocknetes Methyl-(2-fluor-4-methoxyphenyl)-carbinol in 300 ml trockenem Diäthyläther werden auf OOC gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 25 ml Thionylchlorid vermischt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, sofort mit eiskaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle bei 20 0C behandelt und das Lösungsmittel wird entfernt. Man erhält 37 g 1-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-äthylchlorid.
  • d) Etwa 1 g 1-(2-Fluor-4-methoxyphenyl)-äthylchlorid in 50 ml trockenem Diäthyläther, 10 mg Magnesium und 1 mg Jod werden unter Rückfluß erwärmt, bis die Reaktion beginnt; die verbleibenden 36 g des Chlorids, erhalten in Stufe c), in 150 ml trockenem Diäthyläther werden tropfenweise zu der am Rückfluß siedenden Reaktionsmischung gegeben. Nach Beendigung des Zugebens erhitzt man weitere 15 h am Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2N-Chlorwasserstoffsäure und Eis zersetzt. Anschließend wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird fraktioniert destilliert. Man erhält 16 g eines Öls (Kp 150 bis 1700C/0,05 bis 0,1 mm Hg), das mit Petroläther (Ep 40 bis 60°<) behandelt wird Nach dem Stehen scheiden sich 3,5 g eststoff ab. Umkristallisation aus Diäthyläther/Petroläther (1 : 3 V/V) ergibt 2,3 g reines Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dimethoxy-α,α'-dimethylbibenzyl, Fp 109 bis 110°C. Das entsprechende Threo-Isomer, das durch NiIR-Spektrum identifiziert worden ist, verbleibt als Öl in der Mutterlauge.
  • e) 2,2 g Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dimethoxy-α,α'-dimethylbibenzyl in 35 ml Eisessig und 15 ml Bromwasserstoffsäure werden während 15 h mäßig am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Petroläther und dann aus Dichlormethan kristallisiert.
  • Man erhält 1,8 g Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dimethoxybibenzyl, Fp 217 bis 219°C.
  • Beispiel 2 a) 100 g Aluminiumchlorid werden unter Rühren in Verlauf von etzYa 2 h zu einem Gemisch aus 80 ml 3-Fluoranisol und 75 ml Butyrylchlorid in 100 ml Petroläther (Kp 40 bis 60°C) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 h gerührt und dann mit Eis zersetzt. Die Extraktion mit Diäthyläther und die fraktionierte Destillation ergeben ein Gemisch aus 95 g 2-Fluor-4-methoxybutyrophenon und 4-Fluor-2-methoxybutyrophenon, Kp 95 bis 110°C/0,1 mm Hg.
  • b) 88 g des Gemisches aus Butyrophenonen und 170 g Pyridinhydrochlorid werden 1 h mäßig am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eis unc verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Extraktion mit Diäthyläther und die Kristallisation des erhaltenen Produkts aus Diäthyläther und Petroläther (Kp 40 bis 600C) (1 : 1 V/V) ergeben 46 g 2-Fluor-4-hydroxybutyrophenon, Fu 86 bis 87°C.
  • c) 44 g 2-Fluor-4-hydroxybutyrophenon in 300 ml Dimethyiformamid werden portionsweise unter Rühren mit 12 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) bei einer Temperatur von 5 bis 100C behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei 200C während 30 min gerührt und 35 ml Benzylchlorid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 700C während 1,5 h erhitzt, gekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure und Eis gegossen. Die Extraktion mit Diäthyläther und Kristallisation des Produkts aus Petroläther (Kp 40 bis 600C) und Diäthyläther (3 : 1 V/V) liefert 57 g 2-Fluor-4-benzyloxybutyrophenon, Fu 48°C.
  • d) 56 g des in c) oben erhaltenen Benzyläthers in rC0 ml Äthanol werden portionsweise unter Rühren mit 10 g Natriumborhydrid in Äthanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt und dann vorsichtig in ein Gemisch aus Eis und 150 ml 2li-Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nach der Extraktion mit Diäthyläther und der Kristallisation des Produkts aus Diäthyläther erhält man 52 g 1-(2-Fluor-4-benzyloxyphenyl)-butanol, Fp 114 bis 115°C.
  • e) 50 g Butanolderivat, erhalten gemäß d) oben, in 200 ml trockenem Diäthyläther werden auf OOC gekühlt ur,d tropfenweise unter Rühren mit 40 ml Thionylchlorid behandelt. ;.ach 4 h wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in Eis gegossen un gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und einer 1%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Wann erhält 1-(2-Fluor-4-benzyloxyphenyl)-butylchlorid in Form eines Öls, das sich beim Stehen verfestigt.
  • f) Eine Lösung von 45 g Chlorid, erhalten gemäß e) oben, in 300 ml trockenem Diäthyläther wird im Verlauf von 2 h unter Rühren zu einem Gemisch aus 5 g Magnesium, 1 g Chlorid, erhalten gemäß e) oben, und 0,2 ml Äthyljodid in Dicthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weiter bei Emgebungstemperatur 20 h gerührt und dann in verdünnte Chloresasserstoffsäure und Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyläther gewaschen.
  • Das Filtrat wird mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhält einen Reststoff. Dieser Feststoff und der Niederschlag werden vereinigt und aus 10% Äthylacetat in Chloroform kristallisiert. Man erhält 10,5 g Meso-2,2'-difluor-4,4'-dibenzyloxy-α,α'-dipropylbibenzyl, Fp 140 bis 142°C.
  • g) Eine Lösung aus 8,5 g des Bibenzylderivats, erhalten gemäß f) oben, in 200 ml Äthylacetat, das 2 g 5%iges Palladium auf Teerkohle enthält, wird in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Absorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird mit Teerkohle behandelt, erneut filtriert und dann wird das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation des Verdampfungsrückstands aus Diäthyläther und Petroläther (Kp 40 bis 60°C) (1 : 2 V/V) ergibt 4,7 g Meso-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dipropylbibenzyl, Fp 155,5 bis 1550C.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine der neuen Verbindungen (I) enthalten. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können oral oder parenteral im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger verabreicht werden.
  • Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist mindestens eine aktive erfindungsgemäße Verbindung mit m*ndestens einem inerten Verdünnungsmittel bzw. Träger, wie tribaischem Calciumphosphat (Ca3(PO4)2), Stärke, Lactose, Gelatine, Akazia, Saccharose, Stearinsäure, Talk, Algensäure bzw. Alginsäure oder Natriumalginat, vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls, wie es üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, wie auch Süßstoffe und/oder Aroma- bzw. Geschmacksstoffe enthalten.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert werden. Es ist erforderlicn, daß ein solcher Anteil vorhanden ist, daß eine geeignete Dosis für die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird.
  • Im allgemeinen sollten die erfindungsgemäßen Zubereitungen Nenschen in einer Dosis von etwa 0,00001 bis 1 mg an aktiver Substanz pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, damit man die gewünschte östrogene Wirkung erhält.
  • Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgenlße pharmazeutische Zubereitung.
  • Beispiel 3 Die Bestandteile für die Zubereitung von 100000 Tabletten, die je 20 µg an aktivem Material enthalten, sind: Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-α,α'-dimethylbibenzyl 2,00 g Lactose 3900,00 g Stärke 998,00 g Magnesiumstearat 100,00 g Die Lactose wird zuerst zu einem feinen Pulver vermahlen und in die Schale eines Planetenmischers oder Trogmischers gesiebt. Das Bibenzylderivat wird in 100 ml Äthanol gelöst und mit der Lactose vermischt, wobei das Mischen während 30 min erfolgt. Die Stärke wird gesiebt und ausreichend reines l.rasser wird zugegeben, um eine 10 gew.-%ige Stärkepaste herzustellen. lIachdem die Menge, die für die Granulierung erforderlich ist, abgezogen wurde, wird der Rest der Stärkepaste in den Mischkessel gegeben und dann wird während 15 min gemischt. Die Granulierung wird dann mit der berechneten liege der Stärkepaste bei Umgebungstemperatur durchgeführt und dann wird während weiterer 15 min vermischt.
  • Das erhaltene Granulat wird durch ein 16-Mesh-Sieb gesiebt, in dünner Schicht ausgelegt und während 12 h mit Druckluft bei einer Temperatur von 35 bis 400C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann durch ein 20-Mesh-Sieb gesiebt und in den Planeten- oder Trogmischer zurückgeführt. Das Magnesiumstearat wird dann durch ein 60-Hesh-Sieb gesiebt, zu dem Granulat zugegeben und dann wird während weiterer 30 min vermischt. Das Granulat wird dann zu 50-mg-Tabletten komprimiert, die je 20 µg des Bibenzylderivats enthalten.

Claims (8)

  1. Bibenzylderivate P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Bibenzylverbindungen der allgemeinen Formel: worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine sich von einer Carbonsäure ableitende Acylgruppe bedeutet, R' eine unsubstituierte oder substituierte Alkylgruppe bedeutet und Hal ein Halogenatom bedeutet.
  2. 2. Erythro-2,2'-dif.luor-4,4'-dimethoxy-a,at-dimethylbibenzyl
  3. 3. Erythro-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-a,a'-dimethylbibenzyl.
  4. 4. Meso-2,2'-difluor-4,4'-dibenzyloxy-a,a'-dipropylbibenzyl.
  5. 5. bIeso-2,2'-difluor-4,4'-dihydroxy-a,a'-dipropylbibenzyl.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Bibenzylverbindungen nach Anspruch, dadurch g e k e n n z e i c h n e t daß man einen Äther der allgemeinen Formel: worin R und Hal die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel: R' - CO - Hal umsetzt, worin R' und Hal die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen, wobei man ein keton der allgemeinen Formel: erhält, worin R, R' und Hal die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, daß man zu dem entsprechenden Carbinol der allgemeinen Formel: worin R, R und Hal die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, daß man dann unter Bildung einer Haloverbindung der allgemeinen Formel: worin R, R' und Hal die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, halogeniert, daß man dann einer Grignard-Reaktion unter Bildung einer Bibenzylverbindung der allgemeinen Formel: unterwirft, worin R, R' und Hal die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen, daß man gegebenenfalls in die entsprechend Dihydroxyverbindung (R = H) anschließend umsetzt und gegebenenfalls die Dihydroxyverbindung acyliert oder veräthert.
  7. 7. Bibenzylverbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , daß sie nach dem Verfahren von Anspruch 6 erhalten worden sind.
  8. 8. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , daß sie mindestens eine Bibenzylverbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
DE19792927050 1979-07-04 1979-07-04 Bibenzylderivate Withdrawn DE2927050A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0206021A1 (de) * 1985-06-08 1986-12-30 ASTA Pharma AG Neue Derivate des 1,1,2,2-Tetramethyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethans

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EP0206021A1 (de) * 1985-06-08 1986-12-30 ASTA Pharma AG Neue Derivate des 1,1,2,2-Tetramethyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethans

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