JPS63295581A

JPS63295581A - ベンゾフロ〔３，２−ｃ〕キノリン誘導体

Info

Publication number: JPS63295581A
Application number: JP12867287A
Authority: JP
Inventors: Yukihiko Kinoshita; 木下　幸彦; Yukiyoshi Ajisawa; 味澤　幸義; Seiichi Ikeguchi; 池口　聖一; Shinsei Ujiie; 氏家　新生; Naoyuki Tsutsumi; 堤　直行
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-05-26
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1988-12-01
Anticipated expiration: 2010-10-18
Also published as: JPH0796552B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は医薬品として有用な新規なベンゾフロ（３，２
−Ｃ：］キノリン誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明の目的は、骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を有し、骨粗畿症治療剤として有用
な一般式（Ｉ）〔式中のＲ１は炭素数２〜１０の直鎖状または枝分かれ
状のアルキル基であるかまたは少なくとも１個の水酸基
、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカル
ボニル基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルキル基であり　Ｒ２は水素原子、
水酸基または式−ＯＲ’　　（式中のＲ３は水酸基、カ
ルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカルボニ
ル基ヲ置換基として有することもある炭素数１〜ｌＯの
直鎮状または枝分かれ状のアルキル基である）で表され
る基である〕で表されるベンゾフロＩ”３．２−　Ｃ）
キノリン誘導体を提供することである。

〔従来の技術〕

骨粗髭症とは骨の化学的組成に変化を来すことなく、骨
量の減少した病態をいい、骨中の蛋白、カルシウムおよ
びリンの減少がその生理的な特徴である。

骨粗鬆症は加齢とともに増加し、通常を髄を侵し、腰背
痛および身長の短縮を起こす。特に進行した例では、長
管骨も侵されるので、ときに骨折を起こす場合もある。

老年者にみられる大腿骨骨折の原因のほとんどは老人性
骨粗賦症によるものであるといわれている。

この骨粗髭症の原因としては内分泌および栄養障害等多
種多様であるが、これまで骨粗髭症の治療剤として使用
されているビタミンＤ製剤、カルシウム製剤、カルシト
ニン製剤、リン製剤等は、対象が限定されたり、その効
果が確実でないために、より効果が確実な製剤の開発が
強く望まれている。

近年、上記製剤とは化学構造を全く異にするある種の３
−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体
が骨吸収抑制作用を有し、骨粗髭症の治療剤として有用
であることが報告されている（特公昭５４−１３３９１
号、特開昭６０−４８９２４号、同６０−５４３７９号
、同６０−１３２９１７号、同６０−１３２９７６号）
。

これまで本発明のようなベンゾフロ［３，２−Ｃ］キノ
リン誘導体として、式または、式で表される化合物などが知られている〔プレチンオン　
ザ　ケミカル　ソサイアティー　オン　ジャパン（Ｂｕ
ｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、）　　５３巻、　　
１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；ジャーナル
　オン　ヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、）ｌ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、）　１６巻、４８７
〜４９１ページ、１９７９年；同２１巻、７３７〜７３
９ページ、　　１９８４年〕。

しかしながら、これらはいずれも合成上の興味あるいは
化学的反応性の確認のために合成されたものであり、薬
理活性に関しては変異原性、発がん性あるいは抗がん性
などの作用を有する可能性について示されているのみで
、それ自体の作用については何も記載されていない。さ
らに、本発明のようなベンゾフロ［３，２−Ｃ）キノリ
ン誘導体が骨吸収抑制作用を示し、骨粗鬆症治療剤とし
て有用であることについては今まで全く報告されていな
い。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記特許出願に開示されている３−フェニル−４８−１
−ベンゾピラン−４−オン誘導体の骨吸収抑制作用は弱
く、骨粗髭症の治療剤としては決して満足できるもので
ない。それ故、本発明者らはより強い骨吸収抑制作用を
有する化合物を見出すべく鋭意検討したところ、ある種
のベンゾフロＣ３，２ＣＪキノリン誘導体またはそれら
の薬理学的に許容できる塩が強い骨吸収抑制作用を有し
、かつ骨形成促進作用をも示し、より優れた骨粗鬆症治
療剤になり得ることを見出した。

本発明はこれらの知見に基づくものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロＣ３，
２−ｃ　）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に許
容できる塩は強い骨吸収抑制作用と骨形成促進作用を示
し、安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　］キノリン誘導体は以下のようにして製造する
ことができる。例えば、一般式Ｈ（式中のＲ３は水素原子または水酸基である）で表され
る化合物と、一般式％式％）（式中のＸは酸残基であり、Ｒ１は前記と同じ意味を持
つ）で表される化合物とを不活性有機溶媒中塩基性物質
の存在下に反応させることにより製造することができる
。

本製造方法において、原料として使用する前記一般式（
ｎ）Ｊよび一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は一部を
除き公知化合物であり、市販品として入手できるかある
いは文献記載の方法例えば、プレチン　オン　ザ　ケミ
カル　ソサイアティーオン　ジャパン（Ｂｕｌｌ、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓａｃ、Ｊｐｎ、　）　５３巻。

１０５７〜１０６０ページ、　１９８０年；　ジャーナ
ル　オンヘテロサイクリック　ケミストリー（Ｊ、Ｈｅ
ｔｅｒｏ−ｃｙｃｌｉｃ　［’ｈｅｍ、）　１６巻、４
８７〜４９１ページ、１９７９年−同２１巻、７３７〜
７３９ページ、１９８４年等の方法またはそれらの類似
方法により容易に製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン透導体は、常法に従い薬理学的に許
容できる塩とすることができる。例えば、本発明の一般
式（Ｉ）で表されるベンゾフロ〔３゜２−Ｃ〕キノリン
誘導体でＲ２が水酸基である化合物あるいはＲ１がカル
ボキシル基を置換基としてもつアルキル基である化合物
は、これと当量の水酸化す）　ＩＪウムを溶解したアル
コール溶液に加え、加温したのち、減圧下に濃縮するこ
とによりナトリウム塩とすることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるベンゾフロ［３，
２−ｃ　）キノリン誘導体は常法に従い、種々の医薬品
製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて賦形
剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物と混合し
、常法に従い調剤することにより、種々の製剤、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤等とすることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ（３，
２−ｃ　）キノリン誘導体を骨粗髭症治療剤として用い
る場合、大人１日当り約１０〜１０００ｍｇを適宜な剤
型、例えば錠剤、散剤、カプセル剤などにし、経口投与
するか、または大人１日当り約１〜１００ｍｇを注射剤
等にして非経口投与する。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるベンゾフロ［：３
．２−　Ｃ）キノリン誘導体またはそれらの薬理学的に
許容できる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験におい
て、１０−４〜１０−’モル濃度で有意な骨吸収抑制作
用と骨形成促進作用を示す。また、１０００〜３０００
　ｍｇ　／　ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく
、中毒症状も認められないので、安全性の高い骨粗壓症
治療剤として有用である。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。

参考例　１３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ　）キ
ノリン−６−オンｍ−アニシジン２．７ｇと２−メトキシフェニルマロン
酸ジエチル５．３２ｇとをジフェニルエーテル２〇−に
溶解し、空気冷却管を付して２７０〜２９０℃で約２．
５時間加熱した。冷却後ジエチルエーテル８０ｍ１を加
え、析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し
て４−ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシ
フェニル）−２−キノロン５．３９　ｇ　（９０，７％
）を得た。

融　　点　：＞ａＯＯ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６２０　　ｃｍ−
’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ：３．６９（ｓ、　３Ｎ）、　３．８１（ｓ、　３１
（）、　６．７５〜６．７９（ｍ、　２ｔｌ）、　６．
９３〜７．１３（ｍ、　３Ｈ）、　７．２９〜７．３５
（ｍ、　１８）、　７．７６〜７．８０（ｍ、　　ＩＨ
）。

９、５６　（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）、　１１．１８　（ｓ
、　　ＩＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋７日＋５ＮＯ４と
して）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　６８．６８　　　５．０９　　　４．７１実
測値　　６８，７９　　　５．０８　　　４．７２４−
ヒドロキシ−７−メドキシー３−（２−メトキシフェニ
ル）−２−キノロン５ｇとピリジン塩酸塩５０　ｇとの
混合物を２２０〜２５０　℃で２．５〜３時間加熱還流
した。反応混合物を熱時砕氷２００〜３００ｇに注ぎ、
析出した結晶をろ取し、水洗しアルコールで再結晶して
、３−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾフロ〔３，２−Ｃ）キ
ノリン−６−オン１．９ｇを得た。

融　点：＞３００℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　　シｃｏ１６４０　　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ｄ６−０Ｍ３口） δ：　６．９２〜７．０４（ｍ、　２Ｎ）、　７．５２
〜７．６０（ｍ。

２Ｈ）、　７．８９〜８．１７（ｍ、　３Ｈ）、　１０
．４９（ｓ。

ＩＨ）、　１１．８８（ｓ、　ＩＨ）元素分析値’（Ｃ＋５ＨｓＮＯ＊として）０％　　　　
８％　　　　Ｎ％計算値　　７１，７１　　　３，６１　　　５．５８実
測値　　７１Ｊ７　　　３．６１　　　５．４４参考例
　２２−メトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる代わり
に２，４−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルまたは
２．５−ジメトキシフェニルマロン酸ジエチルを用いる
以外は参考例１と同様にして下記の化合物をそれぞれ合
成した。

融　　点：＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）’　　　Ｕｃａ　　１６４０　　ｃｍ　
’ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ） δ：　６．７７〜６．９Ｈｍ、　３Ｈ）、　７．１１〜
７．１２（ｍ。

ＩＨ）、　７．７８〜８．３０（ｍ、　２Ｈ）、　９．
８３（ｓ。

１）１）、　１０．２２（ｓ、　１）１）、　１１．６
７（ｓ、　１Ｎ）元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯ＊
として）０％　　　　８％　　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．２４　　　３．４１　　　５Ｊ５融　　
点：＞３００℃ ｒＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃ０　１６６０．　１６３
０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　　６．７７〜６．９０（ｍ、　　３Ｈ）、　　７
．３９〜７．８５（ｍ。

３Ｈ）、　　９．４６（ｓ、　　ｌ１ｌ）、　　１０．
３１（ｓ、　　ＩＨ）。

１１．６４（ｓ、　　ＬＨ）元素分析値’　　（Ｃ＋５ＨｓＮＯ＊として）０％　　
　８％　　　Ｎ％計算値　　６７．４２　　　３．３９　　　５．２４実
測値　　６７．７１　　　３．４５　　　５．５４実施
例　１３−ヒドロキシ−５■−ベンゾフロＣ３，２−Ｃ〕〕キ
ノリンー６−オン５００ｍをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２０艷に溶解し、６０％水素化ナトリウム（油性）
１００■を加え暫時かきまぜた後、水冷下にイソプロピ
ルヨーシト０．５ｍｌを加え室温下に一夜かきまぜた。

減圧下に溶媒を留去し、残留物を５％水酸化ナトリウム
水溶液、水およびジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチ
ルで再結晶して、３−インプロポキシ−５８−ベンゾフ
ロ（３，２−Ｃ］］キノリンー６−オン２１４ｍｇを得
た。

融　　点　：　　２７８〜２８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シｃｏ１６４０　　ｃｍ−’Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．３４（ｄ、　６Ｈ）、　４．６９（ｑｕｉｎ
ｔ、　ｌ１ｌ）、　６．９４〜７．０３（ｍ、　２）１
）、　７．４２〜７．５１（ｍ、　２Ｈ）。

７．９９〜８．０７（ｍ、　３Ｈ）、　１１．７９（ｓ
、　１ｆｔ）元素分析値’　　（ＣＩ’１ｌ）１１５Ｎ
Ｏ３として）０％　　　８％　　　Ｎ％計算値　　７３，７１　　　５．１５　　　４．７８実
測値　　？３．５６　　　５，１５　　　４．６７実施
例　２イソプロピルヨーシトの代わりに３−クロル−１−プロ
パツールまたはα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた
以外は実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。

融　　点：　　２７５〜２８０℃ ＩＲ（にＢｒ）　：　　　ｖ　ｃｏ　　１６．４０　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　２．０４（ｔ、　２）１）、　３．７１（ｑ、　
２Ｈ）、　４．２６（ｔ。

２Ｈ）、　７．０８〜７．１５（ｍ、　２Ｈ）、　７．
５１〜７．６３（ｍ、　２Ｈ）、　７．９２〜８．２０
（ｍ、　３Ｈ）、　１１．９６（ｓ、　１Ｎ）元素分析値：　　（Ｃ＋ａＨ＋ｓＮＯ＜　として）０％
　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６９．８９　　　４．８９　　　４．５３実
測値　　６９．６１　　　４．８５　　　４．４３３−
（１−エトキシカルボニルエトキシ）　−５Ｈ−ペン融
　　点＝　　２０９〜２１２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　　　ｖｃｏ　　　１７３０．　
１６５５　　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ−ロＭＳＯ） δ：　１．３３（ｔ、　３Ｈ）、　１．６９（ｄ、　３
Ｈ）、　４．３０（ｑ。

２Ｈ）、　５．１５（ｑ、　ＩＨ）、　７．０６〜７．
１０（ｍ、　２Ｎ）。

７．５７〜７．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　７．９５〜８
．２０　（ｍ。

３Ｈ）、　１２．０２（ｓ、　ＩＨ）元素分析値＝（Ｃ２゜Ｈ，ｔＮＯｓ　として）０％　　
　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６８Ｊ７　　　４．８８　　　３．９９実測
値　　６８．５８　　　４．８３　　　４．１２実施例
　３３−（１−エトキシカルボニルエトキシ）　−５８−ベ
ンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オン２００■
をエタノール１０ｍ１に溶解し、１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液２０ｒｎｅを加えて８０℃の水浴上で約１時間
加温した。

冷却後塩酸酸性とし、析出した結晶をろ取、水洗し、含
水アルコールより再結晶して、３−（１−カルボキシエ
トキシ）−５日−ベンゾフロ［３，２−ｃ　）キノリン
−６−オン１９０ｍｇを得た。

融　　点　：　　２６０〜２６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｉ’ＣＯ１７５０，１７３０，
１６４０Ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．６９（ｄ、　３Ｈ）、　５．０５（ｑ、　Ｉ
Ｈ）、　７．０４〜７．０８（ｍ、　２Ｈ）、　７．５
４〜７．６４（ｍ、　２Ｈ）、　７．９０〜７．９７（
ｍ、　ＩＨ）、　８．０９〜８．２３（ｍ、　２Ｈ）。

１１、９９（ｓ、　ＬＨ）、　１３．３０（ｂｒ−ｓ、
　１）ｌ）元素分析値：　　（Ｃ，ａＨ＋５ＮＯｓ　と
して）０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％計算値　　６６．８７　　　４．０５　　　４．３３実
測値　　６６．５５　　　４．０５　　　４．５５実施
例　４３−イソプロポキシ−９−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンシフ
３．９−ジヒドロキシ−５Ｈ−ベンシフＯ［３，２−Ｃ
）キノリン−６−オン２６７■をＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０ｍ１２に溶解し、６０％水素化ナトリウム
８０ｍｇを加え暫時かきまぜた後、イソプロピルヨーシ
ト０．４ｄを加え、室温下に一夜かきまぜた。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をクロロホルムに溶解し、５％水
酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残
留結晶を酢酸エチル−〇−ヘキサンより再結晶して、３
，９−ジイソプロポキシ−５Ｈ−ベンゾフロ（３，２−
Ｃ）キノリン−６−オン１３０ｍｇを得た。

水酸化す）　ＩＪウム抽出液を塩酸酸性とし、析出する
結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：塩化メチレン／エーテル／メタノール＝２０／２０／
１）で精製して、３−インプロポキシ−９−ヒドロキシ
−５８−ベンゾフロ（３，２−ｃ　）キノリン−６−オ
ン４５ｍｇを得た。

３．９−ジイソプロポキシ−５Ｈ−ベンゾフロ（３，２
−Ｃ〕キノリン−６−オン融　　点：　　　２４６．５　〜２５０℃ＩＲ（ＫＢｒ
）：　　　ｌ’ｃ０　１６６０　　Ｃｆｌ＋−’ＮＭＲ
（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．４３〜１．４７（ｍ、　　１２）１）、　４
．７３〜４．９０（ｍ。

２Ｂ）、　７．０４〜７．１６（ｍ、　３Ｍ）、　７．
５４〜７．５５（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．９８〜８．
０３（ｍ、　２Ｈ）、　　１１．８５（ｓ、　　１）１
）元素分析値’　　（Ｃ２１８□ＮＯ，とじて）６％　　
　６％　　　Ｎ％計算値　　７１，７８　　　６．０２　　　３．９９実
測値　　？１．５２　　　６．０１　　　４．１５融　
点：２６０〜２６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　Ｌ’ｌ：０　１６６０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　　　′ δ：　１．４５（ｄ、　６８）、　４．７９（ｑｕｉｎ
ｔ、　１８）、　７．０１〜７．２６（ｍ、　４Ｂ）、
　７．９１〜８．０３（ｍ、　２Ｈ）。

１０．０１（ｓ、　　ＩＨ）、　　１１．８２（ｓ、　
　１ｆ（）元素分析値’　　（ＣＩＩＨＩＳＮＯ４とし
て）６％　　　６％　　　Ｎ％計算値　　６９，８９　　　４．８９　　　４．５３実
測値　　６９．６２　　　４．８３　　　４．４１実施
例　５イソプロピルヨーシトの代わりに３−クロル−１−プロ
パツールまたはα−ブロムプロピオン酸エチルを用いた
以外は実施例４と同様にして下記の化合物を製造した。

融　　点：　　２２５〜２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１６６０．１６３０
　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．９９〜２．０８（ｍ、　４）１）、　３．６
７〜７．４５（ｍ。

４Ｈ）、　４．２４（ｔ、　２Ｈ）、　４．２６５（ｔ
、　２Ｈ）、　７．０５〜７．１９（ｍ、　３Ｈ）、　
７．５４（ｄ、　ＩＨ）、　７．９１〜８．０４（ｍ、
２Ｈ）、１１．９１（ｓ、ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ
ａＪａ＋ＮＯｓ　として）６％　　　６％　　　Ｎ％計算値　　６５．７８　　　５．５２　　　３．６５実
測値　　６５．５３　　　５．４１　　　３．５９融　
　点：　　　２６３．５　〜２６７℃ＩＲ（ＫＢｒ）：
　　　！／Ｃｏ　　１６４０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄｓ
−ＤＭＳＯ） δ：　２．０３（ｔ、　２Ｈ）、　３．７１（ｑ、　２
Ｈ）、　４．２６（ｔ。

２）１）、　７．０６〜？、２６（ｍ、　４Ｈ）、　７
．９１〜８．０４（ｍ、　２）１）、　１０．０１（ｓ
、　１）１）、　１１．９０（ｓ、　ＩＨ）元素分析値
’　　（Ｃ＋＠Ｈ＋５ＮＯｓ　として）６％　　　６％
　　　Ｎ％計算値　　６６．４５　　　４．６５　　　４．３１実
測値　　６６．１６　　　４．５３　　　４．２９５Ｈ
−ベンゾフロ（３，２−Ｃ］］キノリンー６−オン融点
＝１８７〜１９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｖｃｏ　　１７５０．１６７０
．１６３０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ） δ：　１．３０（ｔ、　３Ｈ）、　ＩＪ３（ｔ、　３Ｎ
）、　１．６８（ｄ。

６Ｈ）、　４．２４〜４．３４（ｍ、　４Ｈ）、　５．
１４（ｑ。

ＩＨ）、　５．２５（ｑ、　ＩＨ）、　７．０５〜７．
５１（ｍ、　ＩＨ）。

８．０１〜８．０７（ｍ、　２Ｈ）、　１１．９８（ｓ
、　ＩＨ）元素分析値：　　（Ｃ２Ｓ）１２５Ｎ口、と
じて）６％　　　６％　　　Ｎ％計算値　　６４，２３　　　５．３９　　　３．００実
測値　　６３．９６　　　５，３６　　　２．９７〔発
明の効果〕本発明の一般式（１）で表されるベンゾフロＣ３，２−
ｃ　）キノリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる塩は鶏胚大腿骨を用いた試験管内実験において、１
０−４〜ｉｏ−’モル濃度で有意な骨吸収抑制作用と骨
形成促進作用を示す。また、１０００〜３０００　ｍｇ
　／　ｋｇを経口投与した場合でも死亡例がなく、重篤
な中毒症状も見られない。

このように、本発明の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフ
ロＩ”３．２−　Ｃ］キノリン誘導体は骨粗髭症治療剤
としてきわめて有用な化合物である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は炭素数２〜１０の直鎖状または枝分か
れ状のアルキル基であるかまたは少なくとも１個の水酸
基、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカ
ルボニル基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖状
または枝分かれ状のアルキル基であり、Ｒ＾２は水素原
子、水酸基または式−ＯＲ＾３（式中のＲ＾３は水酸基
、カルボキシ基、カルバモイル基またはアルコキシカル
ボニル基を置換基として有することもある炭素数１〜１
０の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である）で表
される基である〕で表されるベンゾフロ〔３，２−ｃ〕
キノリン誘導体。