JP2965580B2 - ホモスタチン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［目的］ （産業上の利用分野） 本発明は、優れたレニン阻害活性を有するペプチド化
合物を構成する重要アミノ酸であるホモスタチン誘導体
を、立体選択的に合成するための、新規な中間体及びそ
の製法等に関する。

（従来の技術） 従来、優れたレニン阻害活性を有するペプチド化合物
を構成する重要なアミノ酸であるホモスタチン誘導体 を合成する方法としては、例えば、ボジャー等の報告
（特開昭第60−222452号公報）、ヘスター等の報告（特
開昭第61−63641号公報）及びフレイ等の報告［J.Org.C
hem.,51,4828（1986）］等の方法が知られている。

しかしながら、これらの方法では、２か所の不斉炭原
子（上記一般式（VII）において、記号［＊］を付した
炭素原子）に基づく４種の異性体がほぼ等量生成し、分
離精製の困難性及び低収率という課題があった。

（当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、優れたレニン阻害活性を有するペプチ
ド化合物を構成する重要なアミノ酸であるホモスタチン
誘導体の合成法について永年に亘り鋭意研究を行なった
結果、既知の合成法とは全く異った新規な中間体を経由
する新規な合成法が、優れた立体選択性を有し、高収率
でしかも簡便な分離精製により目的化合物が得られるこ
とを見出し、本発明を完成した。

［構成］ 本発明の新規なホモスタチン誘導体の重要な合成中間
体は、 一般式 ｛式中、R¹は、置換されていてもよい低級アルキル基
［該置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、
複素環基、保護されていてもよいカルボキシ基、シアノ
基又は一般式−COR⁴、−OR⁴、−SR⁴、−SO₂R⁴若しくは
−OCOR⁴を有する基（式中、R⁴は、水素原子、低級アル
キル基又はアリール基を示す。）を示す。］を示し、R²
は、保護されていてもよい水酸基を示し、R³は、置換さ
れていてもよい低級アルキル基（該置換基としては、シ
クロアルキル、アリル若しくはアリールを示す。）、保
護されていてもよいカルボキシ基又は一般式−COR⁴、−
OR⁴、−SR⁴、−SO₂R⁴若しくは−OCOR⁴を有する基（式
中、R⁴は、前記と同意義を示す。）を示す。｝で表わさ
れ、 その製造法は、 一般式 （式中、R¹及びR²は、前記と同意義を示す。）で表わさ
れる化合物と一般式R³−Ｘで表わされる化合物（式中、
R³は、前記と同意義を示し、Ｘは、脱離基を示す。）と
を反応させることを特徴とするか、 又は、一般式（II）で表わされる化合物と一般式
（R⁵）（R⁶）Ｃ＝０で表わされる化合物［式中、R⁵及び
R⁶は、同一又は異なって、水素原子、置換されていても
よい低級アルキル基（該置換基としては、シクロアルキ
ル、アリル若しくはアリールを示す。）、シクロアルキ
ル、アリル又はアリールを示す。］とを反応させ、 一般式 （式中、R¹、R²、R⁵及びR⁶は、前記と同意義を示す。）
を有する化合物を製造し、これを単離し、又は単離する
ことなく、生成した水酸基をアシル化し、次いでかかる
アシルオキシ基を脱離させ、 一般式 （式中、R¹、R²、R⁵及びR⁶は、前記と同意義を示す。）
で表わされる化合物を製造し、これを単離し、又は単離
することなく、アルキル化剤でアルキル化し、 一般式 （式中、R¹、R²、R⁵及びR⁶は、前記と同意義を示し、R⁷
は、低級アルキル基を示す。）で表わされる化合物を得
ることを特徴とする。

更に、一般式 （式中、R¹及びR³は前記と同意義を示す。）を有する化
合物の製造法は、 前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物を酸の存在下
に、R²の水酸基の保護基の除去とともに、ラクトン環を
開環させ、次いで再閉環させることを特徴とする。

上記一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）及び（VII）において、 R¹、R³、R⁵及びR⁶の定義における「置換されていても
よい低級アルキル基」の「低級アルキル基」並びに、R⁴
及びR⁷の定義における「低級アルキル基」としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチル
ペンチル、２−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチ
ル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、1,2
−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチ
ルブチルのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基を示し、好適には炭素数１乃至４個のアルキル
基である。

R¹、R²、R⁵及びR⁶の定義における「シクロアルキル
基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのような３
乃至７員飽和環状炭化水素基を示し、好適には５乃至７
員飽和環状炭化水素基である。

R¹、R³、R⁴、R⁵及びR⁶の定義における「アリール基」
としては、例えばフェニル、ナフチルのような炭素数５
乃至12個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適
にはフェニル基である。尚、かかるアリール基は、その
環上に置換基を有していてもよく。該環状上の置換基と
しては、アミノ基；ニトロ基；シアノ基；アルボキシ
基；カルバモイル基；弗素原子，塩素原子、臭素原子、
沃素原子のようなハロゲン原子；前記低級アルキル基；
低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモ
メチル、フルオロメチル、2,2,2−トリクロロメチル、
2,2,2−トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２−
クロロエチル、２−フルオロエチル、2,2−ジブロモエ
チルのようなハロゲノ低級アルキル基を挙げることがで
き、好適には、ハロゲン原子又はハロゲノ低級アルキル
基である。

R¹の定義における「複素環基」としては、硫黄原子、
酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７
員複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリ
ル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾアゾリ
ル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル及びこれらの基に対応する、部分若しく
は完全還元型の基を挙げることができ、好適には、窒素
原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含
んでいてもよい５乃至７員複素環基を示し、例えば、ピ
ロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ
ラジニル及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全
還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
及びこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の
基である。

R¹及びR³の定義における「保護されていてもよいカル
ボキシ基」の保護基とは、反応における保護基を示し、
例えば、前記低級アルキル基；前記ハロゲノ低級アルキ
ル基；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニル
メチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のア
リール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベン
ジル、2,4,6−トリメチルベンジル、3,4,5−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロ
ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、
４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメ
チル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル
のような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロ
ゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個の
アリール基で置換された低級アルキル基等のアラルキル
基等の反応における保護基を挙げることができる。

R²の定義における「保護されていてもよい水酸基」の
保護基としては、反応における保護基を示し、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イオブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、ト
リデカノイル、パルミトイル、ステアロイルのようなア
ルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのよう
なハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチル
のような低級アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）
−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキル
カルボニル基等の脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナ
フトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル
基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのよ
うなハロゲン化アリールカルボニル基、2,4,6−トリメ
チルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル
化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級
アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾ
イル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリール
カルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル
のような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニ
ル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリ
ールカルボニル基等の芳香族アシル基；テトラヒドロピ
ラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−
イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テ
トラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラ
ヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラ
ニル又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフ
ラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルの
ようなテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラ
ニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプ
ロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メ
チルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチル
シリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイ
ソプロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置
換されたトリ低級アルキルシリル基等のシリル基；メト
キシメチル、1,1−ジメチル−１−メトイシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級
アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのよ
うな低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、2,2,2
−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキ
シ）メチルのようなハロゲン化低級アルコキシメチル等
のアルコキシメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル
−１−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル
のような低級アルコキシ化エチル基、2,2,2−トリクロ
ロエチルのようなハロゲン化エチル基、２−（フェニル
ゼレニル）エチルのようなアリールゼレニル化エチル基
等の置換エチル基；前記アラルキル基；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン
又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコ
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニル
オキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのようなア
ルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ
基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキ
シカルボニル基のような反応における保護基を挙げるこ
とができる。

Ｘの定義における「脱離基」としては、塩素、臭素、
沃素のようなハロゲン原子又はアセトキシ、プロピオニ
ルオキシのようなアルキルカルボニルオキシ基、クロロ
アセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、トリクロロ
アセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシのような
ハロゲン化アルキルカルボニルオキシ基、メトキシアセ
チルオキシのような低級アルコキシアルキルカルボニル
オキシ基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルオキシ
のような不飽和アルキルカルボニルオキシ基等の脂肪族
アシルオキシ基；ベンゾイルオキシのようなアリールカ
ルボニルオキシ基、２−ブロモベンゾイルオキシ、４−
クロロベンゾイルオキシのようなハロゲン化アリールカ
ルボニルオキシ基、2,4,6−トリメチルベンゾイルオキ
シ、４−トルオイルオキシのような低級アルキル化アリ
ールカルボニルオキシ基、４−アニソイルオキシのよう
な低級アルコキシ化アリールカルボニルオキシ基、４−
ニトロベンゾイルオキシ、２−ニトロベンゾイルオキシ
のようなニトロ化アリールカルボニルオキシ基等の芳香
族アシルオキシ基；トリクロロメチルオキシのようなト
リハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニ
ルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペ
ンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ
低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニル
オキシ、パラトルエンスルホニルオキシのようなアリー
ルスルホニルオキシ基等のアシルオキシ基を挙げること
ができる。

尚、一般式（II）を有する化合物の「水酸基をアシル
化し、次いで、かかるアシルオキシ基を脱離」の記載に
おける「アシルオキシ基」は、上記アシルオキシ基と同
様の基を示す。

一般式（IV）を有する化合物をアルキル化する際に使
用する「アルキル化剤」は、通常、二重結合に対し、ア
ルキル化できる試薬であれば特に限定はないが、ジメチ
ル銅リチウム、ジエチル銅リチウムのようなジ置換低級
アルキル銅リチウム化合物が好適である。

本発明の化合物は、塩にすることができるが、そのよ
うな塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩又
はカルシウム塩のようなアルキル金属又はアルキル土類
金属の塩；弗素水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化
水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；及びメタンスルホ
ン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ
ールスルホン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩を
挙げることができる。

本発明の化合物（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）及び（VII）は、分子内に不斉炭素を有
し、各々がＳ配位、Ｒ配位である立体異性体が存在する
が、その各々、或いはそれらの混合物のいずれも本発明
に包含される。

本願化合物において、好適な化合物としては、 （１）R¹が、置換されていてもよい低級アルキル基［該
置換基としては、シクロアルキル基、アリール基、複素
環基、保護されていてもよいカルボキシ基、水酸基又は
一般式−OR⁴を有する基（式中、R⁴は、低級アルキル基
を示す。）］である化合物、 （２）R³が、置換されていてもよい低級アルキル基（該
置換基としては、シクロアルキル、アリル若しくはアリ
ールを示す。）保護されていてもよいカルボキシ基又は
一般式−COR⁴を有する基（式中、R⁴は、低級アルキル基
又はアリール基を示す。）である化合物、 （３）R⁵及びR⁶が、同一又は異なって、水素原子、置換
されていてもよい低級アルキル基（該置換基としては、
シクロアルキル、アリル若しくはアリールを示す。）、
シクロアルキル、アリル又はアリールである化合物、 （４）Ｘが、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオ
キシ基又はアロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基で
ある化合物 を挙げることができる。

本発明の化合物は、以下に記載する方法によって製造
することができる。

上記式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷は前記と同
意義を示し、 R⁸は、R²の定義における「保護されていてもよい水酸
基」の保護基と同様の基を示し、 R⁹及びR¹⁰は、同一又は異なって、置換されていても
よい低級アルキル基［該置換基としては、シクロアルキ
ル基、アリール基、複素環基、保護されていてもよいカ
ルボキシ基、シアノ基又は一般式−COR⁴、−OR⁴、−S
R⁴、−SC₂R⁴若しくは−OCOR⁴を有する基（式中、R⁴は、
水素原子、低級アルキル基又はアリール基を示す。）を
示す。］、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、
保護されていてもよいカルボキシ基、シアノ基又は一般
式−COR⁴、−OR⁴、−SR⁴、−SO₂R⁴若しくは−OCOR⁴を有
する基（式中、R⁴は、前記と同意義を示す。）を示す
か、又はR⁹及びR¹⁰が、隣接する炭素原子と一緒になっ
てシクロアルキル基を示し、 R¹¹は、一般式−OR¹¹を有する基として、Ｘの定義に
おける「脱離基」において記載したアシルオキシ基と同
様の基を示す。

第１工程は、化合物（VIII）を、化合物（IX）のウィ
ティヒ試薬と常法に従って反応させ、化合物（Ｘ）を製
造する工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエス
テル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタンのようなエーテル類；ヘキサンのよう
な炭化水素類又はシクロヘキサンのような脂環式炭化水
素類を挙げることができる。

反応温度は−20℃乃至100℃で行なわれ、反応時間
は、主に反応温度、原料化合物又は使用される溶媒の種
類によって異なるが、通常0.5時間乃至１日間である。

尚、原料化合物は、公知化合物であり、例えば、バル
ベルデ等の方法［S.Valverde,B.Herradon,R.M.Rabanal,
and M.Martin−homas,Can.J.Chem.,65,339（1987）］に
従って合成される。

第２工程は、化合物（Ｘ）を、アセトンのようなケト
ン類中、−20℃乃至50℃で、ジョーンズ試薬のような酸
化剤を使用して、酸化し、共役したエノン化合物（XI）
を製造する工程である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物又は使用され
る溶媒の種類によって異なるが、通常１乃至60分間であ
る。

第３工程は、化合物（XI）の２箇所の二重結合を、接
触還元により還元し、化合物（II）を製造する工程であ
る。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出力物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、の
ようなエステル類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、シク
ロヘキサンのような脂環式炭化水素類又はヘキサンのよ
うな炭化水素類を挙げることができる。

使用される触媒としては、通常、接触還元に使用され
る還元剤であれば特に限定はないが、好適には、パラジ
ウム炭素、パラジウム黒、酸化白金、ラネーニッケルを
挙げることができる。

反応温度は０℃乃至100℃で行なわれるが、好適に
は、20℃乃至30℃である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常１時間乃至１日間である。

第４工程は、化合物（II）と一般式（R⁵）（R⁶）Ｃ＝
０を有する化合物（式中、R⁵及びR⁶は前記と同意義を示
す。）を反応させ、ラクトン環のカルボニルに隣接する
メチレンに置換基を導入し、化合物（III）を製造する
工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシメタンのようなエーテル類、シクロヘキサン
のような脂環式炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスル
ホキシド類又はペンタン、ヘキサンのような炭化水素類
を挙げることができる。

使用される塩基としては、通常の反応において塩基と
して使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属
炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸水素塩；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物等の無機塩基類；トリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,5−ジアビジ
シクロ［4.3.0］ノナ−５−エン、1,4−ジアザビシクロ
［2.2.2］オクタン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウ
ンデク−７−エン（DBU）のような有機塩基類又はブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチ
ルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド
のような有機金属塩基類を挙げることができる。

反応温度は−78℃乃至50℃で行なわれるが、好適に
は、−78℃乃至０℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常１分乃至５時間である。

尚、この反応において、生成した水酸基が脱離し、一
工程で化合物（IV）を製造できる場合がある。

第５工程及び第６工程は、一工程で、脱水したオレフ
ィン化合物（IV）が得られない場合に行なう所望の工程
である。

反応は、酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステ
ル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシメタンのようなエーテル類；メチレンク
ロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；
シクロヘキサンのような脂環式炭化水素類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホス
ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシ
ドのようなスルホキシド類又はペンタン、ヘキサンのよ
うな炭化水素類等の溶媒中で、第４工程記載の塩基存在
下、メタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルク
ロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、無水
トリフルオロメタンスルホン酸のような、酸素原子に置
換して一緒になって「脱離基」となる化合物と反応さ
せ、化合物（XII）を製造し（第５工程）、次いで、常
法に従って、上記塩基等と、更に反応させることによ
り、二重結合を有する化合物（IV）を製造する（第６工
程）ことにより実施される。

反応温度は−50℃乃至50℃で行なわれるが、好適に
は、０℃乃至25℃である。反応時間は、主に反応温度、
原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常１分乃至５時間である。

第７工程は、化合物（IV）のα，β−共役不飽和ラク
トンのβ位にアルキル化を行い、化合物（Ｖ）を製造す
る工程である。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシメタンのようなエーテル類を挙げることがで
きる。

使用される試薬は、前記アルキル化剤である。

反応温度は−98℃乃至50℃で行なわれるが、好適に
は、−78℃乃至−30℃である。反応時間は、主に反応温
度、原料化合物又は使用される溶媒の種類によって異な
るが、通常１分乃至５時間である。

第８工程は、上記第７工程で製造した化合物のコンフ
ィギュレーションの異性体（2R,4S,5R）及び（2S,4S,5
R）を、常法に従って、クロマトグラフィーで分離する
工程である。

又、所望により、上記（2R,4S,5R）異性体を（2S,4S,
5R）異性体に変換することができる。

反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドのような極性溶媒中、DBUのような有機塩基存在下、5
0〜150℃で加熱することにより、又はテトラヒドロフラ
ン、エーテルのようなエーテル類中、リチウム ビスト
リメチルシリルアミド、カリウム ビストリメチルシリ
ルアミド、ナトリウム ビストリメチルシリルアミドの
ようなアルカリ金属、シリルアミド類、リチウム ジイ
ソプロピルアミド、カリウム ジイソプロピルアミドの
ようなアルカリ金属 ジ置換低級アルキルアミド類の存
在下、−78℃〜０℃で反応させることにより達成され
る。

第９工程は、化合物（II）のα位を、直接アシル化又
はアルキル化することにより、本願発明化合物（Ｉ）を
製造する工程である。

反応は、テトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシ
エタンのようなエーテル類中、リチウム ビストリメチ
ルシリルアミド、カリウム ビストリメチルシリルアミ
ド、ナトリウム ビストリメチルシリルアミドのような
アルキル金属 シリルアミド類、リチウム ジイソプロ
ピルアミド、カリウム ジイソプロピルアミドのような
アルカリ金属 ジ置換低級アルキルアミド類等の塩基の
存在下、一般式R³−Ｘで表わされる化合物（式中、R³及
びＸは、前記と同意義を示す。）と、−78〜50℃で、10
分〜10時間反応させることにより達成される。

第10工程は、化合物（Ｉ）のR²の水酸基の保護基を除
去し、水酸基を生成させ、五員環ラクトン（VI）へと環
の巻き直しを行なう工程である。

反応は、硫酸、塩酸、燐酸のような鉱酸を含む水又は
メタノール、エタノールのようなアルコール類溶媒中、
０〜100℃で、数分乃至数時間反応させることにより達
成される 第11工程は、化合物（VI）の水酸基をコンフィギュレ
ーションの反転を起しながらアジド基に置換し、化合物
（XIII）を製造する工程である。

水酸基を、第５工程に準じて、脱離基に変換し、アジ
ド基に反応させ、二工程で導入するか、光延反応を利用
し、一工程でアジド基を導入することにより達成され
る。

即ち、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、エーテルのようなエーテル類；メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸
エチルのようなエステル類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類；ヘキサンのような脂肪
族炭化水素類等の溶媒中、０〜100℃で、ジエチルアゾ
ジカルボキシレートのようなジ置換低級アルリウアゾジ
カルボキシレート類及びトリフェニルホスフィンのよう
なトリ置換アリールホスフィン類と反応させ、更に、ジ
フェニルホスホリルアジドのような置換アリールホスホ
リルアジド類を加えることにより化合物（XIII）を製造
することができる。

第12工程は、化合物（XIII）のアジド基をアミノ基に
還元し、化合物（XIV）を製造する工程である。

反応は、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンのような脂肪
族炭化水素類；メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類；酢酸エチルのようなエステル類；ベンゼン、ト
ルエンのような芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジオキサンのようなエーテル類等の有機
溶媒中、パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金の
ような触媒を使用し、０〜100℃で、数分乃至数日間、
加水素分解をすることにより達成されるか、トリフェニ
ルホスンフィン−水にて還元するか、水はトリメチレン
ジチオール／トリエチルアミン処理により、収率よく目
的化合物（XIV）を得ることができる。

第13工程は、化合物（XIV）のラクトン環を、常法に
従って、開環させ、ホモスタチン誘導体（VII）を製造
する工程である。

上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従っ
て、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフ
ィー等によって更に精製できる。

［効果］ 本発明の、新規な中間体及びその製法等により、３か
所の不斉炭素原子に基づく８種の異性体のうち、目的と
する立体異性体が、高収率でしかも簡便な分離精製によ
り得られることとなった。

以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明す
る。

以下、R²′は、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基を
示し、R⁸′は、エチル基を示す。

実施例１ （2S,5S,6R）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシリデンメチル−２−エトキシ−
5,6−ジヒドロ−2H−ピラン シクロヘキシルトリフェニルフォスフォニウムブロマ
イド17.0g（39.7mmol）のテトラヒドロフラン100ml懸濁
液に、ヘキサメチルジシラザン6.4g（39.7mmol）のテト
ラヒドロフラン50ml溶液にｎ−ブチルリチウム（1.6M,2
5ml）のヘキサン溶液を加えて得られるリチウム塩を加
え、45分間還流させた。氷冷して、アルデヒド体5.68g
（19.8mmol）にテトラヒドロフラン30mlを加え、室温で
1.5時間撹拌した。そのまま濾過・濃縮し、シリカゲル
カラム上に少量のメチレンクロリドにて溶解してのせ、
シクロヘキサン−酢酸エチル＝9:1にて溶出し、4.68g
（67％）の香気を有する油状目的物を得た。

60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.01（3
H,s）;0.05（3H,s）:0.86（9H,s）;1.21（3H,t,J＝7H
z）;1.4−1.75（6H,m）;1.9−2.4（4H,m）;3.3−4.1（3
H,m）;4.43（1H,t,J＝9Hz）;4.94（1H,m）;5.07（1H,d,
J＝9Hz）;5.5−5.95（2H,m）． 赤外吸収スペクトラム（フィルム）；ν_maxcm−1:2930,
2860. マススペクトラム（m/z）:307（M⁺−C₂H₅O）;295（M⁺−
C₄H₉）;228,143. 実施例２ （5S,6R）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シクロヘキシリデンメチル−5,6−ジヒドロ−2H
−ピラン−２−オン 原料化合物4.94g（14mmol）をアセトン300mlに溶解
し、粉末無水硫酸マグネシウム10gを加え、０〜５℃に
冷却した。激しく撹拌しながら、ジョーンズの酸化剤40
mlを加え、10分間撹拌を続けた。氷冷下、飽和重曹水
（35gの重曹を含む）を加え中和し、濾過・濃縮し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を重曹水と食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過・濃縮し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝9:1で溶出すると、結晶として香気
を有する目的物2.58g（57％）を得た。

60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.07（3
H,s）;0.11（3H,s）;0.89（9H,s）;1.3−1.8（6H,m）;
1.9−2.4（4H,m）;4.27（1H,dm,J＝8.5,＜2Hz）;4.94
（1H,t,J＝8.5Hz）;5.15（1H,dd,J＝2,8.5Hz）;5.90（1
H,dd,J＝2,10Hz）;6.71（1H,dd,J＝2,10Hz）． 赤外吸収スペクトラム（フィルム）；ν_maxcm−1:1733,
1670（Ｗ）． マススペクトラム（m/z）:265（M⁺−57）． 融点:58〜59℃（ｎ−ヘキサンから再結晶（−20
℃））． 実施例３ （5S,6R）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−６−シクロヘキシリデンメチル−テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−オン 原料化合物2.04g（6.32mmol）を酢酸エチル250mlに溶
解し、５％パラジウム炭素1.0gを加えて室温で水素添加
した。触媒を濾去濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製した。

シクロヘキサン−酢酸エチル（9:1）にて溶出すると目
的物が結晶として1.78g（86.2％）得られた。

60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.08（6
H,s）;0.88（9H,s）:0.9−2.2（15H,m）;2.4−3.0（2H,
m）;3.5−3.9（1H,m）;4.0−4.5（1H,m）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）；ν_maxcm−1:174
0. 融点:76〜78℃（ｎ−ヘキサンから再結晶（−20
℃））． 実施例４ （5S,6R,3E）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシリデンメチル−３−エチリデン
−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン 原料化合物2.143g（6.57mmol）を乾燥テトラヒドロフ
ラン25mlに溶解し、−78℃に冷却した。窒素気流下、HN
（SiMe₃）₂2.12g（13.1mmol）のテトラヒドロフラン10m
l溶液に室温でｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶
液）8.2mlを加えて調製したリチウム塩を加えた。10分
撹拌した後、アセトアルデヒド5mlにテトラヒドロフラ
ン5mlを加えた溶液を加えた。−78℃で15分間撹拌し、
酢酸2mlのテトラヒドロフラン4ml溶液を加えて中和し
た。酢酸エチルで希釈し、重曹水、食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過・濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトにて精製した。シクロへキサン−酢酸エ
チル（5:1〜1:1）にて溶出し、2.69gの２位ヒドロキシ
エチル体を得た。ピリジン40mlに溶解し、メタンスルホ
ニルクロリド1.5gを加え、室温で1.5時間反応させた。
減圧下濃縮しピリジンを除き、酢酸エチルにて希釈し、
重曹水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過・濃縮した。油状の残査をテトラヒドロフラン50mlに
溶解し、DBN2.0gを加え、室温にて１時間撹拌した。酢
酸エチルにて希釈し、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過・濃縮した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。シク
ロヘキサン−酢酸エチル（19:1）で溶出すると、Rf値が
上の化合物0.188g、Rf値が下の化合物1.712gの計1.90g
（82％）を得た。

［Rf値が上の化合物＝Ｚ−異性体］ 60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.07（6
H,s）;0.7−2.0（25H,m,（0.90,9H,s）含む）;2.2（3H,
ddd,）;2.3−2.8（2H,m）;3.4−3.9（1H,m）;3.9−4.3
（1H,m）;5.9−6.4（1H,m）． 赤外吸収スペクトラム（フィルム）：ν_maxcm−1:1723,
1638. マススペクトラム（m/z）:353（M⁺＋１）． ［Rf値が下の化合物＝Ｅ−異性体］ 60MHZ ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm,0.09（6
H,s）;0.7−1.9（25H,m,（0.88,9H,s），（1.78,3H,dd,
J＝1.7Hz）含む）;2.2−3.0（2H,m）;3.5−3.9（1H,
m）;4.0−4.4（1H,m）;6.9−7.4（1H,m）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:171
8,1643. マススペクトラム（m/z）:353（M⁺＋１）． 融点:68〜69℃（ｎ−ヘキサンから再結晶（−20
℃））． 実施例５ （3S,5S,6R）−及び（3R,5S,6R）−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオイシ）−６−シクロヘキシリデンメチル
−３−イソプロピル−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−
オン Ｅ・Ｚ−異性体の混合物1.787g（5.10mmol）の乾燥エ
ーテル溶液40mlを、ヨウ化第一銅5.83gのエーテル50ml
懸濁液に０℃で、メチルリチウム（1.59Mエーテル溶
液）38.5mlを加えて調製したジメチル銅リチウム溶液
に、氷冷窒素気流下、滴下した。15分撹拌した後、酢酸
4mlのエーテル40ml溶液を加えた。酢酸エチルで希釈
し、重曹水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過・濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（1
9:1）で溶出すると、はじめに〔3R,5S,6R〕異性体0.940
g、次いで〔3S,5S,6R〕異性体0.939gを得た。

［〔3R,5S,6R〕異性体］ 60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.07（6
H,s）;0.86（9H,s）;0.92（3H,d,J＝7Hz）;0.99（3H,d,
J＝7Hz）;1.0−2.0（15H,m）;2.0−2.9（2H,m）;3.5−
4.4（2H,m）． 赤外級数スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:174
0. マススペクトラム（m/z）:369（M⁺＋１）． 融点:45−47℃． ［〔3S,5S,6R〕異性体］ 60MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.08（6
H,s）;0.87（9H,s）;0.94（3H,d,J＝7Hz）;0.96（3H,d,
J＝7Hz）;1.0−2.1（15H,m）;2.1−2.8（2H,m）;3.4−
4.3（2H,m）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:173
0. マススペクトラム（m/z）:369（M⁺＋１）． 融点:81−87℃． 実施例６ （3S,5S,6R）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシリデンメチル−３−イソプロピ
ル−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン （3R,5S,6R）異性体100mgをテトラヒドロフラン1mlに
溶解し、リチウムビストリメチルシリルアミド15mgのテ
トラヒドロフラン溶液（1ml）を加え、−78℃で10分間
撹拌した。20mgの酢酸を加え、酢酸エチルにて抽出し
た。常法に従って処理した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製した。（3S,5S,6R）異性体48mgが
得られ、原料（3R,5S,6R）体49mgを回収した。

実施例７ （3S,5S）−３−イソプロピル−５−［（1R）−１−ヒ
ドロキシ−２−シクロヘキシルエチル］−ジヒドロ−２
（3H）−フラノン 原料化合物60mgを、メタノール5ml、希塩酸（濃塩
酸：水＝1.3）1mlの溶液にし、20分間還流させた。減圧
下濃縮すると結晶39mgを得た。

270MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.82−
0.92（1H,m）;0.95（3H,d,J＝6.8Hz）;1.03（3H,d,J＝
6.8Hz）;1.13−1.30（5H,m）;1.32−1.40（1H,m）;1.40
−1.55（1H,m）;1.60−1.80（5H,m）;1.97（1H,ddd,J＝
6.8,8.3,13.2Hz）,2.16（1H,m）;2.29（1H,ddd,J＝5.4,
10.3,13.2Hz）;2.66（1H,ddd,J＝5.4,6.8,9.8Hz）;4.32
（1H,ddd,J＝3.4,5.4,8.3Hz）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:345
0,1733. 融点:88〜90℃（ｎ−ヘキサンから再結晶）． 実施例８ （3S,5S）−３−イソプロピル−５−［（1S）−１−ア
ジド−２−シクロヘキシルエチル］−ジヒドロ−２（3
H）−フラノン 原料化合物200mgのテトラヒドロフラン8ml溶液にトリ
フェニルフォスフィン311mgとジエチルアゾジカルボキ
シレート206mgを加えた。５分間室温撹拌し、ジフェニ
ルフォスフォリルアジド326mgのテトラヒドロフラン1ml
溶液を加えた。１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、希
塩酸、重曹水、食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過・濃縮した後、シリカゲルクロマトグラニフ
ィーにて精製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（9:
1）で溶出し、目的物221mgを油状物として得た。

270MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.9−1.
8（19H,m）;2.08−2.22（3H,m）;2.70（1H,ddd,J＝4.8,
7.3,9.7Hz）;3.39（1H,quint,J＝4.0−4.4Hz）;4.41（1
H,ddd,J＝4.0,5.9,7.7Hz）． マススペクトラム（m/z）:281,280（M⁺＋１）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:211
0,1773. 実施例９ （3S,5S）−３−イソプロピル−５−［（1S）−１−ア
ミノ−２−シクロヘキシルエチル］−ジヒドロ−２（3
H）−フラノン 原料化合物50mgを、酢酸エチル3mlに溶解し、10％パ
ラジウム炭素100mgを加え、室温で３時間加水素分解し
た。触媒を濾去し、減圧濃縮すると目的とするアミン化
合物42mgが得られた。

融点:48−49℃。

270MHz ¹H−NMR（重クロロホルム）：δ、ppm:0.76−
1.80（21H,m）;2.03−2.22（3H,m）;2.63（1H,ddd,J＝
5.1,6.6,9.5Hz）;2.79（1H,m）;4.20（1H,dd,J＝6.6,1
3.6Hz）． 赤外吸収スペクトラム（ヌジョール）：ν_maxcm−1:336
0,3230,1750.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−39889（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−63641（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−100173（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−222452（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，29［３］（1988）ｐ．277−280 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，109 ［16］（1987）ｐ．5031−5033 Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，115 （1983）ｐ．288−291 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，45［16 ］（1980）ｐ．3375−3376 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，［20］（1977）ｐ. 2236−2241 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 309/30 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ｛式中、R¹は、置換されていてもよい低級アルキル基
   ［該置換基としては、シクロアルキル基、アリール基ま
   たは複素環基を示す。］を示し、R²は、保護されていて
   もよい水酸基を示し、R³は、置換されていてもよい低級
   アルキル基（該置換基としては、シクロアルキル、アリ
   ル若しくはアリールを示す。）を示す。｝で表わされる
   化合物及びその塩。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物を酸の存在下に、R²
   が保護された水酸基の場合にはR²の保護基を除去すると
   ともに、ラクトン環を開環させ、次いで再閉環させ、 一般式 ｛式中、R¹は、置換されていてもよい低級アルキル基
   ［該置換基としては、シクロアルキル基、アリール基ま
   たは複素環基を示す。］を示し、R³は、置換されていて
   もよい低級アルキル基（該置換基としては、シクロアル
   キル、アリル若しくはアリールを示す。）を示す。｝を
   有する化合物を製造し、次いで、該化合物の水酸基をア
   ジド基に置換して、 一般式 （式中、R¹及びR³は前記と同意義を示す。）を有する化
   合物を製造し、さらに、該化合物のアジド基をアミノ基
   に還元することを特徴とする、 一般式 （式中、R¹及びR³は前記と同意義を示す。）を有する化
   合物及びその塩を製造する方法。