JPS62294622A - 癌性胸・腹水貯留抑制剤 - Google Patents
癌性胸・腹水貯留抑制剤Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
3、発明の詳細な説明
〔産業上の利用分野〕
この発明は、癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢
進抑制剤並びに制癌作用増強剤に関するものである。
進抑制剤並びに制癌作用増強剤に関するものである。
従来から植物由来のプロテアーゼインヒビターが種々報
告されている。これらインヒビターには特異性があり、
例えば、トウモロコシトリプシンインヒビターやカポチ
ャトリプシンインヒビターは、トリプシンと活性型ハー
ゲマン因子に抑制活性を示しくThromb、 Res
、 20,149.1980等)、ダイズトリプシン
インヒビターのうちクニッツ(Munitz)型トリプ
シンインヒビターは、トリプシン。
告されている。これらインヒビターには特異性があり、
例えば、トウモロコシトリプシンインヒビターやカポチ
ャトリプシンインヒビターは、トリプシンと活性型ハー
ゲマン因子に抑制活性を示しくThromb、 Res
、 20,149.1980等)、ダイズトリプシン
インヒビターのうちクニッツ(Munitz)型トリプ
シンインヒビターは、トリプシン。
血景カリクレイン、活性型第X因子等に抑制効果を有す
ることが知られている。また炎症性浮腫亢進の際には、
ブラジキニンの活性が発現し、疼痛や血管透過性が増大
するが、プラジキニンの活性発現にはハーゲマン因子や
カリクレインが関与するスキームが提案されている。
ることが知られている。また炎症性浮腫亢進の際には、
ブラジキニンの活性が発現し、疼痛や血管透過性が増大
するが、プラジキニンの活性発現にはハーゲマン因子や
カリクレインが関与するスキームが提案されている。
しかし、プロテアーゼインヒビターと炎症の関係は、i
n vitroでの研究の段階にとどまっているのが現
状で、in vivoでの効果を実証した報告例は極め
て少ない。
n vitroでの研究の段階にとどまっているのが現
状で、in vivoでの効果を実証した報告例は極め
て少ない。
一方、胃癌、腎癌、卵巣癌、肝癌等の患者には腹水が、
肺癌の患者の場合には胸水が、屡々貯留し、これら固形
++1瘍の術後播種によって高い確率で腹腔或いは胸腔
内に腫瘍が転移し、その結果同様の貯留が認められる。
肺癌の患者の場合には胸水が、屡々貯留し、これら固形
++1瘍の術後播種によって高い確率で腹腔或いは胸腔
内に腫瘍が転移し、その結果同様の貯留が認められる。
腹水の貯留が生じると、血漿タンパクの低下を来じ、患
者の体力低下その他の増悪を来すので、治療効果の低下
、多量輸血シタの必要性が生じ又、胸水の貯留が生じる
と呼吸不全をもたらし、ひいては患者の悪疫質の導入を
速める等、癌の治療上重大な結末をもたらす。
者の体力低下その他の増悪を来すので、治療効果の低下
、多量輸血シタの必要性が生じ又、胸水の貯留が生じる
と呼吸不全をもたらし、ひいては患者の悪疫質の導入を
速める等、癌の治療上重大な結末をもたらす。
本発明者は、炎症抑制とプロテアーゼインヒビターの関
連について種々検討した結果、大豆クニツク(Kuni
tz) 型トリプシンインヒビター、とりわけその誘導
体が、inνivoにおいて炎症性i7)!腫の抑制に
著しい効果があることを見出した。また、炎症における
血管透過性増大と固形腫瘍における血管透過性増大の機
構が類似していること(固形腫瘍及び炎症部位における
血管透過性亢進と血漿成分の漏出が類似)に着目して種
々検討する中で、該インヒビター及びその誘導体が癌性
胸・腹水貯留抑制にも効果を有すること、即ち、該イン
ヒビターが癌組織における血管透過性を強く阻害し、腹
水癌(Meth A、 Sarcoma 180 )の
系に於いて上記阻害物質の連続投与によって、腹水の貯
留を顕著に抑えて、担癌マウスに延命効果をもたらすこ
と等を見いだし、癌治療上にも有益な薬剤になるとの知
見を得、この発明を完成したものである。
連について種々検討した結果、大豆クニツク(Kuni
tz) 型トリプシンインヒビター、とりわけその誘導
体が、inνivoにおいて炎症性i7)!腫の抑制に
著しい効果があることを見出した。また、炎症における
血管透過性増大と固形腫瘍における血管透過性増大の機
構が類似していること(固形腫瘍及び炎症部位における
血管透過性亢進と血漿成分の漏出が類似)に着目して種
々検討する中で、該インヒビター及びその誘導体が癌性
胸・腹水貯留抑制にも効果を有すること、即ち、該イン
ヒビターが癌組織における血管透過性を強く阻害し、腹
水癌(Meth A、 Sarcoma 180 )の
系に於いて上記阻害物質の連続投与によって、腹水の貯
留を顕著に抑えて、担癌マウスに延命効果をもたらすこ
と等を見いだし、癌治療上にも有益な薬剤になるとの知
見を得、この発明を完成したものである。
即ち、この発明は、一つは、大豆クニツク(Kunit
z)型トリプシンインヒビターまたはその誘導体を活性
成分とする癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢進
抑制剤であり、他の一つは、大豆クニツク(Kunit
z)型トリプシンインヒビターまたはその誘導体を活性
成分とする制癌作用増強剤である。
z)型トリプシンインヒビターまたはその誘導体を活性
成分とする癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢進
抑制剤であり、他の一つは、大豆クニツク(Kunit
z)型トリプシンインヒビターまたはその誘導体を活性
成分とする制癌作用増強剤である。
大豆トリプシンインヒビターは、分子量約2万ノクニツ
ツ(Kunitz)型トリプシンインヒビターと分子量
約6千〜8千のボウマン−パーク(Bowman−Bi
rk)型トリプシンインヒビターに二大別される。それ
らの基本的性質はMethods in Enzymo
logy肥、853 (1970) 、及び、「タン白
質研究の新しい視点(化学的研究を中心として)」第1
738頁(1982) (共面出版)等によって明ら
かにされており、その内代表的なりニフッ(Kunit
z) )リプシンインヒビターやボウマン−パーク(
Bow+++an−Birk)インヒビターの構造は既
に決定されており(Eur、J、Biochem、、3
2,417 (1973) 、J、Bioch’em
。
ツ(Kunitz)型トリプシンインヒビターと分子量
約6千〜8千のボウマン−パーク(Bowman−Bi
rk)型トリプシンインヒビターに二大別される。それ
らの基本的性質はMethods in Enzymo
logy肥、853 (1970) 、及び、「タン白
質研究の新しい視点(化学的研究を中心として)」第1
738頁(1982) (共面出版)等によって明ら
かにされており、その内代表的なりニフッ(Kunit
z) )リプシンインヒビターやボウマン−パーク(
Bow+++an−Birk)インヒビターの構造は既
に決定されており(Eur、J、Biochem、、3
2,417 (1973) 、J、Bioch’em
。
、74,697 (1973) ) 、従って、それ
らの化学的、生物学的方法(細胞培養、遺伝子組替等)
による合成も今日可能である。
らの化学的、生物学的方法(細胞培養、遺伝子組替等)
による合成も今日可能である。
この発明の剤は、大豆クニツク(Kunitz)型トリ
プシンインヒビター(以下KTI という)を活性成分
とするが、KTIは大豆由来のもの、及びこれを限定分
解して尚KTI固有の活性を保持するもの、並びにこれ
らを上記化学的、生物学的方法により合成して1Mたち
のを包含する。
プシンインヒビター(以下KTI という)を活性成分
とするが、KTIは大豆由来のもの、及びこれを限定分
解して尚KTI固有の活性を保持するもの、並びにこれ
らを上記化学的、生物学的方法により合成して1Mたち
のを包含する。
大豆由来のKTI、の調製方法は、すでにいくつかの具
体的方法が提案されていて、いずれの方法を採用しても
よいが、一般的には大豆、脱脂大豆。
体的方法が提案されていて、いずれの方法を採用しても
よいが、一般的には大豆、脱脂大豆。
大豆ホエーなどを原料にし、これらから、水性媒体また
は極性有機溶剤(例えばエタノール、アセトンなど)に
よる抽出、膜分離1等電点沈澱、塩析等による濃縮1分
画によって粗精製物を得、これをさらに、ゲル濾過、イ
オン交換、物理的若しくは化学的吸着手段などによりさ
らに精製された標品を得ることができ、その活性や純度
も、公知の方法例えば、クニッツ(Xunitz)のカ
ゼイン消化法〔本明細書での表記は、この方法で測定し
、Sigma社製トリプシン「タイプ−XI j (
7500〜9000 BAEE Unit/mgの活性
蛋白) 1 mgを阻害する量をl Unitとした〕
やSO3含有ポリアクリルアミドゲル電気泳動法等によ
り測定することができる。
は極性有機溶剤(例えばエタノール、アセトンなど)に
よる抽出、膜分離1等電点沈澱、塩析等による濃縮1分
画によって粗精製物を得、これをさらに、ゲル濾過、イ
オン交換、物理的若しくは化学的吸着手段などによりさ
らに精製された標品を得ることができ、その活性や純度
も、公知の方法例えば、クニッツ(Xunitz)のカ
ゼイン消化法〔本明細書での表記は、この方法で測定し
、Sigma社製トリプシン「タイプ−XI j (
7500〜9000 BAEE Unit/mgの活性
蛋白) 1 mgを阻害する量をl Unitとした〕
やSO3含有ポリアクリルアミドゲル電気泳動法等によ
り測定することができる。
活性成分としての量は、精製度、投与方法、残存活性に
より多少相違するが、1.5〜2.5 Unit/mg
の活性を有するKTI蛋白質重量に換算して、概ね腹腔
内投与の場合1〜3000+ng/60kg体重の範囲
、静脈注射の場合1〜300mg /60kg体重の範
囲を目安として定めた含量が適当である。
より多少相違するが、1.5〜2.5 Unit/mg
の活性を有するKTI蛋白質重量に換算して、概ね腹腔
内投与の場合1〜3000+ng/60kg体重の範囲
、静脈注射の場合1〜300mg /60kg体重の範
囲を目安として定めた含量が適当である。
誘導体は、蛋白質であるKTIの抗原性を低下させ、ま
た分解物質(SH−プロテアーゼなど)に対する安定性
を増しく生体内半減期の改善)、或いは疎水性を賦与す
ることにより両親媒性を増すといった一または二辺上の
目的のために使用することができる。このような誘導体
は、KTI と、種々の修飾体、例えばスチレンマレイ
ン酸無水物共重合体(SMA )及びその部分エステル
化物、ポリエチレングライコール、ビニールエーテル共
重合体。
た分解物質(SH−プロテアーゼなど)に対する安定性
を増しく生体内半減期の改善)、或いは疎水性を賦与す
ることにより両親媒性を増すといった一または二辺上の
目的のために使用することができる。このような誘導体
は、KTI と、種々の修飾体、例えばスチレンマレイ
ン酸無水物共重合体(SMA )及びその部分エステル
化物、ポリエチレングライコール、ビニールエーテル共
重合体。
ピラン、***公開特許第315541号に例示のもの等
、との結合物、その他低分子の修飾体との結合物等が挙
げられ、これらとの結合方法は既知に属するが、上記一
または二辺上の目的が達成されるものであればどのよう
な方法によってもよい。例えば修飾体がSMAまたはそ
の部分エステル化物の場合は、KTIのN−末端アミノ
基乃至リジン残基のε−アミノ基に対して中性乃至アル
カリ性溶液中で直接反応させ、ペプチド結合を形成する
方法が本発明者である前出らにより報告されている(J
ournal of Medicinal Chemi
stry、 28.455−461. (1985))
。
、との結合物、その他低分子の修飾体との結合物等が挙
げられ、これらとの結合方法は既知に属するが、上記一
または二辺上の目的が達成されるものであればどのよう
な方法によってもよい。例えば修飾体がSMAまたはそ
の部分エステル化物の場合は、KTIのN−末端アミノ
基乃至リジン残基のε−アミノ基に対して中性乃至アル
カリ性溶液中で直接反応させ、ペプチド結合を形成する
方法が本発明者である前出らにより報告されている(J
ournal of Medicinal Chemi
stry、 28.455−461. (1985))
。
本物質及びその誘導体は、局所的、経静脈的、経動脈的
、経粘膜的、経皮的、経口的な投与及び腹腔内投与する
ことが可能である。
、経粘膜的、経皮的、経口的な投与及び腹腔内投与する
ことが可能である。
即ち、例えば静脈注射用の水溶性薬剤として、KTIそ
のまま、又は生理食塩水、5%グルコース溶液、若しく
はその他の水溶性注射剤に溶解しての使用をすることが
でき、動脈注射用の油剤としてリビオドール化した製剤
としても使用することができ、その他、KTIを溶解し
た水溶液を乳化剤を用いオリーブ油、中鎖脂肪酸エステ
ル、リノール酸エステル、大豆油、桐油等の油脂と乳化
しての使用、リポゾームの形態での使用も可能である。
のまま、又は生理食塩水、5%グルコース溶液、若しく
はその他の水溶性注射剤に溶解しての使用をすることが
でき、動脈注射用の油剤としてリビオドール化した製剤
としても使用することができ、その他、KTIを溶解し
た水溶液を乳化剤を用いオリーブ油、中鎖脂肪酸エステ
ル、リノール酸エステル、大豆油、桐油等の油脂と乳化
しての使用、リポゾームの形態での使用も可能である。
KTIまたはその誘導体は、自体制癌作用を有する剤と
併用することが出来る。
併用することが出来る。
自体制癌作用を有する剤としては、ネオカルチノスタチ
ン(NC3’) 、スマンクス(SMANC3:スチレ
ンマレイン酸(SMA)共重合体と、ネオカルチノスタ
チン(NCS ’)のアミノ基を介して結合させたもの
〕、マイトマイシン(商品名)等の抗癌性抗生物質、5
−Fu(商品名)等の代謝拮抗剤、ピシバニール(商品
名)等の免疫賦活剤、又はその他の抗癌性薬剤を使用す
ることができ、にTI との併用の態様としては、−製
剤に加工して、若しくは単味体を各々個別に投与する方
法があげられる。
ン(NC3’) 、スマンクス(SMANC3:スチレ
ンマレイン酸(SMA)共重合体と、ネオカルチノスタ
チン(NCS ’)のアミノ基を介して結合させたもの
〕、マイトマイシン(商品名)等の抗癌性抗生物質、5
−Fu(商品名)等の代謝拮抗剤、ピシバニール(商品
名)等の免疫賦活剤、又はその他の抗癌性薬剤を使用す
ることができ、にTI との併用の態様としては、−製
剤に加工して、若しくは単味体を各々個別に投与する方
法があげられる。
KTIは炎症性浮腫亢進抑制効果、及び癌性腹水。
胸水貯留抑制効果を有し、結果として、延命効果を示す
。KTIは、さらに、自体制癌作用を有する剤と併用す
ることにより、核剤の有する抗癌作用を増強する。これ
らの効果の生じる理由は完全には明らかでないが、炎症
性浮腫の場合に関与すると考えられるカリクレイン−プ
ラジキニン系を1nvivoにおいてKTIが効果的に
阻止し、ブラジキニンの発現による疼痛発生と血管透過
性の光道を抑制すること、及び、癌組織の血管透過性増
大に同様の系が存在して血管透過性を抑制、即ち、該組
織への血漿蛋白質などの漏出が抑制され胸水。
。KTIは、さらに、自体制癌作用を有する剤と併用す
ることにより、核剤の有する抗癌作用を増強する。これ
らの効果の生じる理由は完全には明らかでないが、炎症
性浮腫の場合に関与すると考えられるカリクレイン−プ
ラジキニン系を1nvivoにおいてKTIが効果的に
阻止し、ブラジキニンの発現による疼痛発生と血管透過
性の光道を抑制すること、及び、癌組織の血管透過性増
大に同様の系が存在して血管透過性を抑制、即ち、該組
織への血漿蛋白質などの漏出が抑制され胸水。
腹水の貯留を抑制すること、並びに、該組織への血漿成
分−栄養供給が遮断され、抗癌剤の直接の作用力を高め
るのではないかと推定される。又プロテアーゼによる癌
細胞増殖促進作用を一部には抑制している可能性がある
。さらに、KTIの分子量は約2万(誘導体はこれ以上
)であるため、血管透過性の光道していない正常組織へ
の漏出は殆どなく、ある程度血管透過性の光道した組織
への選択的な透過・作用に寄与し、浮腫や癌組織の成長
を抑制することも推定される。また、炎症局所の浸出液
(漏出液)はリンパから回収されるが、腫瘍組織におい
てはリンパ系がないので浸出した高分子は回収されずに
長期間そこに留まると考えられ、この性質も患部への選
択的作用に有用であると考えられる。
分−栄養供給が遮断され、抗癌剤の直接の作用力を高め
るのではないかと推定される。又プロテアーゼによる癌
細胞増殖促進作用を一部には抑制している可能性がある
。さらに、KTIの分子量は約2万(誘導体はこれ以上
)であるため、血管透過性の光道していない正常組織へ
の漏出は殆どなく、ある程度血管透過性の光道した組織
への選択的な透過・作用に寄与し、浮腫や癌組織の成長
を抑制することも推定される。また、炎症局所の浸出液
(漏出液)はリンパから回収されるが、腫瘍組織におい
てはリンパ系がないので浸出した高分子は回収されずに
長期間そこに留まると考えられ、この性質も患部への選
択的作用に有用であると考えられる。
尚、癌組織への栄養供給の遮断は、物理的塞栓療法によ
る栄養供給抑制の考え方と類似するが、物理的塞栓は屡
々正常な組織までも壊す弊害があるのに比べ、本発明剤
ではこのような副作用は生じない。
る栄養供給抑制の考え方と類似するが、物理的塞栓は屡
々正常な組織までも壊す弊害があるのに比べ、本発明剤
ではこのような副作用は生じない。
以下この発明を実施例で説明するが、例示は説明用のも
のであって発明精神の限定を意図したものではない。
のであって発明精神の限定を意図したものではない。
実施例1 (KTIの鋼製例)
低変性脱脂大豆から分離大豆蛋白を製造する過程で得ら
れる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物(粗蛋白質含量5
.5%)1容に対し0.5容のアセトンを加えて約1時
間攪拌し、遠心分離により得られた上清に対し、さらに
1.5容のアセトンを加えて約1時間攪拌し、遠心分離
して得られた沈澱画分を、水に対して透析した。この透
析液に1)50量の0.5ト燐酸ナトリウム緩衝液(p
H7,0)を加え、pHを7.0に調節し、DEAE−
セルロースイオン交換カラムに通して、該樹脂に吸着さ
せ、次いで0〜0.4Mの直線食塩濃度勾配を有する溶
出液を、フラクションコレクターにより分画し、BBI
型トジトリプシンインヒビターKTIに富む両分をさら
に各々塩析濃縮し、(さらにBBI型トジトリプシンイ
ンヒビターいてはCMセルロースイオン交換樹脂でさら
に精製し)、各濃縮精製物を等電点沈澱後、凍結乾燥し
てKTI標品及びBBI型トジトリプシンインヒビター
標品た。各標品の純度は、SOS含有ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動で、蛋白質中95%以上であった。又、
比活性は前者が1.971nit/mg蛋白、後者が3
.37 Unit/mg蛋白であった。
れる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物(粗蛋白質含量5
.5%)1容に対し0.5容のアセトンを加えて約1時
間攪拌し、遠心分離により得られた上清に対し、さらに
1.5容のアセトンを加えて約1時間攪拌し、遠心分離
して得られた沈澱画分を、水に対して透析した。この透
析液に1)50量の0.5ト燐酸ナトリウム緩衝液(p
H7,0)を加え、pHを7.0に調節し、DEAE−
セルロースイオン交換カラムに通して、該樹脂に吸着さ
せ、次いで0〜0.4Mの直線食塩濃度勾配を有する溶
出液を、フラクションコレクターにより分画し、BBI
型トジトリプシンインヒビターKTIに富む両分をさら
に各々塩析濃縮し、(さらにBBI型トジトリプシンイ
ンヒビターいてはCMセルロースイオン交換樹脂でさら
に精製し)、各濃縮精製物を等電点沈澱後、凍結乾燥し
てKTI標品及びBBI型トジトリプシンインヒビター
標品た。各標品の純度は、SOS含有ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動で、蛋白質中95%以上であった。又、
比活性は前者が1.971nit/mg蛋白、後者が3
.37 Unit/mg蛋白であった。
実施例2(腹水貯留抑制及び延命効果)生後8週目の♀
の ddY−マウス(1群7匹)の腹腔内にSarco
ma 180 e濁液を50万cell /匹になるよ
う移植し、その日から生理食塩水1 ccに対して上記
調製例で得たKTI若しくはBBI型トジトリプシンイ
ンヒビターmg溶解した水溶性薬剤又は溶解しない生理
食塩水を1日、1匹あたりlccづつ4日又は14日連
続して腹腔内に投与し、その間自由摂食・自由爪木させ
た。Sarcoma 180を全く移植しない無処置例
も並行して実施した。
の ddY−マウス(1群7匹)の腹腔内にSarco
ma 180 e濁液を50万cell /匹になるよ
う移植し、その日から生理食塩水1 ccに対して上記
調製例で得たKTI若しくはBBI型トジトリプシンイ
ンヒビターmg溶解した水溶性薬剤又は溶解しない生理
食塩水を1日、1匹あたりlccづつ4日又は14日連
続して腹腔内に投与し、その間自由摂食・自由爪木させ
た。Sarcoma 180を全く移植しない無処置例
も並行して実施した。
この間の体重測定を行った結果を第1図(14日間投与
)及び第2図(4日間投与)に示した。両図に示された
結果及び肉眼的観察により、KTIによる体重増加の抑
制効果(腹水貯留の抑制効果)、が明らかに認められ、
無処置群との差異が殆ど無かったのに対して、BBI型
トジトリプシンインヒビターる該抑制効果は殆ど認めら
れなかった。
)及び第2図(4日間投与)に示した。両図に示された
結果及び肉眼的観察により、KTIによる体重増加の抑
制効果(腹水貯留の抑制効果)、が明らかに認められ、
無処置群との差異が殆ど無かったのに対して、BBI型
トジトリプシンインヒビターる該抑制効果は殆ど認めら
れなかった。
さらに上記投与例での平均生存日数等は次表の通りで、
延命効果が認められた。
延命効果が認められた。
表−1
実施例3 (部分ブチル化SMAと結合した誘導体の調
製例) 実施例1の方法で調製したにTI 300 mgを、3
0ccの0.5M炭酸水素ナトリウム液に溶解し、部分
ブチル化SMA (平均分子量約2000>を150
mg加えて25℃で90分間攪拌した後、グリシン溶液
を加えて反応を停止した。このものの残存活性は36.
3%であり、TNBS法(蛋白質、核酸、酵素、 18
(13) 、1)53−1)59. (1973)
)にて測定した修飾されたアミノ基の個数は1.94
個/分子であった。さらに炭酸水素アンモニウム溶液に
透析し、凍結乾燥してKTIのSMAで修飾された誘導
体(KTI−SMA )を得た。
製例) 実施例1の方法で調製したにTI 300 mgを、3
0ccの0.5M炭酸水素ナトリウム液に溶解し、部分
ブチル化SMA (平均分子量約2000>を150
mg加えて25℃で90分間攪拌した後、グリシン溶液
を加えて反応を停止した。このものの残存活性は36.
3%であり、TNBS法(蛋白質、核酸、酵素、 18
(13) 、1)53−1)59. (1973)
)にて測定した修飾されたアミノ基の個数は1.94
個/分子であった。さらに炭酸水素アンモニウム溶液に
透析し、凍結乾燥してKTIのSMAで修飾された誘導
体(KTI−SMA )を得た。
実施例4(炎症性浮腫昂進抑制効果)
実施例3で得た修飾したKTT−SMAを生理食塩水に
溶解したものを被験薬とし、該被験薬又は生理食塩水と
混合して調製した1%カラゲニン溶液(KTI−SMA
の含量は各々5mg/cc、又は15mg/cc)をS
D系♂ラット(平均体重150g±5g、1群5匹)に
対して、0.1cc/部位投与して炎症を惹起し、経時
的に定容積を測定することにより、カラゲニン誘発足浮
腫に対する抑制効果を調べた結果は第3図の通りであっ
た。
溶解したものを被験薬とし、該被験薬又は生理食塩水と
混合して調製した1%カラゲニン溶液(KTI−SMA
の含量は各々5mg/cc、又は15mg/cc)をS
D系♂ラット(平均体重150g±5g、1群5匹)に
対して、0.1cc/部位投与して炎症を惹起し、経時
的に定容積を測定することにより、カラゲニン誘発足浮
腫に対する抑制効果を調べた結果は第3図の通りであっ
た。
同図に示されるように、炎症惹起後3時間の時点におい
て、KTI−SMA 15mg/cc投与群に顕著な炎
症性足浮腫抑制効果が認められた。
て、KTI−SMA 15mg/cc投与群に顕著な炎
症性足浮腫抑制効果が認められた。
尚、KTI−SMAにかえて実施例1で得た無(B飾の
KTI 20mg/CC使用したものの抑制効果はKT
I−SMA5mg/cc投与群と同程度の効果にとどま
った。
KTI 20mg/CC使用したものの抑制効果はKT
I−SMA5mg/cc投与群と同程度の効果にとどま
った。
実施例5(制癌剤増強作用の効果)
生後8週目の♀の ddY−マウス(1群10匹)の腹
腔内にSarcoma 180 :’f!、濁液を50
万cell /匹になるよう移植し、その日から生理食
塩水に対して前記調製例で得たKTI 、ネオカルチノ
スタチン(NC3)又は両者の混合物を1日、1回7日
間連続投与し、生理食塩水のみを投与した群をコントロ
ールとした。実験期間中は自由摂食・自由爪木させた。
腔内にSarcoma 180 :’f!、濁液を50
万cell /匹になるよう移植し、その日から生理食
塩水に対して前記調製例で得たKTI 、ネオカルチノ
スタチン(NC3)又は両者の混合物を1日、1回7日
間連続投与し、生理食塩水のみを投与した群をコントロ
ールとした。実験期間中は自由摂食・自由爪木させた。
投与量及び、生存率(%)の推移を次表に示した。
表−2
上表の結果が示すように、にTlは自ら延命効果を有す
るのみならず、制癌剤(NCS ”)の効果を高める相
乗作用を有することが認められた。
るのみならず、制癌剤(NCS ”)の効果を高める相
乗作用を有することが認められた。
以上説明したように、KTI及びその誘導体を有効成分
とする剤は、炎症性浮腫の抑制及び癌性胸水腹水の貯留
抑制効果並びに制癌作用増強効果を有する。炎症性浮腫
の抑制は浮腫による疼痛の発生または元通を未然に抑制
し、胸水腹水の貯留抑制により、該貯留による弊害例え
ば、患者の体力低下、治療効果の低下、多量の輸血類、
呼吸不全、悪疫質の導入等を未然に防止乃至抑制し、治
療効果を高める等、延命させる効果がある。
とする剤は、炎症性浮腫の抑制及び癌性胸水腹水の貯留
抑制効果並びに制癌作用増強効果を有する。炎症性浮腫
の抑制は浮腫による疼痛の発生または元通を未然に抑制
し、胸水腹水の貯留抑制により、該貯留による弊害例え
ば、患者の体力低下、治療効果の低下、多量の輸血類、
呼吸不全、悪疫質の導入等を未然に防止乃至抑制し、治
療効果を高める等、延命させる効果がある。
第1及び2図は、実施例2における投与薬剤と体重増加
(#腹水貯留量)の関係を示すグラフである。第1図中
(1)(△> 、、、、生理食塩水投与群、(2)(◇
”) 、、、、BBI )リプシンインヒビター投与
群、(3)(ロ) 、、、、KTI投与群、(4)(○
> 、、、、無処置群。 (8)、、、、癌細胞移植日、(↓)、、、、薬剤投与
口。 第2図中+1) (0) 、、−0生理食塩水投与群、
(2)(△) 100.BBI )リプシンインヒビ
ター投与群、(3)(ロ) 9.、、KTI投与群、(
折破線> 、、、、無処置群。 (8)、、、、癌細胞移植日、(↓) 、、、、薬剤投
与口。
(#腹水貯留量)の関係を示すグラフである。第1図中
(1)(△> 、、、、生理食塩水投与群、(2)(◇
”) 、、、、BBI )リプシンインヒビター投与
群、(3)(ロ) 、、、、KTI投与群、(4)(○
> 、、、、無処置群。 (8)、、、、癌細胞移植日、(↓)、、、、薬剤投与
口。 第2図中+1) (0) 、、−0生理食塩水投与群、
(2)(△) 100.BBI )リプシンインヒビ
ター投与群、(3)(ロ) 9.、、KTI投与群、(
折破線> 、、、、無処置群。 (8)、、、、癌細胞移植日、(↓) 、、、、薬剤投
与口。
Claims (2)
- (1)大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシンイン
ヒビターまたはその誘導体を活性成分とすることを特徴
とする癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢進抑制
剤 - (2)大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシンイン
ヒビターまたはその誘導体を活性成分とすることを特徴
とする制癌作用増強剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61020362A JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
DE8787111047T DE3782430T2 (de) | 1986-01-31 | 1987-07-30 | Verwendung eines trypsininhibitors des kunitztyps aus sojabohnen und seiner derivate zur herstellung von medikamenten und denselben enthaltendes agens. |
EP87111047A EP0301122B1 (en) | 1986-01-31 | 1987-07-30 | Use of soybean kunitz type trypsin and derivatives in the preparation of medicaments and agent comprising the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61020362A JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5253854A Division JPH08783B2 (ja) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | 制癌作用増強剤 |
JP5253853A Division JPH07121869B2 (ja) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | 炎症性浮腫亢進抑制剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62294622A true JPS62294622A (ja) | 1987-12-22 |
JPH0623113B2 JPH0623113B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=12024979
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61020362A Expired - Lifetime JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0301122B1 (ja) |
JP (1) | JPH0623113B2 (ja) |
DE (1) | DE3782430T2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513895A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-15 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 脱色用およびスキン・ケア用のダイズ含有組成物 |
WO2005082389A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Fuji Oil Company, Limited | 癌転移抑制組成物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2246779B (en) * | 1990-08-03 | 1994-08-17 | Delta Biotechnology Ltd | Tumour-associated protease inhibitors targeted to tumour cells |
US7309688B2 (en) * | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
FI20020332A0 (fi) * | 2002-02-20 | 2002-02-20 | Heino Pekka Untamo | Valmiste ja menetelmä painon pudottamiseksi |
US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
CA2488558C (en) | 2002-06-07 | 2013-08-20 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
WO2005021557A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Dyax Corp. | Poly-pegylated protease inhibitors |
US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
SI2521568T1 (sl) | 2010-01-06 | 2019-01-31 | Dyax Corp. | Proteini, ki vežejo plazemski kalikrein |
IL269565B2 (en) | 2011-01-06 | 2024-06-01 | Dyax Corp | KALLIKREIN PLASMA BINDING PROTEINS |
JP7003354B2 (ja) | 2015-12-11 | 2022-03-04 | 武田薬品工業株式会社 | 遺伝性血管性浮腫の発作を治療するための血漿カリクレイン阻害薬およびその用途 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3853708A (en) * | 1970-01-23 | 1974-12-10 | Exploaterings Ab Tbf | Coupling biologically active substances to oxirane-containing polymers |
-
1986
- 1986-01-31 JP JP61020362A patent/JPH0623113B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-30 EP EP87111047A patent/EP0301122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 DE DE8787111047T patent/DE3782430T2/de not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003513895A (ja) * | 1999-11-05 | 2003-04-15 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド | 脱色用およびスキン・ケア用のダイズ含有組成物 |
WO2005082389A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Fuji Oil Company, Limited | 癌転移抑制組成物 |
JP4912875B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2012-04-11 | 不二製油株式会社 | 癌転移抑制組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0623113B2 (ja) | 1994-03-30 |
EP0301122A1 (en) | 1989-02-01 |
EP0301122B1 (en) | 1992-10-28 |
DE3782430D1 (de) | 1992-12-03 |
DE3782430T2 (de) | 1993-04-15 |
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