JP4912875B2 - 癌転移抑制組成物 - Google Patents
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しかしながら、これらの報告はいずれも大豆トリプシンインヒビターが癌自体の発生を抑制する制癌剤としての作用や、他の制癌剤との併用による制癌作用の増強作用について開示しているのみである。かかる制癌作用は癌細胞に対する直接的な増殖抑制作用や殺細胞作用を示しているだけであるので、大豆トリプシンインヒビターにすでに形成した微小転移巣が増大し、転移・再発を発症するのを抑制することは全く開示されていない。
1)大豆クニッツ型トリプシンインヒビターを有効成分とする癌転移抑制組成物、
2)大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーを含む前記1)記載の組成物、
3)大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物を含む前記1)記載の組成物、
4)大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が、可及的にボーマンバーク型トリプシンインヒビターが分離除去されたものである前記3)記載の組成物、
5)食品または医薬である前記1)記載の組成物、
6)癌転移の予防もしくは抑制用と表示された食品、又は間接的表示により癌転移の予防もしくは抑制用と表示されているに等しい食品である前記5)記載の食品、
7)前記1)記載の組成物に抗癌成分又は/及び癌予防成分を含む、抗癌もしくは/及び癌予防並びに癌転移抑制組成物、
8)前記1)記載の組成物と、抗癌成分もしくは/及び癌予防成分を含む組成物とを組み合わせてなる、抗癌もしくは/及び癌予防並びに癌転移抑制用組合せ組成物、
9)大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの、癌転移抑制組成物製造における使用、である。
本発明の組成物の有効成分であるKTIは、主に大豆中のホエー成分に含まれているため、その供給源としては大豆ホエーを本発明の組成物に含むことが好ましい。さらに供給源としては大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が好ましい。さらにトリプシンインヒビター濃縮物は可及的にBBIが分離除去されたものがより好ましい。上記供給源の調製方法は公知の方法を使用すればよく、特に限定されないが、例えば以下のようにして調製するのが好適である。
大豆ホエーは、大豆から分離大豆蛋白、あるいは濃縮大豆蛋白を製造する過程で副生するものであり、大豆モラセスとも呼ばれる。熱履歴の少ない大豆ホエーは、例えば、低変性脱脂大豆を水によって中性付近で抽出後オカラ成分を除去した脱脂豆乳を、等電点付近(例えばpH4.5付近)で大豆蛋白質を凝集沈殿させて除いた溶液として得ることができる。
別の方法として特開2004−313170号公報に記載の方法を用いることができる。すなわち、塩を添加する代わりに大豆ホエーをトリプシンインヒビターが失活しない温度で濃縮し、固形分を30〜50重量%程度まで高め、pHを酸性条件下、好ましくはpHを1.7〜5.2、より好ましくは2.7〜4.8の範囲に保持する事で、内在の塩により塩析され、トリプシンインヒビターを凝集沈殿として回収できる。本方法は脱塩をしなくとも良い点で利点を有する。濃縮手段は公知の手段を利用できるが、減圧下で濃縮すると温度上昇を防ぎ効率良く濃縮できる。
またさらに別の方法として特願2004−22933号明細書に記載の方法も用いることができる。すなわち上記の塩析と濃縮を組合せて回収する方法であり、大豆ホエーを固形分濃度10〜30重量%に濃縮し、濃縮大豆ホエーに対し、3重量%以上の加塩を行い、酸性条件下で析出する凝集沈殿物を回収することで得られる。
以上により得られた大豆トリプシンインヒビター濃縮物はKTIとしても濃縮されているため、これをKTI濃縮物として本発明に利用可能である。
またKTIは容易に食品中の含有量を測定できるので、これを有効成分(関与成分)として食品の本体又は食品の包装、容器、ラベル、広告、パンフレット等に、「癌転移抑制作用を有するため癌転移の予防や抑制に適する旨」、「KTIが有効成分として含まれる旨」、「KTIの有効摂取量」等を直接的に表示した、特定保健用食品等の健康用途の食品にもすることができる。もちろん、かかる直接的表示がなされなくとも、その食品を摂取すれば癌転移の予防や抑制に効果があることをイメージさせるような間接的な表示にし、かかる効果が表示されているに等しい健康用途の食品も本発明には包含される。
また、抗癌成分又は/及び癌予防成分を併用して含有させることにより、発癌から癌の増殖、癌の転移まで総合的に抑制する、1つの抗癌もしくは/及び癌予防並びに癌転移抑制組成物とすることが可能である。
さらに、本発明の癌転移抑制組成物と、抗癌成分もしくは/及び癌予防成分を含む組成物とをそれぞれセットにして組み合わせることにより、抗癌もしくは/及び癌予防並びに癌転移抑制用組合せ組成物とすることも可能である。
抗癌成分又は/及び癌予防成分の例としては特に限定されない。組成物が食品の場合は、食品への添加が許容されている成分、例えば大豆オリゴ糖、マンノオリゴ糖などのオリゴ糖類、ビフィズス菌や乳酸菌等の有用微生物、イソフラボン、カテキン、ケルセチン、アントアシアニン、クロロゲン酸等のポリフェノール類、大豆サポニン、キラヤサポニン、人参サポニン等のサポニン類、キチンキトサン、フコイダン、β−グルカン、マンナン、水溶性大豆多糖類等の多糖類、α−カロチン、β−カロチン、ルテイン、α−トコフェロール、L−アスコルビン酸等のビタミン類、大豆ペプチド、乳ペプチド、コラーゲンペプチド等のペプチド類、リコピン、ゴマリグナン、アスタキサンチン、β-クリプトキサンチン等のカルテノイド類、亜鉛、リモネン、モモルデシチン、チャランチン、セサミノール、レートリル、イソチオシアナート、クルクミン、プロポリス、コエンザイムQ10、大豆蛋白質などから選択される1種以上を使用できる。
また、組成物が医薬の場合は、上記成分に加え、薬学的に許容される成分を特に限定なく使用できる。
低変性脱脂大豆に10倍量の温水を加え、pHを7.0に維持しつつ1時間撹拌下で抽出を行った。デカンターにて不溶成分であるオカラを除去し、脱脂豆乳液を得た。脱脂豆乳液に濃塩酸を加えpH4.5とし、析出した大豆蛋白質の沈殿を分離し、大豆ホエーを得た。
製造例1で得た大豆ホエー200kg(乾物固形分3.0重量%、pH4.6、総トリプシンインヒビター力価960,000unit、粗たん白含有量20.3dry%、灰分20.1dry%、糖質59.6dry%)を大川原製作所製エバポール(CEP−L型)にて大豆ホエーの蒸発温度50℃、加熱温度80℃の条件で減圧濃縮して乾物固形分42.2重量%、総トリプシンインヒビター力価930,000unit(66unit/g)の濃縮ホエーを14,000g(付着等で約200gロス)得た。
濃縮ホエーを15℃に冷却してリン酸によりpH4.0に調整し10℃にて3時間静置した後遠心分離(1,500G×10分)を行い上清と沈殿に分けた。分離した上清は12,850g得られ乾物固形分は重量41.3%、総トリプシンンインヒビター力価110,500unit(8.6unit/g)となり、沈殿は1,150g得られ、乾物固形分は52.3重量%、総トリプシンインヒビター活性820,000unit(713unit/g)であった。従ってトリプシンインヒビターは上清に11.9%、沈殿に88.1%の割合であった。
次に、沈殿1,000gへ水2,000gを加え沈殿させたpH4.0を維持しながらホモミキサーを用いて(4,000rpm×15分)攪拌し溶解させた後遠心分離(5,000G×10分)して上清(BBI)と沈殿(KTI)に分けた。上清(BBI)は2,767g得られ固形分14.2%、総トリプシンインヒビター力価595,000unit(215unit/g)で、沈殿(KTI)は233g得られ固形分55.8%総トリプシンインヒビター力価221,000unit(948unit/g)となった。それぞれを凍結乾燥し、以降の実験に供した。
・試薬の調整
KTIとBBIは製造例2で得たものを使用し、以下の実験に供した。
ウロキナーゼ、合成基質、プラスミノーゲン、プラスミンはAmerican Diagnostica 社(Greenwich, CT)より購入し、抗ERK、抗MEK1/2、抗Akt、および抗リン酸化ERK、抗リン酸化MEK1/2、抗リン酸化Akt抗体はNew England Biolabs社(Beverly, MA)より購入した。
マウス肺がん培養細胞3LL(中外製薬(株)製)を使用した。実験に供したマウスはC57BL/6のブラックマウスである。ヒト卵巣癌細胞HRAはヌードマウスに移植して実験した。
12穴シャーレに1 ( 106の癌細胞を入れて培養し、16時間後にシャーレに壁着した癌細胞を洗浄し新規に0.3 mlの培養液を入れた。そのときにKTIとBBIを0.1, 1.0, あるいは10 (Mとなるように同時添加した。さらに癌細胞からのウロキナーゼ産生を刺激するためにG-CSF(granulocyte-colony stimulating factor)を加えてウロキナーゼを強発現させた系でも同様の実験を行なった。24時間後に培養液を回収した。蛋白質はBio-Rad社性の蛋白質定量測定キットを使用して測定した。
培養液にサンプルバッファーを加えて電気泳動実験を行なった。このゲルの上にカゼインゲルをのせてウロキナーゼが溶解したバンドをデンシトメーターで定量した。
結果を図1に示した。このバンドの溶解面積が大きいほど活性のあるウロキナーゼが多く発現していることを示す。KTIあるいはBBIを0.1, 1.0, 10 (Mの濃度で12時間添加すると、KTI添加(バンド2〜4)の癌細胞からのウロキナーゼ産生の発現は容量依存性に抑制された。しかし、BBI添加(バンド5〜7)にはウロキナーゼは発現抑制作用は認められなかった。G-CSF (0.1 (g/ml)により癌細胞を刺激してウロキナーゼ産生を促進させた場合でも同様にKTIを添加することにより(バンド9〜11)ウロキナーゼ産生の発現は容量依存性に抑制されたが、BBI添加(バンド12〜14)ではウロキナーゼ産生の発現を抑制しなかった。
96穴シャーレに1 ( 104の癌細胞を入れて培養し16時間後にシャーレに壁着した癌細胞を洗浄し新規に0.1 mlの培養液を入れた。そのときにKTIとBBIを0.1, 1.0, あるいは10 (Mとなるように同時添加した。さらに癌細胞からのウロキナーゼ産生を刺激するためにG-CSFを加えた系でも実験した。24時間後に培養液を捨ててウロキナーゼ測定用の合成基質を添加することによりパラニトロアニリンの黄色の発色をOD405 nmで測定した。
結果を図2に示した。癌細胞表面のウロキナーゼ活性はKTIにより容量依存性に抑制された(バンド2〜4)。しかし、BBIにはウロキナーゼ活性抑制は認められなかった(バンド5〜7)。
・癌細胞浸潤能測定
ボイデンチャンバーを用いた癌細胞浸潤アッセイのために、上段のチャンバーに105個の癌細胞を入れて24時間後にフィルターの下面に移動した細胞をカウントした。KTIあるいはBBIを0.1, 1.0, 10 (Mの濃度でBoyden chamber assay法でがん浸潤の程度を評価した。浸潤能を評価するためにはフィルターに人工基底膜であるMatrigelをコートした。
結果を図3に示した。がん浸潤はKTIにより容量依存性に抑制された(バンド2〜4)。しかし、BBIにはがん浸潤抑制作用は認められなかった(バンド5〜7)。
Experimental metastasis法とは、癌細胞を2.5 ( 105 cells/50 (l/mouseでマウスの尾静脈から静注することにより癌細胞を強制的に血管の中に注入する方法である。標準飼料1 kgに5, 15, 50 gのKTIあるいはBBIを混ぜたものを毎日食べさせた場合の3週間後の肺転移数を比較した。
結果を図4に示した。KTI(バンド2〜4)とBBI(バンド5〜7)のいずれも肺転移は抑制されなかった。
Spontaneous metastasis法とは、癌細胞を1.0 ( 106 cells/50 (l/mouseでマウスの腹部皮下に移植した後の肺転移を見る方法である。標準飼料1 kgに5, 15, 50 gのKTIあるいはBBIを混ぜたものを毎日食べさせた場合の4週間後の肺転移数を比較した。
結果を図5に示した。KTI(バンド2〜4)のみ容量依存性に肺転移は抑制された。しかし、BBI(バンド5〜7)には肺転移抑制作用は認めなかった。
Peritoneal disseminated metastasis法とは、癌細胞を5 ( 106 cells/mouseでヌードマウスの腹腔内に投与することにより癌細胞を強制的に腹腔内に注入し、癌性腹膜炎を起こさせる方法である。標準飼料1 kgに5, 15, 50 gのKTIあるいはBBIを混ぜたものを毎日食べさせた場合の9日目の癌性腹膜炎の程度を比較した。
結果を図6に示した。KTIのみ容量依存性に癌性腹膜炎は抑制された(バンド2〜4)。しかし、BBIには癌性腹膜炎抑制作用は認められなかった(バンド5〜7)。
・ウエスタンブロット
電気泳動した蛋白質をニトロセルロース膜に転写し、各種抗体(濃度は0.1 μg/ml)を用いてウエスタンブロットを行なった。
癌細胞が増殖、転移するためには各種増殖因子やサイトカインという物質を利用する。今回注目している癌転移に関してはウロキナーゼによる細胞外マトリックスの破壊がもっとも重要である。今回使用した癌細胞の3LLはG-CSFによりウロキナーゼ産生が亢進することがわかっている。一方、HRA細胞に関してはTGF-(1 (transforming growth factor-beta1)で刺激することによりウロキナーゼ産生が亢進することが確認されている。G-CSFやTGF-(1が癌細胞の膜のリセプターに結合するとMAP kinase (MEK, ERK)やPI3 kinase (Akt)が活性化(リン酸化)されて最終的にウロキナーゼ発現が促進するという、シグナル伝達が関与している。
図7に示すように、KTIやBBIを同時投与することによりKTIのみMEK, ERK, Aktのリン酸化が抑制され(バンド2,5,8,11)、結果としてウロキナーゼ発現が抑制されることが判明した。BBIにはこれらのシグナル伝達を抑制する作用は認められなかった(バンド3,6,9,12)。この結果により、KTIはウロキナーゼ産生というシグナル伝達にブレーキをかけて癌転移を抑制していることが推定される。
癌細胞は周囲の結合織を酵素学的に破壊してがん浸潤が起こるものと考えられており、この酵素にはウロキナーゼやマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)が重要である。KTIは癌細胞からのウロキナーゼ産生を抑制し、がん転移を止めると考えられる。
大学、研究機関のみならず製薬企業にもがん転移制御に関する研究の需要が拡大している。さらに、バイオインフォマティクス市場は、医学分野、食品業界や環境関連業界にも広がっており、バイオインフォマティクス企業の中には、環境分野の事業を行ったり、食品業界や環境関連業界への展開を視野に入れている企業も存在する。バイオインフォマティクス市場は、今後もますます拡大していくと考えられる。このような背景のもと、本薬剤の臨床応用により製薬業界の改革が起こることが予想され、さらには健康用途の食品業界の発展にまで期待できる。
Claims (8)
- 大豆クニッツ型トリプシンインヒビターを有効成分とする、他組織への癌転移抑制用組成物。
- 大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーを含む請求項1記載の組成物。
- 大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの供給源として大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物を含む請求項1記載の組成物。
- 大豆ホエーからのトリプシンインヒビター濃縮物が、可及的にボーマンバーク型トリプシンインヒビターが分離除去されたものである請求項3記載の組成物。
- 医薬である請求項1記載の組成物。
- 制癌剤より長期間の投与用である、請求項5記載の組成物。
- 経口用である請求項5または6記載の医薬組成物。
- 大豆クニッツ型トリプシンインヒビターの、他組織への癌転移抑制用組成物製造における使用。
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