JPS62292719A - 外用澄明水溶性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５
−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンまたはその薬
学的に許容し得る塩を有効成分とする外用澄明水溶性製
剤及びその製造法に関する。

〔従来の技術〕 １．３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキ
シ）−２−ヒドロキシプロパンのジナトリウム塩（以下
クロモグリク酸ナトリウムと称する）は、気管支ぜんそ
く、アレルギー性結膜炎あるいはアレルギー性鼻炎の治
療剤として用いられている。

クロモグリク酸ナトリウムを有効成分とする水溶性製剤
としては、例えば、特公昭５４−２５０８２号公報には
、活性成分として、治療上有用な割合の１，３−ビス（
２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−プロパン
−２−オール又はその薬学的に許容し得る塩の水溶液に
、この水溶液中の金属イオンの濃度が０゜４０ｐｐｍを
超える場合に、薬学的に許容し得るキレート化剤又は金
属イオン封鎖剤の有効量を添加することからなる前記の
活性成分を含む実質的に清澄な無菌水溶液状医薬組成物
の製造法が開示されている。また特公昭５７−５６４４
８号公報には、治療有効量の１．３−ビス（２−カルボ
キシクロモン−５−イルオキシ）−プロパン−２−オー
ル又はその薬学的に許容し得る塩を治療有効量の眼の治
療に有用な化合物及び水溶液の粘度を増加させ及姑は前
記治療有効成分の作用を延長させる作用をもつ添加剤と
混合すること及びその際水溶液中の元素の周期律表第１
　ｂ、ｎａ、Ｉｌｂ、ｍａ、ＩＶａ及びＩＶｂ族の金属
イオンの濃度を２０ＰＰｍより低く保持することを特徴
とする眼薬用の実質的に清澄な無菌水溶液の製造法が開
示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記特許公報に記載されているように１．３−ビス（２
−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロ
キシプロパンまたはその薬学的に許容し得る塩、例えば
そのジナトリウム塩は、清澄な水溶液に製剤化すること
が回連であることが知られている。

＋＋ すなわち、水溶液中の金属イオン（Ｐｂ。

十＋　　　　　＋＋　　　　　十土　　　　　十＋十＋
＋　　　　　　十÷Ｃａ　　　、Ｃｕ　　　、ＡＩ　　
　、　　Ｆｅ　　　、　　Ｆｅ　　　　、　　Ｚｎ　　
　。

ｆｆ Ｍｇ）３度が０．４ｐｐｔｎを越える場合や、共存する
少量の他の物質が含有する場合に相互反応を起し、濁り
や沈殿を生じ製剤として全く許容し得ない組成物が形成
されるため製剤化が困違であり、その解決手段として、
上記特許公報の方法があるが、まだ満足できるものはな
い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記特許公報に記載されているキレート
化剤及び金属イオン封鎖剤を用いることなく、より効果
的に澄明な無菌水溶液が形成されろ製剤及びその製造法
を見出した。

従って、本発明によれば活性成分である１、３−ビス（
２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２−ヒド
ロキシプロパンまたはその薬学的に許容し得る塩に薬学
的に許容し得る白濁防止剤を配合することによって、前
記活性成分は澄明な水溶液の形態で安定に保持される。

適当な白濁防止剤としてはシクロデキストリンまたは非
イオン、陰イオンもしくは両性界面活性剤である５好ま
しくはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリ
ン、γ−シクロデキストリンもしくはトリー〇−メチル
ーβ−シクロデキストリンまたはボリオキシエチレンヒ
マシ油（二ノコールＣｏ−４０ＴＸ、Ｃ○−６０ＴＸな
ど）、ポリオキシエチレンモノステアレート（二ノコー
ルＭＹＳ−４０など）、ポリオキシエチレンラウリルエ
ーテルにッコールＢＬ−９ＥＸ、ＢＬ−２５など）、ラ
ウリル硫酸ナトリウムにソコールＳＬＳなど）、ラウロ
イルサルコシンナトリウムにッコールサルコシネートＬ
Ｎなど）、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（二ノ
コール５ＷＡＮＯＬ　ＡＭ３０１など）、もしくはヤシ
浦脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン（
二ノコール５ＷＡＮＯＬ　ＡＭ　３１３０など）、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油にッコールｌ（Ｃ○−４０
゜ＨＣＯ−６０など）、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート（ポリソルベート８０）などである。

本発明で使用する白濁防止剤の濃度は、通常０゜００１
〜］０．０ｗ／ｖ％であり、好ましくはシクロデキスト
リンの場合は０．１〜５．０ｗ／ｖ％であり、界面活性
剤の場合は０．０１〜３．０ｗ／ｖ％である。１，３−
ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２
−ヒドロキシプロパンの薬学的に許容し得る塩としては
、例えばジナトリウム塩、ジカリウム塩があげられるが
、ジナトリウム塩（クロモグリク酸ナトリウム）が好ま
しい６また、１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−
５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンまたは薬学
的に許容し得る塩の濃度は０．０５〜１０、０ｗ／ｖ％
である。

前記活性成分と金属塩を形成し得る金属イオンの水溶液
中の濃度はできるだけ低くすることが好ましいが、前記
特許公報に記載されているキレート化剤、金属イオン封
鎖剤の添加では白濁するような高濃度の金属イオン濃度
が含有した場合でも、本発明の白濁防止剤の配合では全
く白濁せず、；９明液の状態で安定に保持される。更に
、本発明の外用澄明水溶性製剤は薬学的に許容し１１）
る全ての防腐剤、緩衝剤、賦形剤、粘性剤及びその他の
薬学的有効成分を含有し得ることができ、各種剤形、例
えば点眼液、点鼻液、吸入液、注入液、注射液及びその
他の剤形に使用し得る。

通常、本発明の外用澄明水溶性製剤は１〜１００ｍＱに
収容する数回投与容器中に詰められる。

またそれが防腐剤、保存剤を含まない場合には、慣用の
方法で無菌的処理をすることによって、０゜０５ｍＱ以
上の単−回投与容器に詰めることもできる。

薬学的に許容し得る防腐剤、保存剤としては、例えば、
メチル、エチル、プロピルもしくはブチルパラベン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト、ニウム、グルコン
酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、クロロ
ブタノール、フェニルエチルアルコール、ベンジルアル
コール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビ
ン酸ナトリウム、パラクロルメトキシフェノール、パラ
クロルメタクレゾール、チメロサール、硝酸フェニル水
銀、ホウ酸フェニル水銀、ニトロメゾール、硫酸ポリミ
キシンＢ等を使用することができる。

また、上記の防腐剤、保存剤の組合せを使用することも
できる。

また、薬学的有効成分としては、例えば抗ウィルス剤（
イドクスウリジンなど）、抗炎症剤（フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、フルオロメソロン、ナトリウムメ
タスルホ安息香酸デキサメサゾン、塩酸ナファゾリンな
ど）、抗ヒスタミン剤（ｄ−マレイン酸グロルフェニラ
ミンなど）及び抗生物質剤（コリスチンメタンスルホン
酸す１−リウム、クロラムフェニコール、セフブペラゾ
ンナトリウム、セファレキシン、セファロリジンなど）
があげられる。

以後、試験例及び実施例としてクロモグリク酸ナトリウ
ムで説明するが、これに限定されるものでない。

〔試験例１〕 本発明の白濁防止剤を用いて得られたクロモグリク酸ナ
トリウム含有水溶液の白濁防止効果を試験した。添加剤
として、前記特許公報に記載されているキレ−１〜化剤
、金属イオン封鎖剤及び本発明の白濁防止剤を用いてそ
れらを水に溶解した後、金属イオンを含有するクロモグ
リク酸す１−リウムを添加し溶解させた。調製された水
溶液の状態を表１に示す。

前記特許公報に記載されているキレート化剤、金属イオ
ン封鎖剤の場合では白濁を生じるが、本発明で見い出し
た白濁防止剤の場合では澄明な水溶液を形成する。

〔試験例２〕 本発明の外用澄明水溶性製剤の安定性試験を行った。表
２に示される各種組成物を調製し、５ｒｎＱの密閉容器
に充填し、４０°Ｃで３ケ月間保存した後、各検体の性
状をはじめ、その他の試験項［］につき試験開始時と比
較した。得られた結果を表３に示す。

表３に示されるようにいずれの検体においても、各試験
項目とも変化は認められず安定である。表２に示される
各種組成の製剤サンプルの調製法において、前記特許公
報では、表２の比較サンプルを調製する際に一方がクロ
モグリク酸ナトリウムとエチレンジアミン四酢酸二ナト
リウムを含み、他方が塩化ベンザルコニウムとフェニル
エチルアルコールを含む所望の最終濃度の２倍量をそれ
ぞれ作り、２種の等容量の水溶液を緩やかに時間をかけ
て混合しなければ白濁が生じる。つまり陰イオン性の活
性成分（クロモグリク酸ナトリウム）と陽イオン性の防
腐剤（塩化ベンザルコニウム）の混合溶液において濁り
を生じるためである。しかるに、本発明では表２のＡ−
Ｄのサンプルを調製する場合、２種の等８旦の水溶液を
作る必要はなく白濁防止剤の非イオン界面活性剤又はシ
クロデキストリンを順次加えるだけで澄明な無菌水溶液
を調製することができる。

〔試験例３〕 ラットを用いて、実験的結膜炎を作製し、表２中の検体
Ａ−Ｄ及び比較サンプルにつき薬理学的検討を行なった
。

（実験方法） ラット抗Ｅｇｇ抗体は雌性ウィスター系ラットに百日咳
菌とＥｇｇ−アルブミン（生化学工業）を感作すること
により作製した。抗体価はラット背部Ｐ、Ｃ，Ａ反応で
１２８倍であった。この抗体を生理食塩水にて８倍に希
釈し、雌性ウィスター系ラット（体重１５０〜１６０ｇ
）の上眼瞼粘膜下に３０μＱ注射し、７２時間後に実験
に用いた。０．５％Ｅｇｇ−アルブミン、０．５％Ｅｖ
ａｎｓ　　Ｂｌｕｅ混液（生理食塩水にて溶解）１．Ｏ
ｍＱを大腿静脈より注射３０分前、１５分前に、各検体
の点眼液５μＱを両眼に点眼した。コントロール群には
同量の生理食塩水を点眼した。

Ｅｇｇ−アルブミン、Ｅｖａｎｓ　　Ｂ１ｕｅ混液注射
３０分後にラットを殺し、炎症部位に漏出した色素量を
測定した。得られた結果を表４に示す。

表　　４ 表４に示す如く、検体Ａ−Ｄ及び比較サンプルともコン
トロール群に対し有意な炎症の抑制を示す。

以上から、本発明で見い出された白濁防止剤は１．３−
ビス（２−カルボキシクロモン−５−イルオキシ）−２
−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的に許容し得る塩
例えばジナトリウムを効果的に澄明な水溶液に調製させ
ることができ、かつ製剤的並びに薬理学的にも何等問題
がなく使用可能であることが判明した６ （実施例１） クロモグリク酸ナトリウム　　　　１．０ｇγ−シクロ
デキストリン　　　　　０．３　ｇ塩化ナトリウム　　
　　　　　　　０．８ｇ全　　ｆｆ１（ｒｎ　Ｑ）　　
　　　　　　　　　　１００γ−シクロデキストリン、
クロモグリク酸ナトリウム及び塩化す１〜リウムをこの
順序で注射用蒸留水に溶解した後、無菌的に濾過して得
られた溶液をアンプルに充填し、１１５°Ｃの温度で３
０分間オートクレーブ処理する。

（実施例２） クロモグリク酸ナトリウム　　　　３６０ｇ６０ｇニラ
コール　−４００，２ｇ （非イオン界面活性剤） チメロサール　　　　　　　　　０．００３　ｇ全量（
ｍＱ）　　　　１００ ニラコールＭＹＳ　−４０、クロモグリク酸す］−リウ
ム及びチメロサールをこの順序で減菌精製水に溶解した
後、無菌的に濾過する。これをポリエチレン製の容器に
充填する。

（実施例３） クロモグリク酸ナトリウム　　　　２．０ｇニッコール
トＩＣ０−４００，１ｇ （非イオン界面活性剤） ホ　　ウ　　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１．５　ｇホ　　ウ　　砂　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２ｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　０
．２５ｇクロロブタノール　　　　　　　　０．４　ｇ
全量（ｒｒ＋Ｑ）　　　　　　１００ クロロブタノール、ホウ酸、ホウ砂、塩化ナトリウム、
ニソコールトＩｃ０−４０及びクロモグリク酸ナトリウ
ムをこの順序で減菌精製水に溶解した後、無菌的に濾過
する。これをポリプロピレン製の容器に充填する。

（実施例４） クロモグリク酸ナトリウム　　　　２．０ｇイドクスウ
リジン　　　　　　　　０．１ｇポリソルベート　８０
　　　　　　０．０５ｇ（非イオン界面活性剤） クロロブタノール　　　　　　　０．４ｇ全量（ｍＱ）
　　　　　　＋００ クロロブタノール、ポリソルベー１−８０、イドクスウ
リジン及びクロモグリク酸ナトリウムをこの順序で滅菌
精製水に溶解した後、無菌的に濾過する。これをポリプ
ロビレ〉・製の容器に充填する。

（実施例５） クロモグリク酸ナトリウム　　　　２．０　ｇフルルビ
プロフェン　　　　　　　０．１ｇβ−シクロデキス１
−リン　　　　　Ｏ，ＳｇニツコールＨＣ○−６００，
０５ｇ （非イオン界面活性剤） リン酸水素二ナトリウム　　　　　１．６ｇリン酸二水
素ナトリウム　　　　　０．６ｇ塩化ナトリウム　　　
　　　　　　０．２ｇポリビニルアルコール　　　　　
　１．０ｇクロロブタノール　　　　　　　　０．４ｇ
全量（ｍＱ）　　　　１ｏ。

ポリビニルアルコール、クロロブタノール、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、ニラコールＨ
Ｃ○−６０、β−シクロデキストリン、塩化ナトリウム
、フルルビプロフェン及びクロモグリク酸ナトリウムを
この順序で減菌精製水に溶解後、無菌的に濾過する。こ
れをポリプロピレン製の容器に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
   オキシ）−２−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的に
   許容し得る塩（Ａ）と白濁防止剤（Ｂ）とを含有してな
   る外用澄明水溶性製剤。 ２　白濁防止剤がシクロデキストリンあるいは界面活性
   剤である特許請求の範囲第１項記載の外用澄明水溶性製
   剤。 ３　Ａ成分の濃度が０．０５〜１０．０ｗ／ｖ％である
   特許請求の範囲第１項記載の外用澄明水溶性製剤。 ４　Ｂ成分の濃度が０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％であ
   る特許請求の範囲第１項または第２項記載の外用澄明水
   溶性製剤。 ５　Ａ成分とＢ成分とを含有し、さらに薬学的に許容し
   得る防腐剤、緩衝剤、賦形剤、粘性剤及び薬学的有効成
   分を含有することの可能なる特許請求の範囲第１項、第
   ２項、第３項または第４項記載の外用澄明水溶性製剤。 ６　ｐＨが４．０〜８．０に調整されてなる特許請求の
   範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載
   の外用澄明水溶性製剤。 ７　１，３−ビス（２−カルボキシクロモン−５−イル
   オキシ）−２−ヒドロキシプロパンまたはその薬学的に
   許容し得る（Ａ）と白濁防止剤（Ｂ）とを水媒体に添加
   、溶解することを特徴とする外用澄明水溶性製剤の製造
   法。 ８　白濁防止剤がシクロデキストリンあるいは界面活性
   剤である特許請求の範囲第７項記載の外用澄明水溶性製
   剤の製造法。 ９　Ａ成分の濃度が０．０５〜１０．０ｗ／ｖ％の濃度
   になるように添加する特許請求の範囲第７項記載の外用
   澄明水溶性製剤の製造法。 １０　Ｂ成分の濃度が０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％の
   濃度になるように添加する特許請求の範囲第７項または
   第８項記載の外用澄明水溶性製剤の製造法。 １１　Ａ成分とＢ成分とを含有し、さらに薬学的に許容
   し得る防腐剤、緩衝剤、賦形剤、粘性剤及び薬学的有効
   成分を添加することの可能なる特許請求の範囲第７項、
   第８項、第９項または第１０項記載の外用澄明水溶性製
   剤の製造法。 １２　ｐＨが４．０〜８．０に調整されてなる特許請求
   の範囲第７項、第８項、第９項、第１０項または第１１
   項記載の外用澄明水溶性製剤の製造法。