JP4753448B2 - パルミチン酸レチノール、レチノールの安定化方法及びビタミン類水溶液 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、光に対して不安定なパルミチン酸レチノール、レチノールを含有する水溶液の安定化方法、及びこのビタミン類水溶液を安定化させてなる安定なビタミン類水溶液に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般に、ビタミン類は、生体にとって必須の成分で、その生理活性は古くから研究されており、医薬の分野において様々な疾患の治療あるいは健康を促進するために広く使用されている。
しかしながら、ビタミン類は、水溶液中では不安定であることが知られている。
【0003】
従来におけるビタミン類の安定化技術としては、バッファーを工夫、可溶化剤の選択、キレート剤の添加あるいは抗酸化剤の添加などが行われている。
例えば、特開昭40−25828号公報には、ピリドキシン水溶液に医薬としての効果を奏しない量のサリチル酸またはその水溶性金属塩類を添加することを特徴とする安定なるピリドキシン水溶液が開示され、特開昭61−5011号公報には、ビタミンEと、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導体と特定の脂肪酸エステルの安定剤を含有する安定なビタミンEの可溶化液が開示され、特開平2−240025号公報には、ビタミンB12を含有する複合ビタミン水溶液にポリデキストロースを添加したことを特徴とする安定な複合ビタミン水溶液が開示され、特開平3−145422号公報には、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムとビタミンE類を配合する点眼剤において、グリチルリチン酸又はその塩を配合することを特徴とする点眼剤が開示され、また、本願出願人による特開平5−17355号公報には、塩酸ピリドキシンおよびパントテン酸類を含有する水溶液に、ホウ酸を塩酸ピリドキシンに対して50重量%以上、かつ、パントテン酸類に対して300重量%以下の量で配合したことを特徴とする点眼剤が開示されている。
【0004】
しかしながら、これらの公報に開示される技術では、未だ光に対する安定性が不充分であるという課題があり、そのため製品として市場に出すときは濃い色の着色容器を用いて対応しており、光に対して安定なビタミン類水溶液の安定化法や、安定な液状ビタミン製剤が望まれているのが現状である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の課題等に鑑み、これを解消しようとするものであり、光に対して不安定なパルミチン酸レチノール、レチノールを含有する水溶液の安定化方法、及びこのビタミン類水溶液を安定化させてなる安定なビタミン類水溶液を提供することを目的とする。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記従来技術の課題等について、鋭意研究を重ねた結果、パルミチン酸レチノール及び/又はレチノールを含有する水溶液に特定の化合物を配合することなどにより、上記目的のパルミチン酸レチノール、レチノールの安定化方法、安定なビタミン類水溶液が得られることを見い出し、本発明を完成するに至ったのである。
すなわち、本発明のパルミチン酸レチノール、レチノールの安定化方法は、パルミチン酸レチノール及び/又はレチノールを0.0001〜3重量%含有する水溶液に、塩化ベルベリン及び/又は硫酸ベルベリンを0.0001〜0.05重量%を配合することを特徴とする。
また、本発明のビタミン類水溶液は、パルミチン酸レチノール及び/又はレチノール0.0001〜3重量%と、塩化ベルベリン及び/又は硫酸ベルベリン0.0001〜0.05重量%とを含有することを特徴とする。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
本発明(第1発明)のビタミン類水溶液の安定化方法は、ビタミン類の水溶液にベルベリン類を配合することによりビタミン類水溶液を安定化させることを特徴とするものである。
【0008】
本発明におけるビタミン類水溶液は、ビタミン類を水(精製水、イオン交換水)などの溶媒に溶解させた水溶液をいい、その用途としては、ビタミン類を含有した水溶液であれば特に限定されず、例えば、眼科用剤、外用剤、内服剤などに好適に用いることができる。
ビタミン類としては、例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム(FAD)、シアノコバラミン、レチノール類、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類、酢酸トコフェロールが挙げられる。これらのビタミン類は、1種または2種以上の混合物の態様で用いる場合であってもよい。
これらのビタミン類は、ビタミン類水溶液中に0.0001〜3重量%、好ましくは、0.0002〜0.1重量%配合される。
【0009】
本発明に用いるベルベリン類としては、例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、オウバク・オウレンの抽出物等が挙げられ、好ましくは、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンが望ましく、これらのベルベリン類は、1種または2種以上の混合物で用いることができる。特に、ビタミン類水溶液を眼科用とする場合は、優れた安定化、安全性を発揮せしめる点等から塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンの使用が望ましい。
これらのベルベリン類を光に対して不安定なビタミン類水溶液に配合せしめることにより、安定なビタミン類水溶液とすることができるものとなる。
また、これらのベルベリン類の配合量は、ビタミン類水溶液全量中に0.0001〜0.05重量%、好ましくは、0.0005〜0.025重量%配合される。
ベルベリン類の配合量が0.0001重量%未満であると、ビタミン類の水溶液を安定化することができず、また、0.025重量%を越えて配合しても、その効果は変わらないが、不経済となり、また、容易に溶解しなくなるので、好ましくない。
【0010】
本発明(第1発明)において、上記ビタミン類とベルベリン類のビタミン類水溶液中での配合比は、用いるビタミン類の種類により変動するものであるが、重量比でビタミン類:ベルベリン類が300:1〜1:300、好ましくは、30:1〜1:30、更に好ましくは、10:1〜1:20である。
このビタミン類:ベルベリン類の配合比を300:1〜1:300とすることにより、ビタミン類水溶液の更なる安定化が図られることとなる。
【0011】
また、本発明(第2発明)の安定な液状ビタミン製剤は、液状ビタミン製剤に上記1種または2種以上のベルベリン類を含有せしめたことを特徴とするものであり、これらのベルベリン類を光に対して不安定な液状ビタミン製剤に含有せしめることにより、安定なビタミン類水溶液とすることができるものとなる。
ベルベリン類の配合量は、液状ビタミン製剤全量中に0.0001〜0.05重量%、好ましくは、0.0005〜0.025重量%含有される。
ベルベリン類の含有量が0.0001重量%未満であると、液状ビタミン製剤の安定化を達成することができず、また、0.025重量%を越えて含有しても、その効果は変わらないが、不経済となり、また、容易に溶解しなくなるので、好ましくない。
【0012】
本発明における液状ビタミン製剤とは、少なくとも上記第1発明で記載の1種または2種以上のビタミン類を含有した液状製剤をいい、その用途としては、ビタミン類を含有した液状製剤であれば特に限定されず、例えば、眼科用剤、外用剤、内服剤などが挙げられる。
ビタミン類の含有量は、液状ビタミン製剤中に0.0001〜3重量%、好ましくは、0.0002〜0.1重量%含有される。
また、本発明の液状ビタミン製剤において、上記ビタミン類とベルベリン類の含有比は、用いるビタミン類の種類により変動するものであるが、重量比でビタミン類:ベルベリン類が300:1〜1:300、好ましくは、30:1〜1:30、更に好ましくは、10:1〜1:20である。
このビタミン類:ベルベリン類の含有比を300:1〜1:300とすることにより、更なる安定化が図られた液状ビタミン製剤が得られることとなる。
【0013】
この液状ビタミン製剤には、更に必要に応じて、眼科用剤、外用剤、内服剤などに好適に適用するために、例えば、薬剤、防腐剤、等張化剤、緩衝剤、糖類、安定化剤、香料等を含有せしめることができる。
薬剤としては、例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロンアミノカプロン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられ、防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステルなどが挙げられ、等張化剤としては、塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどが挙げられ、緩衝剤としては、例えば、クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、氷酢酸などが挙げられ、糖類としては、例えば、マンニトールなどが挙げられ、安定化剤としては、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、POE硬化ヒマシ油などが挙げられ、香料としては、例えば、カンフル、メントール、ボルネオール、ユーカリ油、ゲラニオール、ウイキョウ油、ベルガモット油などが挙げられる。
これらの含有量は、本発明(第2発明)の効果が損なわれることがない範囲で、夫々適宜量含有せしめることができる。なお、上記各種の薬剤、防腐剤、等張化剤、緩衝剤、糖類、安定化剤、香料等は、上記第1発明のビタミン類の水溶液中に第1発明の効果が損なわれることがない範囲で、適宜量配合することができる。
【0014】
本発明における液状ビタミン製剤の製造は、特に制限されるものではなく、上記各成分を水(精製水、イオン交換水)等の溶媒に溶解させた後、最終製剤のpH、または必要に応じて浸透圧などをpH調整剤、等張化剤により適宜調整することができる。
【0015】
このように構成される第1発明では、光に不安定なビタミン類水溶液の安定性を向上させることができ、また、第2発明では、光に不安定な液状ビタミン製剤の安定性を向上させることができるので、長期間にわたって安定となるビタミン類水溶液、並びに、液状ビタミン製剤が提供されることとなる。
【0016】
【実施例】
次に、実施例により、更に本発明を詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものでない。
【0017】
〔実施例1〜24〕
下記表1に示す配合組成(配合単位:重量%、精製水で調製した全量100重量%、以下の表2及び3においても同様)となる水溶液を調製した。
得られた各水溶液について、ガラス製透明アンプル(20ml)に充填して3日間窓際に放置した後、それぞれのビタミン量を測定した。
下記表1に示す試験例1〜24において、B欄のビタミン残存量に較べA欄のビタミン残存量が20%以上多い場合を◎とし、10%以上20%未満を○とし、10%未満を△とし、B欄の残存量の方が多い場合を×として、安定性を評価した。
これらの結果を下記表1に示す。
【0018】
【表1】
【0019】
上記表1中の略号等は、下記のとおりである。
FAD:フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム
HCO−60:POE(60)モル硬化ヒマシ油
パルミチン酸レチノール:1.817×106I.U./g
【0020】
上記表1の結果から明らかなように、実施例1〜24のA欄は、ビタミン類の水溶液にベルベリン類を配合したビタミン類水溶液であり、B欄のベルベリン類を配合しないビタミン類単独の水溶液に較べ、安定性に優れていることが判明した。
【0021】
〔実施例25〜34及び比較例1〜2〕
下記表2に示す配合成分を精製水に溶解し、希塩酸又は水酸化ナトリウム溶液でそれぞれの下記表2に示す所定のpHに調整した液状ビタミン製剤(点眼剤、洗眼剤)を調製した。
実施例25〜30及び比較例1の点眼剤は、無色透明点眼剤容器(15ml)に充填し、実施例31〜34及び比較例2の洗眼剤は、無色透明洗眼剤容器(250ml)に充填した。
これらの容器を3日間窓際に放置した後、それぞれのビタミン量を測定して、製造直後の含量に対する保存後の含量を残存率として計算し、残存率80%以上のものについては◎とし、70%以上80%未満のものについては○とし、70%未満のものについては×として安定性を評価した。なお、点眼剤、洗眼剤としては、○以上が好ましく、さらに好ましくは◎である。
これらの結果を下記表2に示す。
【0022】
【表2】
【0023】
上記表2の結果から明らかなように、実施例25〜30のベルベリン類を配合した点眼剤は、ベルベリン類を配合しない比較例1の点眼剤に較べ、安定性に優れていることが判明した。また、実施例31〜34のベルベリン類を配合した洗眼剤も、ベルベリン類を配合しない比較例2の洗眼剤に較べ、安定性に優れていることが判明した。
【0024】
〔実施例35〜36及び比較例3〕
下記表3に示す配合成分を精製水に溶解し、希塩酸又は水酸化ナトリウム溶液でそれぞれ下記表3に示す所定のpHに調整した液状ビタミン製剤(のど、鼻などの粘膜適用製剤)を調製した。
実施例35〜36及び比較例3の粘膜適用製剤は、無色透明スプレー剤容器(30ml)に充填した。
これらの容器を3日間窓際に放置した後、それぞれのビタミン量を測定して、製造直後の含量に対する保存後の含量を残存率として計算し、残存率70%以上のものについては○とし、70%未満のものについては×として安定性を評価した。なお、粘膜適用製剤としては、○以上が好ましい。
これらの結果を下記表3に示す。
【0025】
【表3】
【0026】
上記表3の結果から明らかなように、実施例35〜36のベルベリン類を配合した粘膜適用製剤は、ベルベリン類を配合しない比較例3の粘膜適用製剤に較べ、安定性に優れていることが判明した。
【0027】
〔実施例37〕
下記配合組成となる乳液(全量100重量%)を調製した。
塩化ベルベリン 0.02
パルミチン酸レチノール 0.02
ステアリン酸 2.0
セチルアルコール 1.5
ワセリン 4.0
スクワラン 5.0
グリセロールトリ−2−エチルヘキサン酸エステル 2.0
ソルビタンモノオレイン酸エステル 2.0
ジプロピレングリコール 5.0
PEG1500 3.0
トリエタノールアミン 1.0
パラオキシ安息香酸メチル 0.18
パラオキシ安息香酸プロピル 0.02
精製水 残 部
上記乳液を無色透明ガラス瓶に充填した。
【0028】
〔実施例38〕
下記配合組成となるハンドクリーム(全量100重量%)を調製した。
塩化ベルベリン 0.01
塩酸ピリドキシン 0.1
酢酸dl−α−トコフェロール 0.05
ステアリルアルコール 6.0
ステアリン酸 2.0
水添ラノリン 4.0
スクワラン 9.0
オクチルドデカノール 10.0
1,3−ブチレングリコール 6.0
PEG1500 4.0
POE(25)セチルアルコールエーテル 3.0
モノステアリン酸グリセリン 2.0
パラオキシ安息香酸メチル 0.15
パラオキシ安息香酸プロピル 0.03
精製水 残 部
上記クリームを無色透明ガラス瓶に充填した。
【0029】
上記実施例37、38の組成物(乳液、ハンドクリーム)は、上記表3の評価法と同様に評価したところ、いずれもビタミン類を安定的に配合することができる組成物となることが確認された。
【0030】
【発明の効果】
請求項1の発明によれば、光に対して不安定なパルミチン酸レチノール、レチノールを含有する水溶液を安定化させることができるパルミチン酸レチノール、レチノールの安定化方法が提供される。
請求項2及び3の発明によれば、光に対して不安定なパルミチン酸レチノール、レチノールを含有するビタミン類水溶液を安定化させることができる点眼剤、洗眼剤等に好適な安定なビタミン類水溶液が提供される。
Claims (3)
- パルミチン酸レチノール及び/又はレチノールを0.0001〜3重量%含有する水溶液に、塩化ベルベリン及び/又は硫酸ベルベリンを0.0001〜0.05重量%を配合することを特徴とする、パルミチン酸レチノール、レチノールの安定化方法。
- パルミチン酸レチノール及び/又はレチノール0.0001〜3重量%と、塩化ベルベリン及び/又は硫酸ベルベリン0.0001〜0.05重量%とを含有することを特徴とするビタミン類水溶液。
- 点眼剤又は洗眼剤である請求項2記載のビタミン類水溶液。」
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