JPS6228776B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

塩基性１−アリールオキシ−３−アルコキシプ
ロパン−２−オール類の治療効果は以前から知ら
れている（英国特許第560568号（1940年）参
照）。これらの化合物は著しい鎖静作用、催眠作
用およ鎮痛作用を有する。最近、このような化合
物の一種、即ち１−（β−ジエチルアミノエトキ
シ−３−０−メトキシフエノキシプロパン−２−
オール）が心脈の乱れに対して好ましい作用を有
することが見い出された（独公開特許（German
OFFenlegungsschrift）24.31.126参照）。 本発明に従う新規化合物は下式 の一般式を有する３−フエノキシ−１・２−ビス
−アミノアルコキシプロパン類、ならびにこれと
酸との塩である（但し、R¹はC_1-3アルキル、
C_1-3アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、アリルオキシまたはメトキシエチルを表し、
R²は水素、ハロゲン、C_1-3アルキル、または
C_1-3アルコキシを表し、およびR³はC_1-3アルキ
ル基を表す）。 これらの化合物は有用な局所麻酔作用および抗
不整脈作用を有し、本発明に従う治療組成物はこ
のような化合物の一つと調剤上許容される担体と
からなる。 この塩は塩酸のような鉱酸、またはフマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、オロチン酸また
はシユウ酸のような有機酸から形成することがで
きる。これらの塩は一般に非常に水溶性であり、
薬学的および医学的処置に対してさまざまの形態
で適用することができる。 R¹およびR²の好ましい基にはメチル、エチ
ル、プロピル、メトキシ、アリル、塩素および臭
素を含むが、しばしばR²が水素であることが好
ましくまたR¹はトリフルオロメチルであること
ができる。 当該の新規化合物はグリセリンの３−フエノキ
シ−１・２−ビス−アミノアルキルエーテルで、
既知化合物から通常のエーテル化法によつて調製
できる。一つの好ましい方法は化合物 の１モルを、化合物 Ｂ−CH₂−CH₂−NR^３ _２ の２モルと反応することからなる（但し、R¹、
R²およびR³は上記と同じで、ＡおよびＢは一方
の場合にはハロゲン、好ましくは塩素または臭素
原子を表し、また別の場合には−OAlk基を表す
（但しAlkはアルカリ金属を意味する）。例えば、
ナトリウム３−フエノキシ−１・２−プロパンジ
オラートをジアルキルアミノエチルハライドと反
応することも可能であるし、または３−フエノキ
シ−１・２−ジハロプロパンをナトリウムジアル
キルアミノエタノラートと反応することも可能で
ある。 本方法を実施する好ましい方法は、無水溶剤中
で式（）のナトリウム アルコラートと式
（）のハロゲン化物とを反応させ、生成する塩
を別し、真空下に溶剤を留去し、粗製品を希塩
酸に溶解して不溶部を抽出することにより粗製品
を精製し、水層をアルカリ性として次いで当該塩
基を抽出し、最終的に真空下に蒸留することから
なる。本方法に於ては、式（）の化合物を10〜
50％過剰に用いることが好ましい（即ち、式
（）の化合物１モル当り式（）の化合物を2.2
〜３モル）。 本方法は反応させようとする化合物を適当な量
の有機溶剤、例えば乾燥トルエン、無水ジメチル
ホルムアミド、またはジイソプロピルエーテル中
の懸濁物とすると最も良く実施することができ
る。 本反応は、予め40〜60℃の温度に調整したナト
リウム アルコラート塩の懸濁物中へ当該ハロゲ
ン誘導体の溶液を導入し、次いで80〜110℃に加
熱して反応を完結することにより実施することが
できる。そこで本反応は40〜130℃の温度範囲で
行うことが好ましい。反応時間は８〜25時間が好
ましい。 望む化合物が塩である場合には、有機溶剤中で
式（）の化合物１モルをアルコールに溶解した
２モルの酸と反応させ、次いでもし必要ならば非
極性溶剤を添加して塩を沈殿させることにより当
該化合物を製造することができる。 本発明の化合物は治療投薬量で局所麻酔作用な
らびに抗不整脈作用を示す。これらは心脈の乱れ
の徴候を直しこれに拮抗する。種々の対照製品と
比較して、当該新規化合物はより持続性の局所麻
酔作用を呈し、これらは実験的な心臓障害により
有効に拮抗し（即ち、より少量の投与で得られる
治療効果がより持続し）および治療上有効な投与
量と望ましくない二次的な効果を引起す投与量と
の間には大きな差がある。 本発明の化合物は経口投与、静脈投与等の如き
常法により患者に投与し得る。 所望の薬理効果、特に抗不整脈効果を得るのに
必要な投与量は、経口投与については活性成分
（式の化合物）50〜800mg、好ましくは75〜600
mgを含む量である。 静脈投与については、活性成分の投与量は20〜
150mg、好ましくは25〜125mgである。 また、本発明の薬剤の製剤化は、常法により行
なうことが出来、例えば後述する実施例４に示す
ようにして行ない得る。 本発明を以下の非限定的実施例によりさらに詳
細に説明する。 実施例 １ かきまぜ機と、温度計とCaCl₂管を有する冷却
器とを備えた１の反応器に39.2ｇ（0.2mol）の
２・６−ジメチルフエノキシ−グリセリン エー
テルを入れ、140mlの乾燥トルエンに溶解した。
この溶液に油中の55％NaH分散物18.4ｇ
（0.4mol）を50℃で少量づつ添加し、次いでこの
混合物を４時間還流した。40℃に冷却後、乾燥ト
ルエンに溶解したジメチルアミノエチル クロリ
ドの20％溶液0.6モルを滴下ロートを用いて１時
間にわたつて滴下し、次いでこの混合物を18時間
還流した。最終的に、この混合物を放冷し、無機
塩は別して母液を蒸発した。残渣（76.7ｇ）を
HCl水溶液に溶解して酢酸エチルで洗浄し、水層
は活性炭で処理し、これを別し、濃アンモニア
溶液でアルカリ性とし当該塩基はクロロホルムで
抽出した。乾燥し、次いでクロロホルム相を真空
下に留去し、次いで当該塩基（55.5ｇ）を１mm
Hgの真空下に蒸留して沸点187−196℃の主留分
32ｇを得た。これは収率52.5％に相当する。この
塩基を酢酸エチルに溶解し溶液中でHClガスを用
いることにより、１・２−ビス−ジメチルアミノ
エトキシ−３−2′・6′−ジメチルフエノキシプロ
パンの二塩酸塩が結晶化した。これらの吸湿性結
晶の融点は150−152℃であつた。 実施例 ２ 80mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解したグ
アイアコール−グリセリンエーテル39.8ｇ
（0.2mol）の溶液を滴下ロートを用いて無水ジメ
チルホルムアミド120ml中の水素化ナトリウム9.6
ｇ（0.4mol）の懸濁物中へ導入した。この導入に
は４時間を要し、温度は40〜60℃で変動した。こ
の混合物を加熱せずに水素発生が止るまでかきま
ぜ、次いでジイソプロピルエーテルに溶解した
0.6molのジメチルアミノエチル クロリドの溶液
を滴下ロートを用いて温度が60℃を越えないよう
にして導入した。続いてジイソプロピルエーテル
を留去し、混合物を90℃に15時間加熱した。実施
例１に記載と同様の分離および精製法に従い、
0.4−0.6mmHgの真空で182−190℃で35.1ｇの１・
２−ビス−ジメチルアミノエトキシ−３−2′−メ
トキシフエノキシプロパンが留出した。この塩基
を300mlの酢酸エチルに溶解し、これを無水エタ
ノール100ml中の26.0ｇのシユウ酸溶液で処理し
て48.5ｇのシユウ酸塩を得た。融点95−98℃。 実施例 ３ 乾燥トルエン50ml中の32.4ｇ（0.1mol）の１−
2′−メトキシフエノキシ−２・３−ジブロモプロ
パン溶液を滴下ロートを用いて乾燥トルエン100
ml中の0.25molのナトリウム ジエチルアミノエ
タノラートの懸濁物中へ導入し、次いで混合物を
13時間還流した。実施例１に記載と同様処理を行
い、１・２−ビス−ジエチルアミノエトキシ−３
−2′−メトキシフエノキシプロパンが0.1−0.2mm
Hgの真空で168−175℃で留出した。 実施例１〜３に相当する方法により、以下の製
品を合成した。 (1) １・２−ビス−ジメチルアミノエトキシ−３
−（3′−トリフルオロメチル）−フエノキシプロ
パン；ジオロチン酸塩二水和物の融点、102−
105℃。 (2) １・２−ビス−ジメチルアミノエトキシ−３
−（2′−メトキシ−4′−ブロモ）−フエノキシプ
ロパン二塩酸塩；融点145−146℃。 (3) １・２−ビス−ジエチルアミノエトキシ−３
−（2′・4′−ジクロロ）−フエノキシプロパン；
沸点、0.2mmHgで180−184℃。 (4) １・２−ビス−ジイソプロピルアミノエトキ
シ−３−（2′−メトキシ−4′−プロピル）−フエ
ノキシプロパン；沸点、0.4mmHgで224−230
℃。 (5) １・２−ビス−ジメチルアミノエトキシ−３
−（2′−アリルオキシ）−フエノキシプロパン二
酒石酸塩；融点、69−74℃。 (6) １・２−ビス−ジメチルアミノエトキシ−３
−（4′−メトキシエチル）−フエノキシプロパン
マレイン酸塩；融点、98−101℃。 実施例 ４ 実施例２で得られた化合物のクエン酸塩を用い
て、下記の処方で調剤化を行なつた。 (a) 静脈投与用溶液 本発明の活性成分 50mg NaH₂PO₄・H₂O 35mg NaCl 56mg NaOH 約17mg 蒸留水 10mlの溶液にする量 (b) 経口投与用錠剤 本発明の活性成分 150mg じやがいも殿粉 18mg リン酸カルシウム 32mg P.V.P. ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg エクスプロタブ（EXPLOTAB） ４mg フアーマコート（PHARMACOAT）606 30mg グリセリン ３mg 本発明に関する化合物の急性毒性を白マウスお
よびラツトで試験した。活性化合物は水溶液の形
状で投与した。 マウスへの経口投与では、最も活性な化合物で
LD₅₀は550mg／Kg近辺であつた。 ラツトへの腹腔内投与では、LD₅₀は約250mg／
Kgであつた。 実施例 ５ 実施例３で得た化合物のクエン酸塩を用いて、
本発明の化合物の抗不整脈活性について試験し
た。抗不整脈活性は、麻酔したラツトに、アコニ
チンによつて不整脈を誘起した後に、種々の投与
量で本発明の化合物（実施例３の化合物のクエン
酸塩）を投与して抗不整脈活性を測定し、その結
果を第１図に示す。又抗不整脈活性をED₅₀とし
て第１表に示す。比較のために同様の条件でブル
フアカイン及びプロパフエインの抗不整脈活性も
測定した。

【表】 本発明の化合物は優れた抗不整脈活性を有して
いる。 実施例 ６ 麻酔したラツトにおいて、アコニチンによつて
不整脈を誘起する前に本発明の化合物（実施例３
で得た化合物のクエン酸塩）を投与した際の抗不
整脈活性（予防効果）について調べた。 試験は、麻酔したラツトにアコニチン注入の５
分前に本発明の化合物（実施例３の化合物のクエ
ン酸塩）を静脈内投与し、初期心室性期外収縮
（VES）を誘起するのに必要なアコニチンの量を
求めた。結果は第２表に示す。結果は、各用量に
ついて６匹のラツトを用いた場合の平均値±標準
偏差で示した。 さらに麻酔したラツトにおいて、５分以上持続
する心室性心拍（VT）を誘起するのに要するア
コニチンの量を求めた。結果は第３表に示す。同
表中、カツコ内の数は注入の終点（15分）まで
VTを示さなかつた動物の固体数を表す。

【表】

【表】 実施例 ７ （麻酔したネコにおける心血管の耐性およびい
くつかのパラメータに関する比較効果） クロラローズウレタンを腹腔内投与して、雄ネ
コを麻酔した。大腿部の動脈および静脈にカニユ
ーレを設けて、それぞれ動脈血圧を測定し、本発
明の化合物（実施例３の化合物のクエン酸塩）の
投与を行つた。マイクロマノメータを左頚動脈を
介して左心室内に導入した。血圧並びにその初期
偏差値（dP／dt）を変力性パラメータとして連
続的に記録した。又心拍数および左心室の血圧も
測定した。 実施例３の化合物のクエン酸塩（1.0；2.0およ
び5.0mg／Kg）およびフレカイニド（0.5；1.0およ
び2.0mg／Kg）を静脈内に、30分間隔で投与して
得られた結果を第２〜４図に示した（結果は平均
値±標準偏差で示す）。 本発明の化合物は、極めて高い投与量の下にお
いてもフレカイニドよりも低い（dP／dt）_nax、動
脈血圧、および心拍数に対する影響を示した。こ
の結果は、極めて重要な負の変時性効果を示すも
のである。 又、フレカイニドを高い用量で投与（全投与
量：3.5mg／Kg）した四匹のネコの内一匹が死亡
した。それに対して実施例３の化合物のクエン酸
塩をさらに高用量で（全投与量：８mg／Kg）投与
した四匹の内一匹のネコが死亡した。 （dP／dt）_naxに対するED₅₀は第２図から評価
した。実施例３の化合物のクエン酸塩：2.8mg／
Kg、フレカイニド：1.5mg／Kg。 これらの実験から、本発明の化合物の心性血管
パメータに与える影響は弱く、しかもフレカイニ
ドよりも極めて高い安全性を有しているものと結
論ずけることができる。 実施例 ８ （麻酔した犬における心性血管の耐性およびい
くつかのパラメータに関する比較効果） 心血管系に関する別の比較実験を、前記の麻酔
したネコと同様なモデルに従つて行つた。この実
験において、使用した投与量は実施例３の化合物
のクエン酸塩およびフレカイニドにつき1.0；2.0
および4.0mg／Kgとした。投与量１および２mg／
Kgについては、90分間隔で犬にたいして２度に渡
り投与した。より高用量については、犬に対して
単一の用量で使用した。 実施例３の化合物のクエン酸塩の投与後に観察
された負の変力性は、余り大きくなく、フレカイ
ニドよりも短い持続性を示した。更に、実施例３
の化合物のクエン酸塩のより高い用量（4.0mg／
Kg）では良好な耐性であつたが、４mg／Kgのフレ
カイニドで処置した犬の群全てにおいて（７
匹）、犬は強い不整脈をうけた。二匹の犬は、フ
レカイニド４mg／Kgの投与後死亡した。実施例３
の化合物のクエン酸塩を投与した場合には、高用
量で投与した場合にも併発症は見られなかつた。 これらの実施例７、８から、以下のように結論
ずけることができる。即ち、本発明の化合物は、
フレカイニドと比較した場合に、極めて高い安全
性を示し、しかも有害な二次的作用を示さない。
このことは、極めて高い安全性をもつて抗不整脈
治療を行うことを可能とする。 本発明の最も活性化合物は特に興味ある局所麻
酔作用を有する。例えば、ラツトの坐骨神経につ
いて行つた実験では、その活性はライドカインの
少なくとも２倍持続し、ライドカインと較べてこ
れらの化合物は治療効果を有する量より僅かに多
量を投与しても中枢神経系に有害作用を生じなか
つた。 本発明に従う化合物の抗不整脈作用を種々の実
験的な不整脈の例について調べた。例えば、ラツ
トヘアコニチンを静脈内投与して起した不整脈は
当該化合物を静脈内投与することにより直すこと
ができた。投与量の増加とともに効果も増した。 最も活性化合物は経口的にも作用した。 他の抗不整脈製品、例えライドカインやアジマ
リンに較べて、これらの好ましい新規化合物はよ
り大きな効果を示した。例えば、ラツトに対する
アコニチン不整脈試験では、これらの化合物の
ED₅₀は約２mg／Kgであつたが、一方ライドカイ
ンでは明らかに５mg／Kg以上である。 同時に、これらの化合物の一定の持続静脈内注
入（２mg／0.1ml／1min）におけるラツトの平均
致死投量は150mg／Kgであつたが、一方同一条件
でライドカインの致死投量は約34mg／Kgである。 当該の最も活性な新規化合物は非常に低い陰性
筋変力作用も有したがこれはライドカインやアジ
マリンの作用よりも明らかに低いものであつた。 これらはまた皿圧降下作用もより低く、より許
容されることは明らかである。 当該の最も活性化合物は実施例２および３の化
合物である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の化合物の抗不整脈活性と投与
量との関係を示し、第２〜４図は本発明の化合物
の投与量と各心臓血管パラメーターとの関係を示
す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 を有する化合物またはその塩（但し、R¹はC_1-3
   アルキル、C_1-3アルコキシ、トリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、アリルオキシまたはメトキシエチ
   ルを表し、R²は水素、ハロゲン、C_1-3アルキ
   ル、C_1-3アルコキシ基を表し、およびR³はC_1-3
   アルキル基を表す）。 ２ R¹及びR²がそれぞれメチル、エチル、プロ
   ピル、メトキシ、アリル、塩素又は臭素から選ば
   れ、４つのR³がすべて同一基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹がトリフルオロメチルまたはR²が水素
   で、４つのR³がすべて同一基である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメチ
   ルアミノエトキシ−３−2′・6′−ジメチルフエノ
   キシプロパンまたはその二塩酸塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメチ
   ルアミノエトキシ−３−2′−メトキシフエノキシ
   プロパンまたはそのシユウ酸塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメチ
   ルアミノエトキシ−３−2′−メトキシフエノキシ
   プロパンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメチ
   ルアミノエトキシ−３−（3′−トリフルオロメチ
   ル）−フエノキシプロパンまたはそのジオロチン
   酸塩二水和物である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメチ
   ルアミノエトキシ−３−（2′−メトキシ−4′−ブ
   ロモ）−フエノキシプロパンまたはその二塩酸塩
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジエチ
   ルアミノエトキシ−３−（2′・4′−ジクロロ）−フ
   エノキシプロパンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １０ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジイ
   ソプロピルアミノエトキシ−３−（2′−メトキシ
   −4′−プロピル）−フエノキシプロパンである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメ
   チルアミノエトキシ−３−（2′−アリルオキシ）−
   フエノキシプロパンまたはその二酒石酸塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 式〔〕の化合物が、１・２−ビス−ジメ
   チルアミノエトキシ−３−（4′−メトキシエチ
   ル）−フエノキシプロパンまたはそのマレイン酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ 一般式 を有する化合物またはその塩（但し、R¹はC_1-3
   アルキル、C_1-3アルコキシ、トリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、アリルオキシまたはメトキシエチ
   ルを表し、R²は水素、ハロゲン、C_1-3アルキ
   ル、C_1-3アルコキシ基を表し、およびR³はC_1-3
   アルキル基を表す）と調剤上許容される担体とか
   らなる抗不整脈剤。 １４ 無水有機溶剤中で、ナトリウム３−フエノ
   キシ−１・２−プロパンジオラートとジアルキル
   アミノエチル ハライドとを１：2.2〜３のモル
   比で反応させるかまたは３−フエノキシ−１・２
   −ジハロプロパンとナトリウム ジアルキルアミ
   ノエチル アルコラートとを１：2.2〜３のモル
   比で反応させ、生成する塩を除去し、真空下に溶
   剤を留去し酸性媒体中で洗浄して製品を精製し、
   かつ最終的にこれを真空下に蒸留し相応する製品
   を塩基の形で得ることからなる下式 を有する化合物またはその塩（但し、R¹はC_1-3
   アルキル、C_1-3アルコキシ、トリフルオロメチ
   ル、ハロゲン、アリルオキシまたはメトキシエチ
   ルを表し、R²は水素、ハロゲン、C_1-3アルキ
   ル、C_1-3アルコキシ基を表し、およびR³はC_1-3
   アルキル基を表す）を製造する方法。