ES2236548T3 - Derivados de quinolina y su uso como agentes antitumorales. - Google Patents
Derivados de quinolina y su uso como agentes antitumorales.Info
- Publication number
- ES2236548T3 ES2236548T3 ES02752656T ES02752656T ES2236548T3 ES 2236548 T3 ES2236548 T3 ES 2236548T3 ES 02752656 T ES02752656 T ES 02752656T ES 02752656 T ES02752656 T ES 02752656T ES 2236548 T3 ES2236548 T3 ES 2236548T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- mice
- dose
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 67
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- IQNYPEGLBLCEAY-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(7-chloroquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(O[C@H](C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 IQNYPEGLBLCEAY-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- IQNYPEGLBLCEAY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-chloroquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 IQNYPEGLBLCEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 66
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 53
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 49
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 45
- RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N (5R)-4-[(1S,6R)-5-[(2S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(propan-2-ylamino)propanoyl]-2,5-diazabicyclo[4.1.0]heptan-2-yl]-5-methyl-6,8-dihydro-5H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NC2=C1C(=NC=N2)N3CCN([C@H]4[C@@H]3C4)C(=O)[C@H](CNC(C)C)C5=CC=C(C=C5)Cl RXNPEQZHMGFNAY-GEALJGNFSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-[3-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OCCCO)=C1 OXTVBHDILDPYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 230000034994 death Effects 0.000 description 18
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 18
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 15
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 15
- SFMFACMIOWQIPR-ONEGZZNKSA-N (e)-3-ethoxyprop-2-enoyl chloride Chemical compound CCO\C=C\C(Cl)=O SFMFACMIOWQIPR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- OJENKXNXJPNEPU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(7-chloroquinoxalin-2-yl)oxyphenoxy]propanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(OC(C)C([O-])=O)=CC=C1OC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 OJENKXNXJPNEPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- ZEFNOZRLAWVAQF-UHFFFAOYSA-N Dinitolmide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZEFNOZRLAWVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 a-ketoglutarate Chemical compound 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 5
- 150000005642 2-chloroquinolines Chemical class 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N [(2R)-1-[[4-[[3-(benzenesulfonylmethyl)-5-methylphenoxy]methyl]phenyl]methyl]-2-pyrrolidinyl]methanol Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC(CN3[C@H](CCC3)CO)=CC=2)=CC(C)=CC=1CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NPUXORBZRBIOMQ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- CIINOWXZLVATIR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-bromoquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(Br)=C2)C2=N1 CIINOWXZLVATIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(4-hydroxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=C(O)C=C1 AQIHDXGKQHFBNW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- CIINOWXZLVATIR-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(7-bromoquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(O[C@H](C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(Br)=C2)C2=N1 CIINOWXZLVATIR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVRDZUXPBKGOFR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-fluoroquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(F)=C2)C2=N1 AVRDZUXPBKGOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 2
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 2
- SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N NBrO Chemical compound NBrO SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HGROIZRECHQULG-VOTSOKGWSA-N (e)-n-(4-bromo-3-methylphenyl)-3-ethoxyprop-2-enamide Chemical compound CCO\C=C\C(=O)NC1=CC=C(Br)C(C)=C1 HGROIZRECHQULG-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- AQIHDXGKQHFBNW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(O)C=C1 AQIHDXGKQHFBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYKVBTUCABITM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-methoxyquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2C=CC=1OC1=CC=C(OC(C)C(O)=O)C=C1 KCYKVBTUCABITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSWZKCDNYKEKEL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-methylquinolin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(C)=C2)C2=N1 LSWZKCDNYKEKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical class [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical class [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical class [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 108010062049 chirobiotic T Proteins 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención proporciona compuestos que son agentes antitumorales efectivos. Será bien apreciado por los expertos en la materia que los compuestos de la invención que tengan un centro quiral pueden existir y ser aislados en las formas racémicas y en las ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Es bien entendido que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas; de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en el presente documento, siendo bien conocido en el estado de la técnica cómo preparar formas óptimamente activas (por ejemplo, por resolución de una forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de productos de partida óptimamente activos, por síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la separación cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad antitumoral utilizando los ensayos estándar descritos en la presente invención, o utilizando otros ensayos similares que son bien conocidos en el estado de la técnica. Un valor específico para Y es fluoro. Otro valor específico para Y es cloro. Otro valor específico para Y es bromo. Otro valor específico para Y es metoxi (-OMe). Un grupo específico de compuestos de Fórmula I son los compuestos en los que el carbono que soporta el grupo metilo está en la configuración (S). Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I son los compuestos en los que el carbono que soporta el grupo metilo está en la configuración (R).
Description
Derivados de quinolina y su uso como agentes
antitumorales.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
invención bajo la 35 U.S.C. \NAK119(e) a partir de la
solicitud provisional U.S. número 60/309,144, presentada el 31 de
Julio de 2001.
La invención descrita en el presente documento
fue llevada a cabo con el soporte del gobierno bajo la concesión de
una subvención del NCI-NIH de número CA82341
concedida por el Instituto Nacional del Cáncer. El gobierno de los
Estados Unidos tiene ciertos derechos en la invención
La patente U.S. No. 4.629.493 describe compuestos
herbicidas de la fórmula siguiente:
en donde A es -CH- o -N-; X es un
halógeno; n es 0,1, o 2; R^{1} es hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; y R^{2} es -OH, entre otros valores. Uno de estos
compuestos es actualmente comercializado para el control de semillas
de hierba perenne y anual en las cosechas de tabaco de hoja ancha.
Este compuesto tiene la formula
siguiente:
Corbett y col., Investigational New Drugs,
16 129-139 (1998) evaluaron unas series de
compuestos de quinoxalina para determinar su actividad frente a
tumores sólidos en ratas. Se describió que el siguiente compuesto
(referido como XK469) poseía una amplia actividad frente a tumores
de ratones trasplantables.
También se describía que el compuesto tenía una
potencia relativamente baja, y que producía varios efectos
secundarios indeseados, incluyendo la toxicidad in vivo, por
ej., íleo paralítico, daño del epitelio GI, toxicidad en la médula,
toxicidad neuromuscular y pérdida de peso. Actualmente hay una
necesidad de agentes antitumorales adicionales.
La presente invención proporciona compuestos que
son agentes antitumorales efectivos. De acuerdo con ello, se
proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de
fórmula I:
en donde Y es F, Cl, Br, metilo o
metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la invención en la terapia médica.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de la invención para fabricar un medicamento para el
tratamiento del cáncer en un mamífero.
La Fig. 1 muestra las separaciones de HPLC
(cromatografía líquida de alta resolución) del compuesto racémico
21b (Esquema II) y del enantiómero R del compuesto 21b utilizando
Chirobiotic T250 x 4,6 mm, 65% H_{2}O, 35% CH_{3}OH, 20 mM
NH_{4}NO_{3} a 1 mL/min con detección a 250 nm.
Será bien apreciado por los expertos en la
materia que los compuestos de la invención que tengan un centro
quiral pueden existir y ser aislados en las formas racémicas y en
las ópticamente activas. Algunos compuestos pueden exhibir
polimorfismo. Es bien entendido que la presente invención abarca
cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, o
estereoisomérica, o mezclas de las mismas; de un compuesto de la
invención, que posee las propiedades útiles descritas en el
presente documento, siendo bien conocido en el estado de la técnica
cómo preparar formas óptimamente activas (por ejemplo, por
resolución de una forma racémica por técnicas de recristalización,
por síntesis a partir de productos de partida óptimamente activos,
por síntesis quiral, o por separación cromatográfica utilizando una
fase estacionaria quiral) y cómo determinar la separación
cromatográfica utilizando una fase estacionaria quiral) y cómo
determinar la actividad antitumoral utilizando los ensayos estándar
descritos en la presente invención, o utilizando otros ensayos
similares que son bien conocidos en el estado de la técnica.
Un valor específico para Y es fluoro.
Otro valor específico para Y es cloro.
Otro valor específico para Y es bromo.
Otro valor específico para Y es metoxi
(-OMe).
Un grupo específico de compuestos de Fórmula I
son los compuestos en los que el carbono que soporta el grupo
metilo está en la configuración (S).
Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I son
los compuestos en los que el carbono que soporta el grupo metilo
está en la configuración (R).
Compuestos preferidos de la invención son el
ácido
2-[4-(7-cloroquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico
(compuesto 21b); ácido
2-[4-(7-bromoquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico
(compuesto 21c); ácido
2-[4-(7-fluoroquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico
(compuesto 21a) y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos (por ej., compuestos 22a, 22b y 22c). Más preferiblemente,
los compuestos de la invención son el ácido (R)
2-[4-(7-cloroquinolin-2-iloxi)
fenoxi]propanoico (compuesto 21b), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (por ej., el compuesto 22b), y
el ácido (R)
2-[4-(7-bromoquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico
(compuesto 21c), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(por ej., el compuesto 22c).
En los casos en que los compuestos sean
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o de
bases no tóxicas estables, puede ser apropiada la administración de
los compuestos en forma de sales. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácidos
orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente
estable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato,
malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato,
a-ketoglutarato, y a-glicerofosfato.
También pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, incluyendo las
sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y
carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser
obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto
suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado
proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden
prepararse las sales de ácidos carboxílicos con metales alcalinos
(por ejemplo, de sodio, potasio o litio) o las sales de metales
alcalino térreos (por ejemplo, de calcio).
Los compuestos de Fórmula I pueden ser formulados
como composiciones farmacéuticas y administrados a un huésped
mamífero, tal como un paciente humano en una variedad de formas
adaptadas a la vía de administración escogida, es decir, oral o
parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o
subcutánea.
De este modo, los compuestos presentes pueden ser
administrados de forma sistémica, por ej., de forma oral en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un
diluyente inerte o un soporte comestible asimilable. Puede estar
contenido en cápsulas de gelatina dura o blanda, puede estar
comprimido en comprimidos, o puede estar incorporado directamente
con la comida de la dieta del paciente. Para la administración
terapéutica oral, el compuesto activo puede ser combinado con uno o
más excipientes y utilizado en la forma de comprimidos ingeribles,
comprimidos bucales, patillas, cápsulas, elixires, suspensiones,
jarabes, obleas, y similares. Dichas composiciones y preparaciones
deben contener al menos el 0,1% del compuesto activo. El porcentaje
de la composiciones y preparaciones puede, naturalmente, ser variado
y puede estar de forma conveniente entre 2 y aproximadamente el 60%
del peso de una forma de dosis unitaria dada. La cantidad de
compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es
el que permitirá obtener un nivel de dosis efectiva.
Los comprimidos, pastillas, píldoras, cápsulas, y
similares también pueden contener los siguientes: aglutinantes
tales como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina;
excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente
edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o
puede añadirse un agente aromatizante tal como aroma de menta,
aceite de pirola, o aroma de fresa. Cuando la forma de la unidad de
dosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales
del tipo anterior, un soporte líquido, tal como un aceite vegetal o
un polietilen glicol. También pueden estar presentes otros varios
materiales tales como recubrimientos o bien para modificar de otro
modo la forma física de la forma de dosis unitaria. Por ejemplo,
los comprimidos, pastillas o cápsulas pueden estar recubiertos con
gelatina, ceras, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir
puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como un
agente edulcorante, metil y propilparabenes como conservantes, un
colorante y aromatizante tal como aroma de fresa o de naranja.
Naturalmente, cualquier material utilizado en la preparación de
cualquier forma de dosis unitaria debe ser farmacéuticamente
aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas.
Además, el compuesto activo puede ser incorporado en las
preparaciones de liberación sostenida y dispositivos.
El compuesto activo también puede ser
administrado de forma intravenosa o intraperitoneal por infusión o
inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden
ser preparadas en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo
no tóxico. Las dispersiones también pueden ser preparadas en
glicerol, glicoles de polietileno líquidos, triacetina, y mezclas de
los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de
almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante
para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosis adecuadas para la inyección o
infusión pueden incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones
o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que está
adaptado para la preparación extemporánea de inyectable estéril o
de soluciones para infusión o dispersiones, opcionalmente
encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la última forma de
dosis debe ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de
fabricación y almacenamiento. El soporte líquido o vehículo puede
ser un disolvente o un medio de dispersión líquido que comprende,
por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol,
propilen glicol, polietilen glicoles líquidos, y similares), aceites
vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de
los mismos. Puede mantenerse la fluidez adecuada mediante, por
ejemplo, la formación de liposomas, o por el mantenimiento del
tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el
uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos
puede ser llevada a cabo por varios agentes antibacterianos y
antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico, tiomersal, y similares. En muchos casos, será preferible
incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o
cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones
inyectables puede ser llevada a cabo por el uso en las
composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles son
preparadas por incorporación del compuesto activo en la cantidad
requerida en el disolvente apropiado con varios de los demás
ingredientes enumerados anteriormente, en el caso en que se
requiera, seguido por esterilización por filtración. En el caso de
polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación son las técnicas
de secado a vacío y de liofilización, que dan lugar a un polvo del
ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional
presente en las soluciones previamente esterilizadas por
filtración.
Para la administración tópica, los presentes
compuestos pueden ser aplicados en forma pura, es decir, cuando son
líquidos. Sin embargo, generalmente es deseable administrarlos a la
piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un
soporte dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un
líquido.
Soportes sólidos útiles incluyen sólidos
finamente divididos tales como talco, yeso, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los soportes líquidos
útiles incluyen agua, dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes o glicoles
o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los
compuestos presentes pueden ser disueltos o dispersados a niveles
efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos
no-tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como
fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las
propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas
resultantes pueden ser aplicadas a partir de parches absorbentes,
utilizados para impregnar vendajes y otros tejidos, o pulverizadas
en el área afectada utilizando pulverizadores de tipo bomba o
aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como
polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos
grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales
minerales modificados con soportes líquidos para formar pastas
extensibles, geles, pomadas, jabones, y similares, para aplicación
directamente a la piel del que lo utilice.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles
que pueden ser utilizadas para liberar los compuestos de fórmula I
a la piel son conocidos en el estado de la técnica; por ejemplo,
ver Jacquet y col. (patente U.S. No. 4.608.392), Geria (patente
U.S. No. 4.992.478), Smith et al. (patente U.S. No.
4.559.157) y Wortzman (patente U.S. No. 4.820.508).
Pueden determinarse las dosis útiles de los
compuestos de Fórmula I por comparación de su actividad in
vitro, y de la actividad in vivo en modelos animales.
Los métodos para la extrapolación de las dosis efectivas en ratas, y
otros animales, hasta humanos son conocidos en el estado de la
técnica; por ejemplo, ver patente U.S. No. 4.938.949.
La cantidad del compuesto, o de una sal activa o
de un derivado del mismo, requerido para uso en el tratamiento
variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con
la vía de administración, la naturaleza del estado a tratar y la
edad y el estado del paciente y será ultimada a la discreción del
médico o clínico que lo atienda.
El compuesto es convenientemente administrado en
una forma de dosis unitaria; por ejemplo conteniendo entre 5 y
1.000 mg/m^{2}, convenientemente entre 10 y 750 mg/m^{2}, más
convenientemente, entre 50 y 500 mg/m^{2} de ingrediente activo
por forma de dosis unitaria.
La dosis deseada puede ser presentada de forma
conveniente en una dosis única o en dosis divididas administradas a
intervalos apropiados, por ejemplo, tales como dos, tres, cuatro o
más sub-dosis por día. La sub-dosis
en sí misma puede ser dividida además, por ej., en un número de
administraciones discretas aproximadamente espaciadas.
Los compuestos de la invención son agentes
anti-tumorales efectivos y tienen una potencia
superior y/o una toxicidad reducida en comparación con el XK 469.
Preferiblemente, los compuestos de la invención son más potentes y
menos tóxicos que el (R) XK 469, y/o evitan un sitio potencial de
metabolismo catabólico que se produce con el XK469, es decir,
tienen un perfil metabólico diferente que el XK469.
La presente invención proporciona métodos
terapéuticos de tratamiento del cáncer en un mamífero, que supone
la administración a un mamífero que tenga cáncer de una cantidad
efectiva de un compuesto o una composición de la invención. Un
mamífero incluye un primate, humano, roedor, canino, felino, bovino,
ovino, equino, porcino, caprino, bovino y similares. El cáncer hace
referencia a cualquiera de los diferentes tipos de neoplasma
maligno, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer de mama, melanoma y
leucemia, y en general está caracterizado por una proliferación
celular indeseable, por ej., crecimiento no regulado, falta de
diferenciación, invasión de tejido local, y metástasis.
La habilidad de un compuesto de la invención para
tratar cáncer puede ser determinada por la utilización de ensayos
bien conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, está
documentado el diseño de protocolos de tratamiento, la evaluación
de toxicidad, el análisis de datos, la cuantificación de la
mortalidad de células del tumor, y la significación biológica del
uso de selecciones de tumores trasplantables. Además, la habilidad
de un compuesto para tratar cáncer puede ser determinada utilizando
los Ensayos tal como se ha descrito a continuación.
En los ensayos A-H se han
utilizado las siguientes metodologías:
Se utilizaron en los estudios adenocarcinoma
ductal pancreático -03, melanoma B16, adenocarcinoma mamario
-16/C/Adr, adenocarcinoma mamario -17/Adr, adenocarcinoma de colon
-26, y adenocarcinoma mamario -16/C.
Los tumores se mantuvieron en la especie de ratón
de origen C57B1/6 (para el Panc03, B16), Balb/c (para el Colon 26)
y C_{3} H (para los tumores mamarios). Se transplantaron los
tumores en el híbrido F_{1} apropiado (BDF1 = C57B1/6 hembra X
DBA/2 macho) o en la especie de origen para los ensayos de
quimioterapia. Los pesos de los cuerpos de los ratones individuales
para cada experimento estuvieron entre los 5 gramos, y todos los
ratones estuvieron 17 g por encima del peso al inicio de la
terapia. A Los ratones se les proporcionó comida y agua a
voluntad.
Se reunieron los animales, y se les implantaron
de forma subcutánea de 30 a 60 mg de fragmentos de tumor mediante
un trocar de calibre 12 en el día 0, y se reunieron de nuevo antes
de la distribución no selectiva a los varios grupos de tratamiento
y control. Para los primeros estadios del tratamiento, se inició con
la quimioterapia entre los días 1 a 3 después de la implantación
del tumor mientras el número de células fue relativamente pequeño
(10^{7} a 10^{8} células). Para los ensayos efectuados con
antelación o despreciados, los tumores se dejaron crecer durante
cinco o más días antes del inicio del tratamiento. Los tumores se
midieron con un calibrador dos veces a la semana. Se sacrificaron
los ratones cuando sus tumores alcanzaron los 1500 mg. Se estimaron
los pesos de los tumores a partir de dos mediciones
bi-dimensionales: el peso del tumor (en mg) y la
anchura en (mm), respectivamente. = (a \times b^{2})/2, donde a
y b son la longitud del tumor.
Se utilizaron los siguientes puntos finales
cuantitativos para valorar la actividad
anti-tumoral:
a) Retraso en el crecimiento del tumor (valor
T-C), en donde T es el tiempo medio (en días)
requerido para que los tumores del grupo de tratamiento alcancen un
tamaño predeterminado (por ej., 1000 mg), y C es el tiempo medio (en
días) para que los tumores del grupo control alcancen el mismo
tamaño. Los supervivientes libres de tumores están excluidos de
estos cálculos (las curaciones están tabuladas de forma separada).
Este valor es un importante criterio de efectividad antitumoral ya
que permite la cuantificación de la muerte de células
tumorales.
b) Cálculo de la muerte de células tumorales para
los tumores de crecimiento subcutáneo (SC), el log_{10} de la
muerte de células se calculó a partir de la fórmula siguiente: El
log10 del total de la muerte de células (la mayor parte) = valor de
T-C en días (3,32)(Td)
en donde T-C es el retardo en el
crecimiento del tumor tal como se ha descrito anteriormente y Td es
el tiempo en el que el volumen del tumor se dobla (en días),
estimado a partir de la línea recta de mejor ajuste a partir de la
representación de crecimiento log-lineal de los
tumores del grupo control en crecimiento exponencial (100 a 800 mg
de intervalo). La conversión de los valores de T-C
a log_{10} de muerte de células es posible debido a que el Td de
los tumores que vuelven a crecer después del tratamiento (Rx) se
aproxima a los valores de Td de los tumores en los ratones control
no tratados.
La decisión de la conversión del retraso en el
crecimiento del tumor (valor de T-C) a log de las
células muertas del tumor está justificada en estas series debido
al gran número de curaciones obtenidas con 5 de los agentes
estudiados. Las curaciones son una clara indicación de la muerte de
las células del tumor (más que estasis de la replicación de las
células del tumor).
En los casos seleccionados, tanto los datos de la
evaluación histórica in vivo así como los datos presentados
en este documento, es de gran valor el comparar el log de los
números de células muertas de los ensayos de programas de ensayo
marcadamente diferentes. Con este objetivo se creó una tabla de
actividad, y se presenta a continuación. Debe hacerse notar que se
precisa una tasa de actividad de +++ a ++++ para efectuar una
regresión parcial (PR) o una regresión completa (CR) de 100 a 300
mg del tamaño de las masas de la mayoría de los tumores sólidos
transplantados de ratones. De este modo, una tasa de actividad de +
o ++ no sería puntuada como activa por los criterios clínicos
usuales. Un PR es una reducción en la masa del tumor a menos del
50% del tamaño antes del tratamiento. Un CR es una reducción en la
masa del tumor por debajo del tamaño palpable (es decir, reducción
a cero de la masa detectable).
Los grupos de tratamiento y control se midieron
cuando los tumores del grupo control alcanzaron aproximadamente
entre 700 y 1200 mg en tamaño (media del grupo). El valor de T/C en
porcentaje es una indicación de la efectividad antitumoral: Un T/C
= 0% significa sin crecimiento del tumor. Un T/C = 100% significa
ninguna actividad anti-tumoral, es decir, los grupos
tratados y los control crecieron de la misma forma. Un T/C igual a
o menor del 42% es considerado como una actividad
anti-tumoral significativa por la Drug Evaluation
Branch of the Division of Cancer Treatment (NCI). Un valor de T/C
< 10% es considerado que indica una actividad
anti-tumoral altamente significativa, y es el nivel
utilizado por el NCI para justificar un ensayo clínico si la
toxicidad, la formulación, y otros ciertos requerimientos son
cumplidos (nombrado como nivel de actividad DN-2).
Una pérdida de peso corporal nadir (promedio del grupo) de más del
20% o superior al 20% de las muertes de fármaco es considerada que
indica una dosis excesivamente tóxica en la mayoría de los ensayos
de única dirección.
El compuesto 22b (sal sódica) se preparó en los
Ensayos A-H en una solución de bicarbonato sódico
al 1%, dH_{2}O o solución salina tamponada con fosfato (PBS), con
un pH ajustado entre 7,0 y 7,5 con HCl, y administrado de forma
intravenosa (IV) o oral (PO), a unos volúmenes de inyección de 0,2
ml por inyección.
\newpage
Ensayo
A
El tumor del adenocarcinoma ductal pancreático 03
es altamente sensible al taxol (tasa de actividad de ++++). Es
sensible a la adriamicina (tasa de actividad de +++), moderadamente
sensible a VP-16, citoxano, y CisDDPt (tasa de
actividad de ++), y modestamente sensible a 5-FU
(actividad +). Los ratones BDF1 hembra (obtenidos de
NCI-Raleigh) (fecha de nacimiento (de aquí en
adelante D.O.B.) 27 de marzo del 2000; fecha de llegada (de aquí en
adelante D.O.A.) 9 de Abril del 2000) fueron implantados (fecha del
implante del tumor (de aquí en adelante D.O.T.) 17 de Marzo del
2000) con tumor de adenocarcinoma ductal pancreático 03, dividido
en los grupos de tratamiento y control. Al grupo de tratamiento se
le administró el compuesto 22b cada día en los días
3-9 IV. Los resultados del Ensayo A están resumidos
en la Tabla 1.
Ensayo
B
El melanoma B16 melanoma es un tumor muy
insensible a fármacos cuando se implanta de forma subcutánea (SC).
No responde al VP-16, a la vinblastina, y al
Ara-C (tasa de actividad (-) negativa), responde de
modo marginal al taxol, adriamicina y a la camfotecina (tasa de
actividad + o +/-), responde de forma modesta al
5-FU, citoxano, y CisDDPt (tasa de actividad ++).
Sólo el BCNU y otras nitrosoureas son altamente activas (tasa de
actividad ++++).
Ratones BDF1 hembra (obtenidas de
NCI-CRL-Ral) (D.O.B. 24 de Enero del
2000, D.O.A. 29 de Febrero del 2000). El peso promedio de los
ratones fue de 21,6 gm. Se implantaron a los ratones células de
melanoma B16, número de vía 138 (D.O.T. 17 de Abril del 2000). Td
(tiempo en el que se dobla el volumen del tumor) fue de 1 día. Los
ratones se dividieron en un grupo control y tres grupos
experimentales. El grupo control (Jaula #1) no recibió
tratamiento.
La Jaula #1 recibió 1000 mg en 7 días (Td de 1,0
días), y el crecimiento del tumor fue el esperado.
En la Jaula #2, se administró el compuesto 22b
(racémico) por vía IV a 40 mg/kg/inyección, una vez al día en los
días 1-4. Se administraron un total de 320 mg/kg.
Esta dosis fue tóxica, produciendo 1/5 de muertes por el fármaco (se
produjeron en el día 7). La causa de la muerte fue la toxicidad en
la médula, tal como se evidenció por un tamaño de bazo pequeño. El
examen del aparato gastrointestinal reveló que estaba vacío,
indicando que no se había tomado comida antes de la muerte. Esta
dosis produjo una pérdida de peso severa (-20,8%; el nadir se
produjo en el día 7 con una completa recuperación en el día 11). Se
considera que una pérdida de peso de -20% es excesivamente tóxica
según los estándares del N.C.I. En la presente invención, la
administración del compuesto 22b (racémico) estuvo asociada con una
la conducción del nervio más lenta en los ratones. A las dosis de
50 mg/kg, la toxicidad fue moderada, pero duró durante 20 minutos
en el día 1, y durante 8 minutos en el día 4. A dosis superiores,
por ej., 80 mg/kg, el agente produjo una sustancial toxicidad
neuromuscular después de la inyección que duró por encima de 20
minutos pero que se resolvió a las dos horas. Esta incluyó una
parálisis característica de las patas posteriores, indicando que la
toxicidad estaba relacionada con la velocidad de la conducción, ya
que, los nervios, cuanto más largos, más se vio afectada su
función. Tal como se discutirá más adelante, esta disminución de la
velocidad de conducción del nervio se produce con el racémico y con
el enantiómero S de estas series. En todos los casos, está ausente
en las formas
\hbox{enantiómericas R.}
En la Jaula #3, se administró el compuesto 22b de
forma IV a 50 mg/kg/inyección, diariamente en los días
1-5. Se administraron un total de 250 mg/kg. A esta
dosis, el porcentaje de pérdida de peso corporal fue del -13% (el
nadir se produjo en el día 7, la recuperación total en el día 11,
para un tiempo de recuperación del huésped de cuatro días) Esta
dosis fue activa (T/C = 0,2, log de las células muertas de 6, tasa
de actividad +++).
En la Jaula #4, se administró el compuesto 22b de
forma IV, a 30 mg/kg/inyección diariamente en los días
1-6 para una administración total de 180 mg/kg. Esta
dosis produjo una pérdida de peso corporal del -7,4% (el nadir se
produjo en el día 5, con una total recuperación en el día 9). Esta
dosis fue activa (T/C = 15,6%, log de las células muertas de 1,8,
tasa de actividad ++ ).
Los resultados del Ensayo B se resumen en la
Tabla 2.
Ensayo
C
El adenocarcinoma mamario -16/C/Adr en una fase
inicial es un tumor resistente a muchos fármacos negativo a la
glicoproteína p. Se obtuvieron ratones hembras C3H del
NCI-Kingston-CRL (D.O.B. el 3 de
Abril del 2000; D.O.A. el 16 de mayo del 2000). El peso promedio de
los ratones fue de 26,3 gm. Se implantó a los ratones el
adenocarcinoma mamario -16/C/Adr en una fase inicial con un número
de vía 183 y se dividieron en un grupo control (Jaula #1) y dos
grupos experimentales (Jaula #2 y Jaula #3) (D.O.T. = 22 de junio
del 2000). Los animales control (Jaula #1) no recibieron
tratamiento. La forma racémica del compuesto 22b (análogo cloro) se
administró a los grupos experimentales del modo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La Jaula #1 recibió 1000 mg en 16 días (Td de 1,2
días), y el crecimiento del tumor fue tal como se esperaba.
En la Jaula #2, se administró una administración
total de 504 mg/kg del compuesto 22b por vía IV. Este tratamiento
produjo una modesta perturbación del paso neuromuscular que duró
aproximadamente diez minutos después de la inyección. La toxicidad
fue más evidente los primeros dos días, siendo menos evidente con
las subsiguientes inyecciones. La dosis produjo una pérdida de peso
corporal del -15% (el nadir se produjo en el día 7, y la
recuperación total se produjo en el día 12). De modo interesante,
los ratones ganaron peso durante el segundo curso del tratamiento
(días 11-13). El agente fue activo a esta dosis
(T/C = 0%, log de las células muertas de 2,0, tasa de
actividad
+++).
+++).
En la Jaula #3, se administró un total de 324
mg/kg del compuesto 22b. Esta dosis produjo una insignificante
perturbación del paso, y una pérdida de peso del cuerpo del -1,1%
en los animales de la Jaula #3 (se produjo el nadir en el día 7, y
la recuperación completa se produjo en el día 8). El agente fue
inactivo a este régimen de dosis (T/C = 53%, log de las células
muertas de 0,6). Los resultados del ensayo C se resumen en la Tabla
3.
Ensayo
D
Se evaluó una mezcla racémica del compuesto 22c
(análogo bromo) frente al tumor mamario resistente a
multi-fármacos (Mam-17/Adr).
Se obtuvieron ratones hembras C3H/HeN
(MTV-neg) del N.C.I. Frederick (D.O.B. fue el 9 de
Octubre del 2000; D.O.A. fue el 14 de Noviembre del 2000). Los
ratones pesaron un promedio de 29,3 gm. Los ratones se implantaron
con Mam-17/Adr/vía- 220 (un tumor resistente a
multi-fármacos positivo a la glicoproteína p)
(D.O.T. fue el 2 de Enero del 2001; Td = 1,0 días). Se preparó el
compuesto 22c (racémico) por administración por suspensión en 5% de
etanol, 1% de POE-80, y 1% de bicarbonato sódico
para producir la solución. A continuación se añadió P.B.S. y el pH
se ajustó a 7 con HCl. Se administraron 0,2 ml por inyección de
forma IV.
Los animales de la Jaula #1 no recibieron
tratamiento. El crecimiento del tumor tal como se esperaba, alcanzó
los 1000 mg en el día 7 (intervalo 7-9) (Td = 1,0
días).
A los animales de la Jaula #3 se les administró
la preparación de racémico del compuesto 22c por vía IV a 50
mg/kg/inyección en el día 1; 62,5 mg/kg en el día 2; y 60
mg/kg/inyección en los días 3, 6, 7, 8 hasta un total de 352,5
mg/kg. Esta dosis produjo una modesta pérdida de peso del cuerpo
del -5,5%. Este agente causó una modesta disminución de la
conducción del nervio, durante aproximadamente 10 minutos a las
dosis de entre 60 y 62,5 mg/kg. Los síntomas fueron una
perturbación del paso moderada. Esta dosis tuvo una actividad
antitumoral importante (T/C = 0, 4, log de las células muertas de 2,
tasa de actividad ++++). Los tumores alcanzaron los 1000 mg en el
día 21 (intervalo 19-42). Ningún agente
antitumoral, estándar o de investigación ha excedido este grado de
actividad frente a este tumor.
A los animales de la Jaula #4 se les dio la
preparación racémica del compuesto 22c por vía IV a 30 mg/kg en el
día 1; 37,5 mg/kg en el día 2; y 36 mg/kg/inyección en los días 3,
6, 7, 8 para un total de 211,5 mg/kg. No hubo ninguna perturbación
del paso a esta dosis. Esta dosis también fue altamente activa (log
de las células muertas de 3,0). Los tumores alcanzaron los 1000 mg
en el día 17 (intervalo 14-21).
Se encontró que la preparación racémica del
compuesto 22c presentaba el mismo tipo de toxicidad neuromuscular
que la observada en el ensayo de una preparación racémica del
compuesto 22b, pero fue menos severa (ver Ensayo B).
Los resultados se presentan en la Tabla 4.
\newpage
Ensayo
E
Se evaluó la actividad del enantiómero R del
compuesto 22b y del compuesto 22a (análogo fluoro) para la
actividad frente al tumor mamario Mam-17/Adr, que es
un tumor resistente a multi fármacos positivo de la glicoproteína
p. Se obtuvieron ratones C3H/HeN (MTV-neg) hembras
del N.C.L-Frederick (D.O.B. fue el 20 de Noviembre
del 2000; D.O.A. fue el 2 de Enero del 2001). El peso promedio de
los ratones fue de 25,9 gm. Los ratones se implantaron con
Mam-17/Adr/paso-223 (D.O.T. fue el
12 de Febrero del 2001; Td fue de 1,2 días) y se dividieron en un
grupo control y grupos de tratamiento.
Se suspendió una preparación racémica del
compuesto 22a al 3% de etanol, 1% de POE-80, y
0,25% de bicarbonato sódico para producir la solución. A
continuación se añadió P.B.S. y el pH se ajustó a 7 con HCl. Se
administró un volumen de 0,2 ml por inyección a los animales de
forma intravenosa. Se suspendió el enantiómero R del compuesto 22b
en un 3% etanol, 1% de POE-80, y 0,5% de
bicarbonato sódico para producir la solución. A continuación, se
añadió P.B.S. y se ajustó el pH a 7 con HCl. Se administró un
volumen de 0,2 ml por inyección a los animales de forma
intravenosa.
La Jaula #1, el grupo control, no recibieron
tratamiento, y alcanzaron 1000 mg en 9,0 días
(8,5-10), (Td de 1,2 días). El crecimiento del tumor
fue tal como se esperaba.
A la Jaula #3 se administraron 36 mg/kg del
compuesto racémico 22a por vía IV en el día 1, y 48 mg/kg/inyección
qd-2-7 para un total de 324 mg/kg.
No pueden darse dosis individuales superiores debido a la severa
toxicidad neuromuscular (disminución de la conducción del nervio
produciendo una disfunción de los movimientos de las patas, tanto
delanteras como traseras. La disfunción se prolongó durante 15
minutos para las patas delanteras y fue mayor para las patas
traseras. Esta dosis fue activa (T/C = 14%, log de las células
muertas de 1,5, tasa de actividad ++). Aunque es activo, claramente
no representa una mejora respecto al compuesto 22b o compuesto
22c.
Las Jaulas #4 y #5 recibieron dosis menores del
compuesto racémico 22a que la preparación de la Jaula #3. Estas
fueron inactivas.
A la Jaula #6 se le administró el enantiómero R
del compuesto 22b y no se produjo toxicidad neuromuscular. En el
Ensayo B, la forma racémica del compuesto 22b produjo una
conducción del nervio más lenta. Este resultado implicó que el
enantiómero S es responsable de la toxicidad neuromuscular del
compuesto 22b. Después se sintetizó la forma enantiomérica S y se
inyectó a 80 mg/kg/inyección y también a 50 mg/kg/inyección, de
forma IV, produciendo ambas una marcada toxicidad neuromuscular. En
la Jaula #6, el enantiómero R del compuesto 22b se inyectó de forma
IV a 83 mg/kg/inyección, qd-1-4 para
un total de 332 mg/kg. Esta dosis fue tóxica, matando a todos los 5
ratones (en los días 7,7,8,9,10). La causa de la muerte fue el daño
epitelial GI, produciendo esfacelo epitelial GI con diarrea. Tres
de los ratones tuvieron los estómagos ligeramente agrandados por
estar llenos de comida, indicando gastroparesis o íleo paralítico.
Los tamaños del bazo para todos los ratones fueron casi normales,
indicando que el agente no producía toxicidad de médula en los
ratones.
A la Jaula #7 se administró el enantiómero R del
compuesto 22b por vía IV a 55 mg/kg/inyección,
qd-1-4 para una dosis total de 220
mg/kg. Esta dosis fue de algún modo tóxica, produciendo 1/5 de
muertes por el fármaco y una mayor pérdida de peso del cuerpo
(nadir del -23,4% el día 9 y recuperación total en el día 14). La
única muerte fue por daño epitelial GI (diarrea) complicado con
toxicidad de la médula (bazo pequeño). Sin embargo, esta dosis fue
altamente activa (T/C = 0, 3, log de las células muertas de 3, tasa
de actividad ++++). Los tumores alcanzaron 1000 mg en el día 22
(18-23).
La Jaula #8 contuvo sólo un ratón, que se utilizó
para un control de toxicidad inicial para evaluar la toxicidad
neuromuscular. Se inyectó con una única dosis en forma de bolo del
enantiómero R de la preparación del compuesto 22b a 124,5 mg/kg
sólo en el día 1. No hubo toxicidad neuromuscular. La dosis fue
modestamente activa y no tóxica (T/C = 35%, log de las células
muertas de 0,8, tasa de actividad +).
De este modo, los datos indicaron que el
compuesto 22a era activo (Jaula #2). El enantiómero R del compuesto
22b estaba libre de la toxicidad neuromuscular que se produce con
la forma racémica del agente. Se preparó el enantiómero S y se
ensayó encontrándose que era responsable de la toxicidad
neuromuscular.
Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Ensayo
F
En este ensayo se compararon los enantiómeros R
tanto del compuesto 22c como del compuesto 22b. Cada compuesto
estaba completamente exento de toxicidad neuromuscular. Las
toxicidades limitantes de la dosis letales son similares (daño
epitelial GI).
Se obtuvieron ratones hembras C3H del N.C.L
(D.O.B. fue el 22 de Enero del 2001; D.O.A. fue el 27 de Enero del
2001). Los ratones pesaron un promedio de 19,2 gm. Los ratones se
implantaron de forma SC con adenocarcinoma mamario -16/C de
paso-170, un tumor altamente metástatico con un
crecimiento rápido, altamente invasivo, (D.O.T. fue el 8 de Marzo
del 2001; Td fue de 1,2 días).
Se suspendieron cada uno de los enantiómeros R
tanto del Compuesto 22c como del Compuesto 22b en un 3% de etanol,
1% de POE-80, 0,5% de bicarbonato sódico (en
volumen) para producir solución. A continuación se añadió el P.B.S.
y se ajustó el pH a 7 con HCl. Se suspendió la adriamicina (ADRIA;
número de lote 20338c) en dH_{2} 0 para producir la solución y se
ajustó el pH a 6,0. Los ratones fueron administrados con 0,2 ml por
inyección por vía
IV.
IV.
La Jaula #1 no recibió tratamiento, y el tumor
creció tal como se esperaba. Los tumores alcanzaron los 1000 mg en
el día 9,5 (intervalo 7-12) (Td = 1,0 días).
A los ratones de la Jaula #2 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22c por vía IV a 65 mg/kg/inyección
qd-1-4 para un total de 260 mg/kg.
No se produjo toxicidad neuromuscular después de las inyecciones.
Todos los ratones murieron a los 2-3 días después
del último tratamiento del daño epitelial G.I.
A los ratones de la Jaula #3 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22c por vía IV a 65 mg/kg/inyección en
días alternos (una vez cada uno de los días 1,3,5,7) por un total
de 260 mg/kg. Manteniendo un tiempo de recuperación del huésped muy
rápido para estas series de análogos, no hubo muertes. Los ratones
presentaron una pérdida de peso del cuerpo del -8,3% (el nadir el
día 9 con una completa recuperación el día 12), indicando que la
dosis total en este régimen intermitente fue adecuado, pero no
excesivo. De nuevo, no se presentó toxicidad neuromuscular con este
programa de dosis. Esta dosis fue activa (T/C = 4%; log de las
células muertas de 1,7; tasa de actividad
++).
++).
A los ratones de la Jaula #4 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22c por vía IV a 40 mg/kg/inyección en
el mismo programa que en la Jaula#3 (es decir, en los días 1,3,5,7)
para un total de 160 mg/kg. No hubo toxicidad y los ratones ganaron
peso durante el tratamiento (+6,4% ganancia de peso corporal). Esta
dosis también fue activa (T/C = 9%; 1,4 Log de las células muertas;
y 1/5 curaciones; tasa de actividad ++ si no se considera la
curación). Se reimplantó al ratón libre de tumor con el tumor
Mam16/C tumor en el día 155. El implante creció de forma sucesiva,
indicando que los factores immunogénicos no estaban implicados en
la curación original.
A los ratones de la Jaula #5 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22b por vía IV a 50 mg/kg/inyección
qd-1-5 para un total de 250 mg/kg.
No se produjo toxicidad neuromuscular después de las inyecciones.
Esta dosis causó una excesiva pérdida de peso, pero no muertes. Los
ratones ganaron peso de nuevo en los 5 días (-22,9% de pérdida de
peso en el día 8, con una recuperación total en el día 13,
indicando que parte de la pérdida de peso era debida a
deshidratación). Esta dosis fue altamente activa (T/C = 0%; log de
las células muertas de 2,1; tasa de actividad
+++ ).
+++ ).
A los ratones de la Jaula #6 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22b por vía IV a 50 mg/kg/inyección en
los días 1,3,5,7 para un total de 200 mg/kg. Esta dosis fue bien
tolerada, y no causó pérdida de peso. El compuesto fue activo (T/C
= 5%; log de las células muertas de 1,7; tasa de actividad ++). Es
posible que se hubiera podido dar una dosis mayor en este programa,
considerando la falta de pérdida de peso.
A los ratones de la Jaula #7 se les administró el
enantiómero R del compuesto 22b por vía IV a 30 mg/kg/inyección en
el mismo programa que en la Jaula-6 para un total
de 120 mg/kg. Los ratones ganaron peso. Esta dosis fue modestamente
activa (T/C = 32%; log de las células muertas de 0,8; tasa de
actividad +).
A los ratones de la Jaula #11 se les administró
adriamicina como un control positivo. Históricamente, la
adriamicina es uno de los agentes más activos frente a este tumor.
Se administró 7,5 mg/kg/inyección por vía IV en los días 1 y 5,
para un total de 15 mg/kg. Aunque no se observó ninguna pérdida de
peso, los ratones no volvieron a ganar peso hasta el día 11, y a
continuación sólo de forma modesta. Hubo una muerte debida al
fármaco retrasado en este grupo. Tal como se esperaba, este agente
fue altamente activo (T/C = 0%; log de las células muertas de 3,6;
tasa de actividad ++++, aunque a una dosis tóxica).
A las dosis que produjeron una pérdida de peso
del cuerpo de menos del 10%, el enantiómero R del compuesto 22b y
el enantiómero R del compuesto 22c fueron igualmente activos, cada
uno con un log de las células muertas de 1,7 (ver las Jaulas 3 y
6). A dosis igualmente activas, el enantiómero R del compuesto 22b
tuvo un requerimiento de dosis ligeramente menor (200 mg/kg - ver la
Jaula 6) que el enantiómero R del compuesto 22c (260 mg/kg - ver la
Jaula 4).
Los resultados se presentan en la Tabla 6.
\newpage
Ensayo
G
En este ensayo se compararon los enantiómeros R
del Compuesto 22c y 22b.
Se obtuvieron ratones hembras BDF1 del N.C.L,
CRL-Ral (D.O.B. fue el 26 de Febrero del 2001;
D.O.A. fue el 10 de Marzo del 2001). Los ratones pesaron un
promedio de 22,5 gm. Se implantó a los ratones SC con adenocarcinoma
ductal pancreático-03 de paso 143. (D.O.T. fue el
29 de Mayo del 2001; el Td fue de 2,3 días).
Se suspendió el enantiómero R del compuesto 22c
en 3% de etanol, 1% de POE-80, 0,25% de bicarbonato
sódico/en volumen) para conseguir la solución. A continuación se
añadió dH_{2}O y se ajustó el pH a 7 con HCl. Se administró a los
ratones 0,2 ml por inyección por vía IV. Se suspendió el enantiómero
R del compuesto 22b en un 3% de etanol, 1% de
POE-80, 0,5% de bicarbonato sódico (en volumen)
para conseguir una solución. A continuación se añadió dH_{2}O, y
se ajustó el pH a 7,5 con HCl. A los ratones se les inyectó con 0,2
ml por inyección por vía IV o PO. Se suspendió la adriamicina
(origen ADRIA; lote 2033BC) en dH_{2}O para conseguir la solución
y el pH fue de 6,0. Se administró a los ratones 0,2 ml por
inyección por vía IV.
El tratamiento empezó seis días después del
implante, en cuyo momento los tumores tuvieron un tamaño palpable
(126 mg de media). Se prolongó la duración del tratamiento (18
días) con el fin de obtener una separación clara en eficacia entre
los compuestos.
Los ratones de la Jaula #1 no recibieron
tratamiento, y el tumor creció tal como se esperaba. Los tumores
alcanzaron los 1000 mg en el día 16,5 (intervalo
15-21; Td = 2,3 días).
A los ratones de Jaula #2 se les administró el
compuesto 22b (enantiómero R) por vía IV a 80 mg/kg/inyección en un
programa intermitente (1x/día en los días 6,9,12,15,18,21,24) para
un total de 560 mg/kg. El régimen fue bien tolerado con ninguna
pérdida de peso o muerte. Los ratones estuvieron agitados después de
la inyección IV, pero el comportamiento duró sólo unos pocos
minutos. No hubo toxicidad neuromuscular con el enantiómero R. esta
dosis fue activa (log de las células muertas de 2,3, PR's de 2/7,
tasa de actividad +++). Este programa de dosis fue claramente
inferior al compuesto 22c (enantiómero R).
A los ratones de la Jaula #3 se les administró el
compuesto 22b (enantiómero R) por vía IV a 50 mg/kg/inyección en un
programa intermitente (1x/día en los días 6,9,12,15,18,21,24) para
un total de 350 mg/kg. El régimen fue bien tolerado con ninguna
pérdida de peso o muerte. Esta dosis fue activa (log de las células
muertas 1,5, CR's 1/6, tasa de actividad ++).
A los ratones de la Jaula #4 se les administró el
compuesto 22b (enantiómero R) por vía IV a 31 mg/kg/inyección en un
programa intermitente (1x/día en los días 6,9,12,15,18,21,24) para
un total de 217 mg/kg. El régimen fue bien tolerado con una
sustancial ganancia de peso. Esta dosis no fue activa (log de las
células muertas de 0,5, tasa de actividad ¾).
A los ratones de la Jaula #5 se les administró el
compuesto 22b (enantiómero R) por vía SC a 31,2 mg/kg/inyección en
un programa diario (qd 6-24) para un total de 592,8
mg/kg. El régimen fue bien tolerado con solo una mínima pérdida de
peso y ninguna muerte. Los ratones no estuvieron agitados después
de la inyección SC. Esta dosis fue solo modestamente activa (log de
las células muertas de 0,9, CR's 1/5, tasa de actividad +). El
único ratón libre de tumor se le implantó de nuevo con fragmentos
de tumor de 30 mg de P03 en el día 157. El implante creció,
indicando que los factores inmunes no estaban implicados en la
curación original. Este programa diario por vía SC fue claramente
inferior al programa intermitente por vía IV (comparar con la Jaula
#2).
A los ratones de la Jaula #6 se les administró el
compuesto 22b (enantiómero R) por vía SC a 19,5 mg/kg/inyección en
un programa diario (qd 6-24) para un total de 370,5
mg/kg. El régimen fue bien tolerado con ninguna pérdida de peso y
ninguna muerte. Los ratones no estuvieron agitados después de la
inyección SC. Esta dosis no fue activa (log de las células muertas
de 0,4, tasa de actividad de ¾). Este programa diario por vía SC
fue claramente inferior al programa intermitente por vía IV
(comparar con la Jaula #3).
A los animales de la Jaula #12 se les administró
el compuesto 22c (enantiómero R). Sólo estuvo disponible una
provisión limitada de fármaco, de modo que sólo se ensayó un nivel
de dosis por vía IV, y sólo pudieron utilizarse 4 ratones por
grupo. Se administró el compuesto 22c por vía IV a 80
mg/kg/inyección en un programa intermitente (1x/día en los días
6,9,12,15,18,21) para un total de 480 mg/kg. Se omitió la inyección
del día 24 debido a que se acabó el suministro de fármaco. El
régimen fue bien tolerado con ninguna pérdida de peso y ninguna
muerte. Los ratones se agitaron después de la inyección por vía IV,
pero el comportamiento duró sólo unos pocos minutos. Hubo una
ligera agitación con este compuesto de forma análoga a lo que
ocurrió con el compuesto 22b. No hubo toxicidad neuromuscular con
el enantiómero R. esta dosis fue altamente activa (log de las
células muertas de 3,1, regresiones completas de 3/4, tasa de
actividad ++++ ). Este programa de dosis con el compuesto 22c fue
marcadamente superior al compuesto 22b frente este adenocarcinoma
ductal pancreático.
Se administró a los ratones de la Jaula #13
adriamicina como un control positivo. Históricamente, la
adriamicina es un agente altamente activo frente a este tumor. Se
dio una dosis de 7,5 mg/kg/inyección por vía IV los días 6,14 para
un total de 15 mg/kg (la dosis aproximada máxima tolerada). Esta
dosis fue bien tolerada en este ensayo, con ninguna pérdida de peso
ni muerte. Tal como se esperó, este agente fue activo, (log de las
células muertas de 2,3, CR's de 1/5, tasa de actividad +++).
El enantiómero R del compuesto 22c fue
marcadamente superior al compuesto 22b en un programa de dosis
intermitente dado por vía IV. Este programa intermitente por vía IV
fue claramente superior al programa oral diario.
Los resultados se presentan en la Tabla 7.
Ensayo
H
En este ensayo se compararon los enantiómeros R
del XK-469, del compuesto 22c, y del compuesto 22b
frente al carcinoma 26 de colon en estado avanzado en ratones
hembras Balb/c. El compuesto 22c fue marcadamente más activo que el
compuesto22b o que el compuesto XK469 frente a este carcinoma de
colon. La Jaula #2 fue la tratada con el 22b a 400 mg/kg y la Jaula
4 fue la tratada con el 22c a 400mg/kg. Ambas fueron tóxicas y se
omiten en esta tabla.
* El "*" asterisco indica que el tumor es
altamente metastático y tóxico, causando una pérdida de peso del
cuerpo sustancial. En los grupos tratados, se determinó la pérdida
de peso en un tiempo anterior a que el tumor tuviera un impacto
sustancial.
Las dosis de los compuestos
XK469-R, 22b, y 22c se prepararon todas ellas a la
vez, utilizando un 3% de etanol, 1% de POE-80, y
0,5% de bicarbonato sódico. El volumen de la inyección fue de 0,2
mL/ratón por vía IV. Se preparó el citoxano en dH_{2}O y se
inyectó por vía IV en un volumen de 0,2 mL por ratón. Los ratones
fueron ratones hembras Balb/c: DOB 2/12/01; DOA 3/27/01; DOT 8/8/01,
con un peso del cuerpo promedio de 24,7 gramos al comienzo de la
administración de Rx. El tumor fue un carcinoma de colon - 26 de
paso 141; la fecha del implante fue el 8/8/01, y se implantaron
entre 30 y 60 mg de fragmentos bilateralmente SC. Todos los tumores
fueron de entre 63 y 171 mg en el día 6, el día del primer Rx.
Jaula #1: Control: el crecimiento fue el
esperado, 1,7 el día Td.
Jaula #3: 22b: se dieron 50 mg/kg/inyección por
vía IV en los días 6, 8, 10, 13, y 15 para un total de 250 mg/kg.
Esto produjo 1/6 de regresiones completas y un log de las células
muertas de 1,4 (tasa de actividad ++).
Jaula #5: 22c: se dieron 50 mg/kg/inyección por
vía IV en los días 6, 8, 10, 13, y 15 para un total de 250 mg/kg.
Esto produjo 3/6 de regresiones completas, y 3/6 de supervivientes
libres de tumor en el día 55. Estos ratones permanecieron en un
estado excelente, ganando peso y tamaño del esqueleto. Estos ratones
fueron implantados de nuevo con fragmentos de 30 mg de
Colon-26 en el día 156. Los implantes crecieron de
forma exitosa, indicando que los factores inmunes no estaban
implicados en las curaciones originales (tasa de actividad
++++).
Jaula #6: XK469-R: se dieron 80
mg/kg/inyección por vía IV en los días 6, 8, 10, 14, y 16 para a
total de 400 mg/kg (El MTD histórico está comprendido entre el
intervalo de 400 a 450 mg/kg). No hubo regresiones. Esta dosis
produjo un log de las células muertas de 0,9 (tasa de actividad
+).
Jaula #7: XK469-R: se dieron 50
mg/kg/inyección por vía IV en los días 6, 8, 10, 13, y 15 para un
total de 250 mg/kg. Esta dosis fue inactiva.
Jaula #8: Se inyectó el citoxano por vía IV a 110
mg/kg por inyección en los días 6, y 10 para un total de 220 mg/kg.
No hubo una actividad significativa. Históricamente el citoxano era
activo frente a este tumor si el tratamiento se iniciaba en el día
1 (el día después del implante).
Los resultados se presentan en la Tabla 8.
A continuación se ilustrará la invención por
medio de los siguientes ejemplos no limitativos:
Tal como se muestra en el Esquema I, la
preparación "one-pot" (en un sólo paso) del
cloruro de trans-3-etoxiacriloilo
(4) por reacción del éter etil vinílico (2) y cloruro de oxalilo
(3), con la subsiguiente descarboxilación, ha sido descrita por
Tietze y col., Synthesis, 1079-1080 (1993).
La amidación de las anilinas meta-sustituidas
(5a-e) con 4, es decir, la conversión a
6a-e, fue modelada después del procedimiento
descrito por Campbell y Roberts (patente U.S. número 4.710.507)
para la preparación de
trans-N-(4-bromo-3-metilfenil)-3-etoxipropenamida.
La ciclación de este ultimo compuesto a una mezcla de
5-(8a-3) y 7-sustituidos
quinolin-2-oles
(7a-e) se llevó a cabo tanto en ácido sulfúrico
como en clorhídrico concentrados (Campbell y Roberts). A su vez, la
mezcla se transformó en los correspondientes derivados
2-cloroquinolinas (9a-e) y
(10a-e), a reflujo con oxicloruro de fósforo
(Campbell y Roberts). La mayor parte de los derivados
7-sustituidos (9a-e) se separaron
del regioisómero (10a-e) por cristalización
fraccionada. El residuo rindió una cantidad adicional de
9a-c, después de una cromatografía en columna sobre
gel de sílice.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
Tal como se ha ilustrado en el Esquema II, se
acoplaron las 2-cloroquinolinas
9a-e con el ácido
2-(4-hidroxifenoxi)propiónico (20) utilizando
tanto NaH como K_{2}CO_{3} en reflujo de DMF seguido por
acidificación para dar lugar a los ácidos (21a-e).
Estos ácidos también pueden ser convertidos en sus sales metálicas
(22a-e) por reacción con hidróxidos metálicos. El
XK469, que posee un único centro estereogénico en el
C-2 de la mitad de ácido propiónico, se preparada
de forma general en la forma de una mezcla racémica. Las formas
R-(+) de 21b y 21c se prepararon por eterificación del ácido
R-(+)-2-(4-hidroxifenoxi)propiónico
comercialmente asequible con 9b y una HPLC quiral de la forma R de
21b y c, indicó que ambos habían sido obtenidos con un ee (exceso
enantiómerico) > 99% (ver la Figura 2).
Las separaciones por HPLC del compuesto 21b
racémico y en la forma R se llevaron a cabo utilizando ASTEC
Chirobiotic T 250 x 4,6 mm, 65% H_{2}O, 35% CH_{3}OH, 20 mM
NH_{4}NO_{3} a 1 mL/min con detección a 250 nm.
Sobre una solución de la
2-cloroquinolina 7-sustituida y de
ácido 2-(4-hidroxifenoxi)propiónico (1 eq)
disuelto en DMF (5 mL/mmol), se añadió NaH del 60% (3 eq) en
porciones y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 2 horas.
Después de enfriamiento se concentró para dar un sólido al que se
añadió agua y la solución se filtró sobre Celite, a continuación se
lavó con agua. Se extrajo el filtrado con éter y se acidificó la
capa acuosa con HCl 1M hasta pH 3-4. Después de
enfriamiento, se separó el sólido, se disolvió en AcOEt y se filtró
a través de gel de sílice. Se concentró el filtrado hasta un
volumen pequeño, se recogió el sólido y se recristalizó de
AcOEt-heptano.
La reacción también puede llevarse a cabo
utilizando K_{2}CO_{3} (2,5 eq) en lugar de NaH pero el tiempo
de reacción precisa ser incrementado en aproximadamente 12
horas.
Ácido
2-[4-[(7-fluoro-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
21a (0,14 g, 43% utilizando NaH) como cristales de ligero color
amarillo. P.f. 135-137ºC; RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) d 13,08 (s ancho, 1H), 8,38 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, II = 8,8, 6,4 Hz, 1H),
7,40-7,32 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz,1H),
7,17-7,12 (m, 2H), 6,94-6,89 (m,
2H), 4,82 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN
C^{13} (75 MHz, DMSO-d_{6}) d 173,9, 163,6 (d, J
= 245,5 Hz), 163,2, 155,2, 147,6 (d, J = 12,7 Hz), 147,3, 141,0,
130,8 (d, J = 10,4 Hz), 123,4, 123,2, 116,1, 115,1, (d, J = 24,5
Hz), 112,71, 111,7 (d, J = 20,8 Hz), 72,5, 19,0. RMN
F^{19}(376 MHz, DMSO-d6) d 76,33 (m). EM
(EI = impacto electrónico) m/z (m/z = relación masa/carga) (%) 327
(M^{+}, 59), 282 (15), 268 (15), 254 (67), 238 (8), 226 (4), 209
(4), 198 (3), 151 (5), 146 (100), 126 (12), 119 (7), 91 (7). EM de
alta resolución (EI) m/z 327,0910 (M^{+}, Calculado para C_{18}
H_{14} NFO_{4} 327,0907).
Ácido
2-[4-[(7-cloro-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
21b (84% utilizando K_{2}CO_{3}) como cristales blancos. P.
f,149-150ºC; RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) d 13,05 (s ancho, 1H), 8,40 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,48 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,18-7,13 (m, 2H), 6,94-6,89 (m,
2H), 4,82 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN
C^{13} (75 MHz, DMSO-d6) d 173,6, 162,8, 155,0,
147,1, 146,6, 140,6, 135,0, 129,9, 126,1, 125,6, 124,3, 123,0,
116,0, 113,5, 72,4,18,7. EM (EI) m/z (%) 343 (M^{+}, 46), 298
(15), 284 (16),270 (71), 254 (8), 236 (6), 167 (19), 162 (100), 155
(8), 127 (22), 114 (10), 97 (11), 91 (24), 83 (16), 81 (12), 73
(19), 71 (14), 69 (23), 67 (12), 63 (12), 60 (17), 57 (27), 55
(35), 45 (18). EM de alta resolución (EI) m/z 343,0609 (M^{+},
Calculado para C_{18} H_{14} NClO_{4} 343,0611). Anal.
Calculado para C_{18} H_{14} NClO_{4}: C, 62,89; H, 4,10; N,
4,08. Encontrado: C, 63,00; H, 4,18; N, 4,12.
Ácido
R-(+)-2-[4-[(7-cloro-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
se preparó a partir del ácido
R-(+)-2-(4-hidroxifenoxi)propiónico
comercialmente disponible. El producto fue idéntico en todos los
aspectos al producto racémico y mostró una rotación óptica de
[a]^{25} + 19ºC 0,5, 0,1N NaOH).
Ácido
2-[4-[(7-bromo-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
21c (0,69 g, 70% utilizando NaH) como cristales blancos. P.
f,160-161ºC; RMN H^{1} (400 MHz,
DMSO-d_{6}) d 13,09 (s ancho, 1H), 8,39 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
7,60 (dd, J = 9,2,1,6 Hz,1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,18-7,13 (m, 2H), 6,94-6,89 (m,
2H), 4,82 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN
C^{13} (75 MHz, DMSO-d6) d 173,9, 163,0, 155,3,
147,2, 147,1, 141,0, 130,3, 129,6, 128,5, 124,9, 124,0, 123,3,
116,1, 114,0, 72,5, 19,1. EM (EI) m/z (%) 387 (M^{+}, 42), 342
(10), 328 (10), 314 (31), 300 (6), 285 (7), 256 (22), 236 (13), 206
(53),199 (18), 185 (10), 171 (8), 157 (8), 127 (44), 115 (15), 111
(13), 97 (27), 91 (28), 83 (33), 73 (57), 69 (45), 60 (58), 57
(56), 55 (69), 43 (100), 41 (66). EM de alta resolución (EI) m/z
387,0107 (M^{+}, Calculado para C_{18} H_{14} NBrO_{4}
387,0106). Anal. Calculado para C_{18} H_{14} NBrO_{4}: C,
55,69; H, 3,63; N, 3,61. Encontrado: C, 55,52; H, 3,89; N,
3,56.
Ácido
R-(+)-2-[4-[(7-bromo-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
se preparó a partir del ácido
R-(+)-2-(4-hidroxifenoxi)propiónico
comercialmente disponible. El producto fue idéntico en todos los
aspectos al producto racémico, y mostró una rotación óptica de
[a]^{25} + 22,0ºC 0,5, 0,1N NaOH).
Ácido
2-[4-[(7-metil-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
21d (rendimiento del 32% a partir de NaH) como cristales de color
amarillo pálido, P. f,183-185ºC; RMN H^{1} (400
MHz, DMSO-d_{6}) d 13,03 (s ancho, 1H), 8,29 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 3H),
6,93-6,89 (m, 2H), 4,82 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 2,41
(s, 3H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN C^{13} (100 MHz,
DMSO-d6) d 173,9, 162,4, 155,1, 147,6, 146,6, 140,6
(2C), 128,0, 127,4, 127,0, 124,0, 123,4, 116,1,112,3,72,5,21,9,19,1.
EM (EI) mz (%) 323 (M^{+}, 57), 305 (6), 278 (9), 276 (7), 264
(13), 250 (60), 236 (10), 234 (6), 222 (5), 142 (100),115 (17),105
(6), 77 (6). EM de alta resolución (EI) m/z 323,1164 (M^{+},
Calculado para C_{19}H_{17}NO_{4} 323,1158).
Ácido
2-[4-[(7-metoxi-2-quinolinil)oxi]fenoxi]propiónico
21e (rendimiento del 66% a partir de K_{2}CO_{3}) como
cristales de ligero color amarillo. P. f,164-166 C;
RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d6) d 13,06 (s ancho,
1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
7,16-7,10 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H),
7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,94-6,88 (m, 2H), 4,82 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,81
(s, 3H), 1,51 (d, J = 7,2 Hz, 3H). RMN C^{13} (100 MHz,
DMSO-d6) d 174,0, 162,9, 161,5, 155,1, 148,3, 147,7,
140,5, 129,5, 123,4, 120,9, 117,5, 116,1, 110,5, 107,0, 72,5, 56,1,
19,1. EM (EI) m/z (%) 339 (M^{+}, 62), 323 (10), 294 (8), 280
(13), 266 (35), 250 (13),175 (7), 158 (100), 142 (18), 115 (10), 77
(6). EM de alta resolución (EI) m/z 339,1105 (M^{+}, Calculado
para C_{19}H_{17}NO_{5} 339,1107).
A continuación se ilustran formas de dosis
farmacéuticas representativas, conteniendo un compuesto de formula
I (Compuesto X'), par uso terapéutico o profiláctico en
humanos.
Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas
por los procedimientos convencionales bien conocidos en el estado
de la técnica farmacéutica.
Claims (13)
1. Un compuesto de formula I:
en donde Y es F, Cl, Br, metilo o
metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es F.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es Cl.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es Br.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es -OMe.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
Y es metilo.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el carbono que
soporta el grupo metilo está en la configuración (R).
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en donde el carbono que tiene
el grupo metilo está en la configuración (S).
9. Un compuesto de reivindicación 1 que es el
ácido
2-[4-(7-cloroquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico.
10. Un compuesto de reivindicación 1 que es el
ácido (R)
2-[4-(7-cloroquinolin-2-iloxi)fenoxi]propanoico.
11. Una composición que comprende un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en
combinación con un diluyente o soporte farmacéuticamente
aceptable.
12. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para uso en la terapia
médica.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30914401P | 2001-07-31 | 2001-07-31 | |
| US309144P | 2001-07-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2236548T3 true ES2236548T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=23196886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02752656T Expired - Lifetime ES2236548T3 (es) | 2001-07-31 | 2002-07-31 | Derivados de quinolina y su uso como agentes antitumorales. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6867219B2 (es) |
| EP (1) | EP1412332B1 (es) |
| JP (1) | JP4310185B2 (es) |
| KR (1) | KR20040055774A (es) |
| AT (1) | ATE287397T1 (es) |
| AU (1) | AU2002355747B2 (es) |
| CA (1) | CA2456173A1 (es) |
| DE (1) | DE60202682T2 (es) |
| DK (1) | DK1412332T3 (es) |
| EA (1) | EA007205B1 (es) |
| ES (1) | ES2236548T3 (es) |
| GE (1) | GEP20063754B (es) |
| HU (1) | HUP0401562A2 (es) |
| IL (2) | IL160082A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04000968A (es) |
| NO (1) | NO326463B1 (es) |
| NZ (1) | NZ530806A (es) |
| PL (1) | PL367340A1 (es) |
| PT (1) | PT1412332E (es) |
| UA (1) | UA75691C2 (es) |
| WO (1) | WO2003011832A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200401185B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE311366T1 (de) * | 2000-02-29 | 2005-12-15 | Millennium Pharm Inc | Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa |
| DE60202682T2 (de) * | 2001-07-31 | 2005-12-29 | Wayne State University, Detroit | Chinoline derivate und ihre anwendung als antitumor agentien |
| UA79293C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-06-11 | Univ Wayne State | 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents |
| AU2003296872B2 (en) * | 2002-08-24 | 2008-02-14 | Zentaris Gmbh | Medicament containing disorazoles and derivatives thereof for the treatment of benign and malignant tumoral diseases |
| US7470788B2 (en) * | 2005-09-07 | 2008-12-30 | Wayne State University | Antitumor agents |
| US20070054938A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-08 | Horwitz Jerome P | Antitumor agents |
| US8183379B2 (en) * | 2005-09-07 | 2012-05-22 | Wayne State University | Antitumor agents |
| EP1897542A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-12 | Sanofi-Aventis | Aqueous formulation comprising an antitumor agent |
| JO2685B1 (en) * | 2006-12-06 | 2013-03-03 | جانسين فارماسوتيكا ان في | Quinoline antibacterial derivatives |
| WO2009002955A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Sanofi-Aventis U.S. Llc | Process for the preparation of (2r)-2-[4-(7-bromo-2-quinolyloxy)phenoxy]propanoic acid |
| EP2717884A1 (en) | 2011-06-06 | 2014-04-16 | Chevron Phillips Chemical Company LP | Use of metallocene compounds for cancer treatment |
| WO2024132001A1 (en) * | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Charles University, Faculty Of Pharmacy In Hradec Kralove | Multitarget nuclear receptor ligands based on 2-(4-(quinolin-2-yloxy)phenoxy)propanoic acid and 2-(4-(quinoxalin-2-yloxy)phenoxy)propanoic acid for the treatment of metabolic and liver diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6033389B2 (ja) * | 1979-02-22 | 1985-08-02 | 日産化学工業株式会社 | 複素環エ−テル系フェノシキ脂肪酸誘導体、その製造法および該誘導体を含有する除草剤 |
| US5364831A (en) * | 1980-08-06 | 1994-11-15 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoxaline derivatives and herbicidal composition |
| US6197728B1 (en) * | 1980-08-06 | 2001-03-06 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Quinoxaline derivatives and herbicidal composition |
| US5250690A (en) * | 1985-05-02 | 1993-10-05 | Dowelanco | Haloalkoxy anilide derivatives of 2-4(-heterocyclic oxyphenoxy)alkanoic or alkenoic acids and their use as herbicides |
| DE60202682T2 (de) * | 2001-07-31 | 2005-12-29 | Wayne State University, Detroit | Chinoline derivate und ihre anwendung als antitumor agentien |
| UA79293C2 (en) * | 2002-07-03 | 2007-06-11 | Univ Wayne State | 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents |
| US7470788B2 (en) * | 2005-09-07 | 2008-12-30 | Wayne State University | Antitumor agents |
-
2002
- 2002-07-31 DE DE60202682T patent/DE60202682T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 EA EA200400219A patent/EA007205B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 PL PL02367340A patent/PL367340A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-31 JP JP2003517024A patent/JP4310185B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-31 UA UA2004021374A patent/UA75691C2/uk unknown
- 2002-07-31 WO PCT/US2002/024442 patent/WO2003011832A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-31 DK DK02752656T patent/DK1412332T3/da active
- 2002-07-31 EP EP02752656A patent/EP1412332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 MX MXPA04000968A patent/MXPA04000968A/es active IP Right Grant
- 2002-07-31 AU AU2002355747A patent/AU2002355747B2/en not_active Ceased
- 2002-07-31 HU HU0401562A patent/HUP0401562A2/hu unknown
- 2002-07-31 AT AT02752656T patent/ATE287397T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 CA CA002456173A patent/CA2456173A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-31 US US10/210,781 patent/US6867219B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 PT PT02752656T patent/PT1412332E/pt unknown
- 2002-07-31 NZ NZ530806A patent/NZ530806A/en unknown
- 2002-07-31 IL IL16008202A patent/IL160082A0/xx unknown
- 2002-07-31 ES ES02752656T patent/ES2236548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-31 GE GE5486A patent/GEP20063754B/en unknown
- 2002-07-31 KR KR10-2004-7001559A patent/KR20040055774A/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-01-27 IL IL160082A patent/IL160082A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-01-28 NO NO20040382A patent/NO326463B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-13 ZA ZA200401185A patent/ZA200401185B/en unknown
- 2004-12-10 US US11/009,457 patent/US7241894B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-24 US US11/753,197 patent/US7507749B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004538314A (ja) | 2004-12-24 |
| PL367340A1 (en) | 2005-02-21 |
| DE60202682D1 (de) | 2005-02-24 |
| US20030144321A1 (en) | 2003-07-31 |
| EP1412332A1 (en) | 2004-04-28 |
| EP1412332B1 (en) | 2005-01-19 |
| HUP0401562A2 (hu) | 2004-12-28 |
| NO326463B1 (no) | 2008-12-08 |
| US7507749B2 (en) | 2009-03-24 |
| US7241894B2 (en) | 2007-07-10 |
| DE60202682T2 (de) | 2005-12-29 |
| CA2456173A1 (en) | 2003-02-13 |
| US6867219B2 (en) | 2005-03-15 |
| ATE287397T1 (de) | 2005-02-15 |
| EA200400219A1 (ru) | 2004-12-30 |
| PT1412332E (pt) | 2005-06-30 |
| US20070232643A1 (en) | 2007-10-04 |
| IL160082A (en) | 2009-06-15 |
| KR20040055774A (ko) | 2004-06-26 |
| AU2002355747B2 (en) | 2007-12-20 |
| ZA200401185B (en) | 2004-10-21 |
| DK1412332T3 (da) | 2005-05-30 |
| MXPA04000968A (es) | 2005-02-17 |
| US20050159447A1 (en) | 2005-07-21 |
| IL160082A0 (en) | 2004-06-20 |
| NZ530806A (en) | 2006-05-26 |
| UA75691C2 (en) | 2006-05-15 |
| JP4310185B2 (ja) | 2009-08-05 |
| EA007205B1 (ru) | 2006-08-25 |
| NO20040382L (no) | 2004-03-26 |
| WO2003011832A1 (en) | 2003-02-13 |
| GEP20063754B (en) | 2006-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7507749B2 (en) | Antitumor agents | |
| US7399754B2 (en) | N2-quinoline or isoquinoline substituted purine derivatives | |
| US9102629B2 (en) | Polymorphic forms of 4-phenylamine quinazoline derivative, the preparation method and uses thereof | |
| US7109341B2 (en) | Therapeutic amides | |
| AU2002355747A1 (en) | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents | |
| ES2963054T3 (es) | Derivado de guanidina | |
| CN108822126B (zh) | 噻吩并噻喃甲酰基哌嗪类化合物及其医药用途 | |
| KR20180111797A (ko) | 퀴놀론 유사체의 결정형 및 그것의 염 | |
| CN115894339A (zh) | 2-氟联苯-4-乙酸衍生物及其制备方法与应用 | |
| US7470788B2 (en) | Antitumor agents | |
| US20070054938A1 (en) | Antitumor agents | |
| AU2008201341B2 (en) | Quinoline derivatives and use thereof as antitumor agents | |
| US20090069372A1 (en) | Antitumor agents | |
| KR20050016762A (ko) | 항종양제로서의 4-(7-할로-2-퀴노(ха-)리닐옥시)페녹시-프로피온산 유도체 |