JPH0127063B2

JPH0127063B2 -

Info

Publication number: JPH0127063B2
Application number: JP58199311A
Authority: JP
Inventors: Rafuon Rui
Original assignee: RABO ERU RAFUON SA
Current assignee: RABO ERU RAFUON SA
Priority date: 1982-10-26
Filing date: 1983-10-26
Publication date: 1989-05-26
Also published as: ATE20053T1; ES8406067A1; DE3363802D1; EP0110747A2; EP0110747A3; ES526735A0; CA1215373A; US4705795A; JPS5995268A; FR2534912A1; EP0110747B1; FR2534912B1; AU559517B2; AU2056783A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規生成物である（２，４，６−ト
リメトキシフエニル）−（３−ピペリジノプロピ
ル）−ケトン誘導体に関するものであり、更には、
該新規誘導体の治療学上での用途並びにその合成
に関するものである。従来において、特にアミノ残分がピペリジノ基
であるいくつかのフエニル−アミノアルキル−ケ
トンタイプの化合物が提案されていることは知ら
れている。特に、以下のものが知られている。フランス特許第1492256号、フランス特許
（BSM）第5636M、そしてChimie
Therapeutique，３（No.４）、256−259（1968）に
記載のA.BOUCHERLE他による論文から、一方
において、抗炎症性、鎮痛性で、解熱作用を実質
的に有する（２，４，６−トリメトキシフエニ
ル）−（２−ピペリジノエチル］−ケトン、（２，
４，６−トリメトキシフエニル）−［２−（４−メ
チルピペリジノ）−エチル］−ケトン及び［（２，
４−ジメトキシフエニル）−［２−（２−メチルピ
ペリジノ）−エチル］−ケトンが、又他方において
は、鎮静剤である（２，４，６−トリメトキシフ
エニル）−［（２−メチルピペリジノ）−メチル］−
ケトンが；英国特許第1115992号から、けいれん止め作用
並びに精神安定作用を実質的に有する（２，４−
ジメトキシフエニル）−ピペリジノメチル）−ケト
ンと（２，４，６−トリメトキシフエニル）−
［（４−メチルピペリジノ）−メチル］−ケトンが；米国特許第3895030号からは、実質的にけいれ
ん止め作用を有し、腎臓疝痛治療に有用な（２，
４，６−トリメトキシフエニル）−（３−ピペリジ
ノプロピル）−ケトンヒドロクロリドと、標準末
梢血管拡張薬であり、DEBRAY他の刊行物であ
るTherapie，30，259〜266（1975）に記載され、
“FONZYLANE”（国際共通名；
BUFLOMEDIL HYDRORIDE）の商品名で薬
局で売られている（２，４，６−トリメトキシフ
エニル）−（３−ピロリジノプロピル）−ケトンヒ
ドロクロリド（コードNo.LL1656）が知られてい
る。最近では、特に英国特許第2004883号とヨーロ
ツパ特願第82400577・１号から（アルコキシ及び
オキシフエニル）−アミノアルキル−ケトン群内
では構造−活性関係はなく、その薬学上の効果
は、フエニル基の置換基の特性、アミノ基の特
性、そして最後には、CO基とアミノ基間にある
アルキル基の特性により変化したり、消失したり
することが知られている。特に、前記のヨーロツパ特願から、（２，６−
ジメトキシ−４−オキシフエニル）−３−ピペリ
ジノプロピル）−ケトンハイドロクロライド（コ
ードNo.：CRL40746）は血管拡張剤であるが、そ
の異性体である（２，４−ジメトキシ−６−オキ
シフエニル）−（３−ピペリジノプロピル）−ケト
ンヒドロクロリド（コードNo.CRL40747）は静脈
内ルートによる血管拡張物質として薬学的な有用
性がないことが知られている。本発明によれば、驚くことに以下の式（）で
示される新規誘導体及びその付加塩が治療上、
特に循環系障害の治療で有用な血管拡張作用、血
圧降下作用、徐脈性を有し、その血管拡張性か
らこれらの類似体である（２，４，６−トリメト
キシフエニル）−（ピペリジノアルキル）−ケトン
から区別され、本発明による生成物は、麻酔をか
けた犬において十二脂腸内ルートによる大腿部の
血管拡張作用を有するが、同一の条件で研究され
た前述の類似体では、大腿部血管拡張作用が全く
ないことが発見された。本発明に係る（２，４，６−トリメトキシフエ
ニル）−（３−ピペリジノプロピル）−ケトンなる
新規誘導体は以下の群から選ばれることを特徴と
するものである。下記式（）で示される（２，４，６−トリ
メトキシフエニル）−［３−アルキルピペリジ
ノ）−プロピル］−ケトン式中、R₁はピペリジノ基の２又は３位にのみ
位置するものであり、CH₃又はC₂H₅を示し、R₂
はＨ、CH₃又はC₂H₅である。）及びの付加塩本発明中、好ましい生成物質としては、R₁＝
３−CH₃、R₂＝Ｈの化合物、R₁＝３−CH₃、R₂
＝５−CH₃の化合物及びこれらの塩である。ここで、付加塩とは、一方では、式（）のフ
リーベースと、無機又は有機酸との反応で得られ
る酸付加塩であり、他方では、アンモニウム塩を
意味する。式（）のベースと塩を生成するに有
用な酸としては、特に塩酸、臭化水素酸、酢酸、
ギ酸、プロピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレ
イン酸、コハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデ
ル酸、クエン酸、リング酸、酒石酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸が挙げられる。又、アンモニウ
ム塩を生成し得る化合物としては特にICH₃及び
ClCH₃が挙げられる。酸付加塩は、好ましい塩で
あり、後者の中で塩化水素塩が治療上非常に重要
である。本発明に係る化合物は、特に血管拡張剤、血圧
降下剤及び徐脈剤として、心臓血管の病気治療に
有用である。それらは、循環系障害及び特にはレ
イノー（Raynaud）症候群を関係した病気にと
つて優れた薬である。本発明に従つて、生理学上許容できる賦形剤と
の関係において式（）で示される（２，４，６
−トリメトキシフエニル）−［３−（アルキルピペ
リジノ）−プロピル］−ケトンの少なくとも１つ又
は、その無害な付加塩を有効成分して含む治療調
合薬が勧められる。このような調合薬にあつて、
有効成分は、薬学上の有効量で用いられる。式（）で示される化合物は、従来の反応機構
の適用によりそれ自体公知の方法で合成され得
る。好ましい方法は以下より成る：ａ一般式（）（式中、R₁及びR₂は式（）のものと同様）
で示されるピペリジンと、式（） Cl−（CH₂）₃−CN （）で示される４−クロロ−ブチロニトリルとをベ
ンゼン、トルエン及びこれらの混合物の如き芳
香族炭化水素の存在下で還流（好ましくは、式
（）の化合物１モルに対して式（）の化合
物２モルの割合で）しながら少なくとも２時間
反応させ、式（）で示される対応する４−
（アルキルピペリジノ）−ブチロニトリルを得
る。（式中、R₁及びR₂は式（）と同様）：次い
で、ｂこの様にして得た４−（アルキルピペリジノ）
−ブチロニトリル化合物を、無水溶媒中（特に
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン及びこれ
らの混合物より成る群から選ばれる）、−５〜＋
５℃で少なく２時間、HClガス流存在下で、
１，３，５−トリメトキシベンゼンと反応させ
る。次いで、この様にして生成されたケチミン誘導
体に反応媒体の環流温度で少なくとも0.5時間加
水分解反応を行なつて、式（）の化合物を製造
する。有利には、４−（アルキルピペリジノ）−ブチロ
ニトリルと１，３，５−トリメトキシベンゼンと
のｂ）段階での反応は、クロロベンゼン中で化学
量論条件下で行なわれ、ケチミン誘導体が生成さ
れ、その後、反応媒体から分離することなく加水
分解される。以下の表，及びにいくつかのものが分類
されている。本発明に係る化合物（例１〜５）、これらは、
本発明を制限するものではなく、単に例示の為
のものである。比較用化合物（CP−１〜CP−12）及び本発明化合物の合成中に入りうる中間生成物
（Ａ−１〜Ａ−５）

【表】

【表】注
5−6mmHgは約660〜800パスカルに相当する
本発明の他の利点及び特徴は、一方においては
製造例の、他方においては特に薬学上の観点から
成された試験の要約の以下の説明を読めばより一
層理解できる。ただし該製造例は本発明を制限す
るものではない。製造例１２，４，６−トリメトキシフエニル［３−（３
−メチルピペリジノ）−プロピル］−ケトンの製
造［例２；コードNo.CRL41034］ａ４−（３−メチルピペリジオン）−ブチロニト
リル 65mlのベンゼン中で３−メチルピペリジン58.6
ml（0.50モル）を還流している溶液中に、４−ク
ロロブチロニトリル27.2（0.25モル）を25分で添
加した。還流は２時間続けられ沈澱物は、濾過に
より除去され、濾液は減圧下で乾燥された。蒸発
後の残留物は減圧下で蒸溜により精製され、無色
で融点が５〜６mmHg＝100℃の４−（３−メチル
ピペリジノ）−ブチロニトリル29.2ｇ（収率70.3
％）を得た。ｂ CRL41034 約０℃に維持され、無水クロロベンゼン100ml
中に、１，３，５−トリメトキシベンゼン20.2ｇ
（0.12モル）と４−（３−メチルピペリジノ）−ブ
チロニトリル20ｇ（0.12モル）を含む溶液に乾燥
HClガス流を2.5時間通じ、約０℃の温度で1.5時
間放置した。反応媒体は水で抽出され、水層は１
時間還流された。次いでNH₄OHでアルカリにさ
れたジエチルエーテルで洗浄され、形成された沈
澱物はジエチルエーテルにより抽出された。得ら
れたフリーベース、即ち（２，４，６−トリメト
キシフエニル−［３−（３−メチルピペリジノ）−
プロピル］−ケトンを含有する有機層は、塩化水
素、エタノールで処理され、得られた沈澱物はイ
ソプロパノール−エチルアセテート（容量比で
１：５）混合物からの再結晶により精製され水溶
性の白色粉末形状のCRL41034を27ｇ［ｂ）段階
での収率：60.5％；全体の収率42.5％］を形成し
た。融点inst（Kofler）＝100℃ 製造例（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３−
（３，５−ジメチルピペリジノ）−プロピル］−
ケトンヒドロクロリド（例４コードNo.
CRL41043）ａ４−（３，５−ジメチルピペリジノ）−プチロ
ニトリルベンゼン60ml中、96％の３，５−ジメチルピペ
リジン50ｇ（0.424モル）の還流下の溶液に４−
クロロブチロニトリルの22ｇ（0.212モル）を25
分で流し込み還流を２時間継続した。沈澱物は濾
過によつて除去され、濾液は真空下での蒸発によ
り乾燥する。蒸発残留物は、減圧蒸留で精製さ
れ、沸点５−６mmHg＝109〜110℃の無色油状の
４−（３，５−ジメチルピペリジン）−ブチロニト
リル26ｇ（収率＝68.18％）を得た。ｂ CRL41043 100mlの無水クロロベンゼン中に１，３，５−
トリメトキシベンゼン20.2ｇ（0.12モル）と４−
（３，５−ジメチルピペリジン）−ブチロニトリル
21.6ｇ（0.12モル）含む約０℃に維持された溶液
中に、乾燥HCl流が２時間通され、２時間氷上に
放置された。溶液媒体は水で抽出され、次いで水
層は1.5時間還流される。次いでカ性ソーダでア
ルカリ性にされ、沈澱物は、ジエチルエーテルで
抽出され明橙色油状の（２，４，６−トリメトキ
シフエニル−［３−（３，５−ジメチルピペリジ
ン）−プロピル］−ケトン34.1ｇを得た。フリーベ
ースはジエチルエーテル中で塩化水素エタノール
処理される。イソプロパノールエチルアセテート混合（容積
比１：３）から２回連続再結晶することにより沈
澱物を精製した後、ｂ）段階で34.6％、全体の収
率で23.6％の水性白色粉末状のCRL4104316ｇの
生成物が得られた。融点inst（ケフラー）＝167℃ 製造例（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３−
（２，６−ジメチルピペリジノ）−プロピル］ケ
トンヒドロクロリド（例５：コードNo.
CRL41044）ａ４−（２，６−ジメチルピペリジノ）−ブチロ
ニトリル２，６−ジメチルピペリジン50ｇ（0.438モル）
と４−クロロブチロニトリル22.6ｇ（0.219モル）
溶液がベンゼン50ml中で４時間還流下で加熱され
る。沈澱物は濾過によつて除去され、濾液は乾燥
される。この様にして得た蒸発残留物は、減圧蒸
溜で精製され、無色油状の４−（２，６−ジメチ
ルピペリジン）−ブチロニトリル11ｇ（収率＝
27.9％）を得た。沸点５−６mmHg＝114〜116℃ ｂ CRL41044 無水クロロベンゼン100ml中で、０℃に維持さ
れた１，３，５−トリメトキシベンゼン18.2ｇ
（0.108モル）と４−（２，６−ジメチルピペリジ
ン）−ブチロニトリルの19.5ｇ（0.108モル）の溶
液中に2.5時間で乾燥HCl流が流され、反応媒体
は氷上で一晩放置された。反応媒体は水で抽出さ
れ、水層は1.5時間還流された。次いで水酸化ナ
トリウムでアルカリ性にされ、沈澱物はジエチル
エーテルで抽出され、オレンジ油状の（２，４，
６−トリメトキシフエニル）−［３−（３，５−ジ
メチルピペリジン）−オイリ−プロピル］−ケトン
34.2ｇが得られた。この油状フリーベースは、ジ
エチルエーテル中で塩化水素エタノールで処理さ
れた。イソプロパノール−エチルアセテート（容
積比１：３）混合物から再結晶により沈澱物を精
製後、100ｇ／オーダーの水に対する溶解度を
有する白色粉末状のCRL41044を9.5ｇ［ｂ）段階
の収率：22.8％：全体の収率：6.4％］を得た。
融点inst（ケフラー］＝148℃ 以上は本発明に係る生成物に成されたテストを
まとめたものである。Ａ比較テスト本発明に係る化合物は、それらの構造類似体
（CP−１〜CP−11）と前記のLL1656（CP−12）
である参照末梢血管拡張剤と比較された。末梢血管拡張特性はバルビツール酸誘導体で麻
酔をかけられた雄犬について、研究された（投与
量及び化合物当り６匹）。比較される化合物は生
理的血清溶液において６ml／一匹の容積で静脈内
に投与される（１分当り１mlの潅流）、標準につ
いて（単に生理的血清を受けた同様の動物）、３
つのパラメータが測定された。平均血圧（mmHg
で表示；１mmHgは0.333224×10²Paに相当）、心
拍数（脈はく数／分で表示）そして大腿部の動脈
流速度（ml／分で表示）、標準に対してパーセン
トで表示されているパラメータ変化は下表に示
されている。表の結果は、本発明例１〜５に係る化合物の
有益性を一方ではそれらのピペリジノ類似体CP
−１〜CP−11について示したものであり、他方
ではピロリジノタイプの化合物CP−12について
示したものである。

【表】

【表】十二脂腸内の血管拡張性は、バルビツール酸誘
導体で麻酔された犬で研究された。上述の操作工
程によつて試験化合物は10ml／１動物の容積で生
理的血清液中において十二脂腸内に投与された。
この投与方式において、大腿部動脈流において例
４の化合物については2.5mg／Kgから例１〜３及
び５の５mg／Kgから明らかな増加が認められ、こ
れに対してCRL40746（CP−11）及びLL1656（CP
−12）については、20mg／Kgの投与量が同様の増
加をもたらすため必要である。又、十二脂腸内投
与後、血圧降下作用及び徐脈作用が例４の化合物
については５mg／Kg投与量から、例１〜３及び５
の化合物については、10ml／Kg投与量から明白に
なるが、他方CP−11及びCP−12について同様の
効果を得るには20mg／Kgの投与量が必要とされ
る。Ｂ CRL41034（例２）に関するテスト静脈内ルートによる大腿部血管拡張作用ペントバルビトールで麻酔された二匹の犬（平
均重量：10.4Kg）は約１時間の間隔で１，２及び
４mg／Kgの引続投与を６分間の潅流により静脈内
にCRL41034を、１匹は更に８mg／Kgの追加の投
与を受けた。比較の為、これらの動物は又、
LL1656の６mg／KgI.V.の潅流も受けた。 CRL41034については心悸高進が１mg／Kgの投
与量からみられた。大腿部血流のはつきりした増
加、４mg／Kgで現われ、それは15分間より長く継
続され60分で消失した；そして血圧降下した。大
腿部血流に対するCRL41034の２mg／Kgの効果は
平均してLL1656の６mg／KgI.V.の効果に相当し
た。一匹の犬について、試験の始めにLL1656が６
mg／Kgで潅流され、この投与量は、大腿部血流に
ついて、CRL41034の２mg／Kgと同様の効果を有
する（６分で＋60％、15分で＋40％、30分で効果
消失）。他の犬について、その犬がCRL41034のトータ
ル15mg／KgI.V.を受けた後、テスト終了時及び
CRL41043により大腿部血流速が再度増大した時
点で６mg／KgでLL1656が潅流され、CRL41034は
大腿部血流に対するLL1656効果を増大且つ延長
する。これは30分で大腿部血流速度の増加が（い
かなる処理以前のその値に対して）再度150％で
あるから。十二脂腸内の血管拡張作用バルビツール酸誘導体で麻酔のかけられた三匹
の犬（平均体重：13.5Kg）が十二脂腸内に0.1，
0.5，１，２，５そして10mg／Kgの引続きの投与
量でCRL41034を受けた。血圧、心拍数、大腿部動脈流速度、脊椎動脈流
速度、及び直腸温度が測定され、皮膚の色、胆の
うダクトをくくつた後、胆汁ダクトからカテーテ
ルを挿入して集められた胆汁の色が観察された。大腿部血液流速の著るしい増加が５mg／Kgの投
与量で認められた。血圧降下作用及び除脈が10
mg／Kgで現われた。脊椎血流速度増加はみられな
かつた。直腸及び皮膚の温度は変化しなかつた；
皮膚並びに胆汁には変化はみられなかつた。Ｃ CRL41035（例３）に関するテストバルビツール酸誘導体で麻酔のかけられた犬
（平均体重：14.5Kg）が0.5mg／Kg，１mg／Kg，2.5
mg／Kg，５mg／Kg及び10mg／Kgの引続きの投与で
十二脂腸内にCRL41035を受けた；１匹の犬には
更に10mg／KgI.V.投与された。血圧、大腿部動脈流速、脊椎動脈血液流速及び
直腸温度が測定された。皮膚の色、胆のうダクト
をくくつたのち、胆汁ダクトからカテーテルを挿
入して集めた胆汁の色が観察された。二匹の麻酔のかけられた犬に関して研究された
CRL41035はそれ自身10mg／Kgの投与量で心臓収
縮期の血圧の降下及び除脈により血圧低下性であ
ることを示した。著るしい血圧降下にかかわらず
10mg／Kgでなお５mg／Kgでの大腿部血液流速増加
が認められた。この事実により、大腿部抵抗が減
少する。脊椎血管拡張は認められなかつた、犬に
注入された追加の10mg／Kgの投与は、血圧降下を
確認した。血圧降下−30分で41％（139〜52mm
Hg）徐脈−35％（155−100脈拍数／分）そして、
緩和増加ではあるがなお存在する大腿部血液流速
＋12％（43〜48ml／min）を確認した。直腸並びに皮膚温度は変化しなかつた。皮膚の
色及び胆汁は変化しなかつた。合計して19mg／Kg投与後テストされたインプレ
ナリン心箔数に対する効果がわずかに減少し、心
弛緩時の血圧に対する降下は増大した。イソプレ
ナリンの3mcgにおいて、心弛緩血圧は56mmHgに
代え32mmHgになり、心拍数は、標準値245鼓動／
分に代え、210鼓動／分になつた。ノルアドレナリンによるシストリツク血圧での
血圧増加は著しく減少された。ノルアドレナリン
の2mcg／Kgでシストリツク血圧は256mmHgに代
え196mmHgになつたＤ CRL41043（例４）に関するテストＩ静脈内の大腿部血管拡張作用バルビツール酸で麻酔された４匹の犬（平均体
重11.7Kg）が１mg／Kg及び２mg／Kgの引続きの投
与量で、６分間の潅流で静脈内にCRL41043を投
与した；これらの犬のうち３匹は更に６mg／Kgの
LL1656、更にCRL41043を４mg／Kg投与した。 CRL41043は１mg／Kgで、他のパラメーターを
明白に変更することなく、潅流時間の間大腿部血
液流を増大した。２mg／Kgの投与量は、15分間増大する大腿部血
流速に対してより強くそして継続・効果を有す
る。追加の４mg／Kgの投与量は、より少なく大腿
部血流を増大し、血圧低下及び徐脈を生ずる。
LL1656，６mg／KgI.V.、はCRL41043の２mg／Kg
と同様の効果を大腿部血流に対して有する。十二脂腸内の大腿部血管拡張効果バルビツール酸誘導体で麻酔のかけられた３匹
の犬（平均体重18.3Kg）は、連続して0.1mg／Kg、
0.5mg／Kg、１mg／Kg、2.5mg／Kg及び５mg／Kgの
投与量で十二脂腸内にCRL41043を投与した。 CRLは2.5mg／Kgの投与量から大腿部血流を増
大した。血圧低下及び徐脈は、５mg／Kgの投与量
から現われ、大腿部血流速の増大は、血圧低下が
なくなつた時に回復した。脊椎血流速での増大は
みられなかつた。直腸及び皮膚温度は、徐々に減
少した。投与量５mg／Kgについては、大腿部血流
速の増大は、投与後30分で最大となり、大腿部血
管拡張効果は、投与後１時間で消えた。Ｅ臨床テスト人間について、それぞれが有効量0.75ｇを含有
するタブレツト状又はカプセル状のCRL41043
（例３）は、１日２〜３のタブレツト又はカプセ
ルで、循環系の病気、特にRaynaud症候群に良
薬であることが証明された。人間に関しては、それぞれが有効成分を0.5ｇ
含むダブレツト状のCRL41043（例４）が、１日
当り２〜３ダブレツトの投薬量で優れた末梢血管
拡張剤であることが判つた。毒性テスト例２の本発明化合物について毒性テスト［半致
死量（LD₅₀）］を実施し、以下の結果が得られ
た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１以下の式（）で示される（２，４，６−ト
リメトキシフエニル）−［３−（アルキルピペリジ
ノプロピル］−ケトン及びその付加塩より成る群
から選ばれた（２，４，６−トリメトキシフエニ
ル）−（３−ピペリジノプロピル）−ケトン誘導体。（式中、R₁はピペリジン環の２又は３位に結
合したCH₃又はC₂H₅を示し、R₂はＨ、CH₃又は
C₂H₅を示す。）２（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３
−（２−メチルピペリジノ）−プロピル］−ケトン
及びその無害性酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載のケトン誘導体。３（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３
−（３−メチルピペリジノ）ープロピル］−ケトン
及びその無害性酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載のケトン誘導体。４（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３
−（２−エチルピペリジノ）−プロピル］−ケトン
及びその無害性酸付加塩である特許請求の範囲第
１項に記載のケトン誘導体。５（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３
−（３，５−ジメチルピペリジノ）−プロピル］−
ケトン及びその無害性酸付加塩である特許請求の
範囲第１項に記載のケトン誘導体。６（２，４，６−トリメトキシフエニル）−［３
−（２，６−ジメチルピペリジノ）−プロピル］−
ケトン及びその無害性酸付加塩である特許請求の
範囲第１項に記載のケトン誘導体。７以下の式（）で示される（２，４，６−ト
リメトキシフエニル）−［３−（アルキルピペリジ
ノプロピル）］−ケトン及びその無害性付加塩より
成る群から選ばれた（２，４，６−トリメトキシ
フエニル）−（３−ピペリジノプロピル）−ケトン
誘導体を生理学上受容できる賦形剤との関係から
薬剤として有効な量を含むことを特徴とする血管
拡張剤。（式中、R₁はピペリジン環の２又は３位に結
合したCH₃又はC₂H₅を示し、R₂はＨ、CH₃又は
C₂H₅を示す。）８以下の工程ａ）及びｂ）より成ることを特徴
とする以下の式（）で示される（２，４，６−
トリメトキシフエニル）−［３−（アルキルピペリ
ジノプロピル）］−ケトン又はその付加塩より成る
群から選ばれた（２，４，６−トリメトキシフエ
ニル）−（３−ピペリジノプロピル）−ケトン誘導
体の製造方法。（式中、R₁はピペリジン環の２又は３位に結
合したCH₃又はC₂H₅を示し、R₂はＨ、CH₃又は
C₂H₅を示す。）ａ式（）で示される置換ピペリジン（式中、R₁及びR₂は前記同様）と式（）
で示される４−クロロブチロニトリル Cl−（CH₂）₃−CN （）とを式（）の化合物１モルに対して式（）
の化合物２モルを用いてベンゼン、トルエン及
びこれらの混合物から選ばれた溶媒中で還流温
度で少なくとも２時間反応させ、対応する式
（）で示される４−（アルキルピペリジノ）−
ブチロニトリル（式中、R₁及びR₂は前記同様）を製造する。ｂ前記４−（アルキルピペリジノ）−ブチロニト
リルと、１，３，５−トリメトキシベンゼンと
を、HClガス流存在下、−５℃〜５℃の温度で、
特にベンゼン、トルエン、クロロベンゼン及び
これらの混合溶媒から成る群から選ばれた無水
溶媒中で、１，３，５−トリメトキシベンゼン
１モルに対して式（）の化合物１モル用いて
反応させ、しかる後得られたケチミンを反応媒
体の還流温度で少なくとも0.5時間加水分解し
て前記式（）の化合物を製造する。