JPS5826886A - テオブロミンのピペラジン誘導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテオプロミンのピペラジン誘導体。

ならびに呼吸性疾患及びアレルギー疾患に対する治療化
合物としてのこれら誘導体の用途に関する。

テオプロミンそれ自体は利尿薬１強心薬及び平滑筋弛緩
薬韮びに血管拡張剤として周知である。置換基を含むピ
ペラジンを附加すると薬理活性に有効な範囲が与えられ
る。この薬理活性によって、得られる化合物線喘息、枯
草熱及び例えば感冒等の他の呼吸性疾患の対症治療に有
用なものとなる１本発明の化合物は血管拡張剤でもあり
、心筋梗塞の予防及び／又は治療に使用することができ
る。

本発明は一般式 ％式％（） 〔式中、ｚｌ及び２！はそれぞれｃＨａ、　ＣＨＯＢ及
びＣ＝０（但し、Ｂａ水素及びアルカノイルからなる群
から選択される）からなる群から独立して選択され；Ｙ
は酸素又鉱硫黄であり；ｎはＯ〜４の整数であるけれど
も、ｚｌがＣＨＯＢのときはｎはゼロとなり得ず；ｍは
θ〜４の整数であるけれども、ｚｌがＣＨＯＨのときは
ｍはゼロとｆｋ夕得ず；及びＲ１゜Ｒ３及びＲｓＦｉそ
れぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフル
オロメチル、アルキル又はアルコキシである〕で示され
る新規な化合物及びこれらの医薬上許容しうる酸附加塩
に関する。

もう一つの態様に於いては、本発明は有効成分として上
記化合物を含有する医薬組成物に関する。

第３の態様に於いて蝶、本発明性上記化合物を用いるか
又は該化合物を含有する医薬組成物を用いて、呼吸障害
の治療又は呼吸障害の症状の軽減方法に関する。

！４のＳ様に於いては、本発明はこれらの化合物の製造
方法に関する。

その他の態様に於いては、本発明は上記化合物（又は該
化合物を含有する医薬組成物）を用いて心筋梗塞の予防
及び／又は治療方法に関し、且つそのような化合物に関
する。

本文中で用いられる場合、′アルキル″紘メチル、エチ
ル、フロピル１１ａ級−プチル、ｎ−へキシル等の１〜
６個の炭素原子を含む分枝Ｘ線非分枝の飽和縦比水素鎖
を意味する；”アルコキシ”バーＯＲ（但し、ＲＦｉこ
＼で定義した如きアルキルでめるりを意味する。１アル
カノイル”は−−Ｒ（但し、８社こ＼で定義したような
アルキルである）を意味する。１ハロゲン”はクロロ、
ブロモ又はヨードを意味する。

”医薬上許容しうる駿附加塩″は遊離塩基の生物学的効
果と特性を保有し、生物学上又はその他の点で好ましい
酸附加塩であって、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸
、ピルビン酸、シュウ酸、リン：／ＩＩ、マロン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、７マル酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、サリチル酸
等の有機酸を用いて形成される塩を対象とする。

下記に示される反応方法要伊≠キ＝４に於いて。

“ＴｈＢ　”はテオブロミン−１−イル部分Ｈｓ を表わす、即ち１位の環窒素を介して分子の残部に結合
されるテオプロミンを表わす。’ｘ”ｈハロゲン原子卸
ちクロロ、ブロモ又社ヨードを表わすけれども、示され
るＸはそれぞれこの群から独立して選択されうる。′Ａ
”は −（−）包や２）−Ｘ。

（式中、ｎは既述の定義のものと同じである）からなる
群から選択された部分を表わす。

製造方法 下記反応方法１及び２は一般式■の化合物の２つの“半
分の部分″′をピペラジン積を介して結合する相補的な
方法を示す。

Ｒ。

［） 反応方法１ （Ｉ［ａ） 又は 上記反応方法に於いて、明細書本文又蝶実施例のいずれ
かに記載される化合物及び中間生成物の単離及び精製は
、必要とあれば１例えばｆ過、抽出、晶出、カラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー又は厚層クロ
マトグラフィー、もしくはこれらの方法の組み合せ等の
適切な分離又は精製方法のいずれかによって行うことが
できる。

下記実施例を参照することにより、適尚な分離及び単離
方法に関して実例を具体的に知ることができる。然しな
から、その他の適当な分離又は単離方法も勿論使用し得
る。

塩生成物は通常の手段によっても単離される。

例えば、反応混合物を蒸発乾個して奄よく、塩を通常の
方法によって更に精製することができる。

ｚｌ及び／又はｚ３がＣＨＯＢであｐ、従って少くとも
１個のキラル中心を含む本発明化合物をいずれかの光学
的に活性な形態で又はラセミ混合物として製造してもよ
い。別に指定されない場合には。

本文中に記載される化合物性すべてラセミ形態にある。

然しなから、本発明の範囲はラセミ形態に限定されると
考えるべきではなく１本発明化合物の個々の光学異性体
を包含するものと考えるべきである。

ｚｌとＺ２の双方が対掌性（ｃｈｉｒａｌ　）であるこ
れらの具体例に於いては、偏左右異性形（ｄｉａｓｔｅ
ｒｅｏｍｅｒｉｃｆｏｒｍ８）も可能である。本発明は
個々の偏左右異性形は勿論、偏左右異性体（ｄｉａｓｔ
＠ｒｅｏｍｅｒｓ　）の混合物を包含する。勿論、化合
物を分離する九めに用いられる通常の手段によって、偏
左右異性体を分離してもよい。

必要であれば、通常の分割手段、例えば光学的に活性な
酸とこれらの化合物との反応によって形成された偏左右
異性！（ｄ藷ｍｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ　５ａｌｔｓ　）
の分Ｉｌｌ！（例えば分別晶出）によって、ラセミ混合
物を光学対掌体に分割してもよい。そのような光学的に
活性な酸の好例は、しょうのう−１０−スルホンＩＩ、
２−プロモーカンファーπ−スルホン酸、しょうのう酸
、メントキシ酢酸、酒石酸、リン！酸、ジアセチル酒石
＊、ピロリジン−５−カルボン酸等の光学的活性形であ
る０次に、分離された純粋な偏左右異性塩を標準的な方
法によって開裂（分割）して、一般式（１）で示される
化合物のそれぞれの光学異性体を得てもよい。

反応方法１及び２は共通してステップ（ａ）、即ち所望
の側鎖を含むハロゲン化物とテオプロミンとの縮合を包
含する。この反応は、例えば水性アルカノール、純粋な
極性アルコール、極性ケトン、又は水等の極性溶媒、好
壕しくは水性イソプロ、ｅノールの存在下、例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウム又は炭酸塩等の塩基性
触媒、好ましくは水酸化カリウムを用いて行われる。こ
の反応は、約７０〜１２０°の高温、最も好適には溶媒
の還流温度で行われる。側鎖を有するハロゲン化物（即
ち、式Ｘ−ムで示される化合物）線、数倍モル過剰、好
ましく蝶２〜３倍モル過剰量が用いられる。

一般式■で示される化合物は欧州特許出願第４００．２
１４．７７７９号に記載されている。これらの化合物は
、テオプロミンの代シに適切なフェノール又蝶チオフェ
ノールを使用する以外轄、一般式ＩＩａ及びｎｂの化合
物を製造するためのステップ（ＩＬ）に於いて記載され
ると類似の方法で製造される。上述の如く、反応は極性
溶媒中、高温で塩基性触媒を用い、同様に、基質フェノ
ール又はチオフェノールに対して過剰モルの一般弐Ｘ−
Ａの化合物を用いて行われる。

（以下余白） 一般式１「の化合物を生成させるための一般式１ｖの化
合物とピペラジンとの縮合（ステラフ５９反応方法１）
と、式Ｖの化合物を生成させるための一般式■の化合物
とピペラジンとの縮合（ステフッ４９反応方法２）とは
類似の方法で行われる。

それぞれの場合、過剰のピペラジン（約１．５〜４倍、
好ましくは２〜３倍モル過剰）をメチルエチルケトン（
ＭＥＫ）、水、エタノール等の極性溶媒、好ましくはア
ルコール−水の存在下でハロゲン化物と共に加熱して還
流させる。反応を約１２〜３６時間、好ましくは２０〜
２５時間継続する。

ステップｔａ）について上述したように塩基性触媒。

この場合は好ましくは水酸化ナトリウムが用いられる。

次に、車紋技術分野の専門家に公知の通常の方法によっ
て、得られるピペラジン附加物を単離する。

方法１のステップ（ａ）と方法２のステップ（ｅ）とに
よって表わされる縮合も相互に類似し且つ前述のステッ
プにも類似する。反応条件は、溶媒、触媒。

時間及び温度については前述の反応条件に似ている。然
しなから、分子中の２つの端部を含有するｔ’ｈ　’ｘ
等モル量の反応物が用いられる。

示された反応方法によって１本発明化合物のすべてを製
造する方法が提供される。然しながら、更に一般式■の
化合物（但し、ｚｌ及び／又はｚ３Ｆｉｃ＝ｏである）
が例えばＫ　Ｂ　Ｈ４又はＮａＢＨ３等の金属水素化物
を用いて水性メタノール等の極性溶媒中で、相当する一
般式ＩＯアルコールに還元されうろことに注目すべきで
ある。

還元は選択された溶媒中に基質カルボニルを溶解し、反
応が完結するまで攪拌しながら過剰の水素化物（溶媒と
の副反応に応じた過剰量）を小量づつ加えることによっ
て達成される。温度は約θ〜２５Ｃ１好ましくは４〜１
５Ｃに保たれる。

逆に、一般式■の化合物（但し、ｚｌ及び／又は２！は
ＣＨＯＨである）を適当な温和な条件下で相当するカル
ボニルに酸化してもよい。適切な酸化剤としては１例え
ば稀薄中性過マンガン酸塩又はクロム酸、好ましくは過
マンガン酸塩が含まれる。

７　ル：ｆｆ　−＃　、　Ｍ　Ｅ　Ｋ　、又はアルカノ
ール−水等Ｏ極性溶媒中に基質アルコールを溶解し１反
応が完結するまで酸化剤溶液を加えるつｔ１ソ化学量論
量の酸化剤を必要とする。温度を５〜３ｏ０．好ましく
は１５〜２０Ｃに維持する。

又、一般式Ｉの化合物（但し、Ｚ、及び／又はＺｌはＣ
ＨＯＨである）をエステル化して、これらをアルカノイ
ル誘導体に転化してもよい。これは、例えばピリジン等
の第三級アミン溶媒中で過剰モルの適切なカルボン酸無
水物又はカルボン酸塩化物と共に一般式■の化合物を加
熱することによって達成される。温度は約２０’〜９ｏ
０．好ましくは１５°〜３０°に維持される。

逆に、一般式の化合物（但し、Ｚｉ及び／又は２！方法
を用いて相当するアルコールに加水分解してもよい、加
水分解が完結するまでエステルを水溶液中で酸触媒又は
塩基性触媒と共に加熱する。

一般式Ｉの化合物のうちの遊離塩基の形のものと、適切
な酸又は酸性塩とをＯ〜１００Ｃの温度で反応させるこ
とによって、一般式Ｉの化合物の塩を製造する。逆に、
相当する酸附加塩と水酸化ナトリウム又は水酸化カリウ
ム等の適当なアルカリ性試薬とをＯ〜１００Ｃで反応さ
せることによって遊離の塩基を製造することができる。

こ＼に開示された任意の経路によって合成された一般式
Ｉの生成物は、所望に応じて、遊離の塩基又は任意の塩
に任意に転化される。前記塩は医薬上許容しうる酸附加
塩を包含するけれども、医薬上許容しうる酸附加塩に限
定されない。

好ましい具体例 本発明化合物の好ましい具体例は、ｎ及びｍが１であり
、Ｚｉ及び２露がＣＨＯＨ又はＣＨ寓である化合物及び
これらの医薬上許容しうる酸附加塩である。

下記化合物及びそれらの医薬上許容しうる酸附加塩が特
に好ましい：１−（３−テオプロミン−１−イル−２−
ヒドロキシプロピル）−４−（３−フェニル−チオプロ
ビル）ピペラジン。

用途及び投薬 本発明化合物は特に有効な抗ヒスタミン薬である。これ
らの化合物はそのような活性に関連する各種のテストに
於いてヒスタミンの作用を相殺することを立証した。そ
のような活性はネズミのアナフィラキシ−ショック予防
、ダニアビラグ（ｇｕ−ｎｉｅａ　ｐｉｇｓ　）の気管
支拡張、ネズミのストレスに応する筋収縮の抑制、及び
ダニアビラグの徐脈作用（ｂｒａｃｈｙｃａｒｄｉａｌ
　ｅｆｆ＠ｃｔｓ　）に於ける活性を包含する。従って
、これらの化合物は哺乳動吻の呼吸性疾患及びアレルギ
ー反応の治療に有効であり、この呼吸性疾患及びアレル
ギー反応は喘息、枯草熱、及び感冒を包含するけれども
これらに限定されない。

本文中に記載された活性化合物及び塩は、充血を軽減し
もしくはその他アレルギー性症状又は他の呼吸性症状の
調節を行う抗ヒスタミン剤の投与に対して容認された方
法のいずれかによって投与することができる。これらの
方法は経口、非経口。

その信金身性又はエアロゾールの形式を包含する。

意図した様式に応じて１組成物は例えば錠剤、坐剤、丸
剤、カプセル、散剤、薬液、懸濁剤等の固体、半固体又
は液体の剤形の形態でｉｂり得、正確な用量を一回に投
与するに適する単位剤形であるのが好ましい。組成物は
通常の薬剤キャリア又は賦形剤及び一般式■の活性化合
物又はこれらの医薬上許容しうる塩を含み、更に他の薬
剤、医薬。

キャリヤ、補助剤等を含みうる。

投与される活性化合物の量は、勿論、治療を受けている
患者、苦痛の厳しさ、投与方法及び療法を指示する医師
の判断に依存する。然しなから。

有効な用量は０．１〜５ｏｏａｙ／１ｗ／日の範囲、好
ましくは５〜１００μｌ１ｋｌ／日である。平均７０ゆ
の人については、有効な用量は７μｇ〜３５岬／日、好
ましくは３５μｇ〜７キ／日の量である。

代表的な組成物は０．０１〜９５重量−の有効成分と残
部の１種又は２種以上の許容しうる無毒性キャリヤとを
含有する。勿論有効成分の割合は剤形と投与方法に依存
する。

固体組成物については、通常の無毒性固体キャリヤが含
まれ、例えば医薬縁のマンニトール、ジクトース、＃粉
、ステアリン酸マグネシウム、スツカリンのナトリウム
塩、タルク、セルロース。

グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等力使用さ
れうる。上で定義したような活性化合物を、例えばポリ
アルキレングリコール例えばプロピレングリコールをキ
ャリヤとして用いて坐剤として製剤してもよい、液体の
医薬上投与しうる組成物は、例えば水、生理食塩水、水
性デキストロース。

グリセリン、エタノール等のキャリヤ中に上で定義した
活性化合物及び任意の医薬補助剤を溶解又は分散させて
、溶液又は懸濁液を形成することによって調製すること
ができる。必要とあれば、投与されるべき医薬組成物は
、湿潤剤又は乳化剤。

ｐＨ緩衝剤１例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラ
ウレート、トリエタノールアミン　ソジウムアセテート
、トリエタノールアミン　オレエート等の無毒性の補助
物質を少量含有してもよい。そのような剤形を製造する
実際の方法は当該分野の専門家には公知であるか、又は
明白であろう；例えばペンシルバニア州、イーストンの
Ｍａｃｋ　ｐｕｂｌ−ｉａｈｉｎｇ社が１９７５年出版
したＲ＠ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａ−ｒｍａｃ＠ｕｔ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　第１５版を参照されたい
Ｏ投与されるべき組成物又は製剤は、必ず、治療されて
いる患者の疾状を軽減するに有効な量で活性化合物を含
有する。

経口投与に対しては１例えば医薬縁のマニ）　−ル、ラ
クトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリ
ンのナトリウム塩、タルク、セルロース、グルコース、
スクロース、炭酸マグネシウム等の通常使用される賦形
剤のいずれかを組み入れることによって、医薬上許容し
うる無毒性組成物が形成される。そのような組成物は、
液剤、懸濁剤１錠剤、丸剤、カプセル、散剤、持効性製
剤等の形態をとる。そのような組成物は１０チ〜９５慢
の有効成分、好ましくは１〜７０囁の有効成分を含有し
うる。

非経口投与は通常皮下、筋肉内又は静脈のいずれかに注
射することによって特徴づけられる。注射可能薬物は、
液体溶液又は懸濁液、注射前に液体中に溶解又は懸濁す
るに適する固形、又は乳濁液のいずれかの通常の形態に
調製することができる。適当な賦形剤は例えば、水、生
理食塩水、デキストロース、グリセリン、エタノール又
は同効物質である。更に、必要であれば、投与されるべ
き医薬組成物は、例えばソジウムアセテート、ンルビタ
ンモノラウレート、トリエタノ−ルアずンオレエート等
の湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤の如き無毒性補助物質の
少ｔを含有してもよい。

非経口投与のために考案された比較的最近の方法は、薬
量の一定レベルが維持されるような徐放性又は持効性シ
ステムの移植を用いる。例えば米国特許第３，７１０，
７９５号を参照されたい。

坐剤による全身性の投与に対しては、在来の結合剤とキ
ャリヤ例えばポリアルキレングリコール又はトリグリセ
ライドを包含する。そのような坐剤は、０．５チ〜１０
慢好ましくは１〜２−の範囲で有効成分を含む混合物か
ら形成されうる。

エアロゾール投与に対しては、界面活性剤及び噴射剤と
共に有効成分を微細粉砕した形状で供給されるのが好ま
しい。有効成分の代表的な割合は０．０１〜２０重量−
１好ましくは０．０４〜１．０重量−である。

界面活性剤は、勿論、無毒でなければならず。

且つ噴射剤中に溶解するのが好ましい。そのような界面
活性剤のうちで代表的なものは、カプロン酸、オクタン
酸、ラウリン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、リノー
ル酸、す、／レン酸、オレオステアリン酸（Ｏｌｅｍｔ
ｅａｒｉｃ　ａｃｉｄ　）及びオレイン酸等の６〜２２
個の炭素原子を含む脂肪酸と例えばエチレングリコール
、グリセリン、エリスリ）　−ル、アラヒトール、マン
ニトール、ソルビトール等の脂肪族多価アルコール又は
その環状無水物とのエステル又は部分エステル、ソルビ
トールから誘導すしたヘキシトール無水物及びこれらの
エステルのポリオキシエチレン誘導体及びポリオキシプ
ロピレン誘導体である。混合グリセライド又は天然グリ
セライド等の混合エステルが使用されうる。好ましい界
面活性剤はオレエート又はソルビタンであり１例えば商
標“Ａｒ１ａｃｅｌ　Ｃ”　（ソルビタンセスキオレエ
ート）、’５ｐａｎ　８０　”　（ソルビタン　モノオ
レエート）及び”５ｐａｎ８５”（ソルビタン　トリオ
レエート）のもとに販売される界面活性剤である。界面
活性剤は組成物の０．１〜２０重ｔＳ、好ましくは０．
２５〜５重量−を構成しうる。

組成物の残部は通常噴射剤である。液化噴射剤は周囲の
条件ではガスであるのが代表的であり、圧力下では凝縮
する。適切な液化噴射剤の中にはブタン及びプロノξン
等の５個の炭素までを含む低級アルカンがある；好まし
くは商標”　Ｆｒｅｏｎ″のもとに販売されるような弗
化アルカン又は弗化塩化アルカンがある。これらの混合
物も又使用されうる。

エアロゾールを製造するに当って、適当なバルブを備え
た容器に微粉砕された有効成分と界面活性剤を含有する
適切な噴射剤を充填する。このよ５Ｋして有効成分は、
バルブの作用によって放出されるまで高圧に保持される
。

心筋梗塞の予防及び／又は治療用には、経口投与が好ま
しい方法である。

経口用組成物及びそれに含まれる賦形剤は上述した組成
物と賦形剤に類似する。用量レイルは又関連する特殊な
情況によるけれども、０．０００１〜５０ｑ／ゆ７日の
範囲内にある。

（以下余白） 実施例 下記実施例り本発明を実証するけれども、これに限定す
るように解釈されるべきではない：製　　造人 １−（３−クロロプロピル）−チオプロきンの製造（ス
テップａ、ＩＩａの製造） チオプロン７１モル、１−ブロモー３−クロロプロ／Ｑ
ン３モル、インプロピルアルコール６０〇−及び水６０
ｍｇｔ−含む充分攪拌され九反応媒質を２４時間還流す
る。

次にこれに水酸化カリウム（１，２モル）の水溶液を徐
々に滴下添加する。

その後Ｋ、アルコール溶媒を除去し、得られた物質を塩
化メチレンで抽出し、水で洗滌した後、溶媒を蒸発して
除き、生成物をメタノールから再結晶する。

製　造Ｂ 水５００ｍｇに水酸化ナトリウム１．１モルを含有する
溶液に、チオフェノール１モルと１−ブロモ−３−り四
ロプロ／Ｑン２モルを添加する。

次に混合物を檄しく攪拌しながら３０時間還流する。冷
却後、得られた物質を塩化メチレンで抽出する。稀薄ア
ルカリ液で洗滌し、次いで水で洗滌後、Ｓ媒を真空中で
蒸発させる。塩素化された誘導体を１３　ｗｍＨｇ　、
　１３８〜１４０℃　で蒸留する。

５０％水性アルコール１１にピペラジン３砂、３−フェ
ニルチオ−１−クロロプロ／ｅン１モル、ＩＯＮ水酸化
ナトリウム１モルを加える。混合物を攪拌しながら２４
時間還流する。次にエタノールを蒸発させて除き、得ら
れた物質を塩化メチレンで抽出する。有機相を水で完全
に洗滌し、次いで濃縮して蒸留す２ｓ　：　ｂＰｏ、Ｏ
５ｍ＝１４０＝１４’Ｃｅ５０℃で攪拌することによシ
水酸化ナトリウム０．２０モルを含有するエタノール６
０〇−中にテオプロミン０．２モルｉｓ解する。溶媒を
蒸発させ。

残留物を乾燥する。

上記残留物をエビクロロヒドリン７０〇−中で還流する
。ＮａＣ１沈殿物をＰ別し、ｆ液を蒸発させて残留物を
得る。この残留物をエタノールから再結晶して標題の化
合物を得る。

実施例１ （ステップＣ１反応方法１） （３−テオプロミン−１−イル−２−ヒドロキシプロピ
ル）クロライド（１モル）と１−（３−フェニルチオプ
ロピル）−ピ（ツジンを５０％水性−アルコール溶液中
で２４時間還流させる。反応が完結し丸際、水酸化す）
９りム（１モル）を加える。混合物を塩化メチレンで抽
出して、水で洗滌後、溶媒を蒸発させて除き、残留物を
エタノールから再結晶させる。

ジヒドロクロライドを実施例３で述べる方法で製造する
％ｍ、ｐ、＝２２６℃。

実施例２ （ステップ・１反応方法２） １−（３−チオプロオン−１−イル−２−ヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン（１モル）と３−（フェニルチオ）
プロピルクロライド（１モル）を含むエタノール（２リ
ツター）の溶液を５時間還流する。エタノールを一部分
除去すると、晶出が起る。得られる結晶を吸引濾過し、
エタノールから再結晶されうる。

ジヒドロクロライドを実施例３に述（る方法で製造する
。　ｍ、ｐ、　＝ｚ２３４℃ 実施例３ 遊離塩基の塩への転化 メタノール２０５ｇ中の１−（３−テオプロンンー１−
イルー２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−フェニル
チオプロピル）ピペラジン１．０？の溶液にメタノール
中の３％塩化水素を過剰に加える。沈殿が終了するまで
ジエチルエーテル金加える。生成物ジヒドロクロライド
を濾過し、エーテルで洗滌し、２気乾燥して再結晶する
。　ｍ、ｐ、　２２６℃。

遊離の塩基の形噸にある一般式■のすべての化合物を、
適切な酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、
酢酸、プ四ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、リン！酸、マレイン酸、７
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、クイ皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホンＬｐｉルエ
ンス、ルホン酸を用いて処理することによシ酸附加塩に
転化してもよい。

実施例４ 塩の遊離塩基への転 エーテル５〇−中に懸濁し７’ｔｌ−（３−テオプロン
ンー１−イルー２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−
７エニルチオゾロビル）西９ジン２ＨＣｊ１．ＯＰを、
この塩が完全に溶解するまで、過剰の稀薄炭酸カリウム
溶液と共に攪拌する。次いで、有機相を分離し、水で２
回洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると
遊離塩基として１−（３−テオプロミン−１−イル−２
−ヒドロキシプロピル）、−４−（３−７エ二ルチオゾ
ロビル）ピペラジンが生ずる。

実施例５ アルコールのエステルへの転化 Ａ　）１−（３−テオプロミン−１−イル−２−ヒＰロ
キシプロビル）−４−（３−フェニルチオプロピル）ピ
ペラジン１．ｏ？をピリジン３〇−中に溶解する。次に
無水酢酸２１Ｉｇｔ−加える。混合物を室温に２０時間
保持する。溶媒を蒸発−ｇ−ｔ、　エステル１−（３−
テオプロミン−１−イル−２−アセトキシプロピル）−
４−（３−フェニルチオプロピル）ピペラジンを単離し
１通常の技術にょシジヒドロクロ乞ドとして再晶よさせ
る。

Ｂ）本実施例のＡ部分に記載したと同様の方法で、１−
（３−チオプロ建ンー１−イル−２−とｒロキシプロビ
ル）−４実施例６ 実施例１〜５０手順に従って、一般式■の他の化合物も
製造しうる。これらの化合物の例は下記化合物であって
、ｍ＝ｎ＝１に対するものである。

実施例７ 医薬組成物 本実施例の有効成分（活性成分）は１−（３−テオブａ
ｔンー１−イルー２−ヒドロキシプロピル）−４−（３
−７二二ルチオプａピル）゛６リジンである。本発明の
他の化合物も勿論使用しうる。

Ａ、カプセル 有効成分　　　　　　　　　３０．０ＩＮ９ラクトース
、スペシャル　　　　１６Ｂ、ＯＷ９メルク　　　　　
　　　　　　　５．０　ＩＩＱステアリン酸マグネシウ
ム　　　　２．０４Ｂ、注射可能アンプル 有効成分　　　　　　　　　１０．０Ｒ９塩化ナトリウ
ム３５．０８９ リン酸二水素ナトリウム　　　　５．０　ＩＱ（ｐＨ５
，５〜６まで蒸留水を充分く加えた）Ｃ０錠剤 有効成分　　　　　　　　　１０．０■ツクドース　　
　　　　　　　８０．０〜セルロース　　　　　　　　
　９７．０Ｍｇシリカ　　　　　　　　　　１・５ｍｇ
澱粉　　　　　１０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　１．０４Ｄ、飲用懸
濁剤 有効成分　　　　　　　　２００．０ダ安息香酸　　　
　　　　　　　２５０．０■ホリオキシエチレングリコ
ール 及び水（充分に加える）　　　　　　　　２００．０−
Ｅ、エアロゾールＩ 有効成分　　　　　　　　　　　０．６俤ス／臂ン８５
　　　　　　　　　　　　Ｑ、５％フレオン１１　　　
　　　　　　２０．０％７し＃ン１ｇ／７Ｌ＃１１４（
２Ｑ／８Ｇ）　　　　　７８．９　％エアロゾール■ 有効成分　　　　　　　　　　０１８８％硫酸ナトリウ
ム（無水）。

微粉化し九　　　　　　　　　　　　〇、８８％スｌ餐
ン８５　　　　　　　　　　１．００％フレオン１２５
０係、７レオン１１２５％。

及びフレオン１１４２５％から成る　　　９７．２４　
％有効成分　　　　　　　　　　　０．５０％ス／ｑ７
８０　　　　　　　　　　　０．５０％フレオン１１３
０％及び７レオンＷ７０％から成る噴射剤（Ｃ）　　　
　　　　　　９９．０％エアロゾール■ 有効成分　　　　　　　　　　　３．０％ス／電ノン８
５ノルビタントリオレエー））　　　　　ｔ、ｏ％フレ
オン１１（）ジクロロモノフルオロメタン）３０．０’
１７レオン１１４（ジクロロテト２Ｚルオロエタン）４
１．０’１７レオン１２（ジクロロジフルオロメタ７）
　　　　　　２５．０　４実施例８ 気管支拡張薬作用 テストにはＫｏｎｚｅｔｔ及びＲｏｓｓｌｅｒの方法が
用いられた。体重２５０〜ａｏｏｙのオスの三色グイニ
アピッグ（ｇｕｉｎ＠ａ　ｐｉｇｍ）（Ｃ，Ｅ、Ｒ，Ｊ
、　Ｊａｎｖｉｓｒ）がエチルカーバメート（１〜２　
Ｐ／ｋｇ腹腔内注射）で麻酔をかけられ友。気管カニユ
ーレを配置し、小動物用呼吸ポンプ（ｌｄｅａｌ−Ｐａ
１ｍｅｒ形）Ｋ接続された。

この動物は強制呼吸下で一定の速さと頻度レベルに維持
された。

電磁セル（ｅｌ＠ｅｔｒｏｍｇｎｅｔｉｃ　ｃａｌｌ）
が送風回路に直列に装着され；このセンナによって放出
される信号が電位記録計によって受信される前にこの信
号は圧力前置増幅器（ｐｒｅｓｓｕｒ＠ｐｒ＠ａｍｐｌ
ｉｆｉ＊ｒ）及び増幅器によって増幅される。

この動物がある期間休息させられた後、気管支収縮剤が
静脈（頚静脈）から投与され、クラーレ化によって特殊
な不随意筋反応を予防するためにガラきンが静脈注射さ
れる（１■／ｋｇ）。一定の気管支痙撃が得られ丸後、
この基準となる気管支痙豐が再度得られるまで、テスト
物質が静脈（又は胃内）経路によって反復投与される。

痙ｌ！誘発剤はヒスタミン（５μ？／Ｋｇ、静脈注射）
、セロトニン（１０μＰ／に９．静脈注射）及びアセチ
ルコリン（２０μＰ／に９．静脈注射）である。

テスト物質の活性を測定して上記の基準となる気管支痙
撃抑制の百分率とした。

一般式■の化合物、更に詳しくは実施例６の化合物３及
び４は、−回の投与量０．０１２５〜０．２５０Ｗ／ゆ
（静脈注射）でヒスタミン、アセチルコリン及びセロト
ニン等の気管支収縮剤に対する防御となる。

実施例９ 抗アナフイラキシー作用 体重２５Ｏｆのオスのスプラグダウレイラット（Ｓｐｒ
ａｇｕｅ　Ｄａｗｌ＠ｙ　ｒａｔｓ）（ＩＦＦＡ　ＣＲ
ＥＤＯ）を用いてテストを行った。時間Ｏで、卵白（＠
ｇｇ−ａｌｂｔｘｎｉｎ）（１′Ｉｋｇ、皮下注射）と
水酸化アルミニウム（加為へ皮下注射）の注射をすると
同時にＨａｅｍｏｐｈｉ　１ｕ＋ｓｐｅｒｔｕｇｓｔｓ
ワクチン（ＶａｘｉｃｏｇｏＰＡＳＴｇＵＲｌ、５刈０
１０菌１０．ｓ−，１，５ｍ／腹腔内注射／ネズミの割
合）の注射をしてこの動物の感受性を高める。１４日の
期間稜、ネズミにエーテルで麻酔をかけ、下行大動脈に
穴をあけて血液試料を採取する。

遠心分離し、°稀釈した後、抗血清が、別のオスのスプ
ラグダウレイラット（１８０〜２００？）の片面部の３
個所の別々の部位に皮膚内鮭路（０，１−／皮膚内注射
）で再度注射され丸。２４時間後。

肯一部の３個所の別の部位にヒスタミン皮膚内注射する
と同時に５■卵白と２．５　＃Ｅｖａｎａ　Ｂｌｕｅ（
ｌａｇ／ネズミ）を含有する生理的溶液を静脈注射する
前３０分に、テスト物質が経口投与された。

３０分の期間の後に、エーテルを適量投与することＫよ
ってこの動物は犠牲にされる。背中の皮膚を切り、内側
を出して広げる。

抗原（卵白）の影響の下で、前の抗血清に対応する３個
所の部位は〜ａｎｔ　Ｂｌｕ・　の局部的拡散（皮下肥
満細胞によみヒスタオン放出）のために青色を示す。ヒ
スタ２ンの局部的な作用に相当する３個所の別の部位は
テスト物質の特異な抗ヒスタミン作用と共に対照（ｔｈ
ｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｍ）のすぐれた反応性を示す。

式：ＬＸｔＸ− （式中、ｌ及びＡはそれぞれ楕円の表軸及び短軸を表わ
す）に従って、各スポットの表面積を計算する。基準と
なる抗血清（ｒ＠ｆｅｒ＠ｎｃｅ　ａｎｔｉｓ＠ｒｕｍ
）の稀釈度の最良のものは約１００ｍｍ”の表面積に相
当する。色の強度は下記尺度に従って順次評価される。

０：無色 ０．５：　　極めて淡い青 １：　　ｆｋい實 １．５＝　　濃い青 ２　：　極めて濃い青 スポットの表面積とその色の強度について得られた抑制
百分率を平均することによって、生成物の抗アナフイラ
キシー作用が得られる。

一般式Ｉの化合物、及び災に詳しく伏実施例６の化合物
３と４はｓｏａｇ／ｋｌｌの一回の用量で抑ｆｉｌｌを
誘発する。

塩化ノセリウムによって誘発される収縮に関して。

ネズンから分離された十二指腸について検討を行う。

体重３００〜４００ｔで７１：Ｉシ、２４時間絶食状態
にされ九オスのスプラグダウレイラットをテスト動物に
使用する。

この動物の菫を切った後、十二指腸の一部分（３〜４画
の長さ）ｔ−３１シ、タイロード液（Ｔｙｒｏｄｅ　１
ｉｑｕｉｄ）ｔ−含む分離器官用であＬ且つ空気雰囲気
下サーモスタットで３６．５℃の温度に保持された試験
管中に配置する。十二指腸の他方の端部を等ストレス計
（ｉｓｏｎｍｔｒｉｃ　＠ｔｒｅａｍ　ｇａｕｇ＠）に
接続する；開始時Ｋ、この器官をｓｏｏａｇまで延伸す
る。一定の応答を得るような方法でＢａＣＡ。

適用量（約２００μｔ／浴の−）を選択する。この器官
の収縮に合わせて予防として、タイロード液に溶解した
テスト物質を増加する適用量で加える。生成物の効果を
基準としての収ｌｓへ抑制百分率として示す。

実施例６の化合物３と４はそれぞれ１１０μｍ及び２１
μ？／−の用量で５（ｌ弛緩を生ずる。

実施例１１ 変周期作用 グイニアビッグの分離した耳介について検討が行われる
。この動物は３００〜５００Ｐの体重があ択首を切るこ
とによって犠牲にされた。右の耳介を取］、９５％０．
と５％ＣＯ，を含み、且つサーモスタットで３０℃に維
持された雰囲気下で、タイロード液中に置かれる。耳介
を隔離され友器官セル（ｏｒｇａｎ　ｃｅｌｌ）の底部
に触れ畜せ、他方の端部を等長針（ｉｓｏ＋直ｔｒｉｃ
　ｇａｕｇ・）に接続する。

耳介は自然に起るように〔結節組織（ｎｏｄａｌｔｉｓ
ｓｕ・）のペースメーカーセルの自動性（ａｕｔｏｎｕ
ａｔｉｅｉｔｙ））拍動し、心臓周期をセンナによって
放出される信号から記録し、増幅して、心拍タコメータ
を介して積算する。通常、タイロード液中に溶解したテ
スト物質を、最大の効果が得られるまで累積的に投与す
る。

一般式Ｉの化合物、更に詳しくは実施例６の化金物１．
３及び４は負の変周期作用（徐脈）を有する。

実施例１２ 毒　　　　性 体重約１５０Ｆのオスのスプラグダウレイラッ）　（Ｉ
ＦＦＡ　ＣＲＪｉ；ＤＯＦｒａｎｃｅ）をテスト動物と
して使用する。テスト前の日は動物を絶食させる。

処理当日は、動物は３％のアラビアシムを含有するＩム
水（ｇｕｍ　ｗａｔｅｒ）　　中に懸濁し九生成物を一
回の服用で経口投与される。次に生成物の毒性作用によ
って誘発される障害を検出するために、動物を別々の檻
の中で観察する；生起する死亡を７日間記録する。

７５０１１９／−の経口投与では、実施例６の化合物２
．３及び４は死亡の原因とはならない。

実施例１３ ノルエピネフリンを含有するＫｒ＠ｂｍ＃液を用いてウ
ナギの介を連続的に潅流する。ノルエピネフリンの血管
収縮作用によって潅流圧力の増加が誘起される。対象と
してピリペディル（ｐｉｒｉｂｅｄｉｌ）を注射した後
、各種の用量レベルで化合物を注射する。

テストされ良化合物の血管拡張作用によって、潅流圧力
の減少が誘発される。実施例６の化合物５．７及び８は
ピリベディルと同じ活性を示し、実施例６の化合物９が
ピリペディルよりもすぐれた活性を示す。

実施例１４ 平滑筋拮抗作用 ネズミの分離した十二指腸について化合物の神経組織親
和作用を試験管中でテストする。アトロピｙ　（ａｔｒ
ｏｐｉｎｓ）　　が参照（ｒ＠ｆｅｒｅｎｅｅ）試料と
して用いられる。グイニアビッグの分離され九回腸の抗
ヒスタミン作用がテストされ、プロメタシン（ｐｒｏｍ
ｅｔｈａｚｉｎｅ）が参照試料（ｒｅｆ＠ｒｅｎｃｅ）
として用いられる。

実施例６の化金物５．６，７．８，９．１０゜１１及び
１２のすべてが多少の神経組織親和作用と抗ヒスタミン
作用を示す。

代理人升理±号　　村　　　　元 第１頁の続き ０発　明　者　セルシュ・ペランシェ フランス国９１２２０ブルチニーー シュロルジュ・アレ・デ・セー ドル１２ ［相］発　明　者　ジャンークロード・パスカルフラン
ス国９４２３０カシャン・ア レ・デ拳オー・ブリュイエール ２３−２５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋１１　一般式 （） 〔式中、ｚｌトｚ露はそれぞしｃＨｔ、ｃＨＯＢ及ヒＣ
   ＝０（但し、Ｂは水素及びアルカノイルからなる群から
   選択される）からなる群から独立して選択され；Ｙは酸
   素又は硫黄であり；ｎはＯ〜４の整数であり、ただしム
   がＣＨＯＢのときはｎはゼロでなく；ｍは０〜４の整数
   であり、ただし２！がＣＨＯＢのときはｍはゼロでなく
   ；及びＲ１、Ｒ２及びＲｓｕそれぞれ独立しテ水素、ハ
   ロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アルキル又
   はアルコキシである〕で示される化合物及びこれらの医
   薬上許容しうる酸附加塩。 （２）　ｚｌと為がそれぞれ独立してＣＨａ又はＣＨＯ
   Ｈであ夛；ｍとｎとが共に１であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物及びこれらの医薬上
   許容しうる酸附加塩。 （３）化合物が１−（３−テオプロミン−１−イル−２
   −ヒドロキシプロピル）−４−（３−フェニルチオプロ
   ピル）ピペラジンであることを特徴とする特許請求の範
   囲第２項に記載の化合物及びこれらの医薬上許容しうる
   酸附加塩。 （４１４１許請求の範囲第１項に記載の化合物又はこれ
   らの医薬上許容しうる酸附加塩の有効量と少くとも１種
   の医薬上許容しうる無毒性の賦形剤とを混合してなる医
   薬組成物。 （５）治療を必要とする動愉に特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物Ｘ線これらの医薬上許容しうる酸附加塩の
   有効量を投与するかもしく蝶該化合物又は咳酸附加塩の
   有効量を含有する医薬組成物を投与することからなる哺
   乳動物の呼吸性疾患の治療方法。 （６）　　一般式 〔式中、Ｚｘト＆はそれぞれＣＩ（ｔ、ｃＨＯＢ及びＣ
   ＝０（但し、Ｂは水素及びアルカノイルから成る群から
   選択される）からなる群から独立して選択され；Ｙは酸
   素又は硫黄であり；ｎはθ〜４の整数であるけれどもｓ
   　ＺｌがＣＨＯＢのときはｎはゼロでなく；ｍ線θ〜４
   の整数であり、友だし２！がＣＨＯＢのときはｍはゼロ
   でなく；及びＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水
   素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アル
   キル、又はアルコキシである〕で示される化合物及びこ
   れらの医薬上許容しうる酸附加塩の製造方法であって。 （ｊＬ）一般式 ％式％［） （式中、ｚｌとｎｄ上に定義したと同じであるうで示さ
   れる化合物と一般式 （式中、ｚ２、ｍ及びＹは上に定義したと同じである）
   で示される化合物とを反応させるか、又は （均　一般式 （式中、２！とｈは上に定義したと同じである）で示さ
   れる化合物と一般式 （式中、Ｚｓｍ及びＹは上に定義したと同じである）で
   示される化合物とを反応させるか、又は （ｃ）　　Ｚ＋及び／又ハｚ雪がＣＨＯＨであり且つ７
   ．　ｎ、　ｍ。 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記の意味を有する一般式■の化
   合物を、ｚｌ及び／又ＢＺｍがＣ＝０であり且つ’ｆ、
   　ｎ、　ｍ、　Ｒ４，Ｒｔ及びＲ３が上記の意味を有す
   る一般弐■の化合物に酸化するか、又は（ａ）　　Ｚ、
   及び／又は為がＣ＝Ｏであシ且つｙｌｎ％ｍ、Ｒ１、Ｒ
   １及びＲ３が上記の意味を有する一般式■の化合物を、
   Ｚｌ及び／又は為がＣＨＯＨであり且”）Ｙ、　ｎ、ｍ
   、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３が上記の意味を有する一般式Ｉの
   化合物に還元するか、又は（ｅ）　　Ｚｔ及び／又は２
   ！がＣＨＯＨ−ｔ’あｐ且ツｙ、　ｎ、ｍ、Ｒｘ、Ｒｓ
   及びＲＳが上記の意味を有する一般式■の化合物を％Ｚ
   ｌ及び／又はＺｌがＣＨＯ−Ｃ−Ｒであ夛且つＹｓ　ｎ
   、　ｍ、　Ｒｔ、Ｒｔ及びＲｓが上記の意味を有する一
   般式■の化合物にエステル化するか、又は １ （ｆ）　　Ｚｔ及び／又ＢＺｓがＣＨＯ−ＣＲテあ夛且
   つＹ。 ｎ％ｍ、　Ｒ１、Ｒ１及びＲｓが上記の意味を有する一
   ＆式Ｉ（Ｄ化合物ｔ、２！及び／又ＦｉＺｓがＣＨＯＨ
   であり且つＹ、　ｎ、ｍ、　Ｒ１％Ｒ鵞及びａｍが上記
   の意味を有する一般式ｌの化合物に加水分解するか、又
   は （ｇ）　　一般式■の化合物の遊離塩基を医薬上許容し
   うる酸附加塩に転化するか、又は （ｈ）　　一般式■の化合物の塩を遊離塩基に転化する
   か、又は （ｉ）　　一般式■の化合物の塩を別の塩に転化するこ
   とを特徴とする前記化合物及び前記酸附加塩の製造方法
   。 （７）特許請求の範囲１１６項に記載の方法に従って製
   造された生成物。 （８）　　特許請求の範Ｓ第６項に記載の方法にょ夕製
   造され九有効成分が医薬上許容しうるキャリヤと混合さ
   れる゛ことを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の
   方法。 （９）　　！許請求の範囲第１１ｉ、［２項又は１１１
   ３項に記載の化合物の医薬組成物の製造への使用。 Ｑｌ　　治療を必要とする患者に、４１許請求の範囲第
   １項、第２項又鉱第３項に記載の化合物又紘これらの医
   薬上許容しうる酸附加塩の治療上の有効量を投与するか
   又は該化合物又は鋏酸附加塩の治療上有効量を含有する
   医薬組成物を投与することから成る人の心筋梗塞の予防
   及び／又は治療方法。