JPS62242624A

JPS62242624A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPS62242624A
Application number: JP61084941A
Authority: JP
Inventors: Takuma Sasaki; 琢磨佐々木; Keiichi Uchida; 内田　啓一; Arata Yasuda; 新安田; Yoshitomi Morisawa; 義富森澤
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1986-04-15
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1987-10-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ジフルオロウリジン誘導体を有効成分とする
抗腫瘍剤に関するものである。

フッ素原子を有する糖は、医薬や生化学用薬剤などの重
要な構成単位として、また糖自身がもつ生理活性の面か
ら近年注目されている。たとえば、含フッ素糖を宥する
ヌクレオシドは抗ウィルス剤や抗腫瘍剤として知られて
いる。

具体的には、３−デオキシ−３−フルオロ−α−Ｄ−キ
シロフラノシド誘導体（Ｊ、Ａ、Ｗｒｉｇｈｔ他。

Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１８．
３４５−３４７（１９７１）。

Ｙ、Ｆｏｕｒｏｎ他、　Ｊ、Ｏｒｇ、ｃｈｅｍ、、　３
９．１５８４−１５７０（１９７０）参照）、５′−ハ
ロヌクレオシド（特開昭５３−９５９８２号公報、　Ｄ
Ｅ１Ｇ７０５８８．丁、Ｍ、５ａｖａｒｅｓｅ他、　Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３４．３Ｅ１１−３８７（１９
８５））、などがあり、ジフルオロヌクレオシドとして
は、２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボフラノシド
誘導体（特開昭５９−１７５４９８号公報、３．５−ジ
デオキシ−３，５−ジフルオロ−Ｄ−キシロース（Ａ、
Ｂ、Ｆｏｓｔｅｒ他。

Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、脛、１
８８−１７１（１９８９））などがある。

フッ素原子は水酸基に比較して炭素原子に対する結合力
が極めて大きく、不活性で、かつ疎水性であり、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有する。従って、糖の水
酸基をフッ素原子に置換すると代謝拮抗作用などの面で
優れた効果を期待しうる。一方、糖としては、ヌクレオ
シドの構成単位であるリポースや２−デオキシリポース
が応用範囲が広い、しかし、上記公知の含フッ素糖は、
リポースや２−デオキシリポースの水酸基の立体的位置
のみにフッ素原子が置換されていない、たとえば、２−
デオキシ−２，２−ジフルオロリポタラノシド誘導体で
あっては本来水酸基の存在しなかった位置にもフッ素原
子が存在し、３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キ
シロフラノシド誘導体（下記式［ｍｌ参照）にあっては
、リポースの水酸基の存在する位置にフッ素原子が存在
していない。

Ｕｔこれら含フッ素糖を有するヌクレオシドの抗腫瘍剤とし
ての薬効は高いとはいえないことが知られている（たと
えば、Ｒ，Ｆ、Ｂｒｕｎｓ、　Ｇａｎ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃａｌ、、５８．８７３（１９８０
）参照）、この理由としては、上記のようにフッ素原子
の立体配置に関係しているものと推測される。

一方、抗腫瘍剤として５−フルオロウラシル（５−ＦＵ
）やその誘導体が使用されている。しかしながら５−Ｆ
Ｕは毒性が強く、多量に投与できないためにその有効性
は充分ではない、また、ＦＴ−２０７（テトラヒドロフ
リル５−フルオロウラシル）は、投与量の少ない場合の
５−ＦＵ程度の効果しかなく、またその有効治療範囲が
狭いという問題を有している（Ｎ、Ｕｅｈａｒａ他、Ｊ
ｐｎ、Ｊ、ＣａｎｃａｒＲｅｓ、　（癌）　、７８．１
０３４（１９８５）参照）、その他、５−ＦＵ残基を有
する糖などの種々の５−ＦＵＪ導体が抗腫瘍剤として提
案されているが、薬効や安全性などの面で充分ではない
。

本発明者らは、前にリポースの３位の水酸基の立体的位
置にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な
３−デオキシ−３−フルオロ−Ｄ−リボフラノシド誘導
体を見い出した（特願昭Ｇｏ−２２０１８８号参照）。

この新規な含フッ素糖を有するヌクレオシドは、前記公
知の含フッ素糖を有するヌクレオシドに比較して、医薬
として高い薬効が期待された。そこで、種々の核酸塩基
類を導入した上記新規な含フッ素糖について、その医薬
への適用を検討した結果、５−ＦＵ残基を有する化合物
が抗腫瘍剤として著しい薬効を有することを見い出した
。

本発明は、下記式［Ｉ］で表わされる新規なジフルオロ
ウリジン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

ただし、Ｒ：水素原子またはベンゾイル基。

上記式［Ｉ］において、Ｒは特に水素原子であることが
好ましい、このジフルオロウリジン誘導体は１通常薬理
的に許容される医薬用添加物を配合して使用することが
できる。また、その投与経路に応じて適切な製剤形態に
調整して使用することができる。たとえば、注射剤にお
いては、等張化剤、緩衝剤、溶解剤、保存剤などを配合
しうる。また、内用剤としては、たとえば、賦形剤、結
合剤、安定剤１分散剤などを配合しうる。

本発明における式［Ｉ］で表されるジフルオロウリジン
誘導体の製造法は、特に限定されるものではないが、前
記本発明者らの発明に係る出願に記載されている方法で
製造されることが好ましい、即ち、下記式［ｒｌ］で表
わされるフラノシド誘導体をフッ素化して３位にフッ素
原子を導入すること、次いで必要により脱保護等を行な
った後、５−フルオロウラシル残基の導入を行なうこと
により上記式［Ｉ］で表わされるフルオロアデノシン誘
導体が製造されることが好ましい。

ただし、Ｒ１：アルコキシ基、あるいはハロゲン原子。

Ｒ２，Ｒ３：保護基。

Ｙ：水素原子、あるいは脱離基。

Ｒ１は低級アルコキシ基、特にメトキシ基が好ましい、
Ｒ１はハロゲン原子であってもよいが。

フッ素化時ではアルコキシ基であることが好ましい、ま
た、その位置はβ位であることが好ましい、　Ｒ２とＲ
３はいずれも水酸基の保護基であり、両者は同一であっ
ても異っていてもよい。

その内、Ｒ３はアルキル基やアルアルキル基が好ましく
、特にベンジル基などのフルアルキル基が好ましい、　
Ｒ２はアルキル基以外の保護基、たとえばトリアルキル
シリル基やアルアルキル基が好ましく、特にｔ−ブチル
ジメチルシリル基が好ましい、Ｙは水素原子であっても
よいが、３位に結合した水酸基のフッ素化は必ずしも容
易ではなく、好ましくは脱離基を導入した後フッ素化が
行なわれている。この脱離基は３位の水酸基を活性化し
た後フッ素化を容易にする基であり、たとえば、メタン
スルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−
）ルエンスルホ゛ニル基、イミダゾリルスルホニル基、
アセチル基、トリメチルシリル基などがある。特にトリ
フルオロメタンスルホニル基が活性化作用が高く、好ま
しい脱離基として使用される。

フッ素化剤としては、公知のフッ素化剤を使用しうるが
、特にフッ素化テトラアルキル（あるいはアルアルキル
）アンモニウムが適当である。アルキル基としては低級
アルキル基、アルアルキル基としてはベンジル基が適当
であり、４個のアルキル基やアルアルキル基は異ってい
てもよく、アルキル基とフルアルキル基の両者からなっ
ていてもよい、・好ましくは、フッ素化テトラブチルア
ンモニウムが使用される、これらフッ素化剤は通常テト
ラビトロフランなどの不活性溶媒に溶解して使用される
。フッ素か反応は通常不活性溶媒中数十度以下の温度で
行なわれ、特に約θ℃〜室温下で行なわれることが好ま
しい。

前記式［Ｔ１］で表わされるフラノシド誘導体は立体特
異的に合成される必要がある。また、３位の水酸基を除
く他の水酸基はフッ素化反応を受けないように選択的に
保護されていなくてはならない、これらの理由により、
式［１１で表わされるフラノシド誘導体は下記の経路で
合成されることが好ましい、なお、　Ｒ１はアルコキシ
基であるとする。

Ｒ４はアルキリデン基を表わし、炭素数７以下のアルキ
リデン基が好ましく、特にインプロピリデン基が好まし
い０式（１）の化合物は３位と５位の水酸基がこのアル
キリデン基で保護されたβ−Ｄ−キシロフラノシド銹導
体であり、この化合物の２位の水酸基を前記Ｒ３、特に
ベンジル基、で保護して式（２）で表されるキシロフラ
ノシド誘導体とする０次にＲ４を外して、３位と５位の
水酸基を脱保護する、この脱保護は酸触媒存在下で容易
に行いうる。酸触媒としては硫酸や塩酸などの無機酸や
酢酸などの有機酸を使用しうるが、酢酸を用いるのが簡
便である。このとき、Ｒ３は脱離してはならず、従って
前記のような保護基が採用される。得られた式（３）で
表わされる化合物の５位の水酸基を選択的に保護基Ｒ２
，特にｔ−ブチルジメチルシリル基で保護することによ
り、式（４）で表わされる化合物が得られる。

次に、３位の水酸基に脱離基Ｙ′を導入して、目的とす
る式（５）で表わされる化合物を得る。

これら式（４）および（５）で表わされる化合物は前記
式［Ｒ１で表わされる化合物の１種である。このような
反応経路を採用する理由は、２位と３位の水酸基の反応
性が近似しているため、２位の水酸基のみに保護基を導
入する必要があることと、３位の水酸基の立***置を保
持させる必要があることによる。

前記式［１１］で表わされるフラノシド誘導体をフッ素
化することにより、フッ素原子がＯＹ基の立体的に反対
の側に結合し、　ＯＹが脱離する。

通常、このフッ素化と同時に、５位の水酸基の保護基が
外れ、下記式（６）のフッ素化物が得られる０次に、２
位の水酸基を脱保護し、下記式（７）のジオールとする
。２位の水酸基の保護基Ｒ３の脱離は水素添加などによ
って行なわれる。

たとえば、Ｒ３がベンジル基の場合、パラジウム黒など
を触媒として水素添加により脱離される。下記式（７）
の化合物に５−フルオロウラシルの残基を導入する場合
は、２位と５位の水酸基を再び保護することが通常必要
である。この保護基としては、アセチル基やベンゾイル
基などのアシル基を採用しうる。

５−フルオロウラシル残基の導入は種々の方法で行いう
る。たとえば１文献（Ｗｒ　ｉｇｈｔ　、Ｃａｒｂａｈ
ｙｄ−ｒａｔｅ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１８，３４５（
１９７１）記載の方法などを採用しうる。この方法は、
１位の水酸基やその誘導基を臭素原子に置換し、この水
素原子を核酸塩基類の残基に置換する方法である。具体
的には、上記式（７）で表わされる化合物の２個の水酸
基を保護し、これを臭素化水酸−酢酸溶液でそのＲ１を
臭素原子に変換し、次いでこのプロミドを５−フルオロ
ウラシル残基に置換する。

最後に保護基を外すことにより、本発明におけるジフル
オロウリジン誘導体が得られる。

以下、本発明は実施例等により具体的の説明するが１本
発明はこれら実施例に限られるものではない、なお、合
成例は■〜■は、前記式［Ｉ］で表わされる化合物の合
成例である。

合成例 ■　メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロ
ピリデン−β−Ｄ−キシロフラッジＦ　［式（２）にお
いて、　Ｒ１がメトキシ基、　Ｒ３がベンジル基、Ｒ４
がインプロピリデン基である化合物］の合成。

メチル　３．５−０−インプロピリデン−β−Ｄ−キシ
ロフラノシド１２．８ｇ（８１，８＋ｓ　ｍｏｌ）と、
酸化銀（１５，０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
懸濁液にベンジルプロミド（２１，１ｇ）を加え、室温
で３６時間攪拌した０反応液を濾過し、水を加え、クロ
ロホルム抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフで精製
した、ベンジルエーテルｔ２．８ｇ（収率８８％）を得
た。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、）　：δ１．３８（ｓ、
８Ｈ）、３．４１（ｓ、３１）。

３．８−４．５（ａ＋、５Ｈ）、　４．５Ｅｌ（ｓ、２
Ｈ）、　４．９８（ｓ、ＩＨ）。

７．３２（ｓ、５Ｈ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−β−Ｄ−キシロフラノ
シド［式（３）において、Ｒ１がメトキシ基、Ｒ３がベ
ンジル基である化合物］の合成。

メチル　２−０−ベンジル−３，５−０−インプロピリ
デン−β−Ｄ−キシロフラッジＦ　３０．１ｇ（０，１
０ｍｏｌ）を酢酸（ＥｆＯｓＱ）−水（２４ｍ＜２）に
溶かし、５０℃の湯浴上で１時間反応させた。湯呑を５
０°Ｃに保ったままで低沸点物を流出した。

カラムマドグラフで精製しジオール２０．９ｇ（収率８
０％）を得た。

Ｒｔ　０．４０（ベンゼン−酢酸エチル＝　　１：１）
　。

■　メチル　２−０−ベンジル−５−０−ｔ−ブチルジ
メチル−β−トキシロフラノシド［式（４）において、
Ｒ１がメトキシ基、Ｒ２がｔ−ブチルジメチルシリル基
　１１７３がベンジル基である化合物］の合成。

合成例■で合成したジオール２０．９ｇ（８２ｍｍｏｌ
）を、Ｍ　、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍ＋（２
）に溶解し、イミダゾール（１８，８ｇ）を加えた。こ
の溶液に、塩化ｔ−ブチルジメチルシラン１２．４ｇの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＱ）を０℃で３
０分かけて滴下した。３時間攪拌の後常法に従い後処理
した。カラムクロマトグラフ精製して、シリルエーテル
３ｏ、２ｇ（収率１００％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＧＤＣｈ）：δ０．１０（ｓ、８Ｈ）、
　０．８１（ｓ、９Ｈ）。

３．３７（ｓ、３Ｈ）、　３．９−４．１（＋ｏ、３Ｈ
）、　　４．２−４．４（ｍ、３Ｈ）、　４．８１（ｇ
、２Ｈ）、　４．９３（ｓ、ＩＨ）、　７．３２（ｓ、
５Ｈ）。

■　メチル　２−０−ベンジル−３−デオキシ−３−フ
ルオロ−β−Ｄ−リボフラノシド［式（６）において、
Ｒ１がメトキシ基　Ｒ３がベンジル基である化合物］の
合成。

上記合成例■で合成したメチル　２−０−ベンジル−５
−Ｄ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−キシロフラ
ノシド１３．Ｏｇ（３５，０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（８０ｄ）溶液に２．６−ルチジン１１．４ｇを加え
０℃に冷却した。ここへ無水トリプルオロメタンスル酸
（２０，０ｇ）を１５分かけて滴下し、さらに３０分反
応させた。氷を加え後処理し、ショートカラムクロマト
グラフで粗生成物を１８．８ｇｌを取り出した。

このものをテトラヒドロフラン（ｅＯｍ（２）に溶解し
、フッ素化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフ
ラン溶液（ｆ−１，０）９２ｍ（２を０℃テ２０分かけ
て滴下した。０℃で２４時間室温で３時間攪拌の後、テ
トラヒドロフランを留去し、飽和硫酸アンモニウム氷溶
液で処理した。カラムクロマトグラフ生成をし、標記の
フッ素化体を５．４ｇ得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：（ＣＣｈＦ基準）−２０
７，１（ｄｄｄ、ｊ寓５３．７．２２．０．１３．４Ｈ
ｚ）。

ＩＨ−ＮｌｌＩＲ（Ｃ［ＩＣ１ｚ）：　δ３．４７（ｓ
、３１（）、４．０−４．２（ａ＋。

２Ｈ）、　４．５５（ｓ、２Ｈ）、　４．８−５．２（
ｍ、５Ｈ）。

７．３３（ｓ、５Ｈ）。

ＩＲ（ＣＨＣｈ）　３３００ｃ＋＊−１゜■　メチル　
２，５−ジー０−ベンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ−
リボフラノシドの合成。

上記合成例■で合成したベンジルエーテル５．４ｇ（２
１，１ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍＱに溶解し、５％
−パラジウム黒５．５ｇ存在下、室温、常圧で水素添加
した。１０時間後セライト５４５を通し濾過をして濃縮
した。

粗生成物をピリジン３５ｍ１２に溶解し、ベンゾイルク
ロリド６．１ｇを加え室温で３６時間反応した。

ピリジン留去後、カラムクロマトグラフ精製し、メチル
　２．５−ジー０−ベンゾイル−３−フルオロ−β−Ｄ
−リボフラノシドを２．２ｇ得た。このジベンゾイル体
は式（７）の化合物（Ｒ１はメトキシ基）の２位と５位
の水酸基をベンゾイル基で保護した化合物である。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：（ＣＣｈＦ基準）−２１
１，８（ｄｄｄ。

ｊ−５３，２，１８，１，４，９１（ｚ）。

■　１−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボ
フラノシル）−５−フルオロウラシル［式（１）におい
て、Ｒが水素原子である化合物］の合成。

上記合成例■で合成したトリベンゾイル体の０．８０ｇ
（１，８＋ｓ　ｍｏｌ）を酢酸（２，８＋ｓ　ｍｏｌ）
−無水酢酸（０，１２８１１（２）に溶かした。ここに
３０％−臭化水素−酢酸溶液（８，８ｍＱ）を加え、室
温で３時間攪拌する。酢酸、無水酢酸など完全に留去後
、トルエン（２０＋ａＱ）に溶解し、５−フルオロウラ
シル水銀（０，，８２ｇ）のトルエン懸濁液に加えて１
時間、加熱還流した。ショートカラム精製しウラシル化
体０．１ｇを得た。

１９Ｆ−ＮＭＲ（ＧＤＣｈ）：（ＣＧｈＦ基準）−１８
１，３（ｓ）。

−２１０，４（ｄｄｄ、　ｊ＝５９．７．４３．９４．
１８．０７Ｈｚ）。

上で得られた生成物をメタノール（４ｍＱ）に溶解し、
１トナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０，３４
ｍＱ）を加え、１時間加熱還流した。メタノールを留去
し、２Ｎ−酢酸で中和して最終生成物である標記の化合
物（非常に吸湿性）を得た（０．０２ｇ　）　。

１９　Ｆ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：（ＣＣＩ得Ｆ得
率基準１７３．０５（ｓ）、　　−２０９，７７（ｄｄ
ｄ、　　ｊ箇５４．４０゜２１．４８．１２．０８Ｈｚ
）。

ＩＨ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ３．５８　（ｄ、
Ｊ−５，４Ｈｚ。

２Ｈ）、　　３．５−５．１（ｍ、　５Ｈ）、　４．９
（ｄｔ、ｊ−５４，７゜４．７Ｈｚ、ＩＨ）、　７．８
２　（ｓ、ＩＭ）、　７．７０（ｇ、ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）　３４００．１７００．１８５０　
ａｍ−１゜実施例マウス白血病細胞（Ｌ　５１７８Ｙ　）を２４穴マイク
ロウエルに１１０５ｃｅｌ１／ｗｅｌｌになるようにま
き込み、１０％牛脂児血清、カナマイシン（５０μｇ／
ｍ１２）を含むＲＰＭ１１６４０倍地中に、表に示すよ
う合成例で合成したフルオロウリジンを最終濃度０．３
μｇ／ｒａＱ、　１．０μｇ／ｌａＱ、　３．０μｇ／
ｍＱ、　１０．０μｇ　／　！ｌ　Ｑｅになるように調
製し、５％二酸化炭素、３７℃条件下で２日間培養した
。細胞の増殖をトリパンブルー染色法で測定し、阻害率
を求めた。この試験管内におけるフルオロアデノシン誘
導体の５０％増殖阻害濃度及び阻害率を下表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式［ I ］で表わされるジフルオロウリジン誘
導体を有効成分とする抗腫瘍剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・［ I ］ただし、Ｒ：水素原子またはベンゾイル基。