JP4939396B2 - Aids及び他のウイルス性疾患及びhiv関連感染症の改善又はその治療用化合物及びそのような化合物を含む組成物、そのような疾患及び感染症の治療方法及びそのような化合物及び組成物の製造方法 - Google Patents
Aids及び他のウイルス性疾患及びhiv関連感染症の改善又はその治療用化合物及びそのような化合物を含む組成物、そのような疾患及び感染症の治療方法及びそのような化合物及び組成物の製造方法 Download PDFInfo
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Description
免疫系の疾患は、主要な社会問題を生じている。AIDS及び他のウイルス性疾患に関連する疫学的統計によると、そのような疾患の罹患率の一層の増加が示され、世界的及び地域的健康機関は、そのような疾患のコントールのために有効かつ容易に適用可能な手段が提供及び実行されなければ、大規模な破滅的結末がもたらされると予測している。
従って、本発明の一つの態様により、以下の一般式Iの構造により表される化合物を、その治療を必要とする患者に投与することにより、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールする方法を提供する:
ある態様において、R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示してもよい:
A-Bは以下の一般式により表される基である}:
或いは、mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよい。
Zは、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよい。
ある態様において、nは整数の1〜200、具体的には1〜100であってもよい。
従って、特にXは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)O、Zは、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよく、mは0又は1、nは0〜50であってもよいが、好ましくは、mとnは共に0ではない。より好ましくは、nは整数の1〜50であってもよい。
ある態様において、R1は、-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3又は-CH(OR4)CH3であってもよい。
或いは、R1は以下のものであってもよい:
或いは、R2は以下のものであってもよい:
R5及びR5'は、互いに独立して、H、OH又はOR6である(式中R6は、線状又は分岐C1-C4アルキルである)}。
前述のように、mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよく、
又は、mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよい。
Zは、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよい。
ある態様において、nは整数の1〜200、具体的には1〜100であってもよい。
従って、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)O、Zは、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであってもよく、mは0又は1、nは0〜50であってもよいが、好ましくは、mとnは共に0ではない。より好ましくは、nは整数の1〜50であってもよい。
ある態様において、mは0であってもよい。また、Xは-CH2O、mは1であってもよい。
ある態様において、Zは、-CH(CH3)CH2Oであってもよく、従って、本発明は、一般式IVの構造により表される化合物を、その治療を必要とする患者に投与することにより、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールする方法を包含する:
ある態様において、R5はHである。ある態様において、R5はOHである。
ある態様において、R5'はHである。ある態様において、R5'はOHである。
ある態様において、nは整数の1〜20である。ある態様において、nは整数の10〜20である。ある態様において、nは17である。また、nは整数の1〜10、好ましくは5〜10、例えばn=
7であってもよい。
また、本発明は、一般式I、II、III及びIVの構造により表される化合物の塩又は水和物を含む。
本発明の具体的な態様において、一般式Aの化合物を、その治療を必要とする患者に投与することにより、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールする方法を提供する:
ある態様において、ポリアルキレングリコールポリマーは、ポリイソプロピレングリコールであってもよい。
pは整数の5〜75であってもよい。例えば、pは、5、6、7、8、10、11、12、13、15、16、17、18、20、25、30、33、34、35、40、45、50、60、65、68、69、70又は75であってもよい。好ましくは、pは、7、12、17、34又は69である。
さらに、本発明は、一般式B、C、D、E又はFの化合物を、その治療を必要とする患者に投与することにより、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールする方法を提供する:
本発明の異なる態様において、一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E又はFの一つ以上の化合物を含む、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールするための組成物を提供する。従って、ある態様において、本発明は、一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E又はFの一つ以上の化合物を活性成分として、一つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤又はアジュバントと一緒に含む、ウイルス性疾患を治療、予防又はコントロールするための医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明の医薬組成物は、一般式I又はIIの一つ以上の化合物を含んでいてもよい。
さらに他の態様において、本発明は、AIDS及び他のウイルス性疾患及びHIV+関連感染症の治療、予防又はコントロールのための薬剤製造における、前記定義の一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E又はFの一つ以上の化合物の使用を包含する。
従って、本発明の特定の態様において、以下のような一般式A'、B'、C'、D'、E'又はF'の化合物を提供する:
本発明の具体的な態様において、(S)2-N(3-O-ポリプロピレングリコール)プロピルベンゼン)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピルアミド(AV 61S、p=7)及び(S)2-N(3-O-(ポリプロピレングリコール)-1-プロピル-4-ヒドロキシベンゼン)-3-フェニルプロピルアミド(AV 74S、p=7)を提供する。
本発明の異なる態様において、以下の工程を含む前記一般式A'、D'又はE'の化合物の製造方法を提供する:
(i) 一般式Vの化合物を提供する工程:
(ii) 一般Vの前記化合物を、前記化合物上のフェニルヒドロキシ基を保護するのに適した保護剤と反応させる工程;
(iii) アルキルヒドロキシ基のアルカリ金属塩を形成する工程;
(iv) 前記アルカリ金属塩を、脱離基を含むポリアルキレングリコールと反応させる工程;及び
(v) その後、前記フェニルヒドロキシ基を脱保護し、一般式A'、D'又はE'の前記化合物を得る工程。
前記ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールであってもよい。
工程(ii)の好ましい保護剤は、ジ-tert-ブチルジカルボネートであるが、ペプチド合成に使用するために当業者に公知のいずれかの他の保護基を使用してもよい。
工程(iii)において形成されるアルカリ金属塩は、例えば一般式Vの(保護)化合物とナトリウムエトキシド又はカリウムエトキシドの反応により得られるカリウム塩又はナトリウム塩であってもよい。
工程(iv)の好ましい脱離基は、メシル(メタンスルホニル)であるが、他の好適な脱離基は当業者に公知である。
一般式Vの前記化合物は、以下の一般式Xの化合物を
一般式Xの前記化合物は、3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸及びヒドロ桂皮酸から選ばれてもよい。前記一般式Yの化合物は、L-チロシノール塩酸塩及び3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロピオン酸から選ばれてもよい。
その最も一般的な形態において、ポリアルキレングリコール(PAG)、例えばPEGは、各末端がヒドロキシル基で終止する線状ポリマーである:
HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)q-CH2CH2-OH
-CH2CH2O-(CH2CH2O)q-CH2CH2-
(式中、qは一般的に、約4〜約10,000である)。PEGは、一般的に、メトキシ-PEG-OH又はmPEGとして使用され、一方の末端は比較的不活性なメトキシ基であるが、他方の末端は容易に化学的修飾を受けるヒドロキシ基である。さらに、それらの化学的性質においてPEGに密接に関連する異なるアルキレンオキシド(例えば、エチレンオキシド及びプロピレンオキシド)のランダム又はブロックコポリマーは、その多くの適用において、PEGと置換され得る。
前記のように、本発明の一定の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態において存在してもよい。反対に明記される場合を除いて、本発明は、全てのそのような化合物、例えばシス-及びトランス-異性体、R-及びS-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、それらのラセミ混合物及びそれらの他の混合物であって本発明の範囲内に入るものを包含する。追加の不斉炭素原子は、置換基、例えばアルキル基に存在してもよい。全てのそのような異性体、並びにそれらの混合物は、本発明に包含される。
炭素に結合する四つの異なる置換基は、空間において二つの異なる配置を占めることが可能である。これらの配置は、互いに重ね合わせられる鏡像ではなく、光学異性体、エナンチオマー又は立体異性体と呼ばれる。所定の化合物のある立体異性体の溶液は、左に平面偏光を回転させると考えられ、左旋異性体と呼ばれる[(-)と表示される];化合物の他の立体異性体は、同じ範囲であるが右に平面偏光を回転させると考えられ、右旋異性体と呼ばれる[(+)と表示される]。
ある態様において、本発明の組成物は、本発明の少なくとも一つの化合物、即ち一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E、F、A'、B'、C'、D'、E'及びF'の構造により表される一つ以上の化合物を含んでいてもよい。ある態様において、本発明の組成物は、一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E、F、A'、B'、C'、D'、E'及びF'の構造により表される少なくとも二つの化合物の混合物を含んでいてもよい。ある態様において、本発明の組成物は、一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E、F、A'、B'、C'、D'、E'又はF'の構造により表される化合物の少なくとも五つの化合物の混合物を含んでいてもよい。ある態様において、本発明の組成物は、一般式I、II、III、IV、A、B、C、D、E、F、A'、B'、C'、D'、E'及びF'の構造により表される化合物の少なくとも十の混合物を含んでいてもよい。
投与方法は、当業者に公知である。制限されるわけではないが、投与方法としては、非経口、経皮、筋肉内、静脈内、皮内、鼻腔内、皮下、腹膜内又は脳室内又は直腸内が挙げられる。投与方法及び手段は、例えば、米国特許第5,693,622号;第5,589,466号;第5,580,859号;及び第5,566,064号から、当業者に公知であり、それらは全体として参考文献としてここに含まれるものとする。
各治療剤の逐次又は実質的な同時投与は、いずれかの好適な経路、例えば経口経路、静脈内経路、筋肉内経路及び粘膜組織を通る直接吸収により効果を及ぼすことができるが、それらに限定されない。治療剤は、同じ経路又は異なる経路により投与できる。例えば、選択されるコンビネーションの第一の治療剤は、静脈内注入により投与してもよいが、一方、コンビネーションの他の治療剤は、経口的に投与してもよい。また、例えば、全ての治療剤を経口的に投与してもよいか、又は全ての治療剤を静脈内注入により投与してもよい。治療剤が投与される順序は、きわめて厳密ではない。
本発明の組成物及びコンビネーション療法は、下記のような様々な医薬賦形剤、例えば安定化剤、キャリヤー及び/又はカプセル化製剤とのコンビネーションにおいて投与されてもよい。
さらに、本発明を以下の実施例セクションにおいて説明する。このセクションは本発明の理解を助けるために示したものであり、いかなる場合にも、以下の特許請求の範囲に記載の本発明を制限することを意図するものでもそのように解釈されるべきでものでもない。
本発明の化合物は、以下のように合成し、特性化した。
AV23
NMR CDCl3 7.30-6.9(9H,m)、4.20(2H,q,J=7.0 Hz)、3.30(1H,m) 3.10(2H,t,J=7.2Hz) 2.90(2H,m)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、1.35(3H,t,J=7.0Hz)。
MS-341M+,10%)、277(15)、194(20)、165(M-フェネチルエステル、100%)、149(65)m/e。
AV24
室温での2時間の攪拌後、水及びKOHを加えてpHを中性にし、反応物をジクロロメタンで抽出した。蒸発により粘性油を得た。それをエタノールで再結晶し、0.3g 白色固形物、28%、mp-165を得た。
NMR アセトンd6 7.35-6.75(9H,m)、3.40(2H,q,J=7.1 Hz)、2.90(2H,t,J=7.2 Hz)2.75(2H,t,J=7.2Hz)、2.42(2H,t,J=7.1Hz)。フェネチルアミン-NMR アセトンd6 7.2(5H,m)、2.96(2H,t,J=7.2Hz)、2.75(2H,t,J=7.2Hz)。
MS-269(M+,100%)、178(M-ベンジル)m/e。
AV26
NMR アセトンd6 7.35-(6H,m)、3.42(2H,q,J=7.1 Hz)、2.93(2H,t,J=7.2 Hz)、2.73(2H,t,J=7.2Hz)、2.45(2H,t,J=7.1Hz)。
MS-259(M+,17%)、239(25)、213(18)、194(100%)、185(37)m/e。
AV27
NMR アセトンd6 7.35-(5H,m)、4.50、3.27、2.90(3H,12ラインABX)、4.32(2H,t,J=7.0 Hz)、3.76(2H,t,J=7.0Hz)。
AV28
NMR アセトンd6 7.35-6.8(9H,m)、3.73-2.50(12H、m)。
AV29
NMR アセトンd6 7.36(2H,d,J=7.8 Hz)、7.0(8H,m)、3.48(2H,q,J=7.1 Hz)、3.05(2H,t,J=7.1Hz)、2.88(2H,t,J=7.1Hz)、2.52(2H,t,J=7.1Hz)。
AV30
NMR アセトンd6 7.36(4H,ABq,J=8.8 Hz)、7.20(4H,Abq,J=8.6Hz)、3.48(2H,q,J=7.1Hz)、3.05(2H,t,J=7.1Hz)、2.88(2H,t,J=7.1Hz)、2.52(2H,t,J=7.1Hz)。
AV32
NMR CDCl3 7.02、6.75(4H,Abq,J=8.6 Hz)、3.66(3H,s)、2.86(2H,t,J=7.4Hz)、2.60(2H,t,J=7.4Hz)。
B.工程A由来の3.3mMエステル0.6g及び4.2mMエタノールアミン0.26gを100℃で3時間、開放管中で加熱した。クロマトグラフィーにより、回収エステル0.3g、その後アミドを得た。粘性油をアセトン-塩化メチレンですりつぶし、ろ過し、白色固形物160mg、収率23%、mp-102を得た。
NMR アセトンd6 8.10(1H,s,OH)、7.03、6.74(4H,Abq,J=8.8 Hz)、3.90(1H,t,J=5.2Hz、NH)、3.54(2H,q,J=7.1Hz)、3.28(2H,t,J=7.1Hz)。
2.80(2H,t,J=8.2Hz)、2.41(2H,t,J=8.2Hz)。
AV33
NMR アセトンd6 7.35(10H,m)、3.40(2H,q,J=7.2Hz)、2.90(2H,t,J=7.4Hz)、2.74(2H,t,J=7.2Hz)、2.46(2H,t,J=7.4Hz)。
AV34
NMR アセトンd6 7.25(5H,m)、6.96、6.75(4H,Abq,J=8.4Hz)、3.43(2H,q,J=6.8Hz)、2.94(2H,t,J=7.6Hz)、2.65(2H,t,J=6.8Hz)、2.42(2H,t,J=7.6Hz)。
AV35
NMR アセトンd6 7.57(2H,d,J=7.8Hz)、7.36(2H,d,J=7.8Hz)、7.0(8H,m)、3.48(2H,q,J=7.1Hz)、3.05(2H,t,J=7.1Hz)、2.88(2H,t,J=7.1Hz)、2.52(2H,t,J=7.1Hz)。
AV38
NMR アセトンd6 7.57(2H,d,J=7.8Hz)、7.25-6.97(9H,m)、3.44(2H,q,J=7.1Hz)、3.10(2H,t,J=7.1Hz)、2.66(2H,t,J=7.1Hz)、2.51(2H,t,J=7.1Hz)。
AV43
NMR アセトンd6 7.30(5H,m)、3.63(2H,t,J=5.2Hz)、3.36(2H,q,J=5.2Hz)、2.97(2H,t,J=7.3Hz)、2.50(2H,t,J=7.3Hz)。
AV45
NMR CDCl37.95(1H(br.s)、7.57(2H,d,J=8.0Hz)、7.36-6.90(9H,m)、4.36(2H,t,J=7.1Hz)、4.17(2H,q,J=7.0Hz)、3.5-2.8(7H,m)。
AV46
NMR アセトンd6 7.02、6.76(4H,ABq,J=8.6Hz)、4.28(2H,t,J=7.1Hz)、3.63(2H,t,J=7.1Hz)、2.85、2.63(4H,m)。
AV48
NMR アセトンd6 7.57(2H,d,J=7.8Hz)、7.25-6.97(8H,m)、3.44(2H,q,J=7.1Hz)、3.10(2H,t,J=7.1Hz)、2.66(2H,t,J=7.1Hz)、2.51(2H,t,J=7.1Hz)。
AV49
NMR アセトンd6 7.35(5H,m)、7.15、6.85(4H,ABq,J=8.6Hz)、2.85(2H,t,J=6.7Hz)、2.70(6H,m)、1.80(2H,quin,J=7.2Hz)。
好適なアルコール化合物(例えば、実施例1に記載の化合物の一つ、又はそれらのヒドロキシル化誘導体)の製造、及びその後の、所定の長さのポリアルキレングリコール(PAG)ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリプロピレングリコール(PPG))とアルコールの結合により、ポリアルキレングリコール化合物を一般的に合成した。
32mM LiAlH4 1.2gを、乾燥エーテル50ml中の10mMフェニルアラニンエチルエステルHCl 2.3gに加えた。室温での2時間の攪拌後、水及びKOHを加え、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。蒸発後、化合物1 0.8g、淡黄色油を得た。
NMR CDCl37.30(5H,m)、3.64(1H,dd,J=10.5,3.8Hz)、3.40(1H,dd,J=10.5,7.2Hz)、3.12(1H,m)、2.81(1H,dd,J=13.2,5.2Hz)、2.52(1H,dd,J=13.2,8.6Hz)。
NMR アセトンd6 7.30(5H,m)、3.76(1H,dt)、3.60(1H,m)3.30(1H,t)、2.85(2H,m)。
Helv. Chim, Acta, 31,1617(1948年)。Biels-E3,第13巻、1757頁。
NMR CDCl37.20(4H,AB,q,J=8.6Hz)、3.50(2H,m)、3.20(1H,m)、2.81(2H,m)。
NMR チロシンエチルエステル遊離塩基CDCl37.0、6.56(4H,AB,q,J=8.8Hz)、4.20(2H,q,J=7.0Hz)、3.70、3.0、2.80(3H,12ライン ABXm)、1.28(3H,t,J=7.0Hz)。
JACS, 71,305(1949年)。Biels。-E3、第13巻、2263頁。
NMR CDCl37.30(5H,m)、3.64(1H,dd,J=10.5,3.8Hz)、3.40(1H,dd,J=10.5,7.2Hz)、3.12(1H,m)、2.81(1H,dd,J=13.2,5.2Hz)、2.52(1H,dd,J=13.2,8.6Hz)。
J.Het.Chem,13,777(1976年)。Biels。-E5,22,第12巻、90頁。
シクロヘキサン30ml中の4-ヒドロキシヒドロ桂皮酸0.66g及び塩化チオニル4mlを2時間還流した。蒸発後、白色固形物を得、それに、ジクロロメタン30ml及びトリエチルアミン0.4ml中の化合物1の油(4.3mM)0.65gを加えた。室温で2時間攪拌後、水及びKOHを加え、pHを中性にした。反応生成物をジクロロメタンで抽出した。蒸発により化合物4の淡黄色粘性油0.8gを得た。この生成物の部分をすりつぶし、エタノールから再結晶し、白色固形物を得た。Mp-149。
NMR CDCl37.30-6.9(9H,m)、3.50(2H,m)3.30(2H,t,J=7.2Hz)、2.90(3H,m)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)。
NMR CDCl37.40-7.10(10H,m)、3.60(2H,m)、3.35(2H,t,J=7.2Hz)、2.95(3H,m)、2.50(2H,t,J=7.2Hz)。
NMR CDCl37.30、7.20(8H,2 ABq,J=8.6Hz)、3.40(2H,m)、3.30(2H,t,J=7.2Hz)、2.90(3H,m)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)。
NMR CDCl37.50-7.05(10H,m)、3.65(2H,m)、3.32(2H,t,J=7.3Hz)2.92(3H,m)、2.53(2H;t,J=7.3Hz)。
NMR CDCl37.40-7.10(9H,m)、3.60(2H,m)、3.35(2H,t,J=7.2Hz)2.95(3H,m)、2.50(2H,t,J=7.2Hz)。
NMR CDCl37.58(1H,d,J=8.0Hz)、7.40(1H,d,J=8.0Hz)、7.30-6.9(8H,m)、3.50(2H,m)、3.30(2H,t,J=7.5Hz)2.95(3H,m)、2.70(2H,t,J=7.5Hz)。
化合物4(AV22)0.3g、トリフェニルホスフィン0.8g及びジアゾカルボン酸エチル0.55gを、ジクロロメタン60ml中のポリ(プロピレングリコール)(平均分子量約1000)1gに加えた。室温で2時間攪拌した後、蒸発及びクロマトグラフィにより、粘性油として一般式VIIの化合物10、0.65gを得た。
これらの化合物としては、以下の一般式により表されるものが挙げられる:
R=PPG(ポリプロピレングリコール) n=7 MW-706
AV22(1mM)0.3g、3mMトリフェニルホスフィン0.8g及び3.2mMジアゾカルボン酸エチル0.55gを、ジクロロメタン60ml中のポリ(プロピレングリコール)(平均モル質量424、n=7)1gに加えた。室温で4時間攪拌した後、蒸発及びクロマトグラフィにより、粘性油0.55g、収率73%を得た。
NMR CDCl37.30-6.9(9H,m)、4.1-3.0(m)、2.60(2H,t,J=7.2Hz)、1.2-1.1(m)。
R=PPG n=12 MW-996
AV22 0.2gから前記のように製造し、0.3g収率46%を得た。
AV60
R=PPG n=17 MW-1286
AV22 0.1gから前記のように製造し、0.2g収率48%を得た。
AV63
R=PPG n=34 MW-2274
AV22 0.1gから前記のように製造し、0.25g収率34%を得た。
AV132
AV133
AV134
AV136
AV22及びAV133から前記のように製造し、化合物又はその異性体及び非定量不純物を得た。プロピレングリコールによる攻撃からフェノール環の開環を保護するために好適な保護スキームを使用することは、不純物の量を低減すると考えられる。
AV137
AV22及びAV134から前記のように製造し、化合物又はその異性体及び非定量不純物を得た。プロピレングリコールによる攻撃からフェノール環の開環を保護するために好適な保護スキームを使用することは、不純物の量を低減すると考えられる。
化合物5、AV57から合成した化合物
R=PPG n=7 MW-690
AV57 0.22gから前記のように製造し、0.25g収率47%を得た。
AV87
R=PPG n=17 MW-1270
AV57 0.2gから前記のように製造し、0.33g収率33%を得た。
R=PPG n=7 MW-729
AV73 0.22gから前記のようにAV61と同様に製造し、0.23g収率47%を得た。
AV77
R=PPG n=34 MW-2297
AV73 0.2gから前記のように製造し、0.35g収率25%を得た。
化合物6、AV58から合成した化合物
R=PPG n=7 MW-722
AV58 0.2gから前記のように製造し、0.21g収率46%を得た。
AV65
R=PPG n=17 MW-1302
AV58 0.23gから前記のように製造し、0.28g収率29%を得た。
R=PPG n=7 MW-706
AV72 0.22gから前記のようにAV61と同様に製造し、0.26g収率50%を得た。
AV75
R=PPG n=34 MW-2274
AV72 0.2gから前記のように製造し、0.35g収率23%を得た。
AV131
R=PPG n=69 MW-4307
AV72 0.2g及びポリ(プロピレングリコール(平均モル質量4,000)から前記のように製造した。
AV135
AV72及びAV132から、AV74と同様に製造し、化合物又はその異性体及び非定量不純物を得た。プロピレングリコールによる攻撃からフェノール環の開環を保護するために好適な保護スキームを使用することは、不純物の量を低減すると考えられる。
トリプトファノールから合成した化合物
化合物7、AV59から合成した化合物
R=PPG n=7 MW-729
AV59 0.22gから前記のようにAV61と同様に製造し、0.26g収率53%を得た。
AV82
R=PPG n=34 MW-2297
AV59 0.2gから前記のように製造し、0.35g収率41%を得た。
試薬及び器具
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)、アルドリッチ、カタログ番号15,726-0;N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、アルドリッチ、カタログ番号D8-000-2;炭酸カリウム、アルドリッチ、カタログ番号46,781-2;L-フェニルアラニノール、Fluka、カタログ番号78100;3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、Fluka、カタログ番号56190;L-チロシノール塩酸塩、アルドリッチ、カタログ番号46-999-8;ヒドロ桂皮酸、アルドリッチ、カタログ番号13,523-2;塩化メタンスルホニル、アルドリッチ、カタログ番号47,125-9;ポリ(プロピレングリコール)Mn=425、アルドリッチ、カタログ番号20,230-4;ポリ(プロピレングリコール)Mn=1000、アルドリッチ、カタログ番号20,232-0。THF及びアセトニトリルを、使用前に、少なくとも48時間、KOHペレット上で乾燥させた。塩化メタンスルホニル(塩化メシル)及びピリジンを使用前に蒸留した。TLC試験を、アルミニウムプレート上のMerck's 60F254シリカゲルで行った。カラムクロマトグラフィー分離を、メルクの珪藻土60シリカゲルで行った。UVランプ(λ=254nm)を使用し、TLCプレート上のUV吸収スポットを検出した。プロトンNMR試験をBruker's Avance 500及びAvance 200器具で行った。小さい分子量分子の質量スペクトル分析を、Bruker's Esquire 300plus質量スペクトロメーターで行い、Bruker's MALDI-TOF(reflexIV)質量スペクトロメーターでPPG-含有分子の分析を行った。クロマトトロン(chromatotron)の使用は、良好にコントロールされたクロマトグラフィー分離に推奨される。
PPG425106mg(0.25mmol)を90モル%の塩化メシル(26mg、2滴)及び0.4mmolピリジン(31.6mg、2滴)と反応させ、モノメシル化PPG(A)を提供した。PPG、塩化メシル及びピリジンを合わせた後、メシル化反応を、攪拌しながら0℃で30分間行い、その後室温でさらに60分間続けた。混合の間、反応混合物は無色から乳白色に変化した。その後、混合物を塩化メチレン5mLに溶解し、有機層を1M HCl溶液で2回、その後1M NaOH溶液で2回、水で1回洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去した。
0.1gの2(0.25mmol)を無水エタノール5mLに溶解し、その後無水エタノール中のナトリウム-エトキシド等モル量(過剰の無水エタノールとナトリウム原子0.25mgを反応させることにより予め調製した)と反応させた。合わせた溶液のエタノールを全体的に乾燥するまで蒸発させ、2(B)のナトリウム塩を生成した。
Aを、水酸化カリウム-乾燥アセトニトリル5mLに溶解し、その溶液を、マグネチックスターラーを含む丸底フラスコに入れた。Bの乾燥アセトニトリル溶液5mLをフラスコに入れ、その後、触媒量(微かに結晶)のヨウ化カリウムを入れた。還流冷却器及びその上部に調整したガスバブラーを反応容器に連結し、反応混合物を窒素雰囲気下、24時間攪拌しながら還流した。その後、反応混合物を紙でろ過し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル2mLに溶解し、その後、溶出液に酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムを通過させた。Rf=0.55でのTLC(酢酸エチルでの溶出)UV吸収スポットにより、所望の生成物3(異なるPPGサブユニット長を含む分子の混合物)を含むが、未反応PPGも含むことが分かった。他の画分は、未反応メシル化PPG及び二重(doubly)メシル化PPGを含んでいた。
5(S異性体)の合成
PPG1000鎖(n=17)を含む化合物4(AV61S)及び8(AV74S)の類似体(それぞれAV60S及びAV78S)を、PPG425含有対応物に所定の同様の合成経路を使用して製造した。
PPG1000類似体のTLCデータ:
AV61S(AV60S)のPPG1000類似体:Rf=0.40でのスポット(溶出液:酢酸エチル)。
AV74S(AV78S)のPPG1000類似体:Rf=0.43でのスポット(溶出液:酢酸エチル)。
ずれ流動(shear flow)実験
可溶性のアフィニティ精製された7ドメインヒトVCAM-1、sVCAM-1と、ケモカインSDF-1(CXCR4用リガンド)又はMig(CXCR3用リガンド)を、コーティング培地(pH8.5の20mM重炭酸ナトリウム含有PBSバッファー)中で混合し、ポリスチレンプレート(60×15mmペトリ皿、Becton Dickinson、リンカンパーク、NJ)上、4℃で一晩、10μl滴として吸着させた。その後、そのプレートを洗い、ヒト血清アルブミン、HSA(20mg/m PBS)で、4℃で2時間ブロックした。SDF-1及びMigを接着質と共に固定化するために、リガンド(VCAM-1)を、活性(2μg/ml)又は加熱変性SDF-1又はMig及びHSA(2mg/ml)の存在下で被覆し、洗い、上記のように急冷した。被覆接着質を有するポリスチレンプレートを、逆相コントラスト顕微鏡(Diaphot 300、ニコン)のステージに乗せた平行プレートフローチャンバー(260μm間隙)中の低いウォールとして構築し、結合媒体で広く洗った。全ての実験は37℃で行った。処理(0.1、1、10μg/mlのAV61、63、75、77)及び未処理T細胞を、結合培地で希釈し、106細胞/mlで、自動シリンジポンプ(Harvard Apparatus、ネーティック、MA)によりチャンバーに灌流した。全ての実験を、ロングインテグレーションカメラLIS-700 CCD(Applitech、ホロン、イスラエル)及びSVHS微速度ビデオレコーダー(AG-6730パナソニック)によりビデオテープに記録した。ヒトT細胞を基質上で1分間蓄積させ、その後流速を22dyn/cm2に増した。接着質と相互作用する細胞の全記録イメージを、個々の細胞をコンピュータ追跡することにより分析及び定量化した。各実験で得られた結果を、ビデオテープに録画した細胞の全数により標準化した。
T細胞を、同意(consenting)正常ヒトドナーの軟膜(BC)(Hadassah Hospital Blood Bank)から単離した。BCプレパレーションを、ヘパリン10U/mLを含有するリン酸緩衝食塩水(PBS)で1:4希釈した。末梢血単核細胞を、Ficoll/Paque密度遠心分離により分離した。単球及びB細胞を、それぞれ、プラスチック粘着及びナイロンウールカラムへの通過により枯渇させた。小さなTリンパ球は、不連続なパーコール勾配のペレットから収集した。細胞は、FACS分析により>80%CD3+であることが見い出された。細胞を、様々な濃度の化合物及び/又はフィトヘマグルチニン(PHA)(1μg/ml)T細胞マイトジェンの存在下で培養した。増殖を、96穴平底マイクロタイタープレートの各穴中、1×105細胞を培養することにより測定した。化合物の添加の48時間及び7日後、1μCi3[H]チミジンを、各穴に加え、培養物をさらに24時間インキュベートした。サンプルを収集し、取り込まれる放射能を測定した。化合物での7日間のインキュベーションにより、PHA単独に対するPHA刺激T細胞増殖の明らかな上昇が導かれた。
前記図に示し、実験の結果から分かるように、驚くべきことに、本発明の化合物は、リンパ球増殖及びアポトーシス作用(活性化後細胞死(AICD)の特性である)の増強を示した。
線維芽細胞増殖に対するAV化合物の効果を調査した。チミジン(TdR)導入実験を行い、ヒト***線維芽細胞(HFF)に対する結合AV分子の効果を測定した。
方法:[3H]チミジン(TdR)導入の定量化
コントロール:細胞培養培地
インヒビター:コントロールに対して>50%cpmの低下(薬物ドキソルビシン)
HFFを、DMEM培地+1%Na-ピルベート、1%Pen/Srep、1%L-Glu、1%非必須アミノ酸及び10%FBS中に培養した。細胞を、96穴プレート中、5×103/穴でプレーティングした。細胞を播種した一日後に抽出物を加えた。細胞を4日間インキュベートした。実験の終了2日前に、[3H]-チミジン(1mCi/穴)を加えた。TdR-1:50(1ml中20ml)(NEN 6.7Ci/mmol Batch 3106446由来のNET-027 チミジン[メチル-3H])細胞を、変性剤及びシンチレーション液を加えることにより収集し、1分/サンプルで計測した。
実験データを図8及び9に示した。実験結果から分かるように、本発明の化合物は線維芽細胞増殖の有効なインヒビターである。
AV61で得られた抗-HIV-1結果は、HIV-1(IIIB株)に対して、純粋な基質の15.6μg/ml及び125μg/mlと同様に低いEC50及びCC50を示し、MTT-アッセイにより測定した場合、8より高い選択的指数及び100%程度の高さの%PRを生じた。
以下の実験方法を使用した。MT-4細胞を、10%(v/v)熱失活したウシ胎児血清(FCS)、2mM L-グルタミン、0.1%重炭酸ナトリウム及び20μg/mlゲンタマイシン(Life Technologies、Merelbeke、ベルギー)を補足したRPMI 1640培地(Life Technologies、Merelbeke、ベルギー)中で成長させた。細胞を、空気中5%CO2の加湿雰囲気中、37℃に維持した。3〜4日ごとに、3×105細胞/mlで細胞を播種した。
((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)mock-(ODC)HIV)
(%で表した)
式中、(ODT)HIVは、HIV感染細胞において試験化合物の所定濃度で測定した光学密度である;(ODC)HIVは、コントロールの未処理HIV感染細胞について測定した光学密度である;(ODC)mockは、コントロールの未処理模擬感染細胞について測定した光学密度である;また、全てのO.D.値は、540nmで測定した。前記式により50%保護を達成する濃度を、50%有効濃度(EC50)と定義した。
図10は、PHA-活性化PBMCsに対するAV61Sの阻害効果を調査した実験結果を示している。ヒトPBMCsを、血液バンクから調製し、スタンダード96穴プレートにおいて穴当たり105細胞濃度でプレートアウトした。PHAを10μg/mlの濃度で、AV61S又はPPG-7(共にPBS中)と一緒に、AV61Sは50μg/ml、1μg/ml、100ng/ml、1ng/ml及び100pg/mlの濃度で、PPG-7は50μg/ml、1μg/ml及び10ng/mlの濃度で、各穴に加えた。その後、細胞を7日間インキュベートした。[3H]-チミジン(NEN6.7Ci/mmol Batch 3106446由来のNET-027チミジン[メチル-3H])を、1mCi/穴の濃度で、プレーティングの48時間後、各穴に加えた;2番目の量を、実験の終了18時間前に各穴に加えた。その後、細胞を収集し、1分/サンプルについて計数した。
コントロールは、培地単独及びCsA(エタノール1ml中1mg)であった。
図10から分かるように、コントロールに対して60%阻害が、AV61S 50μg/ml濃度で示された。
化合物AV61S、AV61R及びAV74S及びAV74Rを別々に使用して、実施例9を繰り返した。各場合、試験化合物を、DMSOに希釈し、最終濃度0.25%にした。実験の終了18時間前に、[3H]-チミジン(NEN6.7Ci/mmol Batch 3106446由来のNET-027チミジン[メチル-3H])の単回投与量を各穴に加えた。
図11A及び11Bは、AV61S及びAV61Rに関する結果を示し、図12A及び12Bは、AV74S及びAV74Rに相当する結果を示している。そこから分かるように、AV61Sは、100μg/ml濃度で、コントロールに対して約97%の阻害効果を示し、50μg/mlで約49%を示した。AV61Rは、有意な活性の低減を示し、即ち、100μg/mlで74%、50μg/mlで42%阻害した。
AV74S及びAV74Rに関する結果は、化合物のSとRのエナンチオマー間に一層著しい差異を示した。図12Aから分かるように、AV74Sは100μg/mlで、コントロールに対して100%阻害を示し、50μg/mlで81%を示した。図12Bに示すように、AV74Rは、100μg/ml以下で、活性化PBMCsの阻害を示さなかった。
前記実施例9及び10において、100μg/ml及び50μg/ml(61S)及び100μg/ml、50μg/ml及び25μg/ml(74S)の濃度で試験した場合、分子AV61S及びAV74SはPBMCsに阻害効果を示す(AV74Rは効果がなかったが、AV61Rはわずかに効果があった)ことが立証された。アラマーブルーでの予試験により、阻害効果は、「殺傷」効果よりも分子の抗増殖活性によるものであることが示された。より詳細にこのことをチェックするために、本実験を行った:
ヒトPBMC細胞を血液バンクから得て、濃度105細胞/穴で、標準的な96穴プレートにプレートアウトした。DMSO 100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、10μg/ml及び1μg/ml中、異なる希釈でPHA(10μg/ml)及びAV61S(又はAV74S)を、各穴に同時に加えた。細胞を24時間インキュベートした。
24時間後、アラマーブルー試薬を、穴の全容量の10%まで加えた。
コントロールは、培地単独及びCsA(1mg/1mlEtOH)であった。
各穴の内容を、アラマーブルーの添加の1時間、3時間及び6時間後に、当業者に公知の方法の蛍光で分析し、PBMCsの生存度を測定した。結果を図13A〜13Cに示す。
アラマーブルーにより染色する48時間前に細胞をインキュベートしたことを除いて、実施例9を繰り返した。結果を図14A〜14Cに示す。
図13A〜13C及び図14A〜14Cに示すように、シクロスポリン(CsA)と同じ活性及び毒性パターンを有する100μg/mlのAV74S以外は、分子の非毒性効果がアラマーブルー染色により確認された。AV61S及びAV74Sでの全ての他の濃度は、抗増殖効果を示した。
アラマーブルーの代わりにトリパンブルー試薬を各場合において使用し、実施例11及び12を繰り返した。アラマーブルーを使用して得られたものを確認した結果を、それぞれ図15A及び15Bに示した。
当業者は、本明細書に記載の具体的な方法に対する多くの対応物を、単に日常的な実験を用いて認識又は確認することができると考えられる。そのような対応物は、本発明の範囲内と考えられる。様々な置換、変更及び修飾は、本発明の意図及び範囲からはずれることなしに、本発明に行われてもよい。他の態様、利点及び修飾は、本発明の範囲内である。すべての参考文献の内容、発行された特許、本出願に記載された公開特許出願は、参考文献としてここに含まれるものとする。それらの特許、出願及び他の文献の好適な成分、工程及び方法は、本発明及びその態様に選択されてもよい。
Claims (38)
- ウイルス性疾患の治療、予防又はコントロールのための薬剤の製造における組成物の使用であって、前記組成物が以下の一般式Iの化合物又はそれらの塩又は水和物を含む、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - R1がフェニルである、請求項1に記載の使用。
- Xが-CH2Oである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- Zが-CH(CH3)CH2Oである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- mが1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
- nが整数の1〜200である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- nが整数の5〜75である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- nが整数の1〜20である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- nが7である、請求項12に記載の使用。
- nが17である、請求項12に記載の使用。
- nが1である、請求項12に記載の使用。
- nが2である、請求項12に記載の使用。
- 前記化合物がDMSOを含むキャリヤー中に調剤される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用。
- AICDの誘導のための薬剤の製造における組成物の使用であって、前記組成物が以下の一般式Iの化合物又はそれらの塩又は水和物を、DMSOを含むキャリヤー中に含む、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - アポトーシスの誘導のための薬剤の製造における組成物の使用であって、前記組成物が以下の一般式Iの化合物又はそれらの塩又は水和物を、DMSOを含むキャリヤー中に含む、前記方法:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - HIV/AIDSの治療のための薬剤の製造における化合物の使用であって、前記化合物が以下の一般式Iを有するか、又はそれらの塩又は水和物である、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - ケモカインレセプターの阻害のための薬剤の製造における化合物の使用であって、前記化合物が以下の一般式Iを有するか、又はそれらの塩又は水和物である、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - 前記ケモカインレセプターが、CXCR4及びCXCR3から選ばれる、請求項21に記載の使用。
- 悪性転移の調整のための薬剤の製造における化合物の使用であって、前記化合物が以下の一般式Iを有するか、又はそれらの塩又は水和物である、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - 線維症又は異常型線維芽細胞増殖の阻害のための薬剤の製造における化合物の使用であって、前記化合物が以下の一般式Iを有するか、又はそれらの塩又は水和物である、前記使用:
R1及びR2は同じでも異なっていてもよく、互いに独立して-CH2OH、-CH2OR4、-CH(OH)CH3、-CH(OR4)CH3又は以下の一般式により表される基を示す:
R5は、H、OH又はOR6であり(R6は線状又は分岐C1-C4アルキルである)};
A-Bは以下の一般式により表される基であり:
mは整数の0又は1、nは整数の1〜500、Xは、O、-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oであるか、又は、
mは1、nは整数の0〜500、Xは-CH2O、-CH2CH2O、-CH(CH3)CH2O又は-CH2CH(CH3)Oである。] - Rが、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールである、請求項28に記載の化合物。
- pが整数の1〜20である、請求項28又は29に記載の化合物。
- pが7である、請求項30に記載の化合物。
- pが1である、請求項30に記載の化合物。
- pが2である、請求項30に記載の化合物。
- (S)2-N(3-O-ポリプロピレングリコール)プロピルベンゼン)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピルアミド(p=7)。
- (S)2-N(3-O-(ポリプロピレングリコール)-1-プロピル-4-ヒドロキシベンゼン)-3-フェニルプロピルアミド(p=7)。
- AIDS及び他のウイルス性疾患及びHIV+関連感染症の治療、予防又はコントロール用医薬の製造における使用のための、請求項28〜35のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項28〜35のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも20質量%含む組成物。
- 前記組成物が、副生成物として未反応ポリアルキレングリコールをさらに含む、請求項37に記載の組成物。
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