JPS62187439A - 置換ピペラジン−1,4−ナフタレンジオン類 - Google Patents
置換ピペラジン−1,4−ナフタレンジオン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式:
式中、
R1はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル(C1−Ca
) 、アルコキシ(CI−C3)、−NHCOCH3お
よび−N (COCH3) 2から成る群より選択され
。
) 、アルコキシ(CI−C3)、−NHCOCH3お
よび−N (COCH3) 2から成る群より選択され
。
R2は水素およびアルキル(CI−C4)から成る群よ
り選択され、 R3およびR4は個々にアルキル(CI −C3)であ
るか、あるいは−緒になったとき−(CH2)n−であ
り、ここでnは2または3であり。
り選択され、 R3およびR4は個々にアルキル(CI −C3)であ
るか、あるいは−緒になったとき−(CH2)n−であ
り、ここでnは2または3であり。
R5は水素、ホルミル、アセチル、−COO7Ay*k
(CI C4)、−COOCR2C(ハロゲン)
3 、 −Co (CH2) 7 CH=CH(CH2
)7 CH3、−CON [アルキル(CI−C3)1
2.フェニル、ベンジル、2−ピリジニル、3−ピリジ
ニル、4−ピリジニル、2−ピリミジニル、2−ハロベ
ンゾイル。
(CI C4)、−COOCR2C(ハロゲン)
3 、 −Co (CH2) 7 CH=CH(CH2
)7 CH3、−CON [アルキル(CI−C3)1
2.フェニル、ベンジル、2−ピリジニル、3−ピリジ
ニル、4−ピリジニル、2−ピリミジニル、2−ハロベ
ンゾイル。
3−ハロベンゾイル、4−ハロベンゾイル、2−アルキ
ル(CI−Cs)ベンゾイル、3−アルキル(CI−C
s)ベンゾイル、4−アルキル(CI−CG)ベンゾイ
ル、−置換フェニル(ここで置換基はオルト、メタまた
はバラに存在することができ、そしてハロゲンまたはト
リフルオロメチルから成る群より選択される)、−置換
フェニルカルボキシアミド(ここで置換基はメタまたは
パラに存在することができ、そしてハロゲンまたはトリ
フルオロメチルから成る群より選択される)、 から成る群より選択される、 のちのおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩
類から選択される化合物に関する。
ル(CI−Cs)ベンゾイル、3−アルキル(CI−C
s)ベンゾイル、4−アルキル(CI−CG)ベンゾイ
ル、−置換フェニル(ここで置換基はオルト、メタまた
はバラに存在することができ、そしてハロゲンまたはト
リフルオロメチルから成る群より選択される)、−置換
フェニルカルボキシアミド(ここで置換基はメタまたは
パラに存在することができ、そしてハロゲンまたはトリ
フルオロメチルから成る群より選択される)、 から成る群より選択される、 のちのおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩
類から選択される化合物に関する。
さらに、本発明は前記化合物を使用して温血動物におけ
る喘息およびアレルギー性疾患および炎症を処置する方
法および前記化合物を使用する組成物に関する。
る喘息およびアレルギー性疾患および炎症を処置する方
法および前記化合物を使用する組成物に関する。
さらに、本発明は前記化合物を製造する方法に関する。
本発明の化合物は、次の方法によって製造することがで
きる。
きる。
フローチャート■に従い、2.3−ジクロロナフトキノ
ン1をアミン旦(ここでR2,R3、R4およびR5は
上に定義した通りである)と無水エタノール中で還流下
に数時間反応させて、3−クロロ−1,4−ナフタレン
ジオン誘導体lを生成する。
ン1をアミン旦(ここでR2,R3、R4およびR5は
上に定義した通りである)と無水エタノール中で還流下
に数時間反応させて、3−クロロ−1,4−ナフタレン
ジオン誘導体lを生成する。
フローチャートII
フローチャートIIに従い、フa−チャー1−1につい
て記載した反応において2−アセチルアミノ−3−クロ
ロ−1,4−ナフトキノン土を代わりに使用して、3−
アセチルアミノ−1,4−ナフタレンジオン誘導体互を
生成する。
て記載した反応において2−アセチルアミノ−3−クロ
ロ−1,4−ナフトキノン土を代わりに使用して、3−
アセチルアミノ−1,4−ナフタレンジオン誘導体互を
生成する。
フローチ −ト■
Cノ
フローチャート■に従い、3−クロロ−2−置換−1,
4−ナフタレンジオン旦(ここでR2、R3およびR4
は上に定義した通りである)を6換フエニルイソシアネ
ートエ(ここでXはハロゲシまたはトリフルオロメチル
である)と有機溶媒、側光ば、クロロホルムまたはエー
テル中で数時間反応させて、3−クロロ−1−ピペラジ
ンカフホキシアミド旦を生成する。
4−ナフタレンジオン旦(ここでR2、R3およびR4
は上に定義した通りである)を6換フエニルイソシアネ
ートエ(ここでXはハロゲシまたはトリフルオロメチル
である)と有機溶媒、側光ば、クロロホルムまたはエー
テル中で数時間反応させて、3−クロロ−1−ピペラジ
ンカフホキシアミド旦を生成する。
1立
フローチャート■に従い、3−クロロ−2−22換−1
,4−ナフタレンジオン旦(ここでR2、R3およびR
4は上に定義した通りである)を塩化カルボニル旦(こ
こでYは0−アルキルCC+−C6)、ジメチルアミノ
、置換フェニルにこで置換基はハロゲンまたはアルキル
(C+ −04)であることができる]、]0−ベンジ
ル−0CR2C(ハ0ゲン)3または−(CH2) 7
CH=CH(CH2)t CH3であることができる)
とテトラヒドロフラン中で反応させて、3−クロロ−1
,4−ナフタレンジオンカルボン酸誘導体1Aを生成す
る。
,4−ナフタレンジオン旦(ここでR2、R3およびR
4は上に定義した通りである)を塩化カルボニル旦(こ
こでYは0−アルキルCC+−C6)、ジメチルアミノ
、置換フェニルにこで置換基はハロゲンまたはアルキル
(C+ −04)であることができる]、]0−ベンジ
ル−0CR2C(ハ0ゲン)3または−(CH2) 7
CH=CH(CH2)t CH3であることができる)
とテトラヒドロフラン中で反応させて、3−クロロ−1
,4−ナフタレンジオンカルボン酸誘導体1Aを生成す
る。
フローチャートV
↓
且
フローチャートvに従い、2,3−ジェポキシ−2−メ
チル−1,4−ナフトキノン上上をアミ72(ここでR
2,R3,R4およびR5は上に定義した通りである)
と無水エタノール中で加熱しながら数時間反応させて、
3−メチル−1,4−ナフタレンジオン誘導体旦を生成
する。
チル−1,4−ナフトキノン上上をアミ72(ここでR
2,R3,R4およびR5は上に定義した通りである)
と無水エタノール中で加熱しながら数時間反応させて、
3−メチル−1,4−ナフタレンジオン誘導体旦を生成
する。
3−ヒドロキシ類似体はフローチャートvの反応におい
て2,3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ナフ
トキノンを代わりに使用することによって製造できる。
て2,3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ナフ
トキノンを代わりに使用することによって製造できる。
本発明の新規な化合物は、以後立証するように、抗喘息
剤および抗アレルギー剤として高度に活性である。
剤および抗アレルギー剤として高度に活性である。
アレルギー性喘息の気管支痙呈はマスト細胞からの媒介
物質、例えば、ヒスタミンおよび遅く反応する物質の開
放の結果である。喘息衝撃の誘導における媒介物質の開
放の役割は、例えば、次の文献において概観されかつ論
じられているニカリナー(Ka l i ne r)
、M、およびオーステン(Austen)、に、F、
、気管支喘息の機構および治療学(Bronchial
Aslhma and Therapeut
1cs)、E。
物質、例えば、ヒスタミンおよび遅く反応する物質の開
放の結果である。喘息衝撃の誘導における媒介物質の開
放の役割は、例えば、次の文献において概観されかつ論
じられているニカリナー(Ka l i ne r)
、M、およびオーステン(Austen)、に、F、
、気管支喘息の機構および治療学(Bronchial
Aslhma and Therapeut
1cs)、E。
B、ウニイス(Weiss)編、リトル、ブラウン・ア
ンド・カンパ=−(Litt le、Br。
ンド・カンパ=−(Litt le、Br。
wn and Company)、ボストン163
(1976)、リヒテンステイン(L i c h
tenstein)、L、M、、喘息生理学、免疫製薬
学および処′j!1(Asthmaphsiol。
(1976)、リヒテンステイン(L i c h
tenstein)、L、M、、喘息生理学、免疫製薬
学および処′j!1(Asthmaphsiol。
gy、Immunopharmacologyand’
Treatment)、第2国際シンポジウム、L
、M、リヒテンステイン(Lichtenstein)
およびに、F、、オーステン(Austen)編、アカ
デミツク・プレス、ニューヨーク、51 (1979)
;およびベル(Bell)、S、C,ら、薬剤化学にお
ける年報(Annual Reports in
Medicinal Chemistry)、上A。
Treatment)、第2国際シンポジウム、L
、M、リヒテンステイン(Lichtenstein)
およびに、F、、オーステン(Austen)編、アカ
デミツク・プレス、ニューヨーク、51 (1979)
;およびベル(Bell)、S、C,ら、薬剤化学にお
ける年報(Annual Reports in
Medicinal Chemistry)、上A。
51、H,J、ヘス(Hess)編、アカデミツク・プ
レス、ニューヨーク(1979)。
レス、ニューヨーク(1979)。
本発明の新規化合物は、リヒテンステイン(Licht
enstein)、L、M、およびオスラー(Osie
r)、A、G、、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタ
ル・メディシン(J、Exp、 ’Med、)、12
0.507−530(1964)の手順により試験した
。この手順は免疫学的に刺激したヒト塩基性染色細胞か
らの媒介物質(ヒスタミン)の開放を阻止する化合物の
能力を評価する。
enstein)、L、M、およびオスラー(Osie
r)、A、G、、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタ
ル・メディシン(J、Exp、 ’Med、)、12
0.507−530(1964)の手順により試験した
。この手順は免疫学的に刺激したヒト塩基性染色細胞か
らの媒介物質(ヒスタミン)の開放を阻止する化合物の
能力を評価する。
ス遠
10×′ 縮トリス緩−液
143.3gの塩化ナトリウム、7.45gの塩化カリ
ウムおよび74.5gのトリズマートリス・プリーセー
pト(Trizma−Tris Pre−3et)、
試薬級、pH7,6,25℃[シグマ・ケミカル・カン
パニー(S i gmaChemical Co、)
]を十分な水中に溶解して、2リツトルの最終体積にす
る。
ウムおよび74.5gのトリズマートリス・プリーセー
pト(Trizma−Tris Pre−3et)、
試薬級、pH7,6,25℃[シグマ・ケミカル・カン
パニー(S i gmaChemical Co、)
]を十分な水中に溶解して、2リツトルの最終体積にす
る。
ヒトアルブミン
(シグマ−ケミカル・カンパニー)’ (30mg/m
l) カルシウムおよびマグネシウムの原液 塩化カルシウムニ水和物および塩化マグネシウム六水和
物を使用して、それぞれ、0.075モルおよび0.5
モルにする。
l) カルシウムおよびマグネシウムの原液 塩化カルシウムニ水和物および塩化マグネシウム六水和
物を使用して、それぞれ、0.075モルおよび0.5
モルにする。
に二二へ里員兼
10×トリス緩衝液の10m1の部分およびヒトアルブ
ミンの1.Omlを水で100m1に希釈する。
ミンの1.Omlを水で100m1に希釈する。
1里2」コJ■1」掖
lOXトリス緩衝液の10m1の部分、とトアルブミン
の1.Oml、カルシウム原液の0.8mlおよびマグ
ネシウム原液の0.2mlを水で100m1に希釈する
。
の1.Oml、カルシウム原液の0.8mlおよびマグ
ネシウム原液の0.2mlを水で100m1に希釈する
。
ウサギ枦ヒト■E
ベーリング・ダイアグノスチクス(Behring
Diagnost tcs)(一般にtoggの蛋白質
/ m lの最終濃度で使用する。)matophag
oides F a r i n a見
Σ 強度1 : 100 (w: v)アルギン製エキス、
ホリスターースチーア・ラボラトリーズ(Ho11is
ter−5tier Labs、)。
Diagnost tcs)(一般にtoggの蛋白質
/ m lの最終濃度で使用する。)matophag
oides F a r i n a見
Σ 強度1 : 100 (w: v)アルギン製エキス、
ホリスターースチーア・ラボラトリーズ(Ho11is
ter−5tier Labs、)。
直立ヱと土グ2
除感作のための真皮内溶液または筋肉内調製物、ホリス
タ一一スチーア・ラボラトリーズ、使用する最終濃度は
IPNU/ml程度である。
タ一一スチーア・ラボラトリーズ、使用する最終濃度は
IPNU/ml程度である。
ヒト血 からの自車 のノ)離 よび文抗抗IgE、
ブタフサ(ragweed)抗原または他の特異的アレ
ルゲンに対する既知のヒスタミン開放をもつ被検体から
、4木の20m1ヘパリン添加管を使用して、80m1
の血液を抜出す、この80m1の血液を0.6gのデキ
ストロースおよび1.2gのデキストランを含有する生
理的食塩水と混合する。この血液を室温において2本の
50m1のポリカーボネート遠心管中で、鋭い界面が赤
血球と血漿との間に発現するまで(60〜90分)沈降
させる。6管から血漿(上)層をピペットで抜出し、そ
してそれぞれの50m1のポリカーボネート管に移す。
ブタフサ(ragweed)抗原または他の特異的アレ
ルゲンに対する既知のヒスタミン開放をもつ被検体から
、4木の20m1ヘパリン添加管を使用して、80m1
の血液を抜出す、この80m1の血液を0.6gのデキ
ストロースおよび1.2gのデキストランを含有する生
理的食塩水と混合する。この血液を室温において2本の
50m1のポリカーボネート遠心管中で、鋭い界面が赤
血球と血漿との間に発現するまで(60〜90分)沈降
させる。6管から血漿(上)層をピペットで抜出し、そ
してそれぞれの50m1のポリカーボネート管に移す。
血漿を110%gで4℃において8分間遠心する。上澄
みをできるだけ完全に注意して注ぎ出し、そして細胞ボ
タン(cell button)を2〜3mlのトリ
ス−A緩衝液中にシリコン化パスツールピペットで再懸
濁させる。細胞の均一な懸濁液が得られるまで、先端を
液体より下にして、ピペットの中から外に液体をおだや
かに出すことによって、再懸濁を達成する0次いで、十
分なトリス−Ad衝液を添加して管内の体積を約45m
1にし、そして管を110%gで4℃において8分間遠
心する。上澄みを注ぎ出し、そして細胞ボタンを前述の
ように再懸濁しかつ遠心する。上澄みを注ぎ出し、そし
て細胞ボタンを2〜3mlのトリス−ACM緩衝液中に
再懸濁して、最終体積を反応管への添加が可能になるよ
うに十分にする。
みをできるだけ完全に注意して注ぎ出し、そして細胞ボ
タン(cell button)を2〜3mlのトリ
ス−A緩衝液中にシリコン化パスツールピペットで再懸
濁させる。細胞の均一な懸濁液が得られるまで、先端を
液体より下にして、ピペットの中から外に液体をおだや
かに出すことによって、再懸濁を達成する0次いで、十
分なトリス−Ad衝液を添加して管内の体積を約45m
1にし、そして管を110%gで4℃において8分間遠
心する。上澄みを注ぎ出し、そして細胞ボタンを前述の
ように再懸濁しかつ遠心する。上澄みを注ぎ出し、そし
て細胞ボタンを2〜3mlのトリス−ACM緩衝液中に
再懸濁して、最終体積を反応管への添加が可能になるよ
うに十分にする。
抗IgEまたは抗原を単独であるいは試験化合物と一緒
に0.2mlの合計体積で含有する反応管を準備し、そ
して37℃の浴中に配置する。細胞を37°Cに加温し
、引続いて渦形成して均一な懸71Aを確保し、その間
1.0mlのアリコートを各反応管に添加する。次いで
、管を37℃で60分間インキュベーションし、15分
毎におだやかに渦形成して細胞を均一に懸濁させて保持
する。
に0.2mlの合計体積で含有する反応管を準備し、そ
して37℃の浴中に配置する。細胞を37°Cに加温し
、引続いて渦形成して均一な懸71Aを確保し、その間
1.0mlのアリコートを各反応管に添加する。次いで
、管を37℃で60分間インキュベーションし、15分
毎におだやかに渦形成して細胞を均一に懸濁させて保持
する。
反応が完結したとき、管を4℃において1500rpm
で10分間遠心して細胞を沈降させる。上澄みの1ml
の7リコートを12mmX75mmのポリエチレン管に
移し、そして0.2mlの8%の過塩累酸を6管に添加
する。ブランクおよび全体を各試験に含める。ブランク
は、抗原または抗IgEを除外した。細胞およびすべて
の試薬を有する。全体は0.24m1の8%の過塩素酸
。
で10分間遠心して細胞を沈降させる。上澄みの1ml
の7リコートを12mmX75mmのポリエチレン管に
移し、そして0.2mlの8%の過塩累酸を6管に添加
する。ブランクおよび全体を各試験に含める。ブランク
は、抗原または抗IgEを除外した。細胞およびすべて
の試薬を有する。全体は0.24m1の8%の過塩素酸
。
1 m lの細胞および0.2mlの緩衝液を含有する
0次いで、すべての試料を遠心して沈殿物の蛋白質を除
去する。
0次いで、すべての試料を遠心して沈殿物の蛋白質を除
去する。
のアッセイ
この自動化法はシラガニアン(Siraganfan)
、R,P、、アナライザー・バイオケ、 ミスドリ
ー(Anal 、 Bi ochem、)。
、R,P、、アナライザー・バイオケ、 ミスドリ
ー(Anal 、 Bi ochem、)。
旦7,383(1974)およびジャーナル・オプ・イ
ムノロシカ11番メソッズ(J、 Immunol、
Methods)、ヱ、283(1975)に記載され
ており、そしてショアー(share)、P、A、ら、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクス
ペリメンタル・セラピユーディクス(J、 Phar
mac。
ムノロシカ11番メソッズ(J、 Immunol、
Methods)、ヱ、283(1975)に記載され
ており、そしてショアー(share)、P、A、ら、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクス
ペリメンタル・セラピユーディクス(J、 Phar
mac。
1、 Exp、 Ther、)、217,182(
1959)の手動法に基づく。
1959)の手動法に基づく。
この自動化システムは次のテクニコン・オートアナライ
ザー(Technicon Autoanalyze
r)IIの構成成分から成る:サンプラー■、デユアル
ースピード・プロボーショネイティング争ポンプm、狭
い通路の一次フイルター7−60および二次フィルター
3−74を有するフルオロネフェロメーター、レコーダ
ーおよびディジタル・プリンター、使用したマニホール
ドはシラガニアン(Siraganian)、vユde
5upra、に記載されているものであるが、次の
変更を有する二透析装置を省略する;すべてのボンピン
グ管は大きい容量の単一のプロボーショネイティング・
ポンプを通過し、そして2倍体積の試料を分析のために
採取する。
ザー(Technicon Autoanalyze
r)IIの構成成分から成る:サンプラー■、デユアル
ースピード・プロボーショネイティング争ポンプm、狭
い通路の一次フイルター7−60および二次フィルター
3−74を有するフルオロネフェロメーター、レコーダ
ーおよびディジタル・プリンター、使用したマニホール
ドはシラガニアン(Siraganian)、vユde
5upra、に記載されているものであるが、次の
変更を有する二透析装置を省略する;すべてのボンピン
グ管は大きい容量の単一のプロボーショネイティング・
ポンプを通過し、そして2倍体積の試料を分析のために
採取する。
自動化化学は次の工程から成る:アルカリ性生理的食塩
水からブナノール中への抽出、ヘプタンの添加による希
a!酸中への抽出、高いpHにおけるヒスタミンと0−
フタルジアルデヒドとの反応およびリン酸によるOPT
付加物の安定な蛍光団への転化0次いで、反応生成物を
フルオロメーターに通過させる。全II vftの応答
をほぼ0.5ngの限界感度をもつ50nHのヒスタミ
ン塩基に調節する。
水からブナノール中への抽出、ヘプタンの添加による希
a!酸中への抽出、高いpHにおけるヒスタミンと0−
フタルジアルデヒドとの反応およびリン酸によるOPT
付加物の安定な蛍光団への転化0次いで、反応生成物を
フルオロメーターに通過させる。全II vftの応答
をほぼ0.5ngの限界感度をもつ50nHのヒスタミ
ン塩基に調節する。
ヒスタミン開放試験の結果の計算
計器のブランク(洗詐)を各試料のngビスタミンから
減する。次いで、各試料のngヒスタミンを3つの全体
(過1!!讃酸で溶解した細胞)の平均で割って開放百
分率を得る。
減する。次いで、各試料のngヒスタミンを3つの全体
(過1!!讃酸で溶解した細胞)の平均で割って開放百
分率を得る。
対照試料は抗原を含有するが、試験化合物を含有しない
。ブランク(または自発的開放)の試料は抗原および試
験化合物のいずれをも含有しない。ブランク(3回の反
復実験)を対照および試験化合物についての開放百分率
から減する。
。ブランク(または自発的開放)の試料は抗原および試
験化合物のいずれをも含有しない。ブランク(3回の反
復実験)を対照および試験化合物についての開放百分率
から減する。
対照および試験化合物の群の平均を計算し、そして試験
化合物についての結果を次式により対照の百分率として
計算する: 試験化合物を使用したヒスタミン開放%toox□ 対照におけるヒスタミン開放% 試験化合物の異なる濃度において得られた値を使用して
、一時回帰によりEDso(ヒスタミン開放を50%阻
止する濃度、鉢モル)を計算する。ED5゜が≦48ル
モルであるとき、化合物は活性であると考える。
化合物についての結果を次式により対照の百分率として
計算する: 試験化合物を使用したヒスタミン開放%toox□ 対照におけるヒスタミン開放% 試験化合物の異なる濃度において得られた値を使用して
、一時回帰によりEDso(ヒスタミン開放を50%阻
止する濃度、鉢モル)を計算する。ED5゜が≦48ル
モルであるとき、化合物は活性であると考える。
本発明の典型的な化合物についてのこの試験の結果を表
■に記載する。
■に記載する。
表I
ED5 。
化合物 鉢モル
4−(3−クロロ−1,4−ジオキソ
−2−ナフチル)−i−ビペラジンカ 5.5ルポン
酸エチルエステル 2−クロロ−3−[メチル[2−[メ チル(フェニルメチル)アミン]エチ 4.0ル]ア
ミン]−1,4−ナフタレンジ オン塩酸塩 2−クロロ−3−[4−(フェニルメ チル)アミン]−1−ピペラジニル] 10.4−
1,4−ナフタレンジオン 4− [[4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ−1,
4−ジオキソ−2−す 20.6フタレニル)−1−ピ
ペラジニル]ア セチル]モルホリン 1−[[4−(3−クロロ−1,4− ジヒドロ−1,4−ジオキソ−2−す 14,9フタレ
ニル)−1−ピペラジニル]ア セチル]ピロリジン 2−クロロ−3−[4−(2−ピリジ ニル)−1−ピペラジニル]−1,44,6−ナフタレ
ンジオン塩酸塩 2− [[2−(2−ベンゾチアゾリルメチルアミン)
エチルコメチルアミロ、4ノ]−3−クロロ−1,4−
ナフタレ ンジオン 2−クロロ−3−[4−(フェニルメ チル)−1−ピペラジニル]−1,413,4−ナフタ
レンジオン塩酸塩 2− [4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジ
ニル]−3−クロロ−13,41,4−ナフタレンジオ
ンに11酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ −1,4−ジオキソ−2−ナフタレニ 1.5ル)−
1−ピペランカルポン酸エチル エステル塩酸塩 2−クロロ−3−(3−メチル−1− ピペラジニル)−1,4−ナフタレン 3.0ジオン 4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ −1,4−ジオキソ−2−ナフタレニ 16.5ル)−
1−ピペランカルポン酸2−メ チルプロピルエステル 1−(2−クロロベンゾイル)−4− (3−クロロ−1,4−ジヒドロ−1,81,4−ジオ
キソ−2−ナフタレニ ル)ピペラン ロイコトリエンB4 (LTB4)および5−ヒドロキ
シエイコサテトラエン1%i (5−HETE)の開放
および生合成を抑制で表わすリポキシゲナーゼ活性を阻
害する、これらの化合物の能力を次のようにして測定し
た。
酸エチルエステル 2−クロロ−3−[メチル[2−[メ チル(フェニルメチル)アミン]エチ 4.0ル]ア
ミン]−1,4−ナフタレンジ オン塩酸塩 2−クロロ−3−[4−(フェニルメ チル)アミン]−1−ピペラジニル] 10.4−
1,4−ナフタレンジオン 4− [[4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ−1,
4−ジオキソ−2−す 20.6フタレニル)−1−ピ
ペラジニル]ア セチル]モルホリン 1−[[4−(3−クロロ−1,4− ジヒドロ−1,4−ジオキソ−2−す 14,9フタレ
ニル)−1−ピペラジニル]ア セチル]ピロリジン 2−クロロ−3−[4−(2−ピリジ ニル)−1−ピペラジニル]−1,44,6−ナフタレ
ンジオン塩酸塩 2− [[2−(2−ベンゾチアゾリルメチルアミン)
エチルコメチルアミロ、4ノ]−3−クロロ−1,4−
ナフタレ ンジオン 2−クロロ−3−[4−(フェニルメ チル)−1−ピペラジニル]−1,413,4−ナフタ
レンジオン塩酸塩 2− [4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジ
ニル]−3−クロロ−13,41,4−ナフタレンジオ
ンに11酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ −1,4−ジオキソ−2−ナフタレニ 1.5ル)−
1−ピペランカルポン酸エチル エステル塩酸塩 2−クロロ−3−(3−メチル−1− ピペラジニル)−1,4−ナフタレン 3.0ジオン 4−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ −1,4−ジオキソ−2−ナフタレニ 16.5ル)−
1−ピペランカルポン酸2−メ チルプロピルエステル 1−(2−クロロベンゾイル)−4− (3−クロロ−1,4−ジヒドロ−1,81,4−ジオ
キソ−2−ナフタレニ ル)ピペラン ロイコトリエンB4 (LTB4)および5−ヒドロキ
シエイコサテトラエン1%i (5−HETE)の開放
および生合成を抑制で表わすリポキシゲナーゼ活性を阻
害する、これらの化合物の能力を次のようにして測定し
た。
このアシャイにおいて、モルモットから誘導した3X1
0’の腹膜好中球を50ミリモルのトリス緩衝液を含有
するダルベツコ(Dulbecco)の緩Ni液(pH
7,4)rlsで37℃においてインキュベーションし
た。toopモルのアラキドン酸および20μモルのカ
ルシウムイオノフオア(A23187)の添加の5分前
に、対照ビヒクルまたは試験化合物を好中球に10 g
g / m lの濃度で添加した。
0’の腹膜好中球を50ミリモルのトリス緩衝液を含有
するダルベツコ(Dulbecco)の緩Ni液(pH
7,4)rlsで37℃においてインキュベーションし
た。toopモルのアラキドン酸および20μモルのカ
ルシウムイオノフオア(A23187)の添加の5分前
に、対照ビヒクルまたは試験化合物を好中球に10 g
g / m lの濃度で添加した。
アラキドン酸およびカルシウムイオノフオアの添加後3
分に、クエン酸でpHを3に調節しかつ等部のメタノー
ルおよびクロロホルムの添加後。
分に、クエン酸でpHを3に調節しかつ等部のメタノー
ルおよびクロロホルムの添加後。
合計の脂質をクロロホルム中に分配した。
5−HETEおよびLTB4をHPLCにより分割し、
ここで5μモルの、4X25cmのオクタデシルシリカ
のカラム(IBMインスツルメンツ)を使用し、そして
酢酸でp)13.0に調節した水中の70〜80%のメ
タノールで溶離した。
ここで5μモルの、4X25cmのオクタデシルシリカ
のカラム(IBMインスツルメンツ)を使用し、そして
酢酸でp)13.0に調節した水中の70〜80%のメ
タノールで溶離した。
移動相が1.0ml/分でボンピングされるとき、LT
B4および5−HETEはそれぞれ270nmおよび2
36nmにおける吸収により検出した。
B4および5−HETEはそれぞれ270nmおよび2
36nmにおける吸収により検出した。
LTB4および5−HETEを対照との比較により定量
し、そして結果を対照の百分率として表わした。百分率
が低くなればなるほど、化合物の活性は強くなる。
し、そして結果を対照の百分率として表わした。百分率
が低くなればなるほど、化合物の活性は強くなる。
本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表H
に記載する。
に記載する。
表■
免疫学的に刺激したモルモットの好中球からの好中球リ
ポキシゲナーゼの阻害 対照の% 化合物 LTB 5−H4ETE 4−(3−クロロ−1,4−ジ オキソ−2−ナフチル)−1−00 ピペラジンカルボン酸エチルエ ステル 2−クロロ−3−[4−(フェ ニルメチル)−1−ピペラジニ OOル]−1,4−
ナフタレンジオ ン 2−クロロ−3−[4−(2− キノリニル)−1−ピペラジニ 00ル]−1,4−
ナフタレンジオ ン塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル) −N−(2−22,219,9クロ
ロフエニル)−1−ピペラ ジンカルボキシアミド 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−N−(2−02,0フルオロフェニ
ル)−1−ピペ ラジンカルボキシアミド 2− [4−(1,3−ベンゾジ オキソル−5−イルメチル)− 1−ピペラジニル]−3−クロ 00ロー1.4−ナ
フタレンジオン 塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 −ナフタレニル)−N−(3−−零 〇トリフルオ
ロメチル)フェニ ル)−1−ピペラジンカルホキ シアミド N−[3−[4−(2−ベンゾ チアゾリル)−1−ピペラジニ ル] −1,4−ジヒドロ−i、o。
ポキシゲナーゼの阻害 対照の% 化合物 LTB 5−H4ETE 4−(3−クロロ−1,4−ジ オキソ−2−ナフチル)−1−00 ピペラジンカルボン酸エチルエ ステル 2−クロロ−3−[4−(フェ ニルメチル)−1−ピペラジニ OOル]−1,4−
ナフタレンジオ ン 2−クロロ−3−[4−(2− キノリニル)−1−ピペラジニ 00ル]−1,4−
ナフタレンジオ ン塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル) −N−(2−22,219,9クロ
ロフエニル)−1−ピペラ ジンカルボキシアミド 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−N−(2−02,0フルオロフェニ
ル)−1−ピペ ラジンカルボキシアミド 2− [4−(1,3−ベンゾジ オキソル−5−イルメチル)− 1−ピペラジニル]−3−クロ 00ロー1.4−ナ
フタレンジオン 塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 −ナフタレニル)−N−(3−−零 〇トリフルオ
ロメチル)フェニ ル)−1−ピペラジンカルホキ シアミド N−[3−[4−(2−ベンゾ チアゾリル)−1−ピペラジニ ル] −1,4−ジヒドロ−i、o。
4−ジオキソ−2−ナフタレニ
ル]アセタミド
4−(3−クロロ−1,4−ジ
ヒドロ−1,4−ジオキソ−2
一ナフタレニル)−N−(4−−1,4クロロフエニル
)−i−ピペラ ジンカルボキシアミド 2−クロロ−3−[4−(2− ピリジニル)−1−ピペラジニ 6.1 1.3ル]−
1,4−ナフタレンジオ ン塩酸塩 2−[[2−(2−ベンゾチア ゾリルメチルアミノ)エチル] 0 0.2メ
チルアミノ]−3−クロロ− 1,4−ナフタレンジオン 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)へキサヒドロ−IH− 1,4−ジアゼピン−1−イ − 1.1ル]−3
−クロロ−1,4−ナ フタレンジオン 2−クロロ−3−[4−(2− ピリミジニル)−1−ピペラジ −34,3ニル]−
1,4−ナツタレンジ オン 4−(1,4−ジヒドロ−3− メチル−1,4−・ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ − 2.2ジンカ
ルボン酸エチルエステル 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−20,80,81,4−
ナフタレンジオン 2−メチル−3−[4−(フェ ニルンメチル)l−ピペラジニ 4.8 0.フル]−
1,4−ナフタレンジオ ン 2−メチル−3−[4−[3− (トリフルオロメチル)フエニ − 0ル]−1
−ピペラジニル]− 1,4−ナフタレンジオン N−[1,4−ジヒドロ−1゜ 4−ジオキソ−3−[4−[3 −(トリフルオロメチル)フエ −〇、3ニル]−1
−ピペラジニル]− 2−ナフタレニル]アセタミド 2−メチル−3−[4−(2− ピリジニル)−1−ピペラジニ 00ル] −1,4
−ナフタレンジオ ン N−(4−クロロフェニル)− 4−(1,4−ジヒドロ−3− メチル−1,4−ジオキソ−2−8,8−ナフタレニル
)−1−ピペラ ジンカルボキシアミド 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−13,519,63−ク
ロロ−1,4−ナフタレ ンジオン 2−クロロ−3−[4−(フェ ニルメチル)−1−ピペラジニ 28,335.6ル]
−1,4−ナフタレンジオ ン塩酸塩 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−32,623,13−ク
ロロ−1,4−ナフタレ ンジオン 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ 9.3 6.9ジンカ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル) −N−(3−15,225,7クロ
ロフエニル)−2−メチル −1−ピペラジンカルホキシア ミド 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ 27.4 31.6ジ
ン力ルボン1%i2−メチルプロ ピルエステル 1−(4−ブチルベンゾイル) −4−(3−クロロ−1,4−23,213,6ジヒド
ロー1.4−ジオキソ− 2−ナフタレニル)ピペラジン * LTB4欄中のダッシュは、アッセイが妨害され
たため、測定を実施しなかったことを表わす。
)−i−ピペラ ジンカルボキシアミド 2−クロロ−3−[4−(2− ピリジニル)−1−ピペラジニ 6.1 1.3ル]−
1,4−ナフタレンジオ ン塩酸塩 2−[[2−(2−ベンゾチア ゾリルメチルアミノ)エチル] 0 0.2メ
チルアミノ]−3−クロロ− 1,4−ナフタレンジオン 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)へキサヒドロ−IH− 1,4−ジアゼピン−1−イ − 1.1ル]−3
−クロロ−1,4−ナ フタレンジオン 2−クロロ−3−[4−(2− ピリミジニル)−1−ピペラジ −34,3ニル]−
1,4−ナツタレンジ オン 4−(1,4−ジヒドロ−3− メチル−1,4−・ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ − 2.2ジンカ
ルボン酸エチルエステル 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−20,80,81,4−
ナフタレンジオン 2−メチル−3−[4−(フェ ニルンメチル)l−ピペラジニ 4.8 0.フル]−
1,4−ナフタレンジオ ン 2−メチル−3−[4−[3− (トリフルオロメチル)フエニ − 0ル]−1
−ピペラジニル]− 1,4−ナフタレンジオン N−[1,4−ジヒドロ−1゜ 4−ジオキソ−3−[4−[3 −(トリフルオロメチル)フエ −〇、3ニル]−1
−ピペラジニル]− 2−ナフタレニル]アセタミド 2−メチル−3−[4−(2− ピリジニル)−1−ピペラジニ 00ル] −1,4
−ナフタレンジオ ン N−(4−クロロフェニル)− 4−(1,4−ジヒドロ−3− メチル−1,4−ジオキソ−2−8,8−ナフタレニル
)−1−ピペラ ジンカルボキシアミド 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−13,519,63−ク
ロロ−1,4−ナフタレ ンジオン 2−クロロ−3−[4−(フェ ニルメチル)−1−ピペラジニ 28,335.6ル]
−1,4−ナフタレンジオ ン塩酸塩 2− [4−(2−ベンゾチアゾ リル)−1−ピペラジニル]−32,623,13−ク
ロロ−1,4−ナフタレ ンジオン 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ 9.3 6.9ジンカ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル) −N−(3−15,225,7クロ
ロフエニル)−2−メチル −1−ピペラジンカルホキシア ミド 4−(3−クロロ−1,4−ジ ヒドロ−1,4−ジオキソ−2 一ナフタレニル)−1−ピペラ 27.4 31.6ジ
ン力ルボン1%i2−メチルプロ ピルエステル 1−(4−ブチルベンゾイル) −4−(3−クロロ−1,4−23,213,6ジヒド
ロー1.4−ジオキソ− 2−ナフタレニル)ピペラジン * LTB4欄中のダッシュは、アッセイが妨害され
たため、測定を実施しなかったことを表わす。
本発明の化合物について抗喘息活性を確立するために使
用した生体内試験は、後述するマウス受動皮J+’tア
ナフィラキシ−(PCA)試験である。
用した生体内試験は、後述するマウス受動皮J+’tア
ナフィラキシ−(PCA)試験である。
(−疫グロブリンE(ICE)およびG(IGqΣ
雌のB6XD2F1マウス(ジャクジン・ラボラトリー
ズ)に、1mcgのDNP−オバルブミンおよび1 m
gの水酸化アルミニウムゲル(Wyeth Amp
hojel・)を含む0.5mlの生理的食塩水を腹腔
的注射する。1月および2月の後に、マウスを同一の抗
原調製物で促進(bo o s t)する、第2の促進
後1週に、マウスを殺し、そして血清を集める。血清を
プールし、そして滴定して直径が1cmよりわずかに大
きい48時間のPCA病変を得る。
ズ)に、1mcgのDNP−オバルブミンおよび1 m
gの水酸化アルミニウムゲル(Wyeth Amp
hojel・)を含む0.5mlの生理的食塩水を腹腔
的注射する。1月および2月の後に、マウスを同一の抗
原調製物で促進(bo o s t)する、第2の促進
後1週に、マウスを殺し、そして血清を集める。血清を
プールし、そして滴定して直径が1cmよりわずかに大
きい48時間のPCA病変を得る。
受動I゛IRアナフィラキシー試験
時間−5O(O時間における抗原の対抗に関して)にお
いて、50JLlのIGEまたはIGGをマウスの腋の
後方の側面に横隔11りのレベルで真皮内に注射する。
いて、50JLlのIGEまたはIGGをマウスの腋の
後方の側面に横隔11りのレベルで真皮内に注射する。
この時点において、マウスを個々の番号を付したかごに
入れ、そして対照群および/または処置群にランダムに
割当てる(典型的には、対照群において15匹のマウス
および各処置群において10匹のマウス)、対抗および
読みは、アッセイの読みが本質的にブラインド(bli
nd)であるような、系統的順序で実施する。
入れ、そして対照群および/または処置群にランダムに
割当てる(典型的には、対照群において15匹のマウス
および各処置群において10匹のマウス)、対抗および
読みは、アッセイの読みが本質的にブラインド(bli
nd)であるような、系統的順序で実施する。
時間−1において、対照の動物に生理的食塩中のカルボ
キシメチルセルロースの0.05%の溶液を腹腔内注射
する。薬物処置の動物について、薬物を0.1%のカル
ボキシメチルセルロース溶液(合計0.5m1)中に溶
解または懸濁させ、そして−1時間に経口的に投与する
0時間0において、マウスをエーテルで麻酔し、そして
0.1mgのジニトロフェニル化(D N P)−オバ
ルブミンおよび2.5mgのエバンス(E v a n
s)ブルー色素を含有する0、5mlの生理的食塩水
を尾の静脈に注射する0時間+15において、マウスを
頚部転位により殺し、背中の皮1(5iを除去し、そし
てブルーPCAのスポットを内側表面について検査する
。病変の最大および最小の直径および色濃度の定性的推
定を記録する。所定の処置群におけるマウスについての
直径の積(面積)の平均値を対照群と比較する。処置群
についての面積が対照群についての病変に面積より有意
に小さい(両側検定スチューデント式テストについてp
<0.05)場合、試験化合物は抗喘息剤として活性で
あると考える。前述のように試験したときの本発明の典
型的な化合物についての結果を、表■に記a1、ここで
対照に関して動物の病変の50%を阻止すると推定され
る阻害投与量(IDS。)をを記載する。
キシメチルセルロースの0.05%の溶液を腹腔内注射
する。薬物処置の動物について、薬物を0.1%のカル
ボキシメチルセルロース溶液(合計0.5m1)中に溶
解または懸濁させ、そして−1時間に経口的に投与する
0時間0において、マウスをエーテルで麻酔し、そして
0.1mgのジニトロフェニル化(D N P)−オバ
ルブミンおよび2.5mgのエバンス(E v a n
s)ブルー色素を含有する0、5mlの生理的食塩水
を尾の静脈に注射する0時間+15において、マウスを
頚部転位により殺し、背中の皮1(5iを除去し、そし
てブルーPCAのスポットを内側表面について検査する
。病変の最大および最小の直径および色濃度の定性的推
定を記録する。所定の処置群におけるマウスについての
直径の積(面積)の平均値を対照群と比較する。処置群
についての面積が対照群についての病変に面積より有意
に小さい(両側検定スチューデント式テストについてp
<0.05)場合、試験化合物は抗喘息剤として活性で
あると考える。前述のように試験したときの本発明の典
型的な化合物についての結果を、表■に記a1、ここで
対照に関して動物の病変の50%を阻止すると推定され
る阻害投与量(IDS。)をを記載する。
人里
マウス受1皮膚アナフィラキシー試験
IDs、、 終モル
化合物 ICE IGG4−(3−クロ
ロ−1,4 一ジオキソー2−ナフチ 61.0 16.0ル)−1
−ピペラジンカル ボン酸エチルエステル 2−クロロ−3−[メチル [2−メチル(フェニルメ 30.3 41.2チル)
アミノ]エチル]ア ミノ]−1,4−ナフタレ ンジオン塩酸塩 2−クロロ−3−[4− (フェニルメチル)−1−25,050,0ピペラジニ
ル]−1,4− ナフタレンジオン 1−[[4−(3−クロロ −1,4−ジオキソ−2− ナフタレニル)−1−ビペ 25.0 25.0ラジニ
ル]アセチル]ピロ リジン 4−(3−クロロ−1,4 一ジヒドロー1.4−ジオ キン−2−ナフタレニル) 25.0 25.0−1
−ピペラジンカルボン 酸エチルエステル塩酸塩 本発明の新規化合物は、約0.1mg〜約100 m
g / k g体重/日の範囲の量で投与するとき、1
−〇乳動物における抗喘、0.剤として有効である。最
適な結果のための好ましい役!P五生は約0.1mg〜
約25 m g / k g体重7日であろうが、体重
的70kgの患者について合計約7mg〜約1.8gの
活性化合物が24時間の期間内に投与されるような投与
単位を用いる。この投与養生は最適な治療の応答を提供
するように調節できる0例えば、いくつかに分割した投
与量を毎日投与することができ、あるいは投与量を治療
の立場の要件により示されるように比例的に減少させる
ことができる。決定された実際の利点は、これらの活性
化合物、を便利な方法で、例えば、経口的に、エアゾー
ルで、静脈内に、筋肉内に、あるいは皮下の道筋で投与
できるということである。
ロ−1,4 一ジオキソー2−ナフチ 61.0 16.0ル)−1
−ピペラジンカル ボン酸エチルエステル 2−クロロ−3−[メチル [2−メチル(フェニルメ 30.3 41.2チル)
アミノ]エチル]ア ミノ]−1,4−ナフタレ ンジオン塩酸塩 2−クロロ−3−[4− (フェニルメチル)−1−25,050,0ピペラジニ
ル]−1,4− ナフタレンジオン 1−[[4−(3−クロロ −1,4−ジオキソ−2− ナフタレニル)−1−ビペ 25.0 25.0ラジニ
ル]アセチル]ピロ リジン 4−(3−クロロ−1,4 一ジヒドロー1.4−ジオ キン−2−ナフタレニル) 25.0 25.0−1
−ピペラジンカルボン 酸エチルエステル塩酸塩 本発明の新規化合物は、約0.1mg〜約100 m
g / k g体重/日の範囲の量で投与するとき、1
−〇乳動物における抗喘、0.剤として有効である。最
適な結果のための好ましい役!P五生は約0.1mg〜
約25 m g / k g体重7日であろうが、体重
的70kgの患者について合計約7mg〜約1.8gの
活性化合物が24時間の期間内に投与されるような投与
単位を用いる。この投与養生は最適な治療の応答を提供
するように調節できる0例えば、いくつかに分割した投
与量を毎日投与することができ、あるいは投与量を治療
の立場の要件により示されるように比例的に減少させる
ことができる。決定された実際の利点は、これらの活性
化合物、を便利な方法で、例えば、経口的に、エアゾー
ルで、静脈内に、筋肉内に、あるいは皮下の道筋で投与
できるということである。
活性化合物は経口的に、例えば、不活性希釈剤とともに
あるいは同化可能な食用坦体とともに投与でき、あるい
は硬質または軟質のゼラチンカプセル内に包むことがで
き、あるいは錠剤に圧縮することができ、あるいは食物
中に直接混入することができる。経「1的治療投与のた
め、これらの活性化合物は賦形剤とともの混入し、そし
て摂取可能な錠剤、頬の錠剤、トローチ、カプセル剤、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、生薬な
どの形態で使用できる。このような組成物および調製物
は少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである
9組成物および調製物の百分率は、もちろん、変化させ
ることができ、そして便利には単位の重量の約2%〜約
60%であることができる。このような治療学的に有用
な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与針が得られ
るようなものである。好ましい組成物は、経口的投与単
位形態が約5〜200mgの活性化合物を含有するよう
に調製される。
あるいは同化可能な食用坦体とともに投与でき、あるい
は硬質または軟質のゼラチンカプセル内に包むことがで
き、あるいは錠剤に圧縮することができ、あるいは食物
中に直接混入することができる。経「1的治療投与のた
め、これらの活性化合物は賦形剤とともの混入し、そし
て摂取可能な錠剤、頬の錠剤、トローチ、カプセル剤、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、生薬な
どの形態で使用できる。このような組成物および調製物
は少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである
9組成物および調製物の百分率は、もちろん、変化させ
ることができ、そして便利には単位の重量の約2%〜約
60%であることができる。このような治療学的に有用
な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与針が得られ
るようなものである。好ましい組成物は、経口的投与単
位形態が約5〜200mgの活性化合物を含有するよう
に調製される。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤などは、また、次の
ものを含有することができる:結合剤。
ものを含有することができる:結合剤。
例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスタ
ーチまたはゼラチン;賦形剤、例えば、リン酸二カルシ
ウム:崩壊剤1例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱
粉、アルギン酸など;滑剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム;および甘味剤、例えば、スクロース、ラクト
ースまたはサッカリンあるいは香味剤、例えば、ペパー
ミント、ヒメコウジ油またはサクランボ香味剤、投与単
位形態がカプセルであるとき、それは、上の種類の物質
に加えて、液状坦体を含有することができる0種々の他
の物質は被膜として存在することができ、あるいは他の
方法で投与単位の物理的形態を変更することができる。
ーチまたはゼラチン;賦形剤、例えば、リン酸二カルシ
ウム:崩壊剤1例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱
粉、アルギン酸など;滑剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム;および甘味剤、例えば、スクロース、ラクト
ースまたはサッカリンあるいは香味剤、例えば、ペパー
ミント、ヒメコウジ油またはサクランボ香味剤、投与単
位形態がカプセルであるとき、それは、上の種類の物質
に加えて、液状坦体を含有することができる0種々の他
の物質は被膜として存在することができ、あるいは他の
方法で投与単位の物理的形態を変更することができる。
例えば、錠剤、ピルまたはカプセル剤はセラック、糖ま
たは両者で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは活性化合物、 It味剤としてスクロース、
防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およ
び香味剤1例えば、サクランボまたはオレンジの風味剤
を含有することができる。もちろん、投与中位形態の調
製に使用される物質は製薬学的に純粋でありかつ使用量
で実質的に無毒であるべきである。さらに、これらの活
性化合物は持続的放出の調製物および配合物の中に混入
できる。
たは両者で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは活性化合物、 It味剤としてスクロース、
防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およ
び香味剤1例えば、サクランボまたはオレンジの風味剤
を含有することができる。もちろん、投与中位形態の調
製に使用される物質は製薬学的に純粋でありかつ使用量
で実質的に無毒であるべきである。さらに、これらの活
性化合物は持続的放出の調製物および配合物の中に混入
できる。
所望と透明度、安定性および非経口的使用の適合性を有
する本発明による組成物は、多価脂肪族アルコールまた
はその混合物から成る賦形剤中に0.1θ%〜10.0
%の活性化合物を溶解することによって得られる。グリ
セリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリ
コールはことの満足すべきものである。プロピレングリ
コールは、水および有機液体の両者に可溶性でありかつ
約200〜1500の分子量を有する、非揮発性の常態
で液体のポリエチレグリコールの混合物から成る。前述
の非揮発性のポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用できるが、約200〜約400の平均分子量を有す
る混合物を使用することが好ましい。
する本発明による組成物は、多価脂肪族アルコールまた
はその混合物から成る賦形剤中に0.1θ%〜10.0
%の活性化合物を溶解することによって得られる。グリ
セリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリ
コールはことの満足すべきものである。プロピレングリ
コールは、水および有機液体の両者に可溶性でありかつ
約200〜1500の分子量を有する、非揮発性の常態
で液体のポリエチレグリコールの混合物から成る。前述
の非揮発性のポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用できるが、約200〜約400の平均分子量を有す
る混合物を使用することが好ましい。
活性化合物に加えて、非経口的溶液はバクテキアおよび
菌・カビ類の汚染を防止するために使用できる種々の防
腐剤を含有できる。このような防腐剤は、例えば、ミリ
スチル−ガンマピコリニウムクロライド、硝酸フェニル
水銀、塩化ベンズアルコニウム、フェネチルアルコール
、p−クロロフェニル−α−グリセロールエーテル、メ
チルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサルであ
る。実際には、酸化防止剤を使用することはまた便利で
ある。適当な酸化防止剤の例は、重亜流酸ナトリウム、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよびナトリウムホルムアルデ
ヒドスルホキシレートである。一般に、約0.05%〜
約0.2%の濃度の酸化防止剤を使用する。これらの化
合物は、また、普通のエーロゾル(Aerosol・)
配合物を使用する吸入により投与することができる。
菌・カビ類の汚染を防止するために使用できる種々の防
腐剤を含有できる。このような防腐剤は、例えば、ミリ
スチル−ガンマピコリニウムクロライド、硝酸フェニル
水銀、塩化ベンズアルコニウム、フェネチルアルコール
、p−クロロフェニル−α−グリセロールエーテル、メ
チルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサルであ
る。実際には、酸化防止剤を使用することはまた便利で
ある。適当な酸化防止剤の例は、重亜流酸ナトリウム、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよびナトリウムホルムアルデ
ヒドスルホキシレートである。一般に、約0.05%〜
約0.2%の濃度の酸化防止剤を使用する。これらの化
合物は、また、普通のエーロゾル(Aerosol・)
配合物を使用する吸入により投与することができる。
次の特定の実施例により、本発明をさらに詳しく説明す
る。
る。
Xム輿ユ
4−3−クロロ−14−ジオキソ−
2−ナフチル)−1−ピペラジ7カルポ11.35gの
2,3−ジクロロ−1,4−ナフトキン、15.8gの
1〜ピペラジンカルボン酸エチルエステルおよび400
m1の無水アルコールの混合物を4時間還流加熱し、次
いで蒸発乾固した。残留物を300m1のジクロロメタ
ン中に取り、そしてシリカゲルで謹過した。i&!液を
蒸発し、そして残留物をエーテルで粉砕すると、8、O
gの消耗生成物が赤色結晶として得られた。融点120
−122℃。
2,3−ジクロロ−1,4−ナフトキン、15.8gの
1〜ピペラジンカルボン酸エチルエステルおよび400
m1の無水アルコールの混合物を4時間還流加熱し、次
いで蒸発乾固した。残留物を300m1のジクロロメタ
ン中に取り、そしてシリカゲルで謹過した。i&!液を
蒸発し、そして残留物をエーテルで粉砕すると、8、O
gの消耗生成物が赤色結晶として得られた。融点120
−122℃。
虫
4.5gの部分のメチル2−[メチル(フェニルメチル
)アミノ]エチルアミンを、150m1の無水エタノー
ル中の5.6gの2.3−ジクロo−1,4−ナフタト
キノンの攪拌したスラリーに添加した。攪拌を16時0
続け、次いでこの混合物を1時間還流加熱し、モして熱
時濾過した。
)アミノ]エチルアミンを、150m1の無水エタノー
ル中の5.6gの2.3−ジクロo−1,4−ナフタト
キノンの攪拌したスラリーに添加した。攪拌を16時0
続け、次いでこの混合物を1時間還流加熱し、モして熱
時濾過した。
次いで、この混合物を一10℃に冷却し、症過した。こ
の濾液を10 m lのエーテルで希釈し、そして−1
0℃に冷却した。生ずる沈殿を集め、エーテルで洗浄し
、そして100℃で真空乾燥すると、3.5gの所望生
成物がオレンジ色結晶として得られた、融点188−1
90℃(分解)。
の濾液を10 m lのエーテルで希釈し、そして−1
0℃に冷却した。生ずる沈殿を集め、エーテルで洗浄し
、そして100℃で真空乾燥すると、3.5gの所望生
成物がオレンジ色結晶として得られた、融点188−1
90℃(分解)。
実施例1および実施例2の手順に従い、適当なアミン出
発物質および2.3−クロロ−1,4−ナフトキンを使
用すると、表■に記載する実施例3〜19の生成物が得
られた。
発物質および2.3−クロロ−1,4−ナフトキンを使
用すると、表■に記載する実施例3〜19の生成物が得
られた。
裏施撚ヱA
500 m gの2−アセチルアミノ−3−クロロ−1
,4−ナフトキノン、880mgのN−ベンジルピペラ
ジンおよび40m1の無水エタノールの混合物を3時間
還流加熱し、次いで溶媒を除去した。残留物をシリカゲ
ルの小さいプラグに通過させ、そしてクロロホルムで溶
離した。溶離液をe縮すると固体が得られ、これをジク
ロロメタン/ヘキサンから再結晶化すると、700mg
の所望生成物が得られた。融点153−155℃。
,4−ナフトキノン、880mgのN−ベンジルピペラ
ジンおよび40m1の無水エタノールの混合物を3時間
還流加熱し、次いで溶媒を除去した。残留物をシリカゲ
ルの小さいプラグに通過させ、そしてクロロホルムで溶
離した。溶離液をe縮すると固体が得られ、これをジク
ロロメタン/ヘキサンから再結晶化すると、700mg
の所望生成物が得られた。融点153−155℃。
実施例20の手順に従い、適当なアミン出発物質および
2−アセチルアミノ−3−クロロ−1゜4−ナフトキン
を使用すると、表Vに記載する実施例21〜28の生成
物が得られた。
2−アセチルアミノ−3−クロロ−1゜4−ナフトキン
を使用すると、表Vに記載する実施例21〜28の生成
物が得られた。
゛ 実施例29
2.76gの3−クロロ−2−ピペラジン−1,4−ナ
フトキノンを75m1のクロロホルム中に溶解した。こ
れにエーテル中の2−クロロフェニルイソシアネートの
溶液を滴々添加した。
フトキノンを75m1のクロロホルム中に溶解した。こ
れにエーテル中の2−クロロフェニルイソシアネートの
溶液を滴々添加した。
この混合物を2時間攪拌し、次いで蒸発させた。
残留物をエーテルで粉砕すると、2.3gの所望生成物
が得られた、融点160−163℃。
が得られた、融点160−163℃。
実施例29の手順に従い、適当なイソシアネート出発物
質および3−クロロ−2−ピペラジン−1,4−ナフト
キノンを使用すると1表■に記載する実施例30〜32
の生成物が得られた。
質および3−クロロ−2−ピペラジン−1,4−ナフト
キノンを使用すると1表■に記載する実施例30〜32
の生成物が得られた。
実施例33
50mlのテトラヒドロフラン中の830mgの3−ク
ロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノンの溶液
を、10m1のテトラヒドロフラン中の0.39m1の
ブチルクロロホルメートの溶液に滴々添加した。この混
合物を20分間攪拌し、次いで濾過し、そして吐液を濃
縮すると油が得られた。この油をエーテル/ヘキサンか
ら結晶化すると、360mgの所望生成物が得られた、
融点92−94℃。
ロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノンの溶液
を、10m1のテトラヒドロフラン中の0.39m1の
ブチルクロロホルメートの溶液に滴々添加した。この混
合物を20分間攪拌し、次いで濾過し、そして吐液を濃
縮すると油が得られた。この油をエーテル/ヘキサンか
ら結晶化すると、360mgの所望生成物が得られた、
融点92−94℃。
実施例33の手順に従い、適当な塩化カルボニル出発物
質および3−クロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフ
トキノンを使用すると、表■に記載する実施例34〜4
0の生成物が得られた。
質および3−クロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフ
トキノンを使用すると、表■に記載する実施例34〜4
0の生成物が得られた。
丈施勇Aユ
ニ四
1.88gの2.3−エポキシ−3−メチル−1,4−
ナフトキノン、3.16gのピペラジンカルボン酸エチ
ルエステルおよび100m1の無水エタノールの混合物
を50℃で12時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、
残留物をシリカゲルの2.54cm(1インチ)のプラ
グで謹過し、そしてクロロホルムで溶離した。溶離液を
蒸発させると、1gの所望生成物が粘性の赤色油として
得られた。
ナフトキノン、3.16gのピペラジンカルボン酸エチ
ルエステルおよび100m1の無水エタノールの混合物
を50℃で12時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、
残留物をシリカゲルの2.54cm(1インチ)のプラ
グで謹過し、そしてクロロホルムで溶離した。溶離液を
蒸発させると、1gの所望生成物が粘性の赤色油として
得られた。
実施例41の手順に従い、適当なアミン出発物質および
2.3−エポキシ−3−メチル−1,4−ナフトキノン
を使用すると1表■に記載する実施例42〜51の生成
物が得られた。
2.3−エポキシ−3−メチル−1,4−ナフトキノン
を使用すると1表■に記載する実施例42〜51の生成
物が得られた。
実施例52
2土ヱ
2.33gの部分のN−(2−ベンズチアゾリル)へキ
サヒドロ−IH−1,4−ジアゼピン−1−イルを25
m1の無水エタノール中に溶解し、そして1.13gの
2,3−ジクロロ−1゜4−ナフトキノンを添加した。
サヒドロ−IH−1,4−ジアゼピン−1−イルを25
m1の無水エタノール中に溶解し、そして1.13gの
2,3−ジクロロ−1゜4−ナフトキノンを添加した。
この混合物を4時間還流加熱し、次いで室温に冷却し、
そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのプラグで
濾過し、次いでクロロホルムで溶離し1次いでクロロホ
ルム中の5%のメタノールで溶離した。溶離液を濃縮す
ると固体が得られ、これをエーテルで粉砕すると、40
0mgの所望生成物がガラスとして得られた。
そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのプラグで
濾過し、次いでクロロホルムで溶離し1次いでクロロホ
ルム中の5%のメタノールで溶離した。溶離液を濃縮す
ると固体が得られ、これをエーテルで粉砕すると、40
0mgの所望生成物がガラスとして得られた。
犬ム輿互1
N−4−2−ベンゾチアゾリル ヘ
キサヒドロ−IH−ジアゼピン−1−イ実施例52の手
順を反復し、466mgのN−(2−ベンズチアゾリル
)へキサヒドロ−IH−1,4−ジアゼピン−1−イル
および500m1gの2−アセチルアンノー3−クロロ
−1,4−ナフトキノンを使用すると、400mgの所
望生成物ががガラスとして得られた。
順を反復し、466mgのN−(2−ベンズチアゾリル
)へキサヒドロ−IH−1,4−ジアゼピン−1−イル
および500m1gの2−アセチルアンノー3−クロロ
−1,4−ナフトキノンを使用すると、400mgの所
望生成物ががガラスとして得られた。
50m1のテトラヒドロフラン中の150mgの3−メ
チル−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノンの溶液
を、10m1のテトラヒドロフラン中の100mgの4
−クロロフェニルイソシアネートの溶液で処理した。こ
の混合物を0.5時間攪拌し、次いで真空蒸発させ、残
留物をジクロロメタン中に取り、そして濾過した。濾液
を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン/ヘキサン
から再結晶化すると、200mgの所望生成物が得られ
た、融点190−192℃。
チル−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノンの溶液
を、10m1のテトラヒドロフラン中の100mgの4
−クロロフェニルイソシアネートの溶液で処理した。こ
の混合物を0.5時間攪拌し、次いで真空蒸発させ、残
留物をジクロロメタン中に取り、そして濾過した。濾液
を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン/ヘキサン
から再結晶化すると、200mgの所望生成物が得られ
た、融点190−192℃。
50m1のトルエン中(7)1.0gのN−(2−ベン
ゾキサゾリル)−1−ピペラジンおよび0゜82gのジ
アゾビシクロウンデカンの溶液を調製した。1.11g
の部分の2.3−ジクロ・ロー1.4−ナフトキノンを
添加し、この混合物を12時間攪拌し、次いで蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン中に取り、濾過し、そして
政液を蒸発させると、1.43gの所望生成物が得られ
た、融点192−193℃。
ゾキサゾリル)−1−ピペラジンおよび0゜82gのジ
アゾビシクロウンデカンの溶液を調製した。1.11g
の部分の2.3−ジクロ・ロー1.4−ナフトキノンを
添加し、この混合物を12時間攪拌し、次いで蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン中に取り、濾過し、そして
政液を蒸発させると、1.43gの所望生成物が得られ
た、融点192−193℃。
裏施A11
l−(3−クロロ−1,4−ジヒドロ−20m1のピリ
ジン中の1.Ogの3−クロロ−2−ピペラジニル−1
,4−ナフトキノンの溶液を調製した。これに750m
gの2−クロロベンゼンスルホニルクロライドを添加し
た。この混合物を10分間攪拌し1次いで水蒸気浴上で
2時間加熱し、次いで水で希釈し、50m1の部分のジ
クロロメタンで3回抽出した。抽出液を一緒にし、水で
洗炸し、乾燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の
2%のメタノールで溶離した。活性分画を真空蒸発させ
ると、830mgの所望生成物が得られた、融点176
−177℃。
ジン中の1.Ogの3−クロロ−2−ピペラジニル−1
,4−ナフトキノンの溶液を調製した。これに750m
gの2−クロロベンゼンスルホニルクロライドを添加し
た。この混合物を10分間攪拌し1次いで水蒸気浴上で
2時間加熱し、次いで水で希釈し、50m1の部分のジ
クロロメタンで3回抽出した。抽出液を一緒にし、水で
洗炸し、乾燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の
2%のメタノールで溶離した。活性分画を真空蒸発させ
ると、830mgの所望生成物が得られた、融点176
−177℃。
1.4−ジオキソ−2−ナフタレニル)1.5gの部分
の3−クロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノ
ンおよび1.26gの2−トリフルオロメチルベンセン
スルホニルクロライドを実施例56におけるように反応
させると、1.53gの所望生成物が得られた、融点1
22−124℃。
の3−クロロ−2−ピペラジニル−1,4−ナフトキノ
ンおよび1.26gの2−トリフルオロメチルベンセン
スルホニルクロライドを実施例56におけるように反応
させると、1.53gの所望生成物が得られた、融点1
22−124℃。
実施例58
300mlのエーテル中の1.0gの2−クロロ−3−
(3−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ナフタレ
ンジオンの溶液を調製した。25m1のエーテル中の5
30mgの3−クロロフェニウルイソシアネートの溶液
を添加し、この混合物を0.5時間攪拌し1次いで真空
蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、症過
し、そして溶液な蒸発させると、950mgの所望生成
物が得られた、融点112−114°C0実施例59 50m1のエタノール中の1.66gの2−[N 、
N−ジアセチルアミノコ−3−クロロ−1,4−ナフト
キノンおよび1.441gの1−(4−フルオロフェニ
ル)ピペラジンの混合物を一夜遺流させ、次いで真空蒸
発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカ
ゲルで症過し、そしてクロロホルム/メタノール(10
0:2)で溶離した。溶離液を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン/ヘキサンから結晶化させると、800m1
の所望生成物が得られた、融点149−150℃。
(3−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ナフタレ
ンジオンの溶液を調製した。25m1のエーテル中の5
30mgの3−クロロフェニウルイソシアネートの溶液
を添加し、この混合物を0.5時間攪拌し1次いで真空
蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、症過
し、そして溶液な蒸発させると、950mgの所望生成
物が得られた、融点112−114°C0実施例59 50m1のエタノール中の1.66gの2−[N 、
N−ジアセチルアミノコ−3−クロロ−1,4−ナフト
キノンおよび1.441gの1−(4−フルオロフェニ
ル)ピペラジンの混合物を一夜遺流させ、次いで真空蒸
発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカ
ゲルで症過し、そしてクロロホルム/メタノール(10
0:2)で溶離した。溶離液を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン/ヘキサンから結晶化させると、800m1
の所望生成物が得られた、融点149−150℃。
実施例60
1.166gの2−[N、N−ジアセチルアミノコ−3
−クロロ−1,4−ナフトキノンおよび1.681gの
6−メチルウラシル−1−ピペラジンを実施例59にお
けるように反応させると、960mgの所望生成物が得
られた。融点152−154℃。
−クロロ−1,4−ナフトキノンおよび1.681gの
6−メチルウラシル−1−ピペラジンを実施例59にお
けるように反応させると、960mgの所望生成物が得
られた。融点152−154℃。
ペラジニル] −1,4−ナフタレンジオン
100 m lの無水エタノール中の1.74gの2.
3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ナフトキノ
ンおよび2.30gのN−[3−(トリフルオロメチル
)フェニルコピペラジンの混合物を20時間攪拌し、次
いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
無水ケイ酸マグネシウムで濾過し、次いでシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:酢酸エチル(4
:l)で溶離すると、1.2gの所望生成物が得られた
、融点167−169℃。
3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ナフトキノ
ンおよび2.30gのN−[3−(トリフルオロメチル
)フェニルコピペラジンの混合物を20時間攪拌し、次
いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
無水ケイ酸マグネシウムで濾過し、次いでシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン:酢酸エチル(4
:l)で溶離すると、1.2gの所望生成物が得られた
、融点167−169℃。
土Z
2.61gの2.3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1
,4−ナフトキノン、2.67gのN−ベンジル−N、
N’−ジメチルエチレンジアミンおよび150m1の無
水エタノールの混合物を20時間攪拌し、次いでそのも
との体積の1/2にe縮し、そして鎌冷蔵した。溶媒を
除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして無
水ケイ酸マグネシウムおよびシリカゲルのパッドに通過
させ、まずジクロロメタンで、次いでジクロロメタン中
の1%のメタノールで溶離した。活性分画をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで、次いで
ジクロロメタン中の2%のメタノールで溶離した。活性
分画を蒸発させ、残留物をジクロロメタン/ヘキサン中
で粉砕すると、900mgの所望生成物が得られた、融
点121−123℃。
,4−ナフトキノン、2.67gのN−ベンジル−N、
N’−ジメチルエチレンジアミンおよび150m1の無
水エタノールの混合物を20時間攪拌し、次いでそのも
との体積の1/2にe縮し、そして鎌冷蔵した。溶媒を
除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして無
水ケイ酸マグネシウムおよびシリカゲルのパッドに通過
させ、まずジクロロメタンで、次いでジクロロメタン中
の1%のメタノールで溶離した。活性分画をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで、次いで
ジクロロメタン中の2%のメタノールで溶離した。活性
分画を蒸発させ、残留物をジクロロメタン/ヘキサン中
で粉砕すると、900mgの所望生成物が得られた、融
点121−123℃。
3.48gの2,3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1
,4−ナフトキノン、2.28gの1−ピペラジンカル
ボキシアルデヒドおよび200m1の無水エタノールの
混合物を20時間攪拌し、次いでそのもとの体積の1/
2にeliiし、そして榎冷蔵した。固体を集め、そし
てジクロロメタン/エタノールから再結晶化すると、2
.65gの所望生成物が得られた、融点200−203
℃。
,4−ナフトキノン、2.28gの1−ピペラジンカル
ボキシアルデヒドおよび200m1の無水エタノールの
混合物を20時間攪拌し、次いでそのもとの体積の1/
2にeliiし、そして榎冷蔵した。固体を集め、そし
てジクロロメタン/エタノールから再結晶化すると、2
.65gの所望生成物が得られた、融点200−203
℃。
3.48gの2.3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−1
,4−ナフトキノン、2.03gの2−(l−ピペラジ
ニル)ペンツキサゾールおよび200m1の無水エタノ
ールの混合物を18詩間攪拌し、次いで濾過した。濾液
を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンで1次いでジクロロメタン中の
1%のメタノールで溶離した。所望の分画を蒸発させ、
次いでジクロロメタン/エタノールから2回再結品化す
ると、533mgの所望生成物が得られた、融点190
°C(分解)。
,4−ナフトキノン、2.03gの2−(l−ピペラジ
ニル)ペンツキサゾールおよび200m1の無水エタノ
ールの混合物を18詩間攪拌し、次いで濾過した。濾液
を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンで1次いでジクロロメタン中の
1%のメタノールで溶離した。所望の分画を蒸発させ、
次いでジクロロメタン/エタノールから2回再結品化す
ると、533mgの所望生成物が得られた、融点190
°C(分解)。
エステル
1.174gの2.3−エポキシ−2,3−ジヒドロ−
1,4−ナフトキノン、1.58gのエチル−N−ピペ
ラジノカルボキシレートおよび100m1の無水エタノ
ールの混合物を24時間攪拌し、次いで蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム中の5%のメタノールで溶離すると、1.0g・
の所望生成物が得られた、融点115−118℃。
1,4−ナフトキノン、1.58gのエチル−N−ピペ
ラジノカルボキシレートおよび100m1の無水エタノ
ールの混合物を24時間攪拌し、次いで蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム中の5%のメタノールで溶離すると、1.0g・
の所望生成物が得られた、融点115−118℃。
−1,4−ナフタレンジオン
940mgの2.3−エポキシ−2−メチル−1,4−
ナフトキノン、1.59gの3−ブロモフェニル−4−
ピリミジニル−1−ピペラジンおよび100 m lの
無水エタノールの混合物を48時間攪拌した。固体を集
め、無水エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、所望
生成物が得られた、融点120℃(分解)。
ナフトキノン、1.59gの3−ブロモフェニル−4−
ピリミジニル−1−ピペラジンおよび100 m lの
無水エタノールの混合物を48時間攪拌した。固体を集
め、無水エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、所望
生成物が得られた、融点120℃(分解)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R_1はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル (C_1−C_4)、アルコキシ(C_1−C_3)、
−NHCOCH_3または−N(COCH_3)_2で
あり、 R_2は水素またはアルキル(C_1−C_4)であり
、 R_3およびR_4は個々にアルキル(C_1−C_3
)であるか、あるいは一緒になったとき−(CH_2)
n−であり、ここでnは2または3であり、 R_5は水素、ホルミル、アセチル、−COOアルキル
(C_1−C_4)、−COOCH_2C(ハロゲン)
_3、−CO(CH_2)_7CH=CH(CH_2)
_7CH_3、−CON[アルキル(C_1−C_3)
]_2、フェニル、ベンジル、2−ピリジニル、3−ピ
リジニル、4−ピリジニル、2−ピリミジニル、2−ハ
ロベンゾイル、3−ハロベンゾイル、4−ハロベンゾイ
ル、2−アルキル(C_1−C_6)ベンゾイル、3−
アルキル(C_1−C_6)ベンゾイル、4−アルキル
(C_1−C_6)ベンゾイル、一置換フェニル(ここ
で置換基はオルト、メタまたはパラに存在することがで
き、そしてハロゲンまたはトリフルオロメチルである)
、一置換フェニルカルボキシアミド(ここで置換基はメ
タまたはパラに存在することができ、そしてハロゲンま
たはトリフルオロメチルである)、▲数式、化学式、表
等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ である、 のものおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩
類から選択される化合物。 2、化合物は2−クロロ−3−[4−(フェニルメチル
)−1−ピペラジニル]−1,4−ナフタレンジオン、
2−クロロ−3−[4−(2−キノリニル)−1−ピペ
ラジニル]−1,4−ナフタレンジオン塩酸塩、4−(
3−クロロ−1,4−ジヒドロ−1,4−ジオキソ−2
−ナフタレニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)
フェニル]−1−ピペラジンカルボキシアミド、N−[
3−[4−(2−ベンゾチアゾリル)−1−ピペラジニ
ル]−1,4−ジヒドロ−1,4−ジオキソ−2−ナフ
タレニル]アセタミドまたは2−クロロ−3−[4−(
2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]−1,4−ナフ
タレンジオン塩酸塩である特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 3、化合物は2−[[2−(2−ベンゾチアゾリルメチ
ルアミノ)エチル]メチルアミノ]−3−クロロ−1,
4−ナフタレンジオン、4−(1,4−ジヒドロ−3−
メチル−1,4−ジオキソ−2−ナフタレニル)−1−
ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、2−メチル−
3−[4−(フェニルメチル)−1−ピペラジニル]−
1,4−ナフタレンジオン、2−メチル−3−[4−[
3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピペラジ
ニル]−1,4−ナフタレンジオンまたは2−メチル−
3−[4−(2−ピリジニル)−1−ピペラジニル]−
1,4−ナフタレンジオンである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 4、約5mg〜約1500mgの式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_1、R_2、R_3、R_4およびR_5は
特許請求の範囲第1項において定義した通りである、 のものから選択される化合物を含んでなることを特徴と
する投与単位形態の組成物。 5、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、の化合物を
製造する方法であって、2,3−ジクロロナフトキノン
を式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、のアミンと
溶媒中で還流下に数時間反応させることを特徴とする方
法。 6、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、の化合物を
製造する方法であって、2−アセチルアミノ−3−クロ
ロ−1,4−ナフトキノンを式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、のアミンと
溶媒中で反応させることを特徴とする方法。 7、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2は水素またはアルキル(C_1−C_4)
であり、R_3およびR_4は個々にアルキル(C_1
−C_3)であるか、あるいは一緒になったとき−(C
H_2)n−であり、ここでnは2または3であり、そ
してXはハロゲンまたはトリフルオロメチルである、 の化合物を製造する方法であって、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3およびR_4は上に定義した通り
である、 の化合物を式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Xは上に定義した通りである、 のフェニルイソシアネートと有機溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする方法。 8、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2は水素またはアルキル(C_1−C_4)
であり、R_3およびR_4は個々にアルキル(C_1
−C_3)であるか、あるいは一緒になったとき−(C
H_2)n−であり、ここでnは2または3であり、そ
してYはO−アルキル(C_1−C_6)、ジメチルア
ミノ、置換フェニル[ここで置換基はハロゲンまたはア
ルキル(C_1−C_4)である]、O−ベンジル、−
OCH_2C(ハロゲン)_3または−(CH_2)_
7CH=CH(CH_2)_7CH_3である、の化合
物を製造する方法であって、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3およびR_4は上に定義した通り
である、 の化合物を式ClCOY(式中、Yは上に定義した通り
である)の塩化カルボニルと有機溶媒中で反応させるこ
とを特徴とする方法。 9、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、の化合物お
よびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類を製造
する方法であって、2,3−エポキシ−2−メチル−1
,4−ナフトキノンを式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は上に定義
した通りである、 のアミンと有機溶媒中で反応させることを特徴とする方
法。 10、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は特許請求
の範囲第1項において定義した通りである、の化合物お
よびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類を製造
する方法であって、2,3−エポキシ−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ナフトキノンを式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R_2、R_3、R_4およびR_5は上に定義
した通りである、 のアミンと有機溶媒中で反応させることを特徴とする方
法。
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