RO108683B1 - Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora - Google Patents

Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora Download PDF

Info

Publication number
RO108683B1
RO108683B1 RO147316A RO14731691A RO108683B1 RO 108683 B1 RO108683 B1 RO 108683B1 RO 147316 A RO147316 A RO 147316A RO 14731691 A RO14731691 A RO 14731691A RO 108683 B1 RO108683 B1 RO 108683B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
butynyl
oxothiazolidine
attached
butinylamine
lower alkyl
Prior art date
Application number
RO147316A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolas Jhrib
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of RO108683B1 publication Critical patent/RO108683B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Invenția de față se referă la derivați de butinilamine și la un procedeu de preparare a acestora. Acești compuși se utilizează ca medicamente, ca agenți analgezici. 5 în literatura de specialitate se cunosc compușii derivați de N-(piperazinilbutil)imide (A) utilizați ca tranchilizanți, care au formulele de mai jos:
Derivații de N-(piperazinil butiljimide (A), în care R1 = Q1, Q2, Q', Q4, Q5 și R2 = [halo-, C,-C4 (alcoxi)-ciano substituițiJPh, 2-piridil sau 2-piridinil; R1 = Q\ Q4, Q și R2 =1, 2 - benzii, 3-izotiazolil; Y (CH,),, s-au preparat din compușii A în care R1 este Q1 - Q2; Y este CH = CH ; - C = C Amestecul de biciclo [2,2, l]heptan-2,3dioxo-carboxamida, Br CH,C^CH, K2COși Me,CO a fost refluxat, obținându-se compusul corespunzător, derivat - Npropargilbicicloheptan, care s-a tratat cu o soluție apoasă de HCHO și l-(2-pirimidil) piperazină. în prezența sulfatului de cupru, dând compusul (B), în care R’ - R6 este H și au fost izolați sub formă de citrați.
De asemenea, se mai cunosc derivați de 10 butinilamine, ca; N-(4-t<?rr-amino-2-butinil)derivați de 2(3 H) - tiazolone; 4-metil2(3H)-tiazolone; 4-fenil-2(3H)-tiazolone; 4,5=difenil-2 (3H)-tiazolone; 2-benzotiazolone; 2,4 - tiazolidină și 4,5-difenil-2-(3H)15 oxazolonă. Acești compuși au fost testați pentru activitatea lor mediatrică și blocarea efectelor motorii a oxotremorinei.
Compușii conform invenției au formula structurală generală I:
(I) în care R, și R, sunt, independent, reprezentanți de hidrogen, alchil inferior sau R, și R,. luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un spirocondensat cicloaican având 5 la 8 atomi 25 de carbon; R, și R4 sunt, independent, reprezentați de hidrogen sau alchil inferior, sau R3 și R4 luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un spiro-condensat cicloaican având 5 la 8 atomi de carbon; R, și R6 luați împreună reprezentați de;
cu atomul de azot la care sunt atașați sunt
unde X întotdeauna, independent, este reprezentat de halogen, alchil inferior, hidroxi, nitro. amino, ciano, trifluormetil 5 sau metoxi; și m este 0, I sau 2, care se pot transforma prin adiția acestor compuși cu acizi în săruri acceptate din punct de vedere farmaceutic, conținând și forma izomerilor geometrici și optici și amestecurile racemice ale acestor compuși. Compușii conform prezentei invenții sunt agenți analgezici și antihipertensivi utili.
Pe tot parcursul specificației, cât și a revendicărilor ce o însoțesc, o formulă dată sau un nume cuprinde toate formele izomerilor geometrici și optici și amestecurile lor racemice, unde asemenea izomeri și amestecuri racemice există. Suplimentar, o 10 formulă dată sau un nume cuprinde sărurile acceptate din punct de vedere farmaceutic și rezultate prin adiția cu acizi, cât și solvații lor, cum ar fi, de exemplu, hidrații.
In descrierea care urmează, cât și mai sus, termenul de „inferior se referă la o grupare ce conține de obicei de la 1 la 6 atomi de carbon. Termenul „alchil se referă la o hidrocarbură liniară sau ramificată, conținând sau neconținând legături nesaturate, cum ar fi. de exemplu, grupările metil, etil. propil. izopropil, 2butil, neopentil, n-hexil etc: termenul „arii se referă la un substituent monovalent, care constă dintr-o grupare, de exemplu, fenil. o-tolil. /n-metoxifenil etc., având formula - C6H4-(Z) . unde Z este reprentat de hidrogen, halogen. alchil inferior, alcoxi inferior, trifluormetil. nitro și amino și p este un număr întreg de la 1 la 4; termenul „cicloalcan se referă la un substituent ce constă dintr-o hidrocarbură saturată, ce posedă cel puțin un inel carbociclic având 3 la 8 atomi de carbon, de exemplu, ciclopropan. ciclobutan, ciclopentan, ciclohexan etc. Numitul cicloalcan poate fi substituit cu 1 sau 2 radicali alchil inferior și poate fi, de asemenea, substituit la unul din inelele de a tomi de carbon, astfel încât să formeze un spiro compus, fiecare constituent al inelului fiind un cicloalchil cu 3 sau 8 atomi de carbon. Termenul „alcoxi se referă la un 5 substituent monovalent, care constă dintr-o grupare alchil legată printr-un oxigen, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi etc.; și termenul halogen se referă la un membru al grupei de halogeni con10 stând din fluor, clor, brom sau iod.
Substituenții R,. R„ R4. R5, Rft. X și m sunt asemenea celor definiți mai sus. dacă nu se specifică altfel.
Procedeul de preparare a compușilor 1 15 constă în reacția dintre un compus cu formula generală II:
(H)
CII2C = CH o grupă formaldehidică sau un echivalent al formaldehidei și o amină selectate din cadrul grupului constând din:
după care are loc o reacție de tip suplimentar. pentru obținerea compușilor 1 conform invenției, unde R,. R2, R; și R4 sunt hidrogen. Această reacție se realizează într-o soluție conținând un solvent de tip eter, cum ar fi, dioxanul cu paraformaldehidă, la care se adaugă un catalizator, cum ar fi, clorură cuproasă. Această reacție are loc la o temperatură de aproximativ 25 la 90°C, timp de 1 la 24 h. Această reacție poate fi opțional condusă în atmosferă inertă, de exemplu, sub azot gazos.
Compusul III, având formula generală III:
dehidei și o amină, selectată din cadrul grupului constând din cei menționați anterior, apoi având loc o reacție suplimentară, de adiție, la compusul I mai sus menționat, 5 unde R, este reprezentat de un radical alchil.
Această reacție, de asemenea, are loc în mod caracteristic în prezența unui solvent de tip eter, cum ar fi, dioxanul, tetrahidro10 furanul etc., cu paraformaldehidă și un catalizator, cum ar fi, clorură cuproasă, la o temperatură între 25 și 90°C, timp de 1 la 24 h.
Un alt mod de preparare cu reacția simi15 Iară a unui compus cu formula generală IV:
Ri Alchil
(ΙΠ)
(IV) unde radicalul alchil este asemenea celui definit anterior, se supune reacției cu formaldehida sau un echivalent al formalunde n este un întreg reprezentat de 1,2 sau
3, cu una din aminele menționate mai sus, obținându-se compusul I conform prezentei invenții, în care R, și R4. luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un spiro-condensat, cicloalcanul cu 5 la 8 atomi de carbon.
Compușii conform prezentei invenții 5 sunt utili și ca agenți analgezici, datorită abilității lor de a ușura și elimina durerea la mamifere. Activitatea compușilor este demonstrată în studii făcute pe șoareci cu fenil-/?ara-chinonă (studiul crispării), un studiu standard pentru analgesie [Troc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]. Activitatea analgezică a unor compuși conform prezentei invenții exprimată în procent de inhibare a crispării se dă în tabelul 1 de mai jos.
Tabelul 1
Compusul % de inhibare a crispării la 20 mg/g s.c.
2-Metil-3(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-2-butinil-4-oxotia- zolidin oxalat 51%
3-[4-(3-4-Piperidinil)-6-clorobenzisoxazol)-2-butinil]-4- oxotiazolidin oxalat 39%
3-[4-( 1 -4-Clorobenzhidril)-piperazino)-2-butinil]-1 -tia-4aza-spiro[4.4]nonan-4-onă tris oxalat 30%
ibuprofen (standard) 50% la 10,4 mg/kg s.c.
Pentazocin (standard) 50% la 1,3 mg/kg s.c.
Diminuarea analgezică a durerii este atinsă când compușii conform invenției 10 sunt administrați la subiecți ce reclamă astfel de tratament la o doză eficientă orală, parenterală sau intravenoasă, de la 0,01 la 100 mg/kg corp greutate per zi. O doză eficientă efectivă în cadrul acestui 15 domeniu este de la aproximativ 10 la 50 mg/kg corp greutate per zi. O cantitate preferată în mod particular este aproximativ 30 mg/kg corp greutate per zi. Trebuie înțeles totuși că, pentru un anu- 20 mit subiect particular, doza specifică trebuie să fie ajustată conform necesităților individuale și ajustarea conform indicațiilor medicului curant sau supravegheam al compusului. în continuare, trebuie 25 înțeles că dozele fixate sunt numai cu titlu exemplificativ și că ele nu trebuie și nici nu fac limitarea prezentei invenții.
Compușii conform prezentei invenții sunt, de asemenea, utili ca agenți antihipertensivi, datorită abilității lor de a scădea presiunea sângelui mamiferelor. Activitatea antihipertensivă este înregistrată la șobolan la hipertensiunea spontană prin metoda indirectă a măsurării la partea finală. Această metodă indirectă este descrisă în Metode în farmacologie, autor A. Schwartz. editor, voi. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971, pagina 135. în acest procedeu, o grupare de cinci animale se tratează oral timp de trei zile cu compusul de testat, în comparație cu un grup de control din același număr de animale. Scăderea presiunii sângelui este măsurată în a treia zi după administrare. Activitatea hipertensivă a compușilor reprezentativă conform invenției, exprimată ca și scăderea presiunii medii a sângelui arterial, în mm Hg, este dată în tabelul 2.
Tabelul 2
Compus mmHg scădere la 50 mg/kg p.o.
3-[4-( 1 -(2-Metoxifenil)piperazino)-2-butinil]-4-oxothiazolidin sesquioxalat 51
3-[4-( 1 -(4-Fluorofenil)piperazino)-2-butinil]-4-oxotiazolidin oxalat 71
3-[4-[(4-Piridil)piperazino]-2-butinil]-4-oxotiazolidin sesquioxalat 30
3-{4-[l-(4-Clorobenzhidril)piperazino]-2-butinil }-4oxotiazolidin bis maleat 28
standard guanetidină 20
Reducerea presiunii sângelui este atinsă când compușii conform prezentei invenții sunt administrați la un subiect ce necesită astfel de tratament la o doză efectiv orală, parenterală sau intravenoasă, de la 5 0,1 la 50 mg/kg corp greutate pe zi. Trebuie înțeles totuși, că, pentru un anumit subiect particular, regimurile de dozare specifice trebuie să fie reglate conform necesităților individuale și după prescrierea de către personalul calificat care administrează și supraveghează compusul (șii) conform invenției. în continuare, este bine de știut că dozările fixate aici sunt numai cu titlu de exemple și că ele nu limitează în nici un caz scopul și practica prezentei invenții.
Cantitățile efective de compuși, conform prezentei invenții, pot fi administrate la un subiect prin oricare din diferitele metode, de exemplu, oral, prin tablete sau capsule, parenteral sub forma de soluții sterile sau suspensii, și, în anumite cazuri, intravenos sub formă de soluții sterile. Compușii conform prezentei invenții, în timp ce sunt eficienți ei înșiși, pot fi formulați și administrați sub forma sărurilor lor rezultate prin adiția cu acizi în scopul stabilității, convenabilității la cristalizare, solubilității crescute și a altor avantaje.
Sărurile rezultate prin adiția cu acizi, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, includ sărurile cu acizii anorganici, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul nitric, acidul fosforic și acidul percloric; cât și sărurile cu acizii organici, cum ar fi, acidul tartric, acidul citric, acidul acetic, acidul succinic, acidul maleic, acidul fumărie și acidul oxalic.
Compușii activi conform prezentei invenții pot fi administrați oral, de exemplu, cu un diluant inert sau cu un purtător corespunzător, sau pot fi incluși în capsule gelatinoase sau în tablete. Pentru scopurile administrării în terapeutica orală, compușii pot fi încorporați unor excipiente și utilizați sub forma de tablete, comprimate, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, vafe, gumă de mestecat și altele. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,5% compus activ, dar această concentrație poate varia funcție de forma sub care se administrează și poate fi convenabilă între 4% la 75% greutate pe unitate. Cantitatea de compus prezent în astfel de compoziții este atâta cât să se poată conține unitatea de dozaj dorită. Compozițiile preferate, cât și preparatele preferate conform prezentei invenții, sunt preparate conform unităților de dozare orale, conținând între 1,0 și 300 mgs de compus activ.
Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și altele pot conține, de asemenea și următoarele ingrediente: liganzi. cum ar fi, celuloză, micro-cristalină, gumă tragacanth sau gelatină; și excipiente, cum ar fi, amidonul sau lactoza; un agent de dezintegrare, cum ar fi acidul alginic, PrimogelIM, amidon de porumb și altele; un lubrifiant, cum ar fi, stearatul de magneziu sau Sterotex; un glidant, cum ar fi. dioxidul de siliciu coloidal; și un agent de îndulcire, cum ar fi, sucroza sau zaharina sau agent de aromatizare. cum ar fi, menta, metil salicilatul sau aromatizant tip portocală. Când unitatea doză este sub formă de capsulă, poate conține, suplimentar, materialelor de mai sus, un lichid purtător, cum ar fi, un ulei gras. Alte forme de unități-doză conțin diferite materiale, cum ar fi, modificatori ai formei fizice a unității doză, de exemplu, acoperitori. Astfel, tabletele și pilulele pot fi acoperite cu zahăr, shelac, sau alte straturi de acoperire enterice. Un sirop poate conține, suplimentar față de compușii activi, sucroză ca agent de îndulcire și substanțe conservante, coloranți, agenți aromațizanți și de colorare.
Materialele utilizate la prepararea diferitelor compoziții trebuie să fie pure din punct de vedere farmaceutic și netoxice în cantitățile utilizate.
Pentru scopul administrării terapeutice parenterale, compușii activi conform prezentei invenții pot fi încorporați într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0.1% compus activ, dar acest conținut poate varia între 0,5 și aproximativ 30% în greutate. Cantitatea de compus activ în astfel de compoziții este de așa natură încât să se obțină un dozaj corespunzător. în compoziții preferate și în preparări preferate, conform prezentei invenții, unitatea de dozaj trebuie să conțină între 0,5 la 100 mg compus activ.
Soluțiile sau suspensiile pot include, de asemenea, următoarele componente: un diluant steril, cum ar fi apa pentru injectare, soluții saline, uleiuri de fixare, polietilen glicoli, glicerină, propilen glicol sau alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni, cum ar fi alcoolul benzilic sau metil-parabenz; antioxidanți, cum ar fi, acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu; agenți de chelatizare, cum ar fi acidul etilendiaminotetracetic; substanțe tampon, cum ar fi acetații, citrații sau fosfații și agenții pentru reglarea tonicității, cum ar fi clorurâ de sodiu sau dextroza. Preparatele parenterale pot fi incluse în fiole, seringi cu utilizare unică, încărcate, sau flacoane pentru utilizări multiple, confecționate din sticlă sau din material plastic.
Exemple de compuși conform prezentei invenții includ:
-3-(4-( 1-2-metoxifenil)piperazino-2-butinil]-4-oxotiazolidin sesquioxalatul;
-2-metil-3-[4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-2-butinil)]-4-oxotiazolidin oxalatul;
-3-{4-4-[(4-Fluorobenzoil)piperidino]-2butinil}-4-oxotiazolidin oxalat;
-3-(4-(4-( 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)piperidino]-2-butinil]-4-oxotiazolidin hemioxalat hemihidrat;
-3-(4-( 1 -(4-fluorofenil)piperazino] }-2butinil-4-oxotiazolidinoxalat;
-3-{4-[4-piridinil)piperazino]-2-butinil }-
4-oxotiazolidin sesquioxalat;
-3-(4-( l-(4-cloro-benzidril)piperazino]-2butinil }-4-oxotiazolidin bis maleat;
-3-(4-( 1 -fenil-1,3,8-triazospiro[4,5]decan-4-onă]-2-butinil}-4-oxotiazolidin oxalatul;
-4-(4-( l-(2-metox ifenil )piperazi no]-2butinil }-l -tia-4-azaspiro[4,4]-nonan-3-onă hidroclorură hidrat;
-3-{4-[(3-4-piperidil)-6-cloro-benzioxazol-2-butinil]}-4-oxotiazolidin oxalatul;
-3- {4- l-[(4,-4-bromfenoxi)-3-fenilpiperidil]-2-butinil (-4-oxotiazolidin oxalat hidratul;
-4- {4-[ l -(4-clorbenzhidril)piperazino)J-
2-butinil)-1 -tia-4-azaspiro[4,4] }nonan-3onă trisoxalat;
-2-metil l-3{4-[(4-(4-bromo)fenoxi)-3feml-piperidil]-2-butinil }-4-oxotiazolidin oxalat hemihidrat;
-2-metil-3-[(4,1 -(2-metoxifenil)piperazino-2-butinil)]-4-oxatiazolidină;
-3- {4-[( 1 -(2-metoxifenil)piperazino-2butinil)] -1 -tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4onă};
-4-{4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-2butinil)} - l-tia-4-azaspiiO[4.5]decan-3-onă;
-5.5-dimeti 1-3-{4-[ 1 -(4-fluorofenil )piperazino] )-2-butinil-4-oxotiazoIidină;
-5-eti 1 -3 {4[(4-piridini 1 )piperazino] }-2buti ni 1-4-oxotiazol idină;
-2-metil-3-{4-[4-(4-fluorobenzil)piperidiηο-2-butini 1][- l-tia-3-azaspiro[4.4] }nonan-4-onă;
-2.2,5,5-tetrametil-3-{ 4-(4-( 1,3-dihidro2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il)]piperidino-2butinil }-4-oxotiazolidină;
-2-metil-3-(4-[4-(2-piiidinil)piperizino)2-butinil][-1 -tia-3-azaspiro]4,4} nonan-4onă.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate analgezică și hipertensivă.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Prepararea 3-propargil-4oxotiazolidinei
La o soluție, conținând 10,3 g de 4oxotiazolidină în 50 ml dimetilformamidă anhidră, sub atmosferă de azot, se adaugă sub agitare 6,0 de hidrură de sodiu (50% în ulei). După 30 min, se adaugă 15 ml de soluție de 80% bromură de propargil în toluen și amestecul se lasă să stea timp de încă o oră. Amestecul se toarnă apoi peste soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Fracțiunile organice combinate se spală de două ori cu apă, apoi o dată cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu.
se filtrează și se concentrează. Reziduul se distilează la 0.1 mm Hg, 95 + 98°C, pentru a da 9,248 g de 3-propargil-4-oxatiazolidină sub forma unui ulei care solidifică prin repaus, punctul de topire fiind 29 31°C.
Analiza efetuată pentru C6H7NOS:
- calculat %: C=51,04; H=4,99; N=9,92;
- găsit %: C=50,99; H=5.I5; N=9,80.
Exemplul 2. Prepararea 2-metil-3-propargil-4-oxotiazolidină
La 10,0 g de 2-metil-4-oxotiazolidină, în 450 ml de dimetilformamidă. se adaugă 5.13 g hidrură de sodiu (50% dispersie în ulei). Amestecul, sub pernă de azot, se lasă să stea la temperatura camerei timp de 30 min. după care se adaugă 12,8 ml - bromură de propargil (90% în toluen). Amestecul de reacție se lasă să stea la temperatura camerei timp de 3,5 h. Nu mai rămâne materie primă nereacționată, după cum se arată prin TLC (silice, 100% acetat de etil).
Amestecul de reacție se toarnă într-un volum echivalent de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu porțiuni de 150 ml de acetat de etil de patru ori.
Straturile organice combinate se spală de două ori cu apă și o dată cu soluție saturată de clorură de sodiu. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu. Se filtrează și se concentrează în vacuum, pentru a da 21,2 g de ulei brut. Uleiul se cromatrograftază pe silice, utilizând drept eluent 3:1 hexan: acetat de etil, pentru a da 4,7 g de 2-metiI-3-propargil-4-oxotiazolidină sub forma unui ulei.
Analiza pentru C7H9OS:
- calculat %: C=54.I7; H=5,84; N=9,02;
- găsit %: C=54.08: H=5.97; N=8,7I.
Exemplul 3.3-{4-[ /-(2-metoxifenil)piperazino ]-2-butinil }-4-oxotiazolidin sesquioxalat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidină (4,00 g). paraformaldehidă (1,02 g) și
-l-(2-metoxifenil)piperazină (6,54 g) în a108683 proximativ 20 ml de dioxan uscat pe site moleculare, se adaugă 0,84 g clorură cuproasă. Amestecul de reacție se lasă sub agitare timp de aproximativ 15 h la temperatura camerei și apoi se echipează cu condensator cu reflux și se încălzește la 80C. După aproximativ 8,5 h de încălzire. nu mai există materie primă nereacționată, după cum se poate constata prin cromotografie în strat subțire pe hârtie (TLC) (silice, 100% acetat de etil). Amestecul de reacție se lasă să se răcească la temperatura camerei și apoi se filtrează și sc diluează cu dioxan și 100 ml de apă. Amestecul se lasă să stea și apoi se transferă într-o pâlnie separatoare, se acidulează cu acid clorhidric 3n și se spală de două ori cu câte 100 ml eter. Fracțiunea apoasă se aduce la pH bazic prin adăugarea de carbonat de sodiu și se extrage cu diclormetan. Fracțiunile cu diclormetan se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se dizolvă în diclormetan, precipitatul ce se formează se filtrează, și filtratul se concentrează în vacuum. Oxalatul format se precipită din acetat de etil și se recristalizează dintr-un amestec de acetat de etil/etanol și metanol/toluen, pentru a da 1,06 g de 3-{4-[l-l-(2-metoxifenil)piperazino]-2-butinil }-4-oxotiazolidin sesquioxalat, cu punctul de topire de
159... 16 TC.
Analiza pentru C2IH26N3O8S:
- calculat%: C=52,49: H=5,45: N=8,47;
- găsit %: C=52.51; H=5,37; N=8,67.
Exemplul 4. 2-metil-3-[4-(4-hidroxi-4fenilpiperidino)-2-butinil]-4-oxotiaz.olidin oxalat
La o soluție de 2-metil-3-propargil-4oxotiazolidin (3,52 g). paraformaldehidă (0.82 g) și 4-hidroxi-4-fenilpiperidină (4,83 g) în aproximativ 12 ml dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 0.67 g de clorură cuproasă.
Balonul de reacție se echipează cu un condensator cu reflux și se încălzește la 60°C. După 1 h nu mai rămâne materie primă nereacționată, după cum se poate constata prin cromatografie în strat subțire TLC (hexan: etilacetat 1:1). Amestecul de reacție se răcește, se filtrează, se diluează cu 100 ml de apă, se acidulează cu acid clorhidric 3N și se spală de două ori cu porțiuni de câte 100 ml eter.
Fracțiunea apoasă se transformă în bază, prin adăugarea de carbonat de sodiu și se extrage cu diclormetan. Diclormetanul se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează la vacuum, pentru a da 10,24 g de produs uleios. Uleiul brut se trece peste o coloană cu alumină, utilizând pentru eluare un amestec 2:1 de hexan: acetat de etil și obținându-se 5,44 g de material. O a doua coloană cu silicagel se utilizează folosind pentru eluare un amestec 1:1 hexan: acetat de etil, urmat de amestec 1:2 hexan: acetat de etil ca eluent, obținându-se 1,92 g de material. Acest material absoarbe apă și devine ca o gumă. Guma se trece peste o coloană spălată cu silicagel, utilizând ca eluent acetatul de etil. Oxalatul, sarea reziduului rezultat, se precipită din eter. Randamentul a fost de 0,858 g 2-metil-3-[4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidină)2-butinil]-4-oxatiazolidin oxalat, cu punctul de topire de 135,5-138,5°C.
Analiza pentru C21H26N2O6S:
- calculat %: C=58,05; H=6,03; N=6,45;
- găsit %: C=57.69; H=6,20; N=6,33.
Exemplul 5.3-{4-4-l(4-fluorobenz.oil)piperidino]-2-butinil/-4-oxotiazolidin oxalat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidină (5,02 g), paraformaldehidă (1.28 g) și 4-(4-fluorobenzoil )piperidină hidroclorură (10,36 g) în trietilamină (7,2 g) și aproximativ 20 ml de dioxan uscat pe sita moleculară se adaugă 1,06 g de clorură cuproasă. Balonul de reacție se echipează cu un condensator cu reflux și se încălzește la 80'’C. După trei ore nu mai rămâne materie primă nereacționată, după cum arată cro108683 matografierea în strat subțire TLC (1:1, hexan: acetat de etil). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se diluează cu diclormetan, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se reia și cu diclormetan și se extrage ca mediu acid apos. Fracțiunile apoase combinate se aduc la pH bazic, prin adăugare de carbonat de sodiu, și se extrag cu diclormetan. Fracțiunile combinate ale extractelor de diclormetan se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se dizolvă în acetat de etil și se filtrează. Sarea oxalat se precipită din acetat de etil și se recristalizează din metanol/acetat de etil și metanol/toluen pentru a da 2,34 g de 3-((4-4[(4-fluoro benzii)piperidino]-2-butinil }-4oxotiazolidină oxalat, sub forma unui ulei cu punct de topire de 128,5 129,5°C.
Analiza pentru CI9H2|FN2O2S.C2H,O4:
- calculat%: 055,99 H=5,15; N=6,22;
- găsit %: 055,68; H=5,29; N=6,09.
Exemplul 6. 3-{4-[(4-l,3-dihidro-2oxo-2 H-benzimidazol-1-il )-piperidino]-2butinil}-4-oxotiazolidin hemioxalat hemihidrat .
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidină (5.07 g), paraformaldehidă (1,29 g) și 4-[ 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol1 -iljpiperidină (9,37 g) în 35 ml de dioxan, uscat pe sită moleculară, se adaugă 1,07 g de clorură cuproasă. Balonul de reacție se echipează cu un condesator cu reflux și se încălzește la 68°C. După 24 h nu mai rămâne materie primă în amestecul de reacție, așa cum se poate observa prin cromatografiere în strat subțire TLC (silice. 2:1. hexan: acetat de etil). Amestecul de reacție se filtrează prin hârtie de filtru și se diluează cu diclormetan. Amestecul organic rezultat se extrage de cinci ori cu câte 150 ml de soluție acid clorhidric 3 N. Fracțiunile apoase se combină și se trec în pH bazic cu adăugare de carbonat de potasiu și se extrag cu diclormetan. Fracțiunile cu diclormetan se combină și se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vacuum. Sarea oxalat se precipită din acetat de etil și se recristalizează din metanol acetat de etil pentru a da 0,83 g de 3(4-(4-( 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol1 -il)-piperidino]-2-butinil }-4-oxotiazolidin hemioxalat hemihidrat. cu punctul de topire de 202 - 204°C.
Analiza pentru CWH22N4CLS-1/2H20,1/2 C2H2O2:
- calculat %: C=56.59; H=5.70; N=13,2;
- găsit %: C=56,66: H=5.61; N= 13.30.
Exemplul 7. 3-{4-[I -(4-flitorofenil)piperazino]}-2-butinil-4-oxotiazolidin oxalat
La o soluție de 4-propargil-4-oxotiazolidină (5,15 g), paraformaldehidă (1,31 g) și 1 -(4-fluorofenil)piperazină (67,89 g) în aproximativ 2 ml de dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 1,08 g clorură cuproasă. Balonul de reacție se încălzește pe o baie de ulei la 87l’C cu condensator de reflux atașat. După 24 h, nu mai rămâne materie primă în amestecul de reacție, cum se observă prin cromatografie în strat subțire TLC (silice, 2:1, hexan: acetat de etil). Amestecul de reacție se lasă să se răcească la temperatura camerei, se filtrează pe hârtie de filtru și se diluează cu 'diclormetan și se extrage de patru ori cu câte 125 ml de soluție de acid clorhidric 3N.
Fracțiunea apoasă se trece la pH bazic prin adăugare de carbonat de sodiu și se extrage cu diclormetan. Fracțiunile cu diclormetan se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vacuum pentru a da 8,76 g de produs brut. Reziduul brut se trece prin coloana cu silicagel și se eluează cu acetat de etil. Sarea oxalat se precipită din acetat de etil și se recristalizează din metanol/toluen, pentru a da 1,38 g de 3-[4-l-(4-fluorofenil)piperazino]-2-butinil-4-oxotiazolidin oxalat, cu punctul de topire de 160,5 - 1'62°C.
Analiza pentru CI7H2OFN,OS. C2H2C4:
- calculat%: C=53,89; H=5,24; N=9,92;
- găsit %: C=53.93; H=5,21; N=9,93.
Exemplul 8. 3-{4-[(4-piperidil)piperazino]-2-butinil/-4-oxotiazolidin sesquioxalat
Un amestec de 3-propargil-4-oxotiazolidin (65,0 g). paraformaldehidă (61,4 g), l-(4-piridil)piperazin (5,8 g) și 1,0 g de clorură cuproasă în 20 ml de dioxan anhidru. se încălzește la 80°C sub agitare și azot. După 18 h, amestecul se răcește la temperatura camerei, se diluează cu diclormetan. și se filtrează. Filtratul se concentrează în vacuum și apoi se filtrează prin placă de silice, utilizând metanolul drept diluant. Filtratul se concentrează în vacuum, se reia cu acetat de etil, se filtrează pentru a îndepărta silicea reziduală și se tratează cu o soluție de acid oxalic în acetat de etil. Precipitatul (sare oxalat) se colectează și se usucă în vacuum pentru a da 3,728 g de sesquioxalat ca o pulbere, cu punctul de topire de 163 -s- 166 l'C (descompunere):
Analiza pentru CI6H,0N4OS. 1,5C2H2O4:
- calculat%: C=50,54; H=5,14; N=12,40;
- găsit %: C=50,45; H=5,35; N= 12,00.
Exemplul 9. 3-{4-[ l-(4-clorobenzhidril fpiperazino ]-2-butinil}-4-oxotiazolidin bis maleat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidină (5,15 g), l-(4-clorobenzhidril)piperazină (7,30 g) și paraformaldehidă (1,32 g) în aproximativ 30 ml de dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 1,09 g de clorură cuproasă. Balonul de reacție se echipează cu condensator de reflux, se plasează sub pernă de azot și se încălzește pe baia de ulei la 73°C. După 1 h se observă că nu mai este materie primă în amestecul de reacție, constatare realizată prin cromatografie în strat subțire TLC [silice, 100% metanol, 10/90, metanol/acetat de etil]. Amestecul de reație se colectează la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează sub vacuum.
Reziduul se reia cu acetat de etil. se filtrează din nou și se concentrează din nou sub vid. Uleiul rezultat se trece prin silicagel cu eluare cu acetat de etil. Sarea maleat se precipită din eter dând 3,46 g de 3-{4-[ I (4-clorobenzhidril)piperazino]-2-butinil }-4oxotiazolidin bis maleat. cu punctul de topire de 135 -i- I38°C.
Analiza pentru C26H2sC1N,OS. 2H2CO4:
- calculat %: C=57.18; H=5.10; N=5,27;
- găsit %: C=57,14; H=5,01; N=5,12.
Exemplul 10.3-{4-[ 1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-onă]-2-bittinil}-4-()x()tiazolidin oxalat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidin (4,57 g), paraformaldehidă (1,17 g) și 1 -fenil-1,3,8-triazaspiro [4,5]-decan-4-onă (5,0 g) în 25 ml de dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 0,96 g de clorură cuproasă. Amestecul de reacție se încălzește sub pernă de azot și se menține la temperatura de 77°C.
După aproximativ 18 h, amestecul de reacție nu mai conține materie primă nereacționată (amină), conform cromatografierii în strat subțire TLC (silice, 100 % metanol). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se reia cu acetat de etil, se filtrează și se concentrează în vacuum pentru a da 9,7 g ulei. Uleiul se cromatografiază pe silice și se eluează cu acetat de etil și fracțiunile conținând produsul dorit se concentrează la vacuum. Sarea oxalat se precipită din acetat de etil și se recristalizează din acetonitril, pentru a da 2.68 g de 3-(4-( 1-fenil-
1,3,8.-triazaspiro[4,5-decan-4-onă)J }-2butinil-4-oxotiazolidin oxalat.
Analiza pentru C,0H,4N4OiS. C,H,O4:
- calculat %: C=55,68; H=5,52; N= I 1,81;
- găsit %: C=55,35; H=5,94; N=11,81.
Exemplul 11. a. 4-propargil-l-tia-4-aZ.aspiro[ 4,4]-nonan-3-onă
La 10,0 g de l-tia-4-azaspiro-[4,4,]nonan-3-onă în 500 ml de dimetilformami108683
24 dă anhidră se adaugă 4,48 g de hidroxid de potasiu. Amestecul se introduce sub pernă de azot și se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 30 min, după care se adaugă 7.12 ml de propargil bromură (80% în toluen). Amestecul de reacție se agită peste noapte (16 h) la temperatura camerei.
Amestecul de reacție se toarnă în soluție apă/clorură de amoniu și se extrage cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu apă de două ori și o dată cu saramură. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vacuum, obținânduse 12 g de ulei brut. Uleiul se cromatografiază. utilizând ca eluent amestec 3:1 hexan: acetat de etil, obținându-se 9,7 g de 4-propargil-1 -tia-4-azaspiro/4,4-nonan-
3- onă,
b. 4-(4-1 -[(2-Metoxifenil)piperazino Izbutind ]-1 -tia-4-az.aspiro/4,4}nonan-3-onă hidroclorură hidrett
La o soluție de 4-propargil-l-tia-4azaspiro[4.4]nonan-3-onă (4,36 g), paraformaldehidă (0.81 g) și l-(2-metoxifenil)piperazină (63.07 g) în 25 ml de dioxan uscat pe sită moleculară se adaugă 0,66 g de clorură cuproasă. Amestecul de reacție se introduce sub pernă de azot și 30 se încălzește la 63GC. După 1/2 h se constată că amina a fost consumată din amestecul de reacție (constatare prin cromatografie TLC folosind 100% acetat de etil, 100% metanol). Amestecul de 35 reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se reia cu acetat de etil, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul obținut se cromatografiază pe silice, cu eluare cu acetat de etil și fracțiunile conținând compusul dorit se concentrează in vacuum. Sarea cu HC1 (hidroclorură) se precipită din eter, obținându-se 5.24 g de
4- (4-) l-{ [(2-metoxifenil)piperazino]-2butini 1 ]-1 -tia-4-azaspiro }4,4-nonan-3-onă hidroclorură hidrat. Produsul se înnegrește la 70°C și se descompune la 111...114°C.
Analiza pentru C22H29N;O2S. HC1.H2O:
- calculat %: C=58,2; H=7,10; N=9,26;
- găsit %: C=57,8 H=6.77; N=9.12.
Exemplul 12. 3-(4-[3-(4-piperidil)-6cloro-benzisoxazol]-2-butinil }-4-oxotiazolidin oxalat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazo10 lidină (64,92 g), paraformaldehidă (1,20 g) și 3(4-piperidil)-6-cloro-benzisoxazol hidroclorură (65.00 g) în aproximativ 20 ml dioxan uscat pe sită moleculară și 9,28 ml de trietilamină se adaugă 0,99 g clorură 15 cuproasă. Amestecul de reacție șe încălzește la 85”C sub pernă de azot. După 24 h. nu mai rămâne amină inițială în amestecul de reacție, așa cum arată cromatografia în strat subțire TLC (silice. 100% metanol. 20 100% acetat de etil). Amestecul de reacție se concentrează în vacuum. Reziduul se reia cu acetat de etil și se filtrează. Filtratul se concentrează, se combină cu solidele filtrate și se cromatografiază pe silice și se 25 eluează cu acetat de etil. Sarea oxalat se precipită din acetat de etil și se recristalizează din metanol pentru a da 3,72 g de 3{4-[3-(4-piperidil)-6-cloro-benzisoxazol]butinil }-4-oxotiazolidină oxalat, cu punctul de topire de 186...I88°C.
Analiza pentru Ci9H20C1N,O2S. C2H2O4:
- calculat %: C=52,56; H=4.62; N=8,76;
- găsit %: C=52,40; H=4,62; N=8,78.
Exemplul 13.3-(4-1-( 4-(4-bromofenoxi )-
3- fenil-piperidil]-2-butinil/-4-oxotiazolida oxalat hidrat
La o soluție de 3-propargil-4-oxotiazolidină (3,0 g), paraformaldehidă (0,77 g) și
4- (4-bromofenoxi)-3-fenil-piperidină (4,68 40 g) în aproximativ 25 ml de dioxan uscat pe sita moleculară, se adaugă 0.63 g de clorură cuproasă. Sistemul se echipează cu un condensator de reflux, se introduce sub pernă de azot și se încălzește la 90°C.
După trei ore nu se mai observă amină inițială prin cromatografie în strat subțire
TLC (silice, 100% metanol). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se reia cu acetat de etil. Uleiul se cromatografiază pe silice și se eluează cu acetat de etil, iar fracțiunile conținând compusul dorit se unesc și se concentrează în vacuum. Sarea oxalat se precipită din eter și se obțin 4,29 g de 3{4-1 -[4-(4-bromofenoxi )-3-fen i 1 -pi peri di 1 ] 2-butinil )-4-oxotiazolida oxalat hidrat.
Compusul se înnegrește la 72C și se descompune la 135C.
Analiza pentru C,4H,,BrN,O4S. C,H,O4. H2O:
- calculat %: C=52,62; H=4,93; N=4,72;
- găsit %: C=53.06; H=4,69: N=4,88.
Exemplul 14. 4-(4-1 -[(4-clorbenzhidril )1)11)01-0:.111()1-2-1)11111111 ]-1 -tia-4-az.aspiro[ 4,4]nonan -3-onă/trioxalat
La o soluție de 4-propargil-l-tia-4azaspiro/4.4-nonan-3-onă (4,98 g), paraformaldehidă (0,92 g) și l-(4-clorobenzhidril)piperazină (3,36 g) în aproximativ 25 ml dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 0,76 g clorură cuproasă. Balonul de reacție se echipează cu condensator de reflux, se plasează amestecul sub pernă de azot și se încălzește pe baie de ulei la 81°C. După două ore, amnestecul de reacție nu mai conține amină ca materie primă, după cum se poate constata prin cromatografiere în strat subțire prin TLC (silice. 100% metanol). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează, se concentrează în vacuum. Reziduul se cromatografiază pe silice și se eluează cu acetat de etil. obținându-se 4.18 g de 4-{4-l-(4-clorobenzhidril)piperazino[-2-butinil] -1 - tia-4-azaspiro }4,4nonan-3-onă trioxalat. cu punctul de topire de 145 + 147C.
Analiza pentru C28HVC1N;OS.3C2H2O4:
- calculat %: C=53,44; H=5.01;
N=5.50;
- găsit %: C=53,26; H=4,98; N=5,49.
Exemplul 15. 2-metil-3-{4-[4-(4-bromo)fenoxi-3-fenil-piperidil]-2-butinil}-4oxotiazolidin oxalat hemihidrat
La o soluție de 2-metil-3-propargil-4oxotiazolidin (3,92 g), paraformaldehidă (0,91 g) și 4-(4-bromofenoxi)-3-fenil-piperidină (5.98 g) în aproximativ 30 ml de dioxan uscat pe sită moleculară, se adaugă 0.75 g clorură cuproasă. Balonul de reacție se echipează cu condensator de reflux și se introduce sub pernă de azot și se încălzește la 78°C. După 2,5 h amestecul de reacție se combină și se constată că nu mai este materie primă de pornire (cromatografiere TLC). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe coloană pe silice, utilizând drept eluent acetatul de etil. Sarea oxalat se precipită din eter, pentru a da 5,97 g de 2-metil-3-ț(4-[4-(4-bromo) fenoxi-3-fenil-piperidil]-2-butinii }-4-oxotiazolină oxalat hemihidrat, cu punctul de topire de 88°C.
Analiza pentru C25H27BrN2O2S.C2H2O4O, 5H2O:
- calculat %: C=54,I8; H=5,05; N=4,68;
- găsit %: C=54,23; H=4,98; N=4,72.
Exemplul 16. 2-etil-2-[4-4- /-(2-metoxifenil )piperazino-2-butinil ]-4-oxotiazolidină
La o soluție de 2-metil-3-propargil-4oxotiazolină (3,76 g), paraformaldehidă (0,88 g) și l-(2-metoxifenil)piperazină (3,33 g) în aproximativ 25 ml dioxan, uscat pe sită moleculară, se adaugă 0,72 g de clorură cuproasă. Galonul de reacție se echipează cu condensator cu reflux, se plasează sub pernă de azot, se încălzește pe baie de ulei la 84°C. După I h, amestecul de reacție nu mai conține materie primă, cum se constată prin cromatografierea în strat subțire TLC (silice. 100% metanol). Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei, se filtrează și se concentrează în vacuum. Reziduul se trece prin coloana cu silice cu acetat de etil, se diluează și se eluează. Sarea HC1 (hidroclorură) se preci108683 pită din eter. Baza liberă se obține prin introducerea sării în soluție 50% de KOH și extragerea de trei ori cu câte 300 ml de eter. Fracțiunile eterice se combină, se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrea- 5 ză și se concentrează în vacuum pentru a da 4,68 g de 2-metil-3-([4-l-(2-metoxifenil]piperazino-2-butinil }-4-oxotiazolidină, sub forma unui ulei.
Analiza pentru C19H25H3O2S:
- calculat %: C=63,48; H=7.01; N= I 1.69;
- găsit %: C=63,04; H=7,l 1; N=11.49.

Claims (13)

1. Derivați de butinilamine, caracterizați prin aceea că au formula generală I:
(I) în care R, și R2 sunt, independent, reprezentați de hidrogen sau alchil inferior, sau R, și R2 împreună cu atomul de carbon, la care ei sunt atașați, formează un spirocondensat, cicloalcan cu 5 la 8 atomi de carbon; R, și R4 sunt, independent, reprezentați de hidrogen sau alchil
10 inferior sau R. și R4, luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un spiro-condensat, cicloalcan cu 5 la 8 atomi de carbon; R5 și Rft sunt luați împreună cu atomul de azot la care sunt
15 atașați și sunt reprezentați de:
unde X întotdeauna este independent, reprezentat de halogen. alchil inferior, hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometil sau metoxi; și m este 0, 1 sau 2; derivați care se pot transforma în mod cunoscut în sărurile de adiție cu acizi și acceptate din punct de vedere farmaceutic și/sau corespunzător izomerii lor optici și geometrici și amestecurile lor racemice.
2. Derivat de butinilamină. conform revendicării 1. caracterizat prin aceea că Rr R„ Rț și R4 sunt reprezentați de hidrogen.
3. Derivat de butinilamină, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că R,. R2 și R4 sunt reprezentați de hidrogen și R. de alchil inferior.
4. Derivat de butinilamină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R, și R4, împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează un spiro-condensat cicloalcan cu 5 la 8 atomi de carbon.
5. Derivat de butinilamină. conform revendicării I, caracterizat prin aceea că este 3-{ [4-( l-2-metoxifenil)piperazino]-2-butinil }-4-oxotiazolidina sau sarea sa acceptată din punct de vedere farmaceutic.
6. Derivat de butinilamină, conform revendicării I, caracterizat prin aceea că este 3-(4-( l-4-fluorofenil)piperazino]-2-butinil-4-oxotiazolidina sau sarea sa farmaceutic admisă.
7. Derivat de butinilamină. conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
5 este 3-ț[4-(4-piridil)piperazino]-2-butinil}4-oxotiazolidina sau sarea acesteia acceptată din punct de vedere farmaceutic.
8. Derivat de butinilamină. conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
10 este 3-{4-[l-(4-clorobenzhidril)]-piperazino2-butinil}-4-oxotiazolidina sau sarea sa acceptată din punct de vedere farmaceutic.
9. Derivat de butinilamină, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
15 este3-(4-[-3-(4-piperidil)]-6-cloro-benzisoxazol]-2-butinil }-4-oxotiazolidina sau sarea acesteia, acceptată din punct de vedere farmaceutic.
10. Derivat de butinilamină, conform 20 revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2-metil-3-[4-(4-hidroxi-4-fenilpiperadino)-2-butinil]-4-oxotiazolidina sau sarea acesteia, acceptată din punct de vedere farmaceutic.
25
11. Derivați de butinilamine, caracterizați prin aceea că, se utilizează la prepararea unui medicament cu acțiune analgezică și/sau activitate de reducere a presiunii sângelui.
30
12. Procedeu pentru prepararea unor derivați de butinilamine având formula generală I;
(I) unde R] și R2 sunt, independent, reprezentați de hidrogen sau alchil inferior sau R, și R, împreună cu atomul de carbon la 35 care ei sunt atașați, formează un spirocondensat cicloalcan cu 5 la 8 atomi de carbon; R5 și R4 sunt, independent, reprezentați de hidrogen sau alchil inferior sau
R, și R4 luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează un spirocondensat cicloalcan cu 5 la 8 atomi de carbon; Rs și R6 sunt luați împreună cu atomul de azot la care sunt atașați și sunt reprezentați de;
unde X întotdeauna este, independent, reprezentat de halogen, alchil inferior, hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluorometil sau metoxi; și m este 0, 1 sau 2: care se pot transforma în mod cunoscut în sărurile de adiție cu acizi și acceptate din punct de vedere farmaceutic și/sau corespunzător izomerii lor optici și geometrici și amestecurile lor racemice, caracterizat prin aceea că se supune reacției un compus cu formula II:
CH2C = CH ,0H unde Rp R,, R, și R4 sunt definiți ca mai sus, cu formaldehida sau un echivalent al formaldehidei și o amină având formula de mai jos:
unde X, de fiecare dată, este reprezentat, independent, de un halogen, alchil inferior, hidroxi, nitro, amino, ciano, trifluormetil sau metoxi și m este 0, 1 sau
2, în prezență de catalizator.
13. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că catalizatorul este reprezentat de clorură cuproasă.
RO147316A 1990-04-16 1991-04-12 Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora RO108683B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/509,280 US5034392A (en) 1990-04-16 1990-04-16 4-(3-(4-oxothiazolidinyl)butynylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO108683B1 true RO108683B1 (ro) 1994-07-29

Family

ID=24025983

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO147316A RO108683B1 (ro) 1990-04-16 1991-04-12 Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5034392A (ro)
EP (1) EP0452850B1 (ro)
JP (1) JPH07119223B2 (ro)
KR (1) KR0163598B1 (ro)
AR (1) AR248402A1 (ro)
AT (1) ATE163010T1 (ro)
AU (1) AU636972B2 (ro)
BG (1) BG60066A3 (ro)
CA (1) CA2040489C (ro)
CZ (1) CZ284447B6 (ro)
DE (1) DE69128845T2 (ro)
DK (1) DK0452850T3 (ro)
ES (1) ES2112844T3 (ro)
FI (1) FI94755C (ro)
GR (1) GR3026319T3 (ro)
HU (1) HUT61017A (ro)
IE (1) IE911257A1 (ro)
IL (1) IL97852A (ro)
MX (1) MX25359A (ro)
NO (1) NO300134B1 (ro)
NZ (1) NZ237811A (ro)
PL (1) PL165488B1 (ro)
PT (1) PT97371B (ro)
RO (1) RO108683B1 (ro)
RU (1) RU2001914C1 (ro)
ZA (1) ZA912783B (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273977A (en) * 1990-11-05 1993-12-28 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
US5147881A (en) * 1990-11-14 1992-09-15 Pfizer Inc 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents
US5194436A (en) * 1991-01-10 1993-03-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5130315A (en) * 1991-01-10 1992-07-14 Raymond R. Wittekind 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354178A (en) * 1965-04-09 1967-11-21 Sterling Drug Inc Nu-(4-amino-2-butynyl)-nu-alkylcarboxamides
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.

Also Published As

Publication number Publication date
FI94755C (fi) 1995-10-25
NO300134B1 (no) 1997-04-14
GR3026319T3 (en) 1998-06-30
EP0452850A1 (en) 1991-10-23
CZ284447B6 (cs) 1998-11-11
AR248402A1 (es) 1995-08-18
CS9101065A2 (en) 1991-11-12
IE911257A1 (en) 1991-10-23
NO911465D0 (no) 1991-04-15
HU911239D0 (en) 1991-10-28
JPH07119223B2 (ja) 1995-12-20
AU7502891A (en) 1991-10-17
FI911783A (fi) 1991-10-17
AU636972B2 (en) 1993-05-13
MX25359A (es) 1994-05-31
CA2040489A1 (en) 1991-10-17
RU2001914C1 (ru) 1993-10-30
BG60066A3 (en) 1993-09-15
JPH04234879A (ja) 1992-08-24
HUT61017A (en) 1992-11-30
FI94755B (fi) 1995-07-14
NO911465L (no) 1991-10-17
KR910018367A (ko) 1991-11-30
DK0452850T3 (da) 1998-09-23
ATE163010T1 (de) 1998-02-15
FI911783A0 (fi) 1991-04-12
DE69128845T2 (de) 1998-07-09
EP0452850B1 (en) 1998-02-04
CA2040489C (en) 2003-06-10
KR0163598B1 (ko) 1998-12-01
PL165488B1 (pl) 1994-12-30
IL97852A0 (en) 1992-06-21
US5034392A (en) 1991-07-23
ES2112844T3 (es) 1998-04-16
IL97852A (en) 1994-11-28
NZ237811A (en) 1993-12-23
ZA912783B (en) 1991-12-24
DE69128845D1 (de) 1998-03-12
PT97371B (pt) 1998-08-31
PT97371A (pt) 1992-01-31
PL289892A1 (en) 1992-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5734628B2 (ja) インドール化合物及びその医薬用途
EP0287982B1 (en) N-(Pyridinyl)-1H-indol-1-amines, a process for their preparation and their use as medicaments
KR20070025900A (ko) 혈관신생 억제제로서의 6환 아미노-아미드 유도체
JPH02152966A (ja) ４−ヒドロキシカルボスチリル誘導体
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
EP0799210B1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multidrug resistance
EP0415103B1 (en) 2,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-indoles, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
RO108683B1 (ro) Derivati de butinilamine si procedeu de preparare a acestora
US3629266A (en) (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
JPH11514656A (ja) ５ｈｔ▲下１ｂ▼活性を有するアザスピロ誘導体
JPS6124579A (ja) 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール
EP0039919B1 (en) Benzoxazole and benzothiazole derivatives with anti-allergic activity
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
KR880001281B1 (ko) 9,10-치환된 2-메시틸이미노-3-알킬-3,4,6,7-테트라하이드로-2H-피리미도(6,1-a)이소퀴놀린-4-온의 제조방법
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
JPH05504345A (ja) 新規ジヒドロピリジン
EP0826686A2 (en) Tricyclic compounds, their production and use
US5093331A (en) Labdane derivatives, a process for their preparation, and their use as medicaments
JP2667505B2 (ja) イソオキサゾール類誘導体およびその用途
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS62226977A (ja) ピリジン誘導体