NO166530B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166530B NO166530B NO865139A NO865139A NO166530B NO 166530 B NO166530 B NO 166530B NO 865139 A NO865139 A NO 865139A NO 865139 A NO865139 A NO 865139A NO 166530 B NO166530 B NO 166530B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- preparation
- chloro
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- JNAKBHMRJRZEFF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-dione;piperazine Chemical class C1CNCCN1.C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 JNAKBHMRJRZEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 4-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- TVVRFUOKLKGUKT-UHFFFAOYSA-N 1a,7a-dihydronaphtho[2,3-b]oxirene-2,7-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2C1O2 TVVRFUOKLKGUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- NNUKDUBCRRYXDC-UHFFFAOYSA-N 1a-methyl-7ah-naphtho[2,3-b]oxirene-2,7-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2(C)C1O2 NNUKDUBCRRYXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OMXMYDUYAUOFRX-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C)=C(Cl)C(=O)C2=C1 OMXMYDUYAUOFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQISYIUWWITDRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-methylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1N(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 SQISYIUWWITDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNNSEIRGESRYFP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethylamino)ethyl-methylamino]-3-chloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(N(CCNCC=3SC4=CC=CC=C4N=3)C)=C(Cl)C(=O)C2=C1 YNNSEIRGESRYFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKYQQSMTTNJNAQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(Cl)=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 PKYQQSMTTNJNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ORWZQZSXNBMQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(4-quinolin-2-ylpiperazin-1-yl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(Cl)=C1N1CCN(C=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)CC1 ORWZQZSXNBMQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGCLCQNGXALTQP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 OGCLCQNGXALTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJQZQVPIIIJONB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]naphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QJQZQVPIIIJONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAHWAPXAQDMLPS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C(C3=CC=CC=C3C(=O)C=2Cl)=O)=C1 XAHWAPXAQDMLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- SCLVPILFPKSZRY-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(1,3-benzothiazol-2-yl)piperazin-1-yl]-1,4-dioxonaphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C)=C1N1CCN(C=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 SCLVPILFPKSZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- YTBAVVNUZBTPQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=C(C)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YTBAVVNUZBTPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 5-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\[C@@H](O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-MSFIICATSA-N 0.000 description 5
- KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 5-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C\C=C\C(O)CCCC(O)=O KGIJOOYOSFUGPC-XRXZHELTSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMFSTOPZEJJSSV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-piperazin-1-ylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(Cl)=C1N1CCNCC1 SMFSTOPZEJJSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N n'-benzyl-n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)CC1=CC=CC=C1 PVFIKWLTVKSXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N (2z)-1-cycloundecyl-2-diazocycloundecane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCCC1C1CCCCCCCCCC1 PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 1,2-naphthoquinone Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=CC2=C1 KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078693 1-myristylpicolinium Drugs 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WAZYYWAOCULLAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-piperazin-1-ylnaphthalene-1,4-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1N1CCNCC1 WAZYYWAOCULLAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLKHIJZYKGDCJM-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1,3-benzoxazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2O1 HLKHIJZYKGDCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOGLTAMQAAUIN-UHFFFAOYSA-N 3-chloropiperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNC(Cl)C1 DOOGLTAMQAAUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAOEQOPQWNJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=C(Cl)C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RAAOEQOPQWNJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940074608 allergen extract Drugs 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089616 dinitrophenol-ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940062713 mite extract Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CHRDDMHFEJSYTL-UHFFFAOYSA-N n-(1,4-dioxonaphthalen-2-yl)acetamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(NC(=O)C)=CC(=O)C2=C1 CHRDDMHFEJSYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCPBFCPQKEUIX-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(3-methyl-1,4-dioxonaphthalen-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C(C)=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 BVCPBFCPQKEUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formelen:
hvor Ri er valgt fra klor, hydroksy, alkyl (C1_C4) og NHCOCH3 ,
R2 er hydrogen eller alkyl(C1_C4); R3 og R4 er hver alkyl(C1_C3) eller danner sammen -(CH2)n-, hvor n er tallet 2 eller 3; R5 er valgt fra hydrogen, formyl, acetyl, -COOalkyl(C1_C4), -COOCH2C-(halogen)3, -CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -CON[alkyl(Cj_C3)]2 » fenyl, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 4-halogenbenzoyl, 2-, 3- eller 4-alkyl(C^.Cg)benzoyl, monosubstituert fenyl (hvor substituentene kan være halogen eller trifluormetyl i orto-, meta- eller parastilling), monosubstituert fenylkarboksamid (hvor substituentene kan være i meta- eller parastilling og være valgt fra halogen og trifluormetyl),
og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for behandling av astma og allergiske lidelser og betennelser i varmblodige dyr.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter følgende frem-gangsmåter:
I henhold til Reaksjonsskjema I omsettes 2,3-diklornafto-kinon 1 med et amin 2, hvor R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, i absolutt etanol ved tilbakeløpsbehandling i flere timer for å gi 3-klor-l ,4-naftalendion-derivatene 3_.
I henhold til Reaksjonsskjerna II forer bruk av 2-acetyl-amino-3-klor-l,4-naftokinon 4 i reaksjonen beskrevet under Reaksjonsskjema I til 3-acetylamino-l,4-naftalendion-derivatene 5.
I henhold til Reaksjonsskjema III omsettes et 3-klor-2-substituert-1,4-naftalendion 6, hvor R2 . R3 og R4 er som ovenfor angitt, med et substituert fenylisocyanat 7, hvor X er halogen eller trifluormetyl, i et organisk oppløsningsmiddel så som kloroform eller eter, i flere timer, hvorved 3-klor-l-piperazin-karboksamid-derivatene 8., dannes.
I henhold til Reaksjonsskjerna IV omsettes et 3-klor-2-substituert-1,4-naftalendion 6, hvor R2 , R3 og R4 er som ovenfor angitt, med et karbonylklorid 9, hvor Y kan være O-alkyl (C^.Cg) , dimetylamino, substituert fenyl [hvor substituentene kan være halogen eller alkyl(C1_C4)], 0-benzyl, -OCH2C(halogen)3 eller -(C<H>2)7CH=CH(CH2)7CH3 i tetrahydrofuran, hvorved 3-klor-l,4-naftalendionkarboksylsyre-derivatene 10, dannes.
Reaksionsskiema V
n
\/ Y R2
0
ii 1
o
12
I henhold til Reaksjonsskjerna V omsettes 2,3-epoksy-2-metyl-1,4-naftokinon 11, med et amin 2, hvor R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, i absolutt etanol under oppvarming i flere timer, hvorved 3-metyl-l,4-naftalendion-derivatene 12, dannes.
3-hydroksy-analoger kan fremstilles ved å benytte 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon i Reaksjonsskjema V.
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er meget aktive som antastmatiske og antiallergiske midler, hvilket vil fremgå i det følgende.
Bronkospasmer av allergisk astma er en følge av frigjøring av mediatorer så som histamin og langsomt reagerende substanser fra mastceller. Mediator-frigjøringens rolle ved induksjon av et astmatisk angrep er blitt inngående gjennomgått og dokumentert, se Kaliner, M. og Austen, K. F., Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, E. B. Weiss, red., Little, Brown & Company, Boston, 163 (1976); Lichtenstein, L. M., Asthmaphysiology, Immuno-pharmacology and Treatment, Second International Symposium, L. M. Lichtenstein & K. F. Austen, red. Academic Press, New York, 51
(1979); og Bell, S. C., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 14, 51, H. J. Hess, red. Academic Press, New York
(1979).
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er blitt undersøkt etter fremgangsmåten beskrevet av Lichtenstein, L. M. & Osler, A. G., J. Exp. Med., 120. 507-530 (1964), hvor forbindelsenes evne til å inhibere mediator- (histamin) fri-gjøringen fra immunologisk stimulerte humane basofiler vurderes. Reagenser
10 x konsentrert tris- buffer
Løs opp 140,3 g natriumklorid, 7,45 g kaliumklorid og 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set, Reagent Grade, pH 7,6, ved 25°C (Sigma Chemical Co) i passende mengde vann for å oppnå et sluttvolum på
2 liter.
Humanalbumin
(Sigma Chemical Co) (30 mg/ml)
Kalsium og magnesium forråds- oppløsninqer
Gjort henholdsvis til 0.075M og 0,5M med kalsiumklorid-dihydrat og magnesiumklorid-heksahydrat.
Tris- A- buffer
En 10 ml porsjon 10 x tris-buffer og 1,0 ml humanalbumin fortynnes til 100 ml med vann.
Tris- ACM- buffer
En 10 ml porsjon 10 x tris-buffer, 1,0 ml humanalbumin, 0,8 ml kalsium forråds-oppløsning og 0,2 ml magnesium forråds-oppløsning fortynnes til 100 ml med vann.
Kanin antihuman IGE
Boehring Diagnostics (i alminnelighet benyttet i en sluttkonsentrasjon på 10pg protein/ml).
Husstøv- midd ekstrakt ( Dermatophagoides Farinae)
Styrke 1:100 (vekt/volum) allergen ekstrakt, Hollister-Stier Labs. Dette fortynnes i alminnelighet 1:1000 til 1:10.000 (idet ampullen betraktes som forråds-oppløsning).
Andre allergener
Intradermale oppløsninger eller intramuskulære preparater for hyposensitivisering, Hollister-Stier Labs. Den anvendte sluttkonsentrasjon er av størrelsesorden 1 PNU/ml.
Separasjon av leukocytter fra menneskeblod og stimulering
80 ml blod ble tatt fra pasienter med kjent histaminfri-gjøring til anti-IGE, beskambrosia antigen eller et annet spesifikt allergen ved å benytte fire 20 ml hepariniserte rør. Disse 80 ml blod ble blandet med 20 ml saltoppløsning inneholdende 0,6 g dekstrose og 1,2 g dekstran. Blodet fikk sedimentere ved romtemperatur i to 50 ml polykarbonat sentrifugerør inntil det utviklet seg et skarpt skille mellom de røde blodlegemene og plasma (60-90 minutter). Plasmaet (øverste) lag fra hvert rør ble tatt ut med pipette og overført til sine respektive 50 ml polykarbonatrør. Plasmaet ble sentrifugert i 8 minutter ved 110 x g. ved 4°C. Supernatanten ble forsiktig helt av så fullstendig som mulig, hvorpå celleproppen ble resuspendert i 2-3 ml tris-A-buffer ved å benytte en silikoinisert Pasteur-pipette. Resuspender-ingen ble oppnådd ved å trekke væsken forsiktig inn og ut av pipetten, med spissen i væsken, inntil det ble oppnådd en jevn suspensjon av celler. Tilstrekkelig tris-A-buffer ble deretter tilsatt for å bringe volumet i røret opp til ca. 45 ml, hvorpå røret ble sentrifugert ved 110 x g. i 8 minutter ved 4°C. Supernatanten ble helt av og proppen av blodlegemer resuspendert og sentrifugert som beskrevet ovenfor. Supernatanten ble deretter helt av og proppen av blodlegemer suspendert i 2-3 ml tris-ACM-buffer for å gi et tilstrekkelig sluttvolum for tilsetning til reagensrørene.
Reagensrørene inneholdende anti-IGE eller antigener, hver
for seg eller med testforbindelse, i et totalvolum på 0,2 ml ble anbrakt i et 37°C bad. Cellene ble oppvarmet til 37°C og hyppig oppvirvlet for å få en jevn suspensjon, idet 1,0 ml alikvoter ble tilsatt til hvert reagensrør. Rørene ble deretter inkubert i 60 minutter ved 37°C, vibrert forsiktig hvert 5. minutt for å holde cellene jevnt suspendert. Etter fullstendig omsetning ble røene sentrifugert ved 4°C i 10 minutter ved 1500 rpm. for sedimentering av cellene. 1 ml alikvoter av supernatanten ble overført til polyetylenrør (12 mm x 75 mm) og tilsatt 0,2 ml 8% perklorsyre. Blind- og total-prøver ble tatt med i hver test. Blindprøvene inneholdt celler og samtlige reagenser unntatt antigen eller anti-IGE. Totalprøvene inneholdt 0,24 ml 8% perklorsyre, 1 ml celler og 0,2 ml buffer. Samtlige prøver ble deretter sentrifugert for å fjerne det utfelte protein.
Bestemmelse av frigjort histamin ved den automatiserte fluori-metriske metode.
Denne automatiserte metode er beskrevet av Siraganian, R. P., i Anal. Biochem., 57, 383 (1974) og J. Immunol. Methods, 7, 283 (1975) og er basert på den manuelle metode beskrevet av Shore, P. A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182 (1959).
Det automatiserte system besto av følgende Technicon Autoanalyzer II komponenter: Sampler IV, Dual-Speed Proportioning Pump III, Fluoronephelometer med et primærfilter 7-60 med liten båndbredde og et sekundærfilter 3-74, skriver og digitalprinter. Koblingsskjemaet var som beskrevet ovenfor av Siraganian med følgende modifikasjoner: Dialysatoren ble utelatt; alle pumpe-slanger gikk gjennom en enkelt doseringspumpe med stor kapasitet og prøvevolumet for analysen var det dobbelte.
Autoanalysen består av følgende trinn: ekstraksjon fra alkalisk saltoppløsning over i butanol, tilbakeekstraksjon til fortynnet saltsyre ved tilsetning av heptan, omsetning av histamin med o-ftaldialdehyd (OPT) ved høy pH og omdannelse av OPT-aduktet til en stabil fluorofor med fosforsyre. Reaksjons-produktet sendes deretter gjennom fluoriometeret. Fullt skala-utslag justeres til 50 nanogram histaminbase med en terksel-følsomhet på ca. 0,5 nanogram.
Beregning av resultatene av histaminfrigjørings- testene
Instrument-blindverdiene (vask) ble subtrahert fra histaminverdiene (ng) for hver prøve. Histaminverdiene for hver prøve ble deretter dividert med gjennomsnittet av de tre total-verdiene (celler lysert med perklorsyre) for å komme frem til prosent frigjøring.
Kontrollprøvene inneholder antigen, men ingen testforbindelse. Blind- eller (spontanfrigjørings)prøvene inneholdt hverken antigen eller testforbindelse. Gjennomsnittet av blindverdiene (tre gjentak) ble subtrahert fra prosent frigjøring for kontroller og testforbindelser.
Gjennomsnittet for kontroll- og testforbindelse-gruppene beregnes og resultatene for en testforbindelse utregnes som prosent av kontrollene etter formelen:
De verdier som finnes ved forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse benyttes for å beregne en ED5n-verdi (den konsentrasjon uttrykt i pM som forårsaker en 50% inhibering av histaminfrigj©ringen) ved lineær regressjon. En forbindelse anses som aktiv dersom ED50 < 48 pM.
Resultatene av denne test på typiske forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse fremgår av Tabell
I.
Forbindelsenes evne til å inhibere lipoksygenase-aktiviteten undertrykt som nedsettelse av frigjøringen og biosyntesen av leukotrien B4 (LTB4) og 5-hydroksy-eicosatetraensyre (5-HETE) ble målt som beskrevet i det følgende.
I dette forsøk ble 3 x IO<7> peritoneale neutrofiler fra marsvin inkubert ved 37°C i Dulbeccos buffer inneholdende 50 jjM tris buffer (pH 7,4). 5 minutter før tilsetningen av 100 jjM arakidonsyre og 20 jjM kalsium ionofor (A23187) , ble kontroll-bæremidlet eller testforbindelsene tilsatt til neutrofilene ved en konsentrasjon på 10 pg/ml. 3 minutter etter tilsetningen av arakidonsyre og kalsium ionofor ble det totale lipid ristet over i kloroform etter justering av pH til 3 med sitronsyre og tilsetning av like mengder metanol og kloroform.
5-HETE og LTB4 ble separert ved HPLC under bruk av en 5 >jM, 4 x 25 cm oktadekylsilikakolonne (IBM Instruments) med 70-80% metanol i vann justert til pH 3,0 med eddiksyre som mobil fase. Denne ble pumpet gjennom med 1,0 ml/minutt, og LTB4 og 5-HETE ble registrert ved sin absorbans ved henholdsvis 270 og 236 nano-meter.
Inneholdet av LTB4 og 5-HETE ble beregnet ved sammenligning med kontrollen og resultatene ble uttrykt i % av kontrollen. Jo lavere prosent, dess mere aktiv forbindelse.
Resultatene av denne undersøkelse på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell II.
En in vivo test som ble benyttet for å fastslå antastmatisk virkning hos forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i det følgende og er basert på passiv kutan anafylaksi (PCA) hos mus.
Fremstilling av immunoqlobulin E ( IGE^ og G ( IGG\
Hunnmus BgXD2Fl (Jackson Laboratories) ble gitt en intra-peritoneal injeksjon av 0,5 ml saltvann med et 1 mikrogram DNP-ovalbumin og 1 mg aluminiumhydroksydgel (Wyeth Amphojel<B>). En og to måneder senere fikk musene en ny innsprøytning av det samme antigenpreparat. En uke etter den andre av disse innsprøytningene ble dyrene avlivet og serumet oppsamlet. Seraene ble slått sammen og titeren innstilt for å oppnå en 48 timers PCA-lesjon som utgjorde litt mer enn 1 cm i diameter.
Passiv kutan anafvlakse- test
Ved tidspunktet -50 timer (i forhold til antigen-irritamentet ved tidspunktet 0) injiseres intradermalt 50 -liter IGE eller IGG i forsøksdyrets side posterior til axilla i diafragmanivået. Musene anbringes på dette tidspunkt i egne nummererte bur og fordeles vilkårlig i kontroll og/eller behandlingsgruppene (vanligvis 15 mus i kontrollgruppen og 10 i behandlingsgruppen). Behandlingene og avlesningene foretas seriemessig slik at registreringen i det vesentlige skjer som et blindforsøk. Ved tidspunktet -1 time får dyrene en i.p.injeksjon av 0,5 ml 0,05% oppløsning karboksymetylcellulose i saltvann. For medikament-behandlede dyr oppløses eller suspenderes medikamentet i en 0,1% karboksymetylcellulose-oppløsing (totalvolum 0,5 ml) og gis oralt ved tidspunktet -1 time. Ved tidspunktet 0 anestetiseres musene med eter, hvoretter 0,5 ml saltvann inneholdende 0,1 mg dinitro-fenylert (DNP)-ovalbumin og 2,5 mg Evans-blått injiseres i halevenen. Ved +15 minutter avlives dyret ved cervikal dislokasjon, rygghuden fjernes og de blå PCA-flekkene undersøkes på innsidens overflate. De største og minste diameterene av lesjonen og et kvalitativt estimat av farveintensiteten foretas. Gjennomsnittet av produktene av diametere (areal) for mus i en gitt behandlings-gruppe sammenlignes med kontrollgruppen. Hvis arealet.for en behandlet gruppe er signifikant mindre enn arealene av lesjonene hos kontrollgruppen (p <0,05 for tosidig studen's t-test) anses forbindelsen aktiv som antastmatisk middel. Resultatene for typiske forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av Tabell III, hvor den inhiberende dose (ID50) anslått til å inhibere størrelsen av lesjonene hos 50% av dyrene i forhold til kontrollene, er angitt.
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er virksomme som antastmatiske midler i pattedyr ved administrasjon i mengder fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg legemsvekt pr. dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater ligger i området fra ca. 0,1 mg til ca. 25 mg/kg legemsvekt pr. dag. Det benyttes slike doseringsenheter at en totalemengde på fra 7 mg til ca. 1,8 g av virkestoffet gis til en ca. 70 kg pasient i løpet av en 24 timers periode. Dette doseringsregime kan reguleres for å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan flere avdelte doser gis daglig eller kan dosen reduseres propo-sjonalt ved kritisk utviklingen av den terapeutiske situasjon. I praksis er det en fordel at disse virkestoffene kan gis på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, f.eks. oralt, som aerosol, intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De virksomme forbindelsene kan peroralt gis med et inert fortynningsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innesluttes i en hard eller myk gelatinkapsel eller presses til tabletter eller innarbeides direkte i dietten. For peroral terapeutisk administrasjon kan disse virkestoffene inn-korporeres med hjelpestoffer og benyttes i form av tabletter, bukkal-tabletter, kapsler, miksturer, suspensjoner, siruper, "Wafers", suppositorier og lignende. Slike preparater bør inneholde minst 0,1% virkestoff og vil i alminnelighet utgjøre fra ca. 2% til ca. 60% av enhetsdosens vekt. Foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles slik at en peroral doseringsenhet inneholder mellom ca. 5 og 200 mg virkestoff.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et bindemiddel, så som tragant, gummi arabicum, maisstivelse eller gelatin; hjelpestoffer så som dikalisumfosfat; sprengmidler så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; glattemidler så som magnesiumstearat og søtningsmidler så som sukrose, laktose eller sakkarin eventuelt et aromastoff så som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebæraroma. Når doserings-formen er en kapsel, kan den dessuten inneholde et flytende bæremiddel. Forskjellige andre materialer kan benyttes som overtrekk eller til å endre den fysiske form av enheten. Således kan for eksempel tabletter, piller eller kapsler være overtrukket med skjell-lakk eller sukker eller med begge deler. En sirup eller mikstur kan inneholde virkestoffet, sukrose som søtnings-middel, metyl- og propylparabens som konserveringsmiddel, farvestoff og aromastoffer så som kirsebær- eller appelsinaroma. Selvsagt må alle materialer som benyttes ved fremstilling av administrasjonsformene være farmasøytisk rene og i det vesentlige ugiftige i de anvendte mengder. De virksomme forbindelsene kan dessuten inngå i retardpreparater.
Sammensetninger med. den ønskede klarhet, stabilitet og egnethet for parenteral bruk oppnås ved oppløsning av fra 0,10-10,0 vektprosent,virkestoff i et bæremiddel som består av en polyhydrisk alifatisk alkohol eller blandinger derav. Spesielt tilfredsstillende er glycerol, propylenglykol og polyetylenglykoler. Polyetylenglykolene består av en blanding av ikke-flyktige, vanligvis væskeformede, polyetylenglykoler som er opp-løselige både i vann og organiske væsker og som har molekylvekter i området 200-1500. En rekke blandinger av de nevnte ikke-flyktige polyetylenglykolene kan benyttes, men en blanding med en gjennomsnitts molekylvekt på 200-400 foretrekkes.
I tillegg til virkestoffet kan parenterale oppløsninger inneholde forskjellige konserveringsmidler som kan benyttes for å hindre utvikling av bakterier og sopp. Slike konserveringsmidler er for eksempel myristyl-gamma-pikoliniumklorid, fenyl-kvikksølv(II)nitrat, benzalkoniumklorid, fenetylalkohol, p-klorfenyl-a-glyceroleter, metyl- og propylparabens og timerosal. Det kan også være praktisk å benytte antioksydanter. Egnede antioksydanter innbefatter eksempelvis natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt og natriumformaldehydsulfoksylat. I alminnelighet anvendes 0,05-0,2% antioksydantkonsentrasjoner. Disse forbindelsene kan også gis ved inhalasjon ved å benytte vanlige aerosolformuleringer.
Eksempel 1
4- ( 3- klor- l . 4- diokso- 2- naftvl)- 1- piperazinkarboksylsvre.
etvlester
En blanding av 11,35 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon, 15,8 g 1-piperazinkarboksylsyre, etylester og 400 ml absolutt etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter inndampet til tørrhet.Residuet ble tatt opp i 300 ml diklormetan og filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble inndampet og residuet utgnidd med eter, hvorved 8,0 g av det ønskede produkt ble oppnådd som røde krystaller, smp. 120-122°C.
Eksempel 2
2- klor- 3- fmetyl f2- fmetylffenvlmetvl) aminoletyllaminoT- 1. 4-naftalendion. hvdroklorid
En 4,5 g porsjon metyl-2[metyl(fenylmetyl)amino]etylamin ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 5,6 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon i 150 ml absolutt etanol. Omrøringen ble fortsatt i 16 timer, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og filtrert i varm tilstand. Blandingen ble deretter avkjølt til -10°C og filtrert. Dette filtratet ble fortynnet med 100 ml eter og avkjølt til -10°C. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum ved 100°C, hvorved 3,5 g av det ønskede produkt ble oppnådd som orange krystaller, smp. 188-190°C (dekomp.).
Ved å følge fremgangsmåten i Eksemplene 1 og 2 og benytte passende amin-utgangsmaterialer og 2,3-diklor-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksemplene 3-19 angitt i Tabell IV, oppnådd.
Eksempel 20
N- f1. 4- dihvdro- l. 4- diokso- 3- T4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl1 -
2- naftalenvllacetamid
En blanding av 500 mg 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, 880 mg N-benzylpiperazin og 40 ml absolutt etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Det gjenværende ble sendt gjennom en liten plugg av silikagel og eluert med kloroform. Eluatet ble konsentrert til et faststoff som ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan, hvorved 700 mg av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 153-155°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20 under bruk av passende amin-utgangsmaterialer og 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksemplene 21-28, angitt i Tabell V, oppnådd.
Eksempel 29
4-( 3- klor- 1. 4- dihydro- 1■ 4- diokso- 2- naftaleny1)- N-( 2-klorfenyl)- 1- pjperazinkarboksamid
En 2,76 g porsjon 3-klor-2-piperazin-l,4-naftokinon ble oppløst i 75 ml kloroform. Til denne ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-klorfenylisocyanat i eter. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble utgnidd med eter, hvorved 2,3 g av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 160-163°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 29 og benytte passende isocyanat-utgangsmaterialer og 3-klor-2-piperazin-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 30-32, oppført i Tabell VI, oppnådd.
Eksempel 3 3
4- ( 3- klor- l . 4- dihydro- l . 4- diokso- 2- naftalenyl) - 1-piperazinkarboksvlsvre. 2- metylpropylester
En oppløsning av 830 mg 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon
i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 0,39 ml butylklorformiat i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blanding ble omrørt i 20 minutter og deretter filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til en olje. Oljen ble krystallisert fra eter/- heksan og førte til 360 mg av det ønskede produkt, smp. 92-94°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 33 og benytte passende karbonylklorid-utgangsmaterialer og 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 34-40, oppført i Tabell VII, oppnådd.
Eksempel 41
4-( 1. 4- dihydro- 3- metyl- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- 1-<p>iperazinkarboksvlsvre. etylester
En blanding av 1,88 g 2,3-epoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, 3,16 g piperazinkarboksylsyre, etylester og 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 12 timer ved 50°C. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet og det gjenværende filtrert gjennom en 2,5 cm plugg av silikagel og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet , hvorved 1 g av det ønskede produkt ble oppnådd som en viskøs rød olje.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 41 og benytte passende amin-utgangsmaterialer og 2,3-epoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 42-51, oppført i Tabell VIII, oppnådd.
Eksempel 52
2- f4-( 2- benzotiazolYl^ heksahYdro- lH- diazepin- l- yll- 3-klor- 1. 4- naftalendion
En 2,33 g porsjon N-(2-benzotiazolyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl ble oppløst i 25 ml absolutt etanol og tilsatt 1,13 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon. Denne blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Det gjenværende ble filtrert gjennom en plugg av silikagel og deretter eluert med kloroform og så med 5% metanol i kloroform. Eluatet ble konsentrert til et faststoff som ble utgnidd med eter, hvorved 400 mg av det ønskede produkt ble oppnådd som et glassaktig materiale.
Eksempel 53
N-[ 3-[ 4-( 2- benzotiazolvl) heksahvdro- lH- diazepin- l- vl1- 1. 4-dihvdro- 1. 4- diokso- 2- naftalenvl1acetamid Fremgangsmåten i Eksempel 52 ble gjentatt ved å benytte
466 mg N-(2-benzotiazolyl)heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl og 500 mg 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, hvorved 400 mg av det ønskede produkt ble oppnådd i form av et glass.
Eksempel 54
N-( 4- klorfenvl)- 4-( 1. 4- dihydro- 3- metvl- l. 4- diokso- 2-naftalenyl)- 1- piperazinkarboksamid
En oppløsning av 150 mg 3-metyl-2-piperazinyl-l,4-naftokinon
i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med en oppløsning av 100 mg 4-klorfenylisocyanat i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble omrørt i 1/2 time og deretter inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble tatt opp i diklormetan og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet omkrystallisert fra diklormetan/heksan, hvilket førte til 200 mg av det ønskede produkt, smp. 190-192°C.
Eksempel 55
2- r4-( 2- benzoksazolyl)- l- piperazinvll- 3- klor- l. 4-naftalendion
En oppløsning av 1,0 g N-(2-benzoksazolyl)-1-piperazin og 0,82 g diazobicykloundekan i 50 ml toluen ble fremstillet. En 1,11 g porsjon 2,3-diklor-l,4-naftokinon ble tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer og deretter inndampet. Residuet ble tatt opp i diklormetan og deretter filtrert, hvorpå filtratet etter inndamp-ning ga 1,43 g av det ønskede produkt, smp. 192-193°C.
Eksempel 56
l-( 3- klor- l. 4- dihvdro- l, 4- diokso- 2- naftalenvl)- 4-[( 2- klorfenyl) sulfonyllpiperazin
En oppløsning av 1,0 g 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon i 20 ml pyridin ble fremstillet. Til denne ble det tilsatt 750 mg 2-klorbenzensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, deretter oppvarmet på et dampbad i 2 timer og så fortynnet med vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 2% metanol i kloorform. Den aktive fraksjon ble inndampet i vakuum og ga 830 mg av det ønskede produkt, smp. 176-177°C.
Eksempel 57
1-( 3- klor- l. 4- dihvdro- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- 4- f f 2-( trifluormetyl) fenvl1 sulfonyl} piperaz in
En 1,5 g porsjon av 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon og 1,26 g 2-trifluormetylbenzensulfonyiklorid ble omsatt som beskrevet i Eksempel 56, hvorved 1,53 g av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 122-124°C.
Eksempel 58
4-( 3- klor- l. 4- dihydro- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- N-( 3- klor-fenyl)- 2- metyl- l- piperazinkarboksamid
En oppløsning av 1,0 g 2-klor-3-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-naftalendibn i 300 ml eter ble fremstillet. En oppløsning av 530 mg 3-klorfenylisocyanat i 25 ml eter ble tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt i 1/2 time og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og filtrert, hvorpå filtratet etter inndamping ga 950 mg av det ønskede produkt, smp. 112-114°C.
Eksempel 59
2- hydroksv- 3- f 4- f 3- ( trif luormetyl) f envl 1 - 1- piperazinvl ] -
1. 4- naftalendion
En blanding av 1,74 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon og 2,30 g N-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin i 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst opp i diklormetan, filtrert gjennom vandig magnesiumsilikat og deretter kromatografert på silikagel under eluering med heksan:etylacetat (4:1) for å gi 1,2 g av det ønskede produkt, smp. 167-169°C.
Eksempel 60
2- hydroksv- 3-[ metylf2-[ metyl( fenylmetyl) amino] etyl1amino]-1. 4- naftalendion
En blanding av 2,61 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,67 g N-benzyl-N,N'-dimetyletylendiamin og 150 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter konsentrert til det halve av det opprinnelige volum og satt i kjøleskap natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet, residuet løst opp i diklormetan og sendt gjennom et lag av vandig magnesiumsilikat og silika, først under eluering med diklormetan og deretter med 1% metanol i diklormetan. Den virksomme fraksjon ble hurtigkromatografert under eluering med diklormetan etterfulgt av 2% metanol i diklormetan. Den virksomme fraksjon ble inndampet og residuet utgnidd i diklormetan/heksan for å gi 900 mg av det ønskede produkt, smp. 121-123°C.
Eksempel 61
4- fl. 4- dihvdro- 3- hydroksy- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)-1-piperaz inkarboksaldehvd
En blanding av 3,48 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,28 g 1-piperazinkarboksaldehyd og 200 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og satt i kjøleskap natten over. Faststoffet ble oppsamlet og omkrystallisert fra diklormetan/etanol og ga 2,65 g av det ønskede produkt, smp. 200-203°C.
Eksempel 62
2- r 4-( 2- benzoksazolyl)- 1- piperazinyl1- 3- hvdroksv- l.4-naftalendion
En blanding av 3,48 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,03 g 2-(l-piperazinyl)benzoksazol og 200 ml absolutt etanol ble omrørt i 18 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet hurtigkromatografert under eluering med diklormetan, deretter med 1% metanol i diklormetan. Den ønskede fraksjon ble inndampet og omkrystallisert to ganger fra diklormetan/etanol hvorved 533 mg av det ønskede produkt, smp. 190°C (dekomp.) ble oppnådd.
Eksempel 63
4- f1. 4- dihvdro- 3- hydroksy- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)-1-piperazinkarboksylsvre. et<y>lester
En blanding av 1,174 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-nafto-kinon, 1,58 g etyl-N-piperazinkarboksylat og 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 5% metanol i kloroform hvorved 1,0 g av det ønskede produkt, smp. 115-118°C, ble oppnådd.
Eksempel 64
2- r 4- f 2 -( 3- bromfenyl)- 4- pyrimidinvl1- 1- piperazinyl1- 3-metvl- 1. 4- naftalendion
En blanding av 940 mg 2,3-epoksy-2-metyl-1,4-naftokinon, 1,59 g 3-bromfenyl-4-pyrimidinyl-l-piperazin og absolutt etanol ble omrørt i 48 timer. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med absolutt etanol og tørket hvorved 500 mg av det ønskede produkt, smp. 120°C (dekomp.), ble oppnådd.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor R2 er klor, hydroksy, alkyl(Ci_C4) eller -NHCOCH3; R2 er hydrogen eller alkyl ( C^ C^) ; R3 og R4 hver er alkyl (C;l_C3) , eller sammen danner _(CH2)n-' hvor n er tallet 2 eller 3; R5 er hydrogen, formyl, acetyl, -COOalkyl(C1_C4), - COOCH2C(halogen)3, -CO(C<H>2)7CH=CH(CH2)7CH3, -CON[alkyl(02.03) 12» fenyl, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, 2-, 3-eller 4-halogenbenzoyl, 2-, 3- eller 4-alkyl (C^Cg) benzoyl,
monosubstituert fenyl (hvor substituentene kan være i orto-,
meta- eller parastilling og er halogen eller trifluormetyl), monosubstituert fenylkarboksamid (hvor substituentene kan være i meta- eller parastilling og er halogen eller trifluormetyl),
med det forbehold at når er klor, R2 er hydrogen og R3 og R4 sammen danner en etylenkjede, da er R5 forskjellig fra hydrogen eller benzyl;
og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved(a) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, omsetning av 2,3-diklornaftokinon med et amin med formelen:
hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et oppløsnings-middel under tilbakeløpskjøling i flere timer, (b) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, omsetning av 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon med et amin med formelen:
hvor R2 , R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, (c) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2 er hydrogen eller alkyl ( C^ C^) ; R3 og R4 uavhengig av hevrandre er alkyl(C1_C4), eller sammen danner ~(CH2)n- hvor n er tallet 2 eller 3; og X er halogen eller trifluormetyl, omsetning av en forbindelse med formelen:.
hvor R2 , R3 og R4 er som angitt ovenfor, med et fenylisocyanat med formelen:
hvor X er som angitt ovenfor, i et organisk oppløsningsmiddel, (d) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2 er hydrogen eller alkyl(C1_C4); R3 og R4 hver er alkyl-(C1_C4) eller sammen danner -(CH2)n- hvor n er tallet 2 eller 3; og Y er O-alkyl (C^Cg) , dimetylamino, substituert fenyl [hvor substituentene kan være halogen eller alkyl(C1_C4)], O-benzyl, - OCH2C(halogen)3 eller -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R2 , R3 og R4 er som beskrevet ovenfor, med et karbonylklorid med formel C1C0Y, hvor Y er som beskrevet ovenfor, i et organisk oppløsningsmiddel, (e) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, og de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, omsetning av 2,3-epoksy-2-metyl-l,4-naftokinon(II) med et amin med formelen:
hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et organisk oppløsningsmiddel, eller (f) for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R2 , R3. R4 og R5 er som tidligere angitt, og de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, omsetning av 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon med et amin med formelen:
hvor R2 , R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt omdannelse av produktet til et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-klor-3-[4-(2-kinolinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, hydroklorid, 4-(3-klor-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyl)-N-[3-(trifluormetyl) fenyl]-1-piperazinkarboksamid, N-[3-[4-(2-benzotiazolyl)-
1- piperazinyl]-1,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyl]acetamid eller
2- klor-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[[2-(2-benzotiazolylmetylamino)etyl]metylamino]-3-klor-l,4-naftalendion, 4-(1,4-dihydro-3-metyl-l,4-diokso-2-naftalenyl)-1-piperazin-karboksylsyre, etylester, 2-metyl-3-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, 2-metyl-3-[4-[3-(trifluormetyl) f enyl ] -1-piperazinyl ] -1 , 4-naf talendion eller 2-metyl-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/811,122 US4686220A (en) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO865139D0 NO865139D0 (no) | 1986-12-18 |
NO865139L NO865139L (no) | 1987-06-22 |
NO166530B true NO166530B (no) | 1991-04-29 |
NO166530C NO166530C (no) | 1991-08-14 |
Family
ID=25205632
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO865139A NO166530C (no) | 1985-12-19 | 1986-12-18 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4686220A (no) |
EP (1) | EP0226842A3 (no) |
JP (1) | JPS62187439A (no) |
KR (1) | KR900001189B1 (no) |
AU (1) | AU593310B2 (no) |
CA (1) | CA1263650A (no) |
DK (1) | DK614186A (no) |
FI (1) | FI86060C (no) |
HU (1) | HU198293B (no) |
IE (1) | IE863290L (no) |
NO (1) | NO166530C (no) |
NZ (1) | NZ218610A (no) |
ZA (1) | ZA869525B (no) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4882339A (en) * | 1987-07-10 | 1989-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals |
US4808586A (en) * | 1987-11-23 | 1989-02-28 | American Cyanamid Company | Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities |
FR2635105B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1991-01-25 | Synthelabo | Derives de piperazine et leur procede de preparation |
WO2000008495A2 (en) * | 1998-08-06 | 2000-02-17 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof |
SE0004245D0 (sv) | 2000-11-20 | 2000-11-20 | Pharmacia Ab | Novel compounds and their use |
CA2433090A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
KR101062376B1 (ko) | 2008-04-10 | 2011-09-06 | 한국화학연구원 | 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2139628A1 (en) * | 1971-05-28 | 1973-01-12 | Lipha | 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity |
JPS5640651A (en) * | 1979-09-12 | 1981-04-16 | Takeda Chem Ind Ltd | Quinone compound and its preparation |
JPS58177934A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾキノン誘導体 |
DE3347657A1 (de) * | 1983-12-31 | 1985-07-11 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-12-19 US US06/811,122 patent/US4686220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-11-24 EP EP86116281A patent/EP0226842A3/en not_active Ceased
- 1986-12-12 NZ NZ218610A patent/NZ218610A/en unknown
- 1986-12-17 CA CA000525542A patent/CA1263650A/en not_active Expired
- 1986-12-17 IE IE863290A patent/IE863290L/xx unknown
- 1986-12-18 NO NO865139A patent/NO166530C/no unknown
- 1986-12-18 HU HU865311A patent/HU198293B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 DK DK614186A patent/DK614186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-12-18 FI FI865182A patent/FI86060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 AU AU66691/86A patent/AU593310B2/en not_active Ceased
- 1986-12-18 KR KR1019860010896A patent/KR900001189B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 ZA ZA869525A patent/ZA869525B/xx unknown
- 1986-12-19 JP JP61301824A patent/JPS62187439A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU198293B (en) | 1989-09-28 |
EP0226842A2 (en) | 1987-07-01 |
NZ218610A (en) | 1990-04-26 |
FI865182A (fi) | 1987-06-20 |
JPS62187439A (ja) | 1987-08-15 |
ZA869525B (en) | 1987-08-26 |
AU593310B2 (en) | 1990-02-08 |
HUT44480A (en) | 1988-03-28 |
KR870006027A (ko) | 1987-07-08 |
CA1263650A (en) | 1989-12-05 |
KR900001189B1 (ko) | 1990-02-27 |
FI865182A0 (fi) | 1986-12-18 |
IE863290L (en) | 1987-06-19 |
EP0226842A3 (en) | 1989-07-19 |
FI86060C (fi) | 1992-07-10 |
NO865139L (no) | 1987-06-22 |
FI86060B (fi) | 1992-03-31 |
DK614186A (da) | 1987-06-20 |
DK614186D0 (da) | 1986-12-18 |
NO865139D0 (no) | 1986-12-18 |
AU6669186A (en) | 1987-06-25 |
US4686220A (en) | 1987-08-11 |
NO166530C (no) | 1991-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
EP0233461B1 (en) | 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines | |
US5470878A (en) | Cell signaling inhibitors | |
AU654808B2 (en) | Diaromatic substituted anti-aids compounds | |
BG63257B1 (bg) | Заместени пиримидинови съединения и тяхното използване | |
SU1088665A3 (ru) | Способ получени производных N-(4-индолилпиперидиноалкил)-бензимидазолона или их солей с кислотами | |
US4167567A (en) | Antihypertensive 4-aminoquinolines | |
NO166530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. | |
US4305944A (en) | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones | |
JPH0653748B2 (ja) | 1H,3H−ピロロ〔1,2−c〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物 | |
US4692449A (en) | Substituted quinolinediones | |
SU816403A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-(пипЕРАзиН-1-ил)-или 4-АМиНО-2-(гОМОпипЕРАзиН-1-ил) ХиНАзОлиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХСОлЕй C КиСлОТАМи | |
DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
US4829089A (en) | Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful as anti-asthmatic agents | |
AU723563B2 (en) | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients | |
US4771061A (en) | Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful for treating asthma, allergic diseases and/or inflammation | |
EP0137979B1 (en) | Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof | |
US4742059A (en) | Substituted quinoxalinediones and their methods of use | |
US4808586A (en) | Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities | |
JPH0827121A (ja) | 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 | |
WO1995019357A1 (en) | Thiophene oxime derivative | |
NZ208334A (en) | Substituted piperazinyl and diazepinyl derivatives | |
JPH09208570A (ja) | ベンジルピペラジン誘導体 | |
NO301476B1 (no) | N-£3-£2-(1H-imidazol-1-yl)etoksy|-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin og farmakologisk akseptable salter derav | |
JPH04275274A (ja) | 3−(6−カルボキシ−3−ピリジル)アクリル酸アミド誘導体 |