JPS6218543B2 - - Google Patents

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JPS6218543B2
JPS6218543B2 JP54011360A JP1136079A JPS6218543B2 JP S6218543 B2 JPS6218543 B2 JP S6218543B2 JP 54011360 A JP54011360 A JP 54011360A JP 1136079 A JP1136079 A JP 1136079A JP S6218543 B2 JPS6218543 B2 JP S6218543B2
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JP
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formula
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salt
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JP54011360A
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Otsuto Biiruherumu Kaira Yuhani
Yunihani Honkanen Eruki
Erunsuto Aruberutei Yoahimu
Yuhani Futsuki Yaako
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ORION IHITEIME Oy
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ORION IHITEIME Oy
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアニリド類またはその塩、その
製造法および該化合物を有効成分とする鎮咳薬に
関する。さらに詳しくは、一般式（）： （式中、ｎは２〜３の整数、R1およびR2はそ
れぞれＣ1〜3の低級アルキル基、またはチツ素原
子と共にメチル基で置換されたピペリジン環を構
成している）を有する新規な化合物またはその
塩、その製造法および該化合物を有効成分とする
鎮咳薬に関する。
一般に、鎮咳薬の有する実際の咳嗽中枢の鎮静
作用は同時にそれらの末梢の局所麻酔効果によつ
て増大せられる。かかる局所麻酔形の鎮咳薬とし
ては、アネステシン（anesthesin、ｐ−アミノベ
ンゾイツクアシドエチルエステル）やベンゾナテ
ート（benzonatate、ｐ−ブチルアミノベンゾイ
ツクアシドω−ｏ−メチルノナメチレングリコー
ルエステル）があげられる。
本発明の目的は、局所麻酔形の新規な鎮咳性化
合物を提供するにある。しかして本発明の化合物
は、該化合物がアニリド類である点において叙上
のエステル形の鎮咳薬と区別される。
かかる本発明の化合物は、一般式（）： （式中、ｎは２〜３の整数、R1およびR2はそ
れぞれＣ1〜3の低級アルキル基、またはチツ素原
子と共にメチル基で置換されたピペリジン環を構
成している）を有するアニリド類として示され
る。
前記一般式（）で示される遊離塩基に加え
て、それらの非毒性酸付加塩もまた本発明の特許
請求の範囲に包含されるものである。
かかる本発明の化合物は、本質的に公知の方法
を用い、式（）： を有する４，６−ジメチル−ｏ−アニシジンを、
一般式（）： （式中、Halは塩素または臭素、ｎは前記と同
じである）を有するハロゲン−カルボン酸ハライ
ドとアシル化反応せしめ、ついでえられる一般式
（）： （式中、Halおよびｎは前記と同じである）を
有するハロゲン−カルボン酸アニリドを、一般式
（）： （式中、R1およびR2は前記と同じである）を
有するアミンと反応せしめ、要すればえられる反
応生成物である塩基性アニリド（）を非毒性酸
付加塩に変化せしめる。
前記ハロゲン−カルボン酸アニリド（）とア
ミン（）との反応においては、反応中に遊離さ
れるハロゲン化水素と結合させるうえで後者を過
剰に用いるのが好ましい。このばあい、溶剤を用
いることなく反応を行なわせることも可能であ
る。温度は120℃までで用いられる。要すれば溶
剤として、たとえばエタノール、ベンゼン、キシ
レンなどを使用してもよい。反応生成物である塩
基性アニリド（）はそれ自体単離され、精製さ
れうる。しかしながら、このものを塩化水素ガス
によつて直接その塩酸塩に変化させるのがより好
ましい。またかかる塩酸塩は、要すればそれを炭
酸ナトリウムで処理することによつて、容易に精
製された形態の遊離塩基に変化せられる。
前記４，６−ジメチル−ｏ−アニシジン（）
とハロゲン−カルボン酸ハライド（）とのアシ
ル化反応は酢酸と酢酸ナトリウムとからなる緩衝
溶液中で行ない、かつ出発物質である前記化合物
（）および（）を約等モルの割合で用いるの
が好ましい。
出発物質として使用される４，６−ジメチル−
ｏ−アニシジン（）は、文献（Auwersおよび
Borsche：Ber.48，1698〜1716（1915））に記載
された公知の方法によつて３，５−ジメチルフエ
ノールから生成される。
つぎに実施例をあげて本発明の化合物およびそ
の製造法を説明する。
実施例 １ (a) ４−クロロ−4′，6′−ジメチル−ｏ−ブチル
アニシジド 氷酢酸340mlに４，６−ジメチル−ｏ−アニ
シジン（AuwersおよびBorsche：Ber.48，
1698〜1716（1915））の110ｇ（0.73モル）を加
えてえた溶液を冷却し、該溶液を激しく撹拌し
ながら、４−クロロ−ブチリルクロライド113
ｇ（0.8モル）を加えた。えられた溶液を、水
665mlに結晶性酢酸ナトリウム222ｇを加えてえ
た別の溶液に撹拌しながら加えた。撹拌を室温
で１時間行なつた。生成した沈殿物を別し、
水で充分に洗浄して乾燥させた。収量は135.8
ｇ（72.8％）であつた。ベンゼンから再結晶さ
せて融点108〜110℃の生成物をえた。
元素分析値：C13H18ClNO2として 計 算 値：C13.85 N5.47 実 測 値：C13.52 N5.57 (b) ４−（ジエチルアミノ）−4′，6′−ジメチル−
ｏ−ブチルアニシジド ４−クロロ−4′，6′−ジメチル−ｏ−ブチル
アニシジド61.8ｇ（0.24モル）、ジエチルアミ
ン360mlおよびヨウ化カリウム１ｇの混合物を
65℃で48時間加熱した。過剰のジエチルアミン
を留去し、ついで水および炭酸ナトリウム（25
ｇ）を残留物に加えた。混合物をジクロロメタ
ンで抽出した。抽出物を蒸発乾固し、残留物を
無水アセトンに溶解させてHClガスで飽和させ
た。かくして生成物が塩酸塩として沈殿した。
該塩酸塩を過し、無水アセトンで洗浄した。
収量は52.7ｇ（66％）であつた。粗生成物をイ
ソプロパノールから結晶させ、精製した塩酸塩
50ｇ（62％）をえた。
融 点：185〜186℃ 元素分析値：C17H28N2O2・HClとして 計 算 値：C62.08 H8.88 N8.51 実 測 値：C62.45 H8.62 N8.39 塩酸塩に代えて遊離塩基が望ましいばあい、
前記塩酸塩をソーダ溶液で処理せしめる。遊離
した塩基をジクロロメタンで抽出し、その溶液
を炭酸カリウムで乾燥させて過し、ついで溶
剤を蒸発させて除去した。残留物をベンゼンを
いくらか加えた石油エーテル（沸点40℃）で結
晶化させ、遊離塩基をえた。
融 点：92〜93℃ 元素分析値：C17H28N2O2として 計 算 値：C69.82 H9.65 N9.58 実 測 値：C70.07 H9.19 N9.76 実施例 ２ (a) ３−クロロ−4′，6′−ジメチル−ｏ−プロピ
オンアニシジド 出発物質として４，６−ジメチル−ｏ−アニ
シジン92.8ｇ（0.615モル）およ３−クロロプ
ロピオニルクロライド86ｇ（0.86モル）を用
い、実施例１の(a)と同様にして３−クロロ−
4′，6′−ジメチル−ｏ−プロピオンアニシジド
115.3ｇ（77.4％）をえた。このものをベンゼ
ンから結晶化させた。
融 点：123〜125℃ (b) ３−（ジプロピルアミノ）−4′，6′−ジメチル
−ｏ−プロピオンアニシジド ３−クロロ−4′，6′−ジメチル−ｏ−プロピ
オンアニシジド50ｇ（0.206モル）、ジ−ｎ−プ
ロピルアミン310mlおよびヨウ化カリウム１ｇ
の混合物を110℃で48時間加熱したほかは実施
例１の(b)と同様にして粗生成物の塩酸塩57.7ｇ
（81.4％）をえた。このものをイソプロパノー
ルから結晶化させて精製した塩酸塩48ｇ（67.5
％）をえた。
融 点：174℃ 元素分析値：G18H30N2O2・HClとして 計 算 値：C63.03 H9.11 N8.17 実 測 値：C63.41 H8.95 N8.28 実施例 ３ ３−（２−メチルピペリジル）−4′，6′−ジメチ
ル−ｏ−プロピオンアニシジド 実施例２の(a)でえられた３−クロロ−4′，6′−
ジメチル−ｏ−プロピオンアニシジド40ｇ
（0.165モル）を３−メチルピペリジン54.3ｇおよ
び無水ベンゼン330mlと混合してえた混合物を65
℃で72時間加熱したほかは実施例１の(b)と同様に
して３−（２−メチルピペリジル）−4′，6′−ジメ
チル−ｏ−プロピオンアニシジドの塩酸塩47.7ｇ
（84.5％）をえた。この粗生成物をイソプロパノ
ールとアセトンとの混合物から結晶化させて、精
製された塩酸塩32.1ｇ（57％）をえた。
融 点：192〜193℃ えられた前記塩酸塩を実施例１と同様にして遊
離塩基に変化させた。
融 点：77〜78℃ 元素分析値：C18H28N2O2として 計 算 値：C71.01 H9.27 N9.20 実 測 値：C70.70 H8.94 N9.23 本発明の新規な化合物は、その局所麻酔活性だ
けでなく、その強力な鎮咳活性によつても特徴づ
けられる。このことは本発明の化合物を経口投与
または静脈内投与したとき、麻酔下の猫をネルブ
ス・ラリンゲウス・スピヌム（nervus
laryngeus supinum）の電気的刺激によつて、ま
たは麻酔下にないモルモツトを用いてこのものの
空気呼吸にアンモニア噴霧を加えることによつて
惹起させた咳嗽を止めるかまたはやわらげること
から明らかである。しかして本発明は前記一般式
（）を有する化合物を有効成分とする鎮咳薬を
提供するものである。
局所麻酔剤としては、非経口投与で使用される
アミノ酸のアニリド類やキシリジド類
（xylidides）がよく知られている。これらのうち
最もよく知られた化合物としては、ライドカイン
（lidocaine）または２−ジエチルアミノ−2′，
6′−アセトキシ−キシリジドがあげられる。これ
らの公知の化合物は主としてその芳香族基の有す
る置換基において本発明の化合物と異なつてお
り、またアミノ酸の位置においても本発明の化合
物と異なつている。前記ライドカインを静脈内投
与したとき、このものが反射的な咳嗽抑制活性を
有しているということを除いてはこれらの化合物
が鎮咳活性を有していることが立証されていない
（J.SteinhausおよびL.Gaskin，：
Anesthesiology24，285〜90（1963））。しかしな
がら、ライドカインは経口薬としての使用に適切
ではないために、鎮咳薬としての使用において重
要なものではない。
本発明の化合物は、その鎮咳活性を判定するう
えにおいて、とくに経口投与したときに強力な活
性を有する。
本発明の化合物の鎮咳活性を、化学刺激として
アンモニアおよび二酸化硫黄を用い、リン酸コデ
インの鎮咳活性と比較した。これらの試験におい
て、体重350〜900ｇで１〜３カ月の雌雄のダンカ
ン−ハートレー（Duncan−Hartley）モルモツト
を用いた。それぞれの試験は７〜12匹の動物から
なつていた。
麻酔したモルモツトにおけるアンモニアの吸入
において、アンモニア（2.8％）を圧力空気（約
1.25Kg／cm2）でエアロゾルした。それぞれの暴露
は３分間続けた。
麻酔したモルモツトにおける二酸化硫黄の吸入
において、二酸化硫黄（15〜19％（Ｗ／Ｗ））を
エアロゾル容器からノズルを通して投与した。１
回の投与容量は20秒のあいだに75μｌであつた。
投与量レベルは被験動物の体重にもとづいてつぎ
のように決定した。すなわち、体重500ｇ未満の
動物に対しては１×75μｌ、体重500〜750ｇの動
物に対しては２×75μｌ、体重が750ｇよりも大
きい動物に対しては３×750μｌであつた。
実験はつぎのようにして行なつた。調べようと
する鎮咳薬の投与10分前に、第１の刺激投与量を
基本刺激として投与した。つぎの刺激投与量を、
鎮咳薬の投与60分および120分後に投与した。10
分間のあいだの咳の数をかぞえ、鎮咳薬の投与に
よつて減少した咳の数にもとづいて該鎮咳薬の咳
抑制作用を決定した。
アンモニア刺激試験および二酸化硫黄刺激試験
の両方において、約70％の咳数の減少がえられ
た。
アンモニア刺激試験において経口投与した投与
量は、実施例１の化合物10mg／Kg、実施例２の化
合物20mg／Kgおよび実施例３の化合物2.5mg／Kg
であつた。二酸化硫黄刺激試験において経口投与
した投与量は、実施例１の化合物20mg／Kg、実施
例２の化合物20mg／Kgおよび実施例３の化合物
2.5mg／Kgであつた。
リン酸コデインとの比較では、本発明の化合物
はリン酸コデインよりも一層顕著に効果的である
ことが示された。
横隔膜の機械刺激を用いた猫での試験におい
て、実施例３の化合物３mg／Kgを静脈内に投与す
ることによつて10分間に咳数が80％減少した。
横隔膜の電気刺激を用いた犬での試験におい
て、実施例３の化合物６mg／Kgを経口で投与する
ことによつて10分間に咳数が60〜80％減少した。
実施例１でえた化合物の局所麻酔活性はライド
カインのそれよりも浸潤麻酔法において1.6倍、
伝達麻酔法において1.4倍強力であり、また同様
に実施例２でえた化合物の局所麻酔活性もそれぞ
れ1.6倍および３倍強力であり、さらに実施例３
でえた化合物の局所麻酔活性もそれぞれライドカ
インのそれよりも４倍および1.8倍強力であつ
た。
二十日鼠に実施例１でえた化合物を経口投与し
たときの急性毒性値LD50はコデインやライドカ
インのそれと同程度であつた。また実施例２でえ
た化合物の相当するLD50はそれらの比較用化合
物のそれよりもいくらかすぐれており、実施例３
でえた化合物のLD50は比較用化合物のそれより
もいくらか劣つていた。本発明の化合物の平均
LD50は、経口で600mg／Kg、静脈内経路で30mg／
Kgであつた。
本発明の化合物のヒト（体重70Kg）における投
与量は１回投与あたり20〜30mgであり、１日に２
〜３回投与される。したがつて、本発明の化合物
のヒトに対する１日あたりの有効投与量は0.4〜
1.5mg／Kgである。
かかる本発明の鎮咳薬は適宜な製薬手段を用い
てえられる錠剤、カプセル、丸薬、注射薬などの
形態で経口投与または静脈内投与される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、ｎは２〜３の整数、R1およびR2はそ
    れぞれＣ1〜3の低級アルキル基、またはチツ素原
    子と共にメチル基で置換されたピペリジン環を構
    成している）を有するアニリド類またはその塩。 ２ 式（）： を有する４，６−ジメチル−ｏ−アニシジンを、
    一般式（）： （式中、Halは塩素または臭素、ｎは２〜３の
    整数である）を有するハロゲン−カルボン酸ハラ
    イドとアシル化反応せしめ、ついでえられる一般
    式（）： （式中、Halおよびｎは前記と同じである）を
    有するハロゲン−カルボン酸アニリドを、一般式
    （）： （式中、R1およびR2はそれぞれＣ1〜3の低級ア
    ルキル基、またはチツ素原子と共にメチル基で置
    換されたピペリジン環を構成している）を有する
    アミンと反応せしめ、要すればえられる反応生成
    物を塩に変化せしめることを特徴とする一般式
    （）： （式中、ｎ、R1およびR2は前記と同じであ
    る）を有するアニリド類またはその塩の製造法。 ３ 一般式（）： （式中、ｎは２〜３の整数、R1およびR2はそ
    れぞれＣ1〜3の低級アルキル基、またはチツ素原
    子と共にメチル基で置換されたピペリジン環を構
    成している）を有するアニリド類またはその塩を
    有効成分とする鎮咳薬。
JP1136079A 1978-02-07 1979-02-01 Anilides or their salt*their manufacture and cough remedy containing them as active component Granted JPS54117430A (en)

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CH (1) CH638490A5 (ja)
DE (1) DE2903917A1 (ja)
DK (1) DK148709C (ja)
FI (1) FI58632C (ja)
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GB (1) GB2014139B (ja)
HU (1) HU175515B (ja)
NL (1) NL7900883A (ja)
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