JPH05186434A - ４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用 - Google Patents
４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用Info
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- JPH05186434A JPH05186434A JP4168947A JP16894792A JPH05186434A JP H05186434 A JPH05186434 A JP H05186434A JP 4168947 A JP4168947 A JP 4168947A JP 16894792 A JP16894792 A JP 16894792A JP H05186434 A JPH05186434 A JP H05186434A
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびシク
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アル
キル基を表し、そしてＲ2は水素原子またはメチル基を
表す]で示される４−ピリミジンカルボキサミド誘導
体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する医薬
組成物が提供される。 【効果】 本発明の化合物は下部尿路のα−アドレナリ
ン作動性の系の機能亢進を伴う疾患および病気の対症治
療に、特に前立腺の良性肥大、排尿障害および頻尿の治
療に有用である。
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ4アル
キル基を表し、そしてＲ2は水素原子またはメチル基を
表す]で示される４−ピリミジンカルボキサミド誘導
体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する医薬
組成物が提供される。 【効果】 本発明の化合物は下部尿路のα−アドレナリ
ン作動性の系の機能亢進を伴う疾患および病気の対症治
療に、特に前立腺の良性肥大、排尿障害および頻尿の治
療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４−ピリミジンカルボ
キサミド誘導体、その製造方法および治療への応用に関
する。
キサミド誘導体、その製造方法および治療への応用に関
する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の一般
式(Ｉ)：
式(Ｉ)：
【化９】 [式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびシク
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アル
キル基を表し、そしてＲ2は水素原子またはメチル基を
表す]で示される化合物を提供するものである。本発明
の化合物は、ラセミ体またはエナンチオマーの形態にあ
ってよく、また遊離塩基または薬学的に許容しうる酸と
の付加塩の状態であってよい。
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表し、Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アル
キル基を表し、そしてＲ2は水素原子またはメチル基を
表す]で示される化合物を提供するものである。本発明
の化合物は、ラセミ体またはエナンチオマーの形態にあ
ってよく、また遊離塩基または薬学的に許容しうる酸と
の付加塩の状態であってよい。
【０００３】また、本発明は上記一般式(Ｉ)で示される
化合物の製造方法および該化合物を活性成分として含有
する医薬組成物を提供するものである。
化合物の製造方法および該化合物を活性成分として含有
する医薬組成物を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
(Ｉ)の化合物は以下の反応式１の工程に従って製造する
ことができる。
(Ｉ)の化合物は以下の反応式１の工程に従って製造する
ことができる。
【化１０】
【０００５】一般式(II)[式中、Ｘは上記定義に同じで
ある]で示されるピペラジンを式(III)[式中、Ｙはフタ
ルイミド基を表す]で示されるエポキシド反応物質と反
応させる。この反応は、脂肪族アルコール(例えば、２
−プロパノール)などのプロトン性溶媒中、２０〜１０
０℃の温度で行なう。
ある]で示されるピペラジンを式(III)[式中、Ｙはフタ
ルイミド基を表す]で示されるエポキシド反応物質と反
応させる。この反応は、脂肪族アルコール(例えば、２
−プロパノール)などのプロトン性溶媒中、２０〜１０
０℃の温度で行なう。
【０００６】一般式(IVa)で示される１−アミノ−２−
プロパノール誘導体が得られ、この誘導体を、置換フタ
ルイミドをアミンに変換するための通常の条件に従い、
脂肪族アルコール(例えば、エタノール)などのプロトン
性溶媒中、２０〜８０℃の温度においてヒドラジン水和
物で処理し、次いで８０〜１００℃の温度において塩酸
水溶液で処理して一般式(Ｖ)で示されるアミンの塩酸塩
を得る。次いで、Ｒ'が水素である一般式(Ｖ)で示され
る化合物を、非プロトン性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存
在下、２０〜６０℃の温度において式(VI)の２−クロロ
−４−ピリミジンカルボキサミドと反応させて、Ｒ1お
よびＲ2がそれぞれ水素原子である一般式(Ｉ)で示され
る化合物を得る。
プロパノール誘導体が得られ、この誘導体を、置換フタ
ルイミドをアミンに変換するための通常の条件に従い、
脂肪族アルコール(例えば、エタノール)などのプロトン
性溶媒中、２０〜８０℃の温度においてヒドラジン水和
物で処理し、次いで８０〜１００℃の温度において塩酸
水溶液で処理して一般式(Ｖ)で示されるアミンの塩酸塩
を得る。次いで、Ｒ'が水素である一般式(Ｖ)で示され
る化合物を、非プロトン性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存
在下、２０〜６０℃の温度において式(VI)の２−クロロ
−４−ピリミジンカルボキサミドと反応させて、Ｒ1お
よびＲ2がそれぞれ水素原子である一般式(Ｉ)で示され
る化合物を得る。
【０００７】Ｒ2がメチル基である一般式(Ｉ)で示され
る化合物は、Ｒ'が水素である一般式(Ｖ)で示されるア
ミノアルコールを４０〜６０℃の温度においてギ酸アル
キル(例えば、ギ酸エチル)で処理することによって得
る。これにより、Ｒ'がホルミル基である一般式(Ｖ)の
ホルミル誘導体が得られ、この誘導体をエーテル型の不
活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、水素化アル
ミニウムリチウムの存在下に２０〜６０℃の温度におい
て還元する。次いで、この後者化合物を上記のように式
(VI)の２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミドと反
応させる。
る化合物は、Ｒ'が水素である一般式(Ｖ)で示されるア
ミノアルコールを４０〜６０℃の温度においてギ酸アル
キル(例えば、ギ酸エチル)で処理することによって得
る。これにより、Ｒ'がホルミル基である一般式(Ｖ)の
ホルミル誘導体が得られ、この誘導体をエーテル型の不
活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、水素化アル
ミニウムリチウムの存在下に２０〜６０℃の温度におい
て還元する。次いで、この後者化合物を上記のように式
(VI)の２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミドと反
応させる。
【０００８】Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキル基である一般式
(Ｉ)で示される化合物の製造が所望であるときには、一
般式(IVa)で示される化合物を、初めにこの式(IVa)の化
合物をヒドラジン水和物を用いて脱保護し、次いで得ら
れた遊離アミンを非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロ
メタン)中、塩基性の条件下(例えば、トリエチルアミン
の存在下)に２０〜４０℃の温度において、例えばトリ
フェニルメチルクロリドを用いて保護することによっ
て、一般式(IVb)[式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｚ
はフタルイミド基以外のアミン保護基(例えば、トリフ
ェニルメチル基)を表す]で示される化合物に変換する。
次いで、この式(IVb)の化合物を非プロトン性溶媒(例え
ば、テトラヒドロフラン)中、塩基(例えば、水素化ナト
リウム)の存在下に２０〜５０℃の温度においてＣ1〜Ｃ
3アルキルハライドと反応させる。これにより得られた
化合物のアミン官能基を、例えば塩酸ガスを用い、プロ
トン性溶媒(例えば、メタノール)中において２０〜６５
℃の温度で脱保護すると、Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキル基を
表し、Ｒ'が水素原子を表す一般式(Ｖ)で示される化合
物が得られる。
(Ｉ)で示される化合物の製造が所望であるときには、一
般式(IVa)で示される化合物を、初めにこの式(IVa)の化
合物をヒドラジン水和物を用いて脱保護し、次いで得ら
れた遊離アミンを非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロ
メタン)中、塩基性の条件下(例えば、トリエチルアミン
の存在下)に２０〜４０℃の温度において、例えばトリ
フェニルメチルクロリドを用いて保護することによっ
て、一般式(IVb)[式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｚ
はフタルイミド基以外のアミン保護基(例えば、トリフ
ェニルメチル基)を表す]で示される化合物に変換する。
次いで、この式(IVb)の化合物を非プロトン性溶媒(例え
ば、テトラヒドロフラン)中、塩基(例えば、水素化ナト
リウム)の存在下に２０〜５０℃の温度においてＣ1〜Ｃ
3アルキルハライドと反応させる。これにより得られた
化合物のアミン官能基を、例えば塩酸ガスを用い、プロ
トン性溶媒(例えば、メタノール)中において２０〜６５
℃の温度で脱保護すると、Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキル基を
表し、Ｒ'が水素原子を表す一般式(Ｖ)で示される化合
物が得られる。
【０００９】反応式１の工程の変法は、式(III)で示さ
れるエポキシドの代わりに式(III')：
れるエポキシドの代わりに式(III')：
【化１１】 [式中、Ｙは上記定義に同じ]で示されるアルコールを用
いることからなる。一般式(II)で示される化合物との反
応は、キシレンなどの溶媒中、還流温度で行なう。
いることからなる。一般式(II)で示される化合物との反
応は、キシレンなどの溶媒中、還流温度で行なう。
【００１０】一般式(III)で示される出発のエポキシド
は市販品から入手可能である。式(VI)で示される２−ク
ロロ−４−ピリミジンカルボキサミドは、２−クロロ−
４−ピリミジンカルボニトリルをギ酸中で塩酸ガスによ
り処理することによって調製することができる。このニ
トリルは文献[J.Het.Chem. 1: 130-133(1964)]に記載さ
れている方法に従って調製する。式(III')で示される出
発化合物は、塩酸を用いてエポキシド環を開環させるこ
とによって式(III)の化合物から得ることができる。
は市販品から入手可能である。式(VI)で示される２−ク
ロロ−４−ピリミジンカルボキサミドは、２−クロロ−
４−ピリミジンカルボニトリルをギ酸中で塩酸ガスによ
り処理することによって調製することができる。このニ
トリルは文献[J.Het.Chem. 1: 130-133(1964)]に記載さ
れている方法に従って調製する。式(III')で示される出
発化合物は、塩酸を用いてエポキシド環を開環させるこ
とによって式(III)の化合物から得ることができる。
【００１１】光学的に純粋な一般式(Ｉ)の化合物を得る
ことが所望であるときには、例えば光学的に純粋な酸を
用いて一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1は水素原子を表す]の化合
物のエステルまたはカルバメートを調製した後に、ジア
ステレオ異性体の分別結晶の常法を使用することができ
る。
ことが所望であるときには、例えば光学的に純粋な酸を
用いて一般式(Ｉ)[式中、Ｒ1は水素原子を表す]の化合
物のエステルまたはカルバメートを調製した後に、ジア
ステレオ異性体の分別結晶の常法を使用することができ
る。
【００１２】また、例えば酵素法によって単離した光学
的に純粋な一般式(III')の化合物を用いて反応式１の工
程を実施することもできる。この方法の基本的原理は、
例えばシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによっ
て、反対の立体配置を保持する光学的に純粋なアルコー
ルおよび対応する酢酸エステルを分離することにある。
的に純粋な一般式(III')の化合物を用いて反応式１の工
程を実施することもできる。この方法の基本的原理は、
例えばシリカゲルカラムのクロマトグラフィーによっ
て、反対の立体配置を保持する光学的に純粋なアルコー
ルおよび対応する酢酸エステルを分離することにある。
【００１３】第１の方法によれば、式(III')で示される
ラセミ化合物を、例えば無水酢酸を用いて化学的なアセ
チル化に付し、次いでこれにより得られたラセミ酢酸エ
ステルの２つのエナンチオマーの一方だけを酵素の存在
下に加水分解し、加水分解されなかった酢酸エステルを
分離する。光学的に純粋なアルコールと反対の立体配置
の光学的に純粋な酢酸エステルが得られ、所望により、
後者化合物を化学的に加水分解してアルコールの第２の
エナンチオマーを得ることができる。
ラセミ化合物を、例えば無水酢酸を用いて化学的なアセ
チル化に付し、次いでこれにより得られたラセミ酢酸エ
ステルの２つのエナンチオマーの一方だけを酵素の存在
下に加水分解し、加水分解されなかった酢酸エステルを
分離する。光学的に純粋なアルコールと反対の立体配置
の光学的に純粋な酢酸エステルが得られ、所望により、
後者化合物を化学的に加水分解してアルコールの第２の
エナンチオマーを得ることができる。
【００１４】第２の方法によれば、式(III')で示される
ラセミ化合物を、例えば酢酸ビニルを用いて、エナンチ
オマーの一方だけのエステル化を触媒する酵素の存在下
に立体特異的なアセチル化に付す。上記と同様、光学的
に純粋なアルコールと反対の立体配置の光学的に純粋な
酢酸エステルが得られ、所望により、後者化合物を化学
的に加水分解してアルコールの第２のエナンチオマーを
得ることができる。
ラセミ化合物を、例えば酢酸ビニルを用いて、エナンチ
オマーの一方だけのエステル化を触媒する酵素の存在下
に立体特異的なアセチル化に付す。上記と同様、光学的
に純粋なアルコールと反対の立体配置の光学的に純粋な
酢酸エステルが得られ、所望により、後者化合物を化学
的に加水分解してアルコールの第２のエナンチオマーを
得ることができる。
【００１５】この両方法において、使用する酵素に依存
して、式(III')の化合物の左旋性または右旋性エナンチ
オマーとその反対立体配置の酢酸エステルを得ることが
できる。使用可能な酵素は、例えばＡmanoTMの酵素３０
ＡＹ("リパーゼＰ")、Ｎovo ＮordiskTMのＬipolase １
００、ＳigmaTMのヒツジ膵臓アセトン粉末、ＳigmaTMの
ウサギ肝臓エステラーゼ、Ｎovo ＮordiskTMのＰalatas
e Ａ７５０、ＳepracorTMのリパーゼＯＦ、ＳigmaTMの
コムギ麦芽 Ｉ型リパーゼ、ＢiocatalystsTMのブタ肝臓
エステラーゼ、好ましくはＳigmaTMのブタ肝臓エステラ
ーゼ、ＡmanoTMのリポタンパク質リパーゼ、ＳigmaTMの
ブタ膵臓アセトン粉末、およびＳigmaTMのブタ肝臓アセ
トン粉末である。
して、式(III')の化合物の左旋性または右旋性エナンチ
オマーとその反対立体配置の酢酸エステルを得ることが
できる。使用可能な酵素は、例えばＡmanoTMの酵素３０
ＡＹ("リパーゼＰ")、Ｎovo ＮordiskTMのＬipolase １
００、ＳigmaTMのヒツジ膵臓アセトン粉末、ＳigmaTMの
ウサギ肝臓エステラーゼ、Ｎovo ＮordiskTMのＰalatas
e Ａ７５０、ＳepracorTMのリパーゼＯＦ、ＳigmaTMの
コムギ麦芽 Ｉ型リパーゼ、ＢiocatalystsTMのブタ肝臓
エステラーゼ、好ましくはＳigmaTMのブタ肝臓エステラ
ーゼ、ＡmanoTMのリポタンパク質リパーゼ、ＳigmaTMの
ブタ膵臓アセトン粉末、およびＳigmaTMのブタ肝臓アセ
トン粉末である。
【００１６】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明に係るいくつ
かの化合物の製造を説明する。微量元素分析、ＩＲスペ
クトルおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた産物
の構造を確認した。実施例の各標題の( )内の化合物Ｎ
o.は、後記の表中のＮo.に対応している。
かの化合物の製造を説明する。微量元素分析、ＩＲスペ
クトルおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた産物
の構造を確認した。実施例の各標題の( )内の化合物Ｎ
o.は、後記の表中のＮo.に対応している。
【００１７】実施例１ (±)−２−[{３−[４−(５−ク
ロロ−２−フェノキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・塩酸塩（化合物Ｎo.３）１.１ (±)−２−{２−[４−(５−クロロ−２−メトキ
シフェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロ
ピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン Ｎ−(２,３−エポキシプロピル)フタルイミド(８.１３
g；４０mモル)を２−プロパノール(１５０ml)中の１−
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(９.９
８g；４１.７mモル)の溶液に加え、この混合物を溶媒の
還流温度に３.５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌し
た。沈澱を濾過して集め、メタノールで洗浄し、減圧下
で乾燥した。得られた固体の融点は１３６〜１３８℃で
あり、この生成物をさらに精製することなく次の工程で
用いた。
ロロ−２−フェノキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・塩酸塩（化合物Ｎo.３）１.１ (±)−２−{２−[４−(５−クロロ−２−メトキ
シフェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロ
ピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン Ｎ−(２,３−エポキシプロピル)フタルイミド(８.１３
g；４０mモル)を２−プロパノール(１５０ml)中の１−
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(９.９
８g；４１.７mモル)の溶液に加え、この混合物を溶媒の
還流温度に３.５時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌し
た。沈澱を濾過して集め、メタノールで洗浄し、減圧下
で乾燥した。得られた固体の融点は１３６〜１３８℃で
あり、この生成物をさらに精製することなく次の工程で
用いた。
【００１８】１.２ (±)−α−(アミノメチル)−４−
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジン
エタノール ヒドラジン水和物(２.５ml；２.５８gに等しい；４８.
４mモル)を化合物１.１を含有するエタノール(３００m
l)の溶液に加え、次いでこの混合物を溶媒の還流温度に
３.５時間加熱した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下
で留去し、残留物を水(７０ml)および３６％塩酸(１０m
l)で処理し、この反応混合物を１００℃に１時間加熱
し、次いで室温で一晩放置した。水に不溶性のフタロヒ
ドラジドを濾去し、濾液を０℃まで冷却し、これに酢酸
エチルを加え、そしてpＨが＞８になるまで３０％水酸
化ナトリウムを加えた。酢酸エチルで数回抽出した後、
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒
を減圧下で留去すると油状物(９.９g)が得られた。この
生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジン
エタノール ヒドラジン水和物(２.５ml；２.５８gに等しい；４８.
４mモル)を化合物１.１を含有するエタノール(３００m
l)の溶液に加え、次いでこの混合物を溶媒の還流温度に
３.５時間加熱した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下
で留去し、残留物を水(７０ml)および３６％塩酸(１０m
l)で処理し、この反応混合物を１００℃に１時間加熱
し、次いで室温で一晩放置した。水に不溶性のフタロヒ
ドラジドを濾去し、濾液を０℃まで冷却し、これに酢酸
エチルを加え、そしてpＨが＞８になるまで３０％水酸
化ナトリウムを加えた。酢酸エチルで数回抽出した後、
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒
を減圧下で留去すると油状物(９.９g)が得られた。この
生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
【００１９】１.３ (±)−２−[{３−[４−(５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキ
サミド・塩酸塩 ２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(１.６g；
１０.１５mモル)および炭酸カリウム(２.４g；１７.３
６mモル)をアセトニトリル(１５０ml)中の化合物１.２
(４.７５g；１５.８４mモル)の溶液に加えた。この混合
物を室温で２４時間撹拌し、次いで還流温度に３時間加
熱した。これを減圧下で一部濃縮し、水を加え、反応生
成物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶
離：ジクロロメタン、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エ
チル／メタノールを９８：２から８５：１５まで)で精
製して、油状物(１.４５g)を単離した。この生成物は結
晶化し、これをアセトニトリルで再結晶した。 融点：１４１〜１４２℃。
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキ
サミド・塩酸塩 ２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(１.６g；
１０.１５mモル)および炭酸カリウム(２.４g；１７.３
６mモル)をアセトニトリル(１５０ml)中の化合物１.２
(４.７５g；１５.８４mモル)の溶液に加えた。この混合
物を室温で２４時間撹拌し、次いで還流温度に３時間加
熱した。これを減圧下で一部濃縮し、水を加え、反応生
成物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して油状物を得た。こ
の油状物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(溶
離：ジクロロメタン、次いで酢酸エチル、次いで酢酸エ
チル／メタノールを９８：２から８５：１５まで)で精
製して、油状物(１.４５g)を単離した。この生成物は結
晶化し、これをアセトニトリルで再結晶した。 融点：１４１〜１４２℃。
【００２０】ジクロロメタン(１０ml)に溶解した塩基
(１.４３g；３.３９mモル)と２−プロパノール中の０.
１Ｎ塩酸溶液(３４ml)から塩酸塩を調製した。この溶液
を減圧下に濃縮し、残留物をアセトンから再結晶して塩
酸塩(１.４g)を得た。 融点：２３１〜２３５℃(分解)。
(１.４３g；３.３９mモル)と２−プロパノール中の０.
１Ｎ塩酸溶液(３４ml)から塩酸塩を調製した。この溶液
を減圧下に濃縮し、残留物をアセトンから再結晶して塩
酸塩(１.４g)を得た。 融点：２３１〜２３５℃(分解)。
【００２１】実施例２ (±)−２−[{３−[４−(５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}メチルアミノ]−４−ピリミジン
カルボキサミド・塩酸塩（化合物Ｎo.５）２.１ (±)−Ｎ−{３−[４−(５−クロロ−２−メトキ
シフェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロ
ピル}ホルムアミド ギ酸エチル(５０ml)中の化合物１.２(５.１５g；１７.
０１mモル)の溶液を還流温度に５時間加熱し、次いで過
剰のギ酸エチルを減圧下に留去した。油状の残留物が得
られ、この残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーで精製した(溶離：酢酸エチル／メタノール ９９：
１、次いで９０：１０)。油状物(５.１０g)が単離さ
れ、この生成物をさらに精製することなく次の工程で用
いた。
ロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}メチルアミノ]−４−ピリミジン
カルボキサミド・塩酸塩（化合物Ｎo.５）２.１ (±)−Ｎ−{３−[４−(５−クロロ−２−メトキ
シフェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロ
ピル}ホルムアミド ギ酸エチル(５０ml)中の化合物１.２(５.１５g；１７.
０１mモル)の溶液を還流温度に５時間加熱し、次いで過
剰のギ酸エチルを減圧下に留去した。油状の残留物が得
られ、この残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーで精製した(溶離：酢酸エチル／メタノール ９９：
１、次いで９０：１０)。油状物(５.１０g)が単離さ
れ、この生成物をさらに精製することなく次の工程で用
いた。
【００２２】２.２ (±)−α−[(メチルアミノ)メチ
ル]−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−
ピペラジンエタノール ０.５Ｌの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウ
ム(０.９g；２３.７mモル)、乾燥テトラヒドロフラン
(２０ml)、および滴下により乾燥テトラヒドロフラン
(１００ml)中の化合物２.１(５.１０g；１５.５５mモ
ル)の溶液を順に加えた。この混合物を還流温度で５時
間加熱し、次いで室温まで戻し、水酸化ナトリウム水溶
液で加水分解した。生成物をジエチルエーテルで抽出し
た。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して油状の残留物(４.５４g)を得た。この生成物をさ
らに精製することなく次の工程で用いた。
ル]−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−
ピペラジンエタノール ０.５Ｌの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウ
ム(０.９g；２３.７mモル)、乾燥テトラヒドロフラン
(２０ml)、および滴下により乾燥テトラヒドロフラン
(１００ml)中の化合物２.１(５.１０g；１５.５５mモ
ル)の溶液を順に加えた。この混合物を還流温度で５時
間加熱し、次いで室温まで戻し、水酸化ナトリウム水溶
液で加水分解した。生成物をジエチルエーテルで抽出し
た。この有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して油状の残留物(４.５４g)を得た。この生成物をさ
らに精製することなく次の工程で用いた。
【００２３】２.３ (±)−２−[{３−[４−(５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}メチルアミノ]−４−ピリミジンカ
ルボキサミド・塩酸塩 ０.５Ｌの丸底フラスコに、化合物２.２(４.５g；１４.
３３mモル)、２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミ
ド(２g；１２.６mモル)、炭酸カリウム(２.４g；１７.
３６mモル)、およびアセトニトリル(２００ml)を入れ、
この混合物を室温で３２時間撹拌した。この混合物を減
圧下で濃縮し、残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に蒸発させた。この残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーによって精製した(溶離：ジ
クロロメタン／メタノールを９９：１から８５：１５ま
で)。蒸発残留物をアセトニトリル中で結晶化し、固体
(１.４８g)を得た。 融点：１３５〜１３６℃。
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}メチルアミノ]−４−ピリミジンカ
ルボキサミド・塩酸塩 ０.５Ｌの丸底フラスコに、化合物２.２(４.５g；１４.
３３mモル)、２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミ
ド(２g；１２.６mモル)、炭酸カリウム(２.４g；１７.
３６mモル)、およびアセトニトリル(２００ml)を入れ、
この混合物を室温で３２時間撹拌した。この混合物を減
圧下で濃縮し、残留物に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで
溶媒を減圧下に蒸発させた。この残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィーによって精製した(溶離：ジ
クロロメタン／メタノールを９９：１から８５：１５ま
で)。蒸発残留物をアセトニトリル中で結晶化し、固体
(１.４８g)を得た。 融点：１３５〜１３６℃。
【００２４】ジクロロメタン(１０ml)およびメタノール
(１ml)に溶解した塩基(１.４８g；３.４mモル)と２−プ
ロパノール中の０.１Ｎ塩酸(３４ml)を用いて塩酸塩を
調製した。この溶液を濃縮し、残留物をアセトン中で結
晶化して白色固体(１.３２g)を得た。 融点：２３１〜２３５℃(分解)。
(１ml)に溶解した塩基(１.４８g；３.４mモル)と２−プ
ロパノール中の０.１Ｎ塩酸(３４ml)を用いて塩酸塩を
調製した。この溶液を濃縮し、残留物をアセトン中で結
晶化して白色固体(１.３２g)を得た。 融点：２３１〜２３５℃(分解)。
【００２５】実施例３ (＋)−２−[{３−[４−(５−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・フマル酸塩（化合物Ｎo.２ｂ）３.１ (−)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 酢酸 １−クロロ−３−(１,３−ジオキソ−１Ｈ(２Ｈ)
−イソインドール−２−イル)−２−プロピル(４g；０.
００９モル)をtert−ブチルメチルエーテル(５０ml)に
溶解し、リン酸緩衝液[リン酸二水素カリウムおよびリ
ン酸水素二カリウム、０.０１Ｍ、pＨ７.２](２００m
l)、次いでブタ肝臓アセトン粉末(０.４g)を加え、pＨ
スタットを用いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることに
よって混合物のpＨを７.２に維持しながら室温で１８時
間撹拌した。この混合物を濾過し、有機相を分離し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧下に留去した。この残留物をシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した
(シクロヘキサン／酢酸エチルの７０：３０混合液で溶
離)。右旋性のエナンチオマーに富むアルコール(１.５
g)と純粋な左旋性の酢酸エステル(１.６４g)が得られ
た。 酢酸エステルの融点：８８〜９０℃。 旋光度：[α]20 D＝−１７.８°(ｃ＝０.７８；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝９０％。
ルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・フマル酸塩（化合物Ｎo.２ｂ）３.１ (−)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 酢酸 １−クロロ−３−(１,３−ジオキソ−１Ｈ(２Ｈ)
−イソインドール−２−イル)−２−プロピル(４g；０.
００９モル)をtert−ブチルメチルエーテル(５０ml)に
溶解し、リン酸緩衝液[リン酸二水素カリウムおよびリ
ン酸水素二カリウム、０.０１Ｍ、pＨ７.２](２００m
l)、次いでブタ肝臓アセトン粉末(０.４g)を加え、pＨ
スタットを用いて１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることに
よって混合物のpＨを７.２に維持しながら室温で１８時
間撹拌した。この混合物を濾過し、有機相を分離し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を減圧下に留去した。この残留物をシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィーによって精製した
(シクロヘキサン／酢酸エチルの７０：３０混合液で溶
離)。右旋性のエナンチオマーに富むアルコール(１.５
g)と純粋な左旋性の酢酸エステル(１.６４g)が得られ
た。 酢酸エステルの融点：８８〜９０℃。 旋光度：[α]20 D＝−１７.８°(ｃ＝０.７８；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝９０％。
【００２６】この酢酸エステルを１０当量の乾燥塩酸
(塩化アセチル＋メタノール)を用いて２４時間の化学的
加水分解に付し、化学的に純粋な左旋性のアルコール
(１.０３g)を単離した。 融点：７６〜７８℃。 旋光度：[α]20 D＝−２９°(ｃ＝０.３１５；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝９０％(キラルＨＰＬ
Ｃ)。
(塩化アセチル＋メタノール)を用いて２４時間の化学的
加水分解に付し、化学的に純粋な左旋性のアルコール
(１.０３g)を単離した。 融点：７６〜７８℃。 旋光度：[α]20 D＝−２９°(ｃ＝０.３１５；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝９０％(キラルＨＰＬ
Ｃ)。
【００２７】３.２ (＋)−２−{３−[４−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオン (−)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１.０３g；
０.００４モル；ｅｅ＝９０％)および１−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(０.８４g；０.
００４モル)をキシレン(１０ml)に溶解し、この混合物
を痕跡量のヨウ化ナトリウムの存在下に１２時間、還流
温度に加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチ
ルの６０：４０混合液で溶離)によって精製し、白色固
体(０.６２g)を単離した。 融点：１２６〜１３０℃。 旋光度：[α]20 D＝＋４１.５°(ｃ＝０.２６；ＥtＯ
Ｈ)。
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオン (−)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１.０３g；
０.００４モル；ｅｅ＝９０％)および１−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(０.８４g；０.
００４モル)をキシレン(１０ml)に溶解し、この混合物
を痕跡量のヨウ化ナトリウムの存在下に１２時間、還流
温度に加熱した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムのクロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチ
ルの６０：４０混合液で溶離)によって精製し、白色固
体(０.６２g)を単離した。 融点：１２６〜１３０℃。 旋光度：[α]20 D＝＋４１.５°(ｃ＝０.２６；ＥtＯ
Ｈ)。
【００２８】３.３ (＋)−２−[{３−[４−(５−フル
オロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボ
キサミド・フマル酸塩３.３a (＋)−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロピ
ル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.
６２g；０.００１４５モル)をヒドラジン水和物(０.１
５ml；０.００３モル)を含むエタノール(４０ml)に溶解
し、この混合物を還流温度で４時間加熱した。この混合
物を蒸発乾固し、残留物を水(１０ml)および濃塩酸(２.
５ml)に取った。この混合物を還流温度で１.５時間加熱
し、冷却し、そして不溶性物質を濾過して除いた。この
濾液をそのpＨが＞８になるまで３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理し、この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。この有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた後に黄色の
油状物(０.４１g)が得られた。この生成物をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
オロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボ
キサミド・フマル酸塩３.３a (＋)−２−{３−[４−(５−フルオロ−２−メトキシフ
ェニル)−１−ピペラジニル]−２−ヒドロキシプロピ
ル}−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(０.
６２g；０.００１４５モル)をヒドラジン水和物(０.１
５ml；０.００３モル)を含むエタノール(４０ml)に溶解
し、この混合物を還流温度で４時間加熱した。この混合
物を蒸発乾固し、残留物を水(１０ml)および濃塩酸(２.
５ml)に取った。この混合物を還流温度で１.５時間加熱
し、冷却し、そして不溶性物質を濾過して除いた。この
濾液をそのpＨが＞８になるまで３０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で処理し、この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。この有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた後に黄色の
油状物(０.４１g)が得られた。この生成物をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
【００２９】３.３b ２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(０.２４１
g；０.００１５３モル)、炭酸カリウム(０.３４７g；
０.００２５モル)およびヨウ化ナトリウムの結晶を、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記化合物
(０.４１g；０.００１４モル)の溶液に加えた。この混
合物をアルゴン下で５時間、５０℃に加熱した。溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに取り、この溶液を水で洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、生成物(０.７６g)を油状物として得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９７：３混合液で溶離)によって精製し、塩基(０.
５g)を得た。
g；０.００１５３モル)、炭酸カリウム(０.３４７g；
０.００２５モル)およびヨウ化ナトリウムの結晶を、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記化合物
(０.４１g；０.００１４モル)の溶液に加えた。この混
合物をアルゴン下で５時間、５０℃に加熱した。溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルに取り、この溶液を水で洗
浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、生成物(０.７６g)を油状物として得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ルの９７：３混合液で溶離)によって精製し、塩基(０.
５g)を得た。
【００３０】フマル酸塩を調製するために、塩基(０.５
g；０.００１２３モル)をエタノール(２０ml)に加熱し
て溶解し、この溶液にエタノール(８ml)に溶解したフマ
ル酸(０.１４３g；０.００１２３モル)を加えた。この
溶液を最初の容量の９０％まで濃縮し、沈澱が生成する
までこの濃縮液に酢酸エチルを加えた。不溶性物質を濾
過し、獣炭の存在下に加熱メタノール中に取った。濾過
した後、化合物を再結晶し、中性のフマル酸塩(０.３２
５g)を得た。 融点：１６３〜１６７℃。 旋光度：[α]20 D＝＋１０.５°(ｃ＝０.５３；ＥtＯ
Ｈ)。
g；０.００１２３モル)をエタノール(２０ml)に加熱し
て溶解し、この溶液にエタノール(８ml)に溶解したフマ
ル酸(０.１４３g；０.００１２３モル)を加えた。この
溶液を最初の容量の９０％まで濃縮し、沈澱が生成する
までこの濃縮液に酢酸エチルを加えた。不溶性物質を濾
過し、獣炭の存在下に加熱メタノール中に取った。濾過
した後、化合物を再結晶し、中性のフマル酸塩(０.３２
５g)を得た。 融点：１６３〜１６７℃。 旋光度：[α]20 D＝＋１０.５°(ｃ＝０.５３；ＥtＯ
Ｈ)。
【００３１】実施例４ (−)−２−[{３−[４−(５−フ
ルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・フマル酸塩（化合物Ｎo.２ａ）４.１ (＋)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 実施例３.１で得た右旋性エナンチオマーに富むアルコ
ール(１.５g；０.００６２６モル)を、テトラヒドロフ
ラン(２５ml)中、トリエチルアミン(３.１６７g；０.０
３１３モル)およびリパーゼＰ(０.８g)の存在下に酢酸
ビニル(３.７７g；０.０４３８モル)を用いて、室温で
４日間、アセチル化を行なった。シリカゲルカラムのク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチルの７０：３０
混合液で溶離)によって精製した後に、化学的に純粋な
右旋性アルコール(１.０２g)を最後に単離した。 旋光度：[α]20 D＝＋２６.２°(ｃ＝０.３１；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝８５％(キラルＨＰＬ
Ｃ)。
ルオロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−
２−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカル
ボキサミド・フマル酸塩（化合物Ｎo.２ａ）４.１ (＋)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピ
ル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン 実施例３.１で得た右旋性エナンチオマーに富むアルコ
ール(１.５g；０.００６２６モル)を、テトラヒドロフ
ラン(２５ml)中、トリエチルアミン(３.１６７g；０.０
３１３モル)およびリパーゼＰ(０.８g)の存在下に酢酸
ビニル(３.７７g；０.０４３８モル)を用いて、室温で
４日間、アセチル化を行なった。シリカゲルカラムのク
ロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチルの７０：３０
混合液で溶離)によって精製した後に、化学的に純粋な
右旋性アルコール(１.０２g)を最後に単離した。 旋光度：[α]20 D＝＋２６.２°(ｃ＝０.３１；ＥtＯ
Ｈ)。 エナンチオマー過剰度：ｅｅ＝８５％(キラルＨＰＬ
Ｃ)。
【００３２】４.２ (−)−２−{３−[４−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオン (＋)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１.０２g；
０.００４モル；ｅｅ＝８５％)および１−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(０.８４g；０.
００４モル)をキシレン(１０ml)に溶解し、この混合物
を痕跡量のヨウ化ナトリウムの存在下に１２時間、還流
温度に加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィー(ジクロロメタン／
メタノールの９０：１０混合液で溶離)によって精製
し、黄色固体(１.３g)を得た。この生成物をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
ヒドロキシプロピル}−１Ｈ−イソインドール−１,３
(２Ｈ)−ジオン (＋)−２−(３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル)−１
Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１.０２g；
０.００４モル；ｅｅ＝８５％)および１−(５−フルオ
ロ−２−メトキシフェニル)ピペラジン(０.８４g；０.
００４モル)をキシレン(１０ml)に溶解し、この混合物
を痕跡量のヨウ化ナトリウムの存在下に１２時間、還流
温度に加熱した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリ
カゲルカラムのクロマトグラフィー(ジクロロメタン／
メタノールの９０：１０混合液で溶離)によって精製
し、黄色固体(１.３g)を得た。この生成物をさらに精製
することなく次の工程に用いた。
【００３３】４.３ (−)−２−[{３−[４−(５−フル
オロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボ
キサミド・フマル酸塩４.３a 上記化合物(１.３g)をエタノール(４０ml)に溶解し、こ
の混合液をヒドラジン水和物(０.１５７g；０.００３モ
ル)の存在下に還流温度で１.５時間加熱した。この混合
物を減圧下に濃縮し、残留物を水(２０ml)および濃塩酸
(５ml)で処理した。この混合物を還流温度で１.５時間
加熱し、冷却し、不溶性物質を濾過して除き、この濾液
をそのpＨが＞８になるまで３０％水酸化ナトリウム溶
液で処理した。沈澱が生成した後に有機相を分離し、乾
燥し、そして溶媒を減圧下に留去すると、黄色の油状物
(０.３５g)が得られた。この生成物をさらに精製するこ
となく次の工程に用いた。
オロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−ヒドロキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボ
キサミド・フマル酸塩４.３a 上記化合物(１.３g)をエタノール(４０ml)に溶解し、こ
の混合液をヒドラジン水和物(０.１５７g；０.００３モ
ル)の存在下に還流温度で１.５時間加熱した。この混合
物を減圧下に濃縮し、残留物を水(２０ml)および濃塩酸
(５ml)で処理した。この混合物を還流温度で１.５時間
加熱し、冷却し、不溶性物質を濾過して除き、この濾液
をそのpＨが＞８になるまで３０％水酸化ナトリウム溶
液で処理した。沈澱が生成した後に有機相を分離し、乾
燥し、そして溶媒を減圧下に留去すると、黄色の油状物
(０.３５g)が得られた。この生成物をさらに精製するこ
となく次の工程に用いた。
【００３４】４.３b ２−クロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(０.２０７
g；０.００１３２モル)、炭酸カリウム(０.２７３g；
０.００２１モル)およびヨウ化ナトリウムの結晶を、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の上で得た化
合物(０.３５g；０.００１２モル)の溶液に加えた。こ
の混合物をアルゴン下で５時間、５０℃に加熱した。溶
媒を減圧下に留去すると油状物が得られ、この油状物を
シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン／メタノールの９７：３混合液で溶離)によって精製
し、塩基(０.２９０g)を単離した。
g；０.００１３２モル)、炭酸カリウム(０.２７３g；
０.００２１モル)およびヨウ化ナトリウムの結晶を、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の上で得た化
合物(０.３５g；０.００１２モル)の溶液に加えた。こ
の混合物をアルゴン下で５時間、５０℃に加熱した。溶
媒を減圧下に留去すると油状物が得られ、この油状物を
シリカゲルカラムのクロマトグラフィー(ジクロロメタ
ン／メタノールの９７：３混合液で溶離)によって精製
し、塩基(０.２９０g)を単離した。
【００３５】この塩基のフマル酸塩は、塩基をエタノー
ル(１０ml)に加熱して溶解し、エタノール(４ml)に溶解
したフマル酸(０.０８３g；０.０００７２モル)を加る
ことによって調製した。この溶液を最初の容量の９０％
まで減圧下に濃縮し、沈澱が生成するまでこの濃縮液に
酢酸エチルを加えた。この固体を濾過し、乾燥した。 融点：１６１〜１６３℃。 旋光度：[α]20 D＝−８.２５°(ｃ＝０.５７；ＥtＯ
Ｈ)。
ル(１０ml)に加熱して溶解し、エタノール(４ml)に溶解
したフマル酸(０.０８３g；０.０００７２モル)を加る
ことによって調製した。この溶液を最初の容量の９０％
まで減圧下に濃縮し、沈澱が生成するまでこの濃縮液に
酢酸エチルを加えた。この固体を濾過し、乾燥した。 融点：１６１〜１６３℃。 旋光度：[α]20 D＝−８.２５°(ｃ＝０.５７；ＥtＯ
Ｈ)。
【００３６】実施例５ (±)−２−[{３−[４−(５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−メトキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキ
サミド（化合物Ｎo.７）５.１ (±)−α−(トリフェニルメチルアミノメチル)
−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペ
ラジンエタノール ジクロロメタン(１５０ml)中の(±)−α−(アミノメチ
ル)−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−
ピペラジンエタノール(５.８９g；純度９０％；０.０２
０モルに等しい)の溶液にトリエチルアミン(３ml；２.
１７５gに等しい；０.０２１５モル)を加えた。この混
合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン(１５０ml)に溶
解したトリフェニルメチルクロリド(５.４５g；０.０１
９５モル)の溶液を６時間かかって加えた。この混合物
を２時間撹拌し、次いで一晩放置した。これを炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理し、沈澱が生成した後に有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。この残留物をアセトニトリルで処理し、
冷却して生成物を結晶化させた。ベージュ色の固体(８.
５５g)が得られた。 融点：１７０.５〜１７２.５℃。
ロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２
−メトキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキ
サミド（化合物Ｎo.７）５.１ (±)−α−(トリフェニルメチルアミノメチル)
−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペ
ラジンエタノール ジクロロメタン(１５０ml)中の(±)−α−(アミノメチ
ル)−４−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−
ピペラジンエタノール(５.８９g；純度９０％；０.０２
０モルに等しい)の溶液にトリエチルアミン(３ml；２.
１７５gに等しい；０.０２１５モル)を加えた。この混
合物を０℃まで冷却し、ジクロロメタン(１５０ml)に溶
解したトリフェニルメチルクロリド(５.４５g；０.０１
９５モル)の溶液を６時間かかって加えた。この混合物
を２時間撹拌し、次いで一晩放置した。これを炭酸水素
ナトリウム水溶液で処理し、沈澱が生成した後に有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去した。この残留物をアセトニトリルで処理し、
冷却して生成物を結晶化させた。ベージュ色の固体(８.
５５g)が得られた。 融点：１７０.５〜１７２.５℃。
【００３７】５.２ (±)−３−[４−(５−クロロ−２
−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−メトキ
シプロパンアミン５.２a (±)−α−(トリフェニルメチルアミノメチル)−４−
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジン
エタノール(３g；０.００５５モル)、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(１ml)、およびヨウ化メチル(３.４２g；
０.０２４１モル)を、予めペンタンで洗浄した油中６０
〜６５％の水素化ナトリウム懸濁液(１g；０.０２５〜
０.０２７モル)のテトラヒドロフラン(２５ml)中の懸濁
液に加えた。この混合物を４５〜５０℃で４時間加熱
し、次いで冷却し、メタノールを滴下した。溶媒を減圧
下に留去し、その残留物をシリカゲルカラムのクロマト
グラフィー(シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／
ジクロロメタンの５０：５０混合液で溶離)で精製して
化合物(１.５g)を単離した。この生成物をさらに精製す
ることなく次の工程に用いた。
−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−メトキ
シプロパンアミン５.２a (±)−α−(トリフェニルメチルアミノメチル)−４−
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジン
エタノール(３g；０.００５５モル)、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(１ml)、およびヨウ化メチル(３.４２g；
０.０２４１モル)を、予めペンタンで洗浄した油中６０
〜６５％の水素化ナトリウム懸濁液(１g；０.０２５〜
０.０２７モル)のテトラヒドロフラン(２５ml)中の懸濁
液に加えた。この混合物を４５〜５０℃で４時間加熱
し、次いで冷却し、メタノールを滴下した。溶媒を減圧
下に留去し、その残留物をシリカゲルカラムのクロマト
グラフィー(シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／
ジクロロメタンの５０：５０混合液で溶離)で精製して
化合物(１.５g)を単離した。この生成物をさらに精製す
ることなく次の工程に用いた。
【００３８】５.２b 上で得た化合物(２.９g；０.０５２モル)のメタノール
(８０ml)中の溶液中に乾燥塩酸ガスを１０分間通した。
この混合物を０.５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に
留去した。この残留物を水とジクロロメタンで、および
３０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
し、固体(１.７g)を得た。この生成物をさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。
(８０ml)中の溶液中に乾燥塩酸ガスを１０分間通した。
この混合物を０.５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に
留去した。この残留物を水とジクロロメタンで、および
３０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去
し、固体(１.７g)を得た。この生成物をさらに精製する
ことなく次の工程に用いた。
【００３９】５.３ (±)−２−[{３−[４−(５−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
メトキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキサ
ミド 上で得た化合物(１.６５g；０.００５２モル)、２−ク
ロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(０.８１g；０.０
０５１モル)、および炭酸カリウム(０.８５g；０.００
６１モル)を、順にアセトニトリル(７０ml)中に加え、
この混合物を還流温度で７時間加熱した。この混合物を
冷却し、次いで濃縮乾固した。残留物を水およびジクロ
ロメタンで処理し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。この残留物をシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン、次いでジクロロメタ
ン／酢酸エチルの５０：５０混合液、次いでジクロロメ
タン／メタノールの９９：１混合液、次いで９０：１０
混合液で溶離)によって精製し、淡黄色の固体(０.８１
g)を単離した。 融点：１５２.５〜１５４℃。
ロ−２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−２−
メトキシプロピル}アミノ]−４−ピリミジンカルボキサ
ミド 上で得た化合物(１.６５g；０.００５２モル)、２−ク
ロロ−４−ピリミジンカルボキサミド(０.８１g；０.０
０５１モル)、および炭酸カリウム(０.８５g；０.００
６１モル)を、順にアセトニトリル(７０ml)中に加え、
この混合物を還流温度で７時間加熱した。この混合物を
冷却し、次いで濃縮乾固した。残留物を水およびジクロ
ロメタンで処理し、有機相を分離し、乾燥し、溶媒を減
圧下に留去した。この残留物をシリカゲルカラムのクロ
マトグラフィー(ジクロロメタン、次いでジクロロメタ
ン／酢酸エチルの５０：５０混合液、次いでジクロロメ
タン／メタノールの９９：１混合液、次いで９０：１０
混合液で溶離)によって精製し、淡黄色の固体(０.８１
g)を単離した。 融点：１５２.５〜１５４℃。
【００４０】以下に挙げる表１は、本発明のいくつかの
化合物の化学的構造および物理的性質を示すものであ
る。
化合物の化学的構造および物理的性質を示すものであ
る。
【表１】
【化１２】 Ｎo. Ｘ Ｒ1 Ｒ2 塩 融点(℃) １ 3-Cl H H HCl 249〜250 ２ 5-F、2-OCH3 H H 1/2fum 199.5〜202.5 ２a [α]25 D= -8.25°(c=0.57;H2O) fum 161〜163 ２b [α]25 D= +10.5°(c=0.53;H2O) 1/2fum 163〜167 ３ 5-Cl、2-OCH3 H H HCl 231〜235(dcp) ４ 2-cC3H5 H H HCl 253〜254 ５ 5-Cl、2-OCH3 H CH3 HCl 231〜235(dcp) ６ 2-cC3H5 H CH3 HCl 194〜198 ７ 5-Cl、2-OCH3 CH3 H − 152.5〜154８ 5-Cl、2-OCH3 nC3H7 H − 147〜148 表中、化合物２aおよび２bはそれぞれ化合物２の左旋性
および右旋性エナンチオマーであり；「Ｘ」欄の「cＣ
3Ｈ5」はシクロプロピル基を表し；「Ｒ1」欄の「nＣ3Ｈ7」
はプロピル基を表し；「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を表
し、「fum」はフマル酸塩を表し、「1/2fum」は中性のフマ
ル酸塩を表し、「−」は塩基の状態の化合物を表し；「融
点(℃)」の欄の「(dcp)」は分解を伴う融点を表す。
および右旋性エナンチオマーであり；「Ｘ」欄の「cＣ
3Ｈ5」はシクロプロピル基を表し；「Ｒ1」欄の「nＣ3Ｈ7」
はプロピル基を表し；「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を表
し、「fum」はフマル酸塩を表し、「1/2fum」は中性のフマ
ル酸塩を表し、「−」は塩基の状態の化合物を表し；「融
点(℃)」の欄の「(dcp)」は分解を伴う融点を表す。
【００４１】本発明の化合物を、下部尿路のα1−アド
レナリン受容体に対するアンタゴニスト活性について調
べた。これら化合物のインビトロ活性を単離したウサギ
の尿道で試験した。成体ウサギ尿道のリングをＵedaら
［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０３， ２４
９−２５４ （１９８４）］の方法に従って調製し、次
いでノルアドレナリンに対する感作の後にフェニレフリ
ンに対する濃度−応答曲線を試験化合物の存在下および
非存在下で測定した。 各化合物のα1−アドレナリン作動性の拮抗作用の強さ
はpＡ2、即ち、アンタゴニストの存在下でアンタゴニス
トの非存在下の場合と同じ作用を得るためにはアゴニス
ト濃度を２倍にしなければならないアンタゴニストのモ
ル濃度の真数を算出することによって評価した。本化合
物のpＡ2値は５.５〜９のオーダーであった。
レナリン受容体に対するアンタゴニスト活性について調
べた。これら化合物のインビトロ活性を単離したウサギ
の尿道で試験した。成体ウサギ尿道のリングをＵedaら
［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １０３， ２４
９−２５４ （１９８４）］の方法に従って調製し、次
いでノルアドレナリンに対する感作の後にフェニレフリ
ンに対する濃度−応答曲線を試験化合物の存在下および
非存在下で測定した。 各化合物のα1−アドレナリン作動性の拮抗作用の強さ
はpＡ2、即ち、アンタゴニストの存在下でアンタゴニス
トの非存在下の場合と同じ作用を得るためにはアゴニス
ト濃度を２倍にしなければならないアンタゴニストのモ
ル濃度の真数を算出することによって評価した。本化合
物のpＡ2値は５.５〜９のオーダーであった。
【００４２】本発明化合物のインビボ活性は、麻酔ネコ
の下腹神経の交感神経線維の刺激によって生成する尿道
緊張亢進に対するこれら化合物の作用について調べた。
成体雄性ネコをペントバルビトンナトリウムで麻酔し、
Ｔheobald[J.Auton.Pharmac. 3, 235-239 (1983)]の方
法に従って下腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道
の緊張亢進が得られるように調製した。下腹神経の電気
刺激に対する尿道の収縮反応を、１〜１,０００μg／kg
の漸増用量の試験化合物の静脈内投与の前後に測定し
た。各化合物のα1−アドレナリン作動性の拮抗作用の
強さはＩＤ50、即ち、尿道の緊張亢進を５０％阻害する
用量を算出することによって評価した。本化合物のＩＤ
50値は０.０１〜１mg／kgのオーダーであった。
の下腹神経の交感神経線維の刺激によって生成する尿道
緊張亢進に対するこれら化合物の作用について調べた。
成体雄性ネコをペントバルビトンナトリウムで麻酔し、
Ｔheobald[J.Auton.Pharmac. 3, 235-239 (1983)]の方
法に従って下腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道
の緊張亢進が得られるように調製した。下腹神経の電気
刺激に対する尿道の収縮反応を、１〜１,０００μg／kg
の漸増用量の試験化合物の静脈内投与の前後に測定し
た。各化合物のα1−アドレナリン作動性の拮抗作用の
強さはＩＤ50、即ち、尿道の緊張亢進を５０％阻害する
用量を算出することによって評価した。本化合物のＩＤ
50値は０.０１〜１mg／kgのオーダーであった。
【００４３】これら試験の結果から、筋肉をα1−アド
レナリン作動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺
激したときに、本発明の化合物が下部尿路(尿道)の平滑
筋のα1−アドレナリン受容体に対してインビトロでア
ンタゴニスト活性を示すことがわかる。インビボにおい
て、これら化合物は交感神経刺激によって生成する尿道
の緊張亢進を阻害する。
レナリン作動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺
激したときに、本発明の化合物が下部尿路(尿道)の平滑
筋のα1−アドレナリン受容体に対してインビトロでア
ンタゴニスト活性を示すことがわかる。インビボにおい
て、これら化合物は交感神経刺激によって生成する尿道
の緊張亢進を阻害する。
【００４４】従って、本発明の化合物は、下部尿路のα
−アドレナリン作動性の系の機能亢進を伴う疾患および
病気の対症治療に、特に前立腺の良性肥大、排尿障害お
よび頻尿の治療に用いることができる。この目的のため
には、本化合物は、薬学的な賦形剤と組合せた腸内また
は非経口投与に適したあらゆる形態、例えば錠剤、糖
剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセルを含む)、液剤また
は懸濁剤(経口または注射用)および座剤の形態で存在し
ていてよい。本化合物の含有量は活性物質の１日用量が
０.５〜５００mgとなるような量である。
−アドレナリン作動性の系の機能亢進を伴う疾患および
病気の対症治療に、特に前立腺の良性肥大、排尿障害お
よび頻尿の治療に用いることができる。この目的のため
には、本化合物は、薬学的な賦形剤と組合せた腸内また
は非経口投与に適したあらゆる形態、例えば錠剤、糖
剤、カプセル剤(硬ゼラチンカプセルを含む)、液剤また
は懸濁剤(経口または注射用)および座剤の形態で存在し
ていてよい。本化合物の含有量は活性物質の１日用量が
０.５〜５００mgとなるような量である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルレット・ティシドル フランス91400オルセ、リュ・ドゥ・パリ 69番
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびシク
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表し、 Ｒ1は水素原子またはＣ1〜Ｃ3アルキル基を表し、そし
てＲ2は水素原子またはメチル基を表す]で示される純粋
なエナンチオマーまたはエナンチオマーの混合物の形態
にある４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、ならびに
その薬学的に許容しうる酸の付加塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物の製造方法であ
って、一般式(II)： 【化２】 [式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、メトキシおよびシク
ロプロピルから選ばれる１またはそれ以上の原子および
／または基を表す]で示されるピペラジンを式(III)また
は(III')： 【化３】 【化４】 [式中、Ｙはフタルイミド基を表す]で示される反応物質
と反応させて、一般式(IVa)： 【化５】 [式中、ＸおよびＹは上記定義に同じ]で示される誘導体
を得、次いで (a)Ｒ1が水素原子である式(Ｉ)で示される最終化合物が
所望であるときには、得られた一般式(IVa)で示される
誘導体をヒドラジン水和物で処理し、次いで塩酸水溶液
で処理して、Ｒ1およびＲ'がそれぞれ水素原子を表す一
般式(Ｖ)： 【化６】 で示されるアミンの塩酸塩を得るか、または (b)Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキル基である式(Ｉ)で示される最
終化合物が所望であるときには、得られた一般式(IVa)
で示される誘導体を、初めにこの式(IVa)の化合物をヒ
ドラジン水和物を用いて脱保護し、次いで得られた遊離
アミンをトリフェニルメチルクロリドを用いて保護する
ことによって、一般式(IVb)： 【化７】 [式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｚはトリフェニル
メチル基を表す]で示される化合物に変換し、次いでこ
の式(IVb)の化合物を塩基の存在下にＣ1〜Ｃ3アルキル
ハライドと反応させ、得られた化合物のアミン官能基を
プロトン性溶媒中で塩酸ガスを用いて脱保護して、Ｒ1
がＣ1〜Ｃ3アルキル基を表し、Ｒ'が水素原子を表す一
般式(Ｖ)： 【化８】 で示されるアミンの塩酸塩を得、次いでＲ2がメチル基
である式(Ｉ)で示される化合物が所望であるときには、
一般式(Ｖ)で示される化合物をギ酸アルキルで処理し、
次いで得られたＲ'がホルミル基である一般式(Ｖ)で示
されるホルミル誘導体を水素化アルミニウムリチウムの
存在下に還元し、そして最後にＲ'が水素原子またはメ
チル基を表す一般式(Ｖ)で示される化合物を２−クロロ
−４−ピリミジンカルボキサミドと反応させることを特
徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物を含有すること
を特徴とする医薬製品。 - 【請求項４】 請求項１に記載の化合物を任意の適当な
賦形剤と共に含有することを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107937 | 1991-06-27 | ||
| FR9107937A FR2678271B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186434A true JPH05186434A (ja) | 1993-07-27 |
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ID=9414357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16894792A Expired - Fee Related JP3160371B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | ４−ピリミジンカルボキサミド誘導体、その製造方法および治療への応用 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5244901A (ja) |
| EP (1) | EP0522915B1 (ja) |
| JP (1) | JP3160371B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1067884A (ja) |
| AT (1) | ATE135348T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2072528A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ9202002A3 (ja) |
| DE (1) | DE69208955T2 (ja) |
| DK (1) | DK0522915T3 (ja) |
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| FI (1) | FI922983A (ja) |
| FR (1) | FR2678271B1 (ja) |
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| MX (1) | MX9203331A (ja) |
| NO (1) | NO922524L (ja) |
| PL (1) | PL295021A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA924787B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063705A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-ジ（環式基）置換ベンゼン化合物 |
| WO2006134955A1 (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １，２－ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体 |
| US7410971B2 (en) | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
| US7910734B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-03-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| ES2073951T3 (es) * | 1992-07-03 | 1995-08-16 | Synthelabo | Derivados de 2-amino-n-(((4-(aminocarbonil)pirimidin-2-il)amino)alquil)pirimidina-4-carboxamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| US5889010A (en) * | 1995-05-18 | 1999-03-30 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity |
| PL199355B1 (pl) | 1997-11-07 | 2008-09-30 | Upjohn Co | Drugorzędowy (S)-alkohol i sposób jego wytwarzania oraz sposób wytwarzania (S)-3-karboaminoalkoholu |
| TW536538B (en) | 1998-02-20 | 2003-06-11 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| ZA991319B (en) * | 1998-02-20 | 2000-11-20 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novel phthalimido arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia. |
| EP1346983A3 (en) * | 1998-02-20 | 2003-12-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Phthalimido arylpiperazines as alpha 1A receptor antagonists useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| MXPA00010805A (es) * | 1998-05-06 | 2002-05-08 | Univ Duke | Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior. |
| JP3519302B2 (ja) | 1999-02-09 | 2004-04-12 | 株式会社東海理化電機製作所 | ウエビング巻取装置用プリテンショナー |
| KR100566189B1 (ko) * | 1999-12-29 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| KR100566188B1 (ko) * | 1999-11-27 | 2006-03-29 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 5-피리미딘카르복스아미드 유도체 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
| EP1539610A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-06-15 | Pfizer Products Inc. | Apparatus for dispensing articles |
| US20060276465A1 (en) * | 2003-12-26 | 2006-12-07 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic) substituted benzene compounds |
| US20090312344A1 (en) * | 2004-05-31 | 2009-12-17 | Mohammad Salman | Arylpiperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists |
| SE0402200D0 (sv) * | 2004-09-13 | 2004-09-13 | Astrazeneca Ab | New process II |
| US20090163715A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Intermediate in Production of [2-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)phenyl]Piperazine Compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2143730A (en) * | 1932-05-27 | 1939-01-10 | Apex Electrical Mfg Co | Clothes washer |
| DE2143730A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2620121B1 (fr) * | 1987-09-09 | 1990-01-05 | Synthelabo | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
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-
1996
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005063705A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Eisai Co., Ltd. | 1,2-ジ（環式基）置換ベンゼン化合物 |
| KR100782966B1 (ko) * | 2003-12-26 | 2007-12-07 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 1,2-디(고리식기)치환 벤젠 화합물 |
| US7425554B2 (en) | 2003-12-26 | 2008-09-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
| US7910734B2 (en) | 2004-12-20 | 2011-03-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Crystal and salt of 1-cyclopropylmethyl-4-[2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]piperazine |
| US7410971B2 (en) | 2004-12-24 | 2008-08-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | 1,2-di(cyclic)substituted benzene compounds |
| WO2006134955A1 (ja) * | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | １，２－ジ（環式基）置換ベンゼン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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