JPS6197266A - ピラゾール誘導体類、その製法及びその含有医薬組成物 - Google Patents

ピラゾール誘導体類、その製法及びその含有医薬組成物

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JPS6197266A
JPS6197266A JP60229761A JP22976185A JPS6197266A JP S6197266 A JPS6197266 A JP S6197266A JP 60229761 A JP60229761 A JP 60229761A JP 22976185 A JP22976185 A JP 22976185A JP S6197266 A JPS6197266 A JP S6197266A
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nitrogen atom
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hydrogen atom
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JP60229761A
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ロルフ・ハーター
ヘルムート・シクアネイダー
ピーター・マースドーフ
シユテフアーン・ポステイウス
イーシユトバーン・ゼーレニー
クルト・ヘニング・アーレンズ
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Heumann Ludwig and Co GmbH
Original Assignee
Heumann Ludwig and Co GmbH
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38Nitrogen atoms
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    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D231/52Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
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    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ヒスタミンH8受容体高選択亭用を有する
新規なピラゾール誘導体、その製造方法、これらの化合
物を含有するヒスタミン■ 受容体阻害活性を事する医
薬組成物、治療のためのこれらの化合物の用途に関する
シメチジンや2ニテジン唸すでに抗潰瘍剤として治療に
使われている。これらの両者の薬剤は半減期が割合短か
く、それ故に160〜300qをそれぞれ治療に適した
形態で含有した錠剤が1日に数回投与されることを必要
とする0従って全般の薬理学的性質がシメチジンや2ニ
テジ/よシも優れた抗潰瘍剤の必要性がある0この発明
の化合物紘特殊&H拮抗活性を有するのでヒスタミン拮
抗質で刺激されたとき胃酸の分泌を抑制する。
(Ash及び5hild 、 ” Br1t 、J −
Pharmocal 。
Chemotherapy ” 2ユ、427(196
6):Black等、”Nature ”、236,3
85(1982))この発明の化合物の薬理活性は、西
独公開特許第2734070号明細書の改良方法を用い
潅流ラット胃で例証しうるものであるし、またモルモッ
トの心房の生体外のPA、値の決定によっても例証しう
るものである( Ar15ns著 Molecular
Pharmacplogy、  1巻、1964年、ニ
ューヨーク、アカデミツクブレス社発行参照)加えて、
そのH8−拮抗活性は、Black等の方法(” Na
ture ’234.385(1972))K従い、覚
醒穴のノーイデンハイン小胃で例証され、覚醒猫の原で
も例証される。
この発明の新規化合物は、またモルモットの摘出層の収
縮頻度に関するヒスタミン効果に拮抗する。しかし、摘
出胃腸平滑筋でのヒスタミン訴因収縮には収縮がH拮抗
物で作られた場合効果を示さない。ヒスタミン−H3−
受容体を阻害する物質は、基底の胃酸分易およびガスト
リノ、ヒスタミン、メタク冒リン又は食物で誘因される
胃酸の分泌の両者に阻害効果を有するので、この発明の
化合物は胃酸の過剰分路による消化性潰瘍の治療及び胃
酸過多症の治療に用いることができる。
この発明の目的はヒスタミン−R2受容体に対する改良
効果を有する阻害剤を提供することにある0この目的は
この発明によって達せられる。
この発明は、一般式(1): (式中RとRとはそれぞれ独立して水素原子、直鎖もし
くは分枝鎖である炭素数1’−3のアルキル基、又aR
とRとは窒素原子と共に、窒素原子を含む4〜7員の脂
環式複素環基: n Jd 2〜6の整数;8社水素原
子、メチル基又社エチル基を表わす)で表わされる新規
なピラゾール誘導体ならびにその生理的に受容な塩及び
含水化合物に関する。
一般式α)中、RとRとはそれぞれ独立して水素原子又
は直鎖もしくは分枝鎖である炭素数1〜3のアルキル基
を表わす。直鎖もしく線分枝鎖であるアルキル基の例と
しては、メチル、エチル。
l−プロピル又はn−プロピル基が挙げられ、メチル及
びエチル基が好ましい。又、置換基であるRとRとは、
窒素原子と結合しこれを介して窒素原子を含有する4〜
7員の異項環基を形成する。
異項環の例としては、アセテジン、ピロリジン。
ピペリジン、ホそピペリジン環などが挙げら五、ピロリ
ジン及びピペリジン環が好ましい。nは2〜6の整数で
あシ、3が好ましいOaは水素原子、メチル基又はエチ
ル基であル、メチル基が好ましい。
互変異性一般式α)で表わされるこの発明の化合物の好
ましいグループは、Rが水素原子であり雪 Rが水素原子又はメチル、エチル、I−プロピル又はn
−プロピル基である直鎖もしくは分枝鎖の炭素数1〜3
のアルキル基である化合物である0この発明の化合物の
他の好ましいグループは、Rが例えばメチル、エチル、
プロピオン酸である直鎖もしくは分枝鎖の炭素数1〜3
のアルキル基特にメチル基であシ、R4,tた直鎖もし
くは分枝鎖の炭素数1〜3のアルキル基、特、Kメチル
基である化合物でちる。
この発明の化合物の他の好ましいグループは、RとRと
が共にメチル基である化合物である。
好ましい化合物の例を以下に挙げる。
1−メチル−5−(3−(3−(ピペリジノメチル)フ
ェノキシ〕プμビルアミノ〕−3−ヒドロキシ−IH−
ピラゾール、 1−メチル−5−(3−(3−(ピロリドツメチル)フ
ェノキシフプロピルアミノ〕−3−ヒドロキシ−IH−
ピラゾール、 l−メチル−5’ −(3−(3−(ジメチルアミノメ
チル)フェノキシ〕プロピルアミノ〕−3−ヒドロキシ
−IH−ピラゾール、 1−メチル−5−(4−(3−(ピペリジノメチル)フ
ェノキシコブチルアミノ〕−3−とド四キシーIH−ピ
ラゾール、 1−メチル−5−(4−(3−(ピロリジノメチル)フ
ェノキシ〕ブチルアミノ〕−3−ヒトpキシ−IH−ピ
ラゾール、 l−メチル−5−(6−(3−(ピペリジノメチル)フ
ェノキシ〕へキシルアミノコ−3−ヒドロキシ−IH−
ピラゾール 及び 5−(3−(3−(ピペリジノメチ
ル)フェノキシフプロピルアミノ〕−3−ヒドロキシ−
IH−ピラゾール0この発明の化合物L1上記の一対の
弐に相当する互変異性の形態で存在する。それ故に、こ
の発明は全ての互換変性の化合物を、その生理的に受容
な含水化合物及び塩と同様に含むものである。
塩は無機酸又は有機酸を用いて、公知の方法で製造する
ことができる。塩としては例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸
(無機酸)の塩や、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
フェニル酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンス
ルホン酸などの有機酸の塩が挙げられる。
この発明の化合物は、一般式@: R1 (式中、R、R、R及びnは前記一般式α)における定
義と同一)で表わされる化合物を酸水溶液中で反応させ
て一般式(ηで表わされる化合物を製造し、得られた化
合物を任意にその生理的に受容な塩に導くことを特徴と
する方法で作られる。
この反応は例えば還流温度下の濃塩醗中で行なわれる。
反応時間線数時間、例えば18時間である。所望の化合
物は通常の方法、例えばクロマトグラフィー精製や結晶
化によって精製、単離される0 後記する中間生成物は、R、GompperとW−T6
pil(Ch・m、 Bsr 、 95 、2871 
(1962)  。
Chsm 、 Bar 、95 、2881 (196
2) )の方法によって製造した。
この発明の化合物は投与に適した形態に製剤することか
できる。それ故にこの発明はヒトもしくは家蓄用医薬と
してこの発明の化合物を少なくともひとつ含有する医薬
用組成物を提供するものである。このような医薬用組成
物は1以上の薬理学的に受容な担体もしくは希釈剤を用
いて通常の方法で製造することができる。
この発明の化合物は経口投与、口腔投与、局所投与、非
経口投与または直腸投与用に製剤することができるが経
口投与用として製剤することが好ましい。
経口投与用の製剤は適切表希釈剤を用い公知の方法で、
例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸
濁剤などの形態にして提供される。
口腔投与用の製剤は通常の方法で錠剤、サツシェ(5a
chet)用錠剤の形態にして提供される。
この発明の化合物線、注射又は連続注入による非経口投
与用に製剤化できる。注射用製剤は例えばアンプルに入
れて単位投与屋とすることもできるし、また保存剤を添
加した複数投与用容器に作ることもできる。
この発明の医薬組成物が、油状もしくは水性担体中の懸
濁液、溶液、乳化液などの形態である場合は、懸濁剤、
分散剤及び/又は安定剤のようが製剤補助剤を含有させ
て°もよい。一方、この発明の化合物の活性物質は再生
して使用するため粉末形態であってもよく、この場合、
殺菌されかクパイロジエンの存在しない水のごとき適切
な担体で再生される。
この発明の化合物は直腸投与用として製剤化することが
でき、例えばココアバターや他のグリセリドのような通
常の全開用基剤を含有する全開や、貯留性洸’a (r
etention  enamaa )に製剤化するこ
ともできる。
局所投与用としては、この発明の化合物は通常ノ方法テ
軟膏、クリーム、ゲル、ローション、パウダー又拡スプ
レーとして製剤化することもできる0 経口投与用には、この発明の化合物は患者の状uKもよ
るが、1日当シの合計量5■〜1r、好ましくは5w9
〜250qを、1日当91〜4回で投与するのが適切で
ある。活性有効物質に対する各個人の反応、その製剤の
性質又は製剤投与の時間もしくは間隔によって上記投与
量からはずれた投与を行なう必要がある場合がある0従
って例えばある場合社前記最少量よりも少なくても充分
であシ、また他の場合はその上限以上に必要なときがあ
る。
この発明の化合物は、類似の活性を持つ公知の評判のよ
い医薬用組成物と、全般にわたる薬理学上の特性の改良
により区別される。これ社以下に示す薬理比較テストの
結果よシ明らかである0薬理テスト 実験モデル:党醒猫の屡 (刺激物:ヒスタミン) シメチジン(Clmetidine )比較例:i、v
、ID  1.410mol/Kf実施例1 i、v、 ID  O,03/a+mol /Kg式α
)の他の化合物も同様の薬理活性を示す。
実施例 1 (a)2−シアノ−3−メチルチオ−3−(3−(3−
(ピペリジノメチル)フェノキシ〕プロピルアミノ〕−
プコペンニトリルの製造 3−(3−(k’ベリジノメチル)フェノキシフプロパ
ンアミン1 &1 t (73皿mol)をジエチルエ
ーテル(200mgg)中のビスメチルチオーメテレン
ーマ四ンジニトリル1 !4 f (73mmol)に
室温で加えた。室温で1時間攪拌し、さらに1時間還流
した後、溶媒を減圧下で除去した。赤白色粘性の油状の
残渣社精製せずに次の反応に用いた。
以下得られた油状物の物性を示す。
収量:25.7f(収率95チ) Rf  : 0.45 (AIO中性、酢酸エチル二石
油工一チル=5:2) 元素分析:C3゜H,、N40S (370)’H−N
MRデータ(cDct、内部標準としてTMSを使用)
: δ=1.50i6H。
Z15b112H。
2.39h94H。
!56(s)3H。
λ43(荀2H。
λ83(t)2H。
4.12(t)2H。
6.5−7.46d5H(IHはDOで置換可能) p
pm・ (b)  4−シフ/−1−メ?#−N’−[−〔3−
(ピペリジノメチル)フェノキシップ四ピル〕−ピラゾ
ール−3,5−ジアミンの製造2−シアノ−3−メチル
チオ−3−(3−(,3−ビペリジノメチル)フェノキ
シ〕プロピルアミノ〕−プロペンニトリル25.7f(
69面l1)をエタノール30mgに溶解させ、水(8
0mg)中のメチルヒドラジン40mK85℃で加えた
。この温度で1時間攪拌後、放冷した。水を加えて少し
希釈し、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥
後、有機層を蒸留によって濃縮した。得られた油状の残
渣を酢酸エテル−ジエチルエーテルから結晶化させ、無
色結晶を得た。
以下得られた結晶の物性を示す。
融点:102〜104℃ 収量:1asr(収率66チ) Rf  :0.46(AIO中性、酢酸エチル:イソプ
0パノールに95:5) 元素分析:C2゜H,、N、0 (368)’H−NM
Rデータ(d −DMSO、内部標準としてT M 8
を使用): δ=L42&n16H。
2.00i2H。
2.306j4H。
a、30 (+s) 3 H。
137 (s) 2 H。
12−3.65&Q12H。
4.04(t)2H。
498(s)2H,(DOで置換可能)6.4z(lH
,(DOで置換可能) 鵞 6.7−7.4@4Hppm ・ (c)4−カルホキシアきビー1−メチル−N−〔3−
(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−
ピラゾール−3,5−シアノ/の製造 α。
4−77/−1−/IルーN’−(3−(3−(ピペリ
ジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−ピラゾール−3
,5−ジアミン5.9 f (16,5mmol )と
水酸化ナトリウム(a、slを50幅エタノール(10
0txl )中で16時間還流下で沸騰させた。
反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出後
、硫酸す) +7ウムで乾燥した。真空下で蒸留後得ら
れた黄褐色の残渣を酢酸エチルから再結晶し、無色の結
晶を得た。
以下得られた結晶の物性を示す。
融点:100〜102℃ 収量: &8 f (収率60チ) Rf:0.35(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール
:TKA=85:10:5) 元素分析:C8゜H3゜N602 (386)’H−N
MRデータ(CDC1内部標準 として3 。
TMSを使用): J=L50i6H。
Z Os (cd 2 Ht 137d4H。
λ25−16d2H。
3.43(+5)2H。
161 (s) 3 H。
:L95(s)2に、(Doで置換可能)4、08 (
t) 2 H。
&80(t)IH(Doで置換可能) 6.19(s)2H(Doで置換可能)6.7−7.4
(oj4Hppm − (d)!−メチルー5−[3−(3−(ピペリジノメチ
ル)フェノキシ〕プaピルアミン]−3−とド四キシー
IH−ピラゾール と 5−アミノ−1−メチル−N″−(3−(3−(ピペリ
ジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−1,2−ジヒド
ロービ2ゾール−3−オンの製造 ■。
H3 4−カルボキシアミド−1−メチル−N’−(3−(3
−(ピペリジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−ピラ
ゾール−3,5−ジアミン:A、8f(9、8mmo 
l )を20%塩51(150mg)中で24時間還流
下で沸騰させた。反応混合物を真空下の蒸留で濃縮し次
いで水に溶解させた。炭酸カリウムを加え、生成物を酢
酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下
の蒸留によって溶媒を除去し、茶色の固体の残渣を得た
0この固体を酢酸エチルから再結晶して無色の結晶を得
た0以下得られた結晶の物性を示す。
融点:12&5〜129.5℃ 収量:L8fC収率53チ) Rf:0.6G(シリカゲル、塩化メチレン:メタノー
ル :TEA=85:10:5) 元素分析” I−!1N40□(344)計算値 C6
6,25チ H8,19チ実測値 C65,91チ H
8,05チ”H−NMRデータ(d−DMSO、内部標
準としてTMSを使用): δ=1.446d6H。
1.95d2H。
2.32W4H &08W2H &19(a)3H 3、40(a) 2 H 405(t) 2 H 451(i)IH(Doで置換可能) 鵞 as4(t)xn  (Doで置換可能)6.7−7.
4&94H 8,4−10,0(7”H−ド)IH(DOで置換可能
) 実施例 2 (a)2−シアノ−3−メチルチオ−3−(3−(3−
(ピロリジノメチル)フェノキシ〕プロピルアミノ〕プ
ロペンニトリルの製造 実施例1(a)と同様の方法で製造した。以下物性を示
す。
Rf  : 0.35 (ALO中性、酢酸エテル:石
油工2I −テルエ5:2) 元素分析: C1,H,4N40S  (356)’H
−NMRチー1ccDct :内部1111にトt、テ
TMSを使用): δ=1.80i4H 2,19W2H λ58hj4H 2,62(!1)3H 3、64(!l) 2 H 184i2H 415(t)21 6.6−7.4i5H(IHはDOで置換可能) pp
m・ (b)  4−シアノ−1−メチル−N  −(3−(
3−(ピロリジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−ビ
ラゾール−3,5−ジアミン 印。
実施例1(b)と同様の方法で製造した。
以下得られた無色結晶の物性を示す。
融点=102〜104℃ Rf  : 0.4 (AtO中性、酢酸エチル:イソ
プロ宜 3 パノール=95:5) 元素分析: C,、H,、N60 (354)”H−N
MRデータ(CDC2,内部標準としてTMBを使用)
: δ=178M4H。
115h)2H。
2−526!4H。
138(畠)3H1 3L6G(a)2H。
172(t)2H。
197(s)2H(Doで置換可能) 465(t)IH(Doで置換可能) 6.8−7.4hj4Hppm 。
(c)4−カルボキシアミド−1−メチル−Ns−〔3
−(3−(ピロリジノメチル)フェノキシ〕プpビル〕
−ピラゾール−3,5−ジアミンの製造 α。
実施例1 (e)と同様の方法で製造した0以下得られ
た無色結晶の物性を示す0 融点ニア8〜80℃ Rf:0.24(シリカゲル、酢酸エチル:メタノール
:TEA=85:10:5) 元素分析:C1゜H,、N、O,(s 72 )1H−
NMRデータ(CIXン、内部標準としてTMSを使用
): #=L75i4H。
2.01W2H。
λ50i4H。
3.35&Q)2H。
3.64 (s) 5 H。
λ90(m)2H,(DOで置換可能)407(t)2
H &71(t)IH(Doで置換可能) &1G(1)2H(DOで置換可能) 6.7−7.4h)4HPPm  。
(6) 1−メチル−5−(s−(3−(ピロリジノメ
チル)フェノキシフプロピルアミノ)−3−ヒドロキシ
ーロトビ2ゾール と 5−7ミ/−1−メ?ルーN’−(3−(3−(ピロリ
ジノメチル)フェノキシフプロピル〕1.2−ジヒドロ
−ピッゾール−3−オンの製造 cH1 cH。
実施例1(d)と同様の方法で製造した。以下得られた
無色結晶の物性を示す。
融点=120〜123℃ Rf:0.23(シリカゲル、塩化メチレン:メタノー
ル:TEA=100:10:5) 元素分析: C1,H,、N40.  (33G )’
H−NMRデータ(d −DMSOlTMSを内部標準
として使用): δ=1.88&434H。
L96i2H。
Z43i4H。
&07i2H。
&15(s)3H。
&56(s)2H。
404(t)2H。
表50(s)IH(DOで置換可能) 意 &86(t)IH(Doで置換可能) 鵞 6.8−7.4&n14H。
6.5−9.0(ブロード)IH(Doで置換可能) 
ppm 実施例 3 (a)2−シアノ−3−メチルチオ−3−(6−(3−
(ピペリジノメチル)フェノキシ〕へキシルアミノコプ
ロペンニトリルの製造 実施例IC&)と同様の方法で製造した。以下物性を示
すO Rf  : 0.5 (AjO中性、酢酸エチル:石油
ニーチル=5:2) 元素分析: C,、H3,N40S (412)’H−
NMRデータ(CDC2,内部標準としてTMSを使用
): δ=12−1O&!14H。
!36W4H。
2h64(a)3H。
:L42(s)2H。
154(t)2H。
3.95(t)2H。
&5−6.3(ブロード)IH(Doで置換可能) 6.6−7.4hl)4Hppm 。
(b)  4−シアノ−1−メチル−N’ −(6−C
3−(ピペリジノメチル)フェノキシ〕ヘキシル〕−ビ
2ゾール−3,5−ジアミンの製造Hs 実施例1 (b)と同様の方法で製造した。以下得られ
た無色結晶の物性を示す。
融点:47〜47.5℃ Rf  :0.55(AtO中性、酢酸エテル:イソプ
0パノール=95:5) 元素分析: C,3H,4N、0  (41G )”H
−NMRデータ(’CDCl  、  内ss準とt、
てTMSを使用): δ=125−2.1.Wl 4H。
2.37&Q14H。
3.38(1)3H。
3.44(s)2H。
3.506d2H。
!?−426n15H(3HはDOで置換可能) &7−7.4&Q14Hppm 。
(c)4−カルホキシアきビー1−メチル−N5−〔6
−(3−(ピペリジノメチル)フェノキシ〕ヘキシル〕
−ピラゾール−3,5−ジアミンの製造 実施例1(c)と同様の方法で製造した。
以下得られた無色結晶の物性を示す。
融点:54〜56℃ Rf:0.3g(シリカゲル、酢酸メチル:メタノール
:TEA=85:10:5) 元素分析: C2,H,、N、0.  (428)”H
−NMRf−I CCDC1、内部1[準t!= Lテ
TMSを使用): δ−L2−41d14H。
λ43d4H。
a231d2H。
150(s)2H。
165 (s)、3 H。
401(t)2H。
410(s)2H(DOで置換可能) &83(t)IH(Doで置換可能) 6.35(s)2H(Doで置換可能)6.8−7.5
&rj4Hppm− (d)1−メチル−5−(6−(3−(ピペリジノメチ
ル)フェノキシフヘキシルアミノ)−3−ヒドロキシ−
IH−ピラゾール と 5−アミノ−1−メチル−N’ −(6−(3−(ピペ
リジノメチル)フェノキシ〕ヘキシル〕−1,2−ジヒ
ド謂−ビラゾール−3−オンの製造 α。
α。
実施例1(d)と同様の方法で製造した。以下得られた
無色結晶の物性を示す。
融点=106〜109℃ Rf:0.21(シリカゲル、香酸エチル:メタノール
 :TEA=85:10  二 5 )元素分析: C
,、H,4N40.  (386)’H−NMRデータ
(d−DM80、内部標準としてTMSを使用): δ=1.2−λO&914H 130i4H。
Z92h12H。
λ09(a)3H。
3.0−4.0(ブロード)IH(Doで1換可能) 3、37 (s) 2 H。
3、94 (t) 2 H。
4.42(s)IH(Doで置換可能)鵞 a7s(t)IH(Doで置換可能) 6.7−7.4i4Hppm。
実施例 4 (&) 1−メチル−5−(4−(3−(ピペリジノメ
チル)フェノキシ〕ブチルアミノ〕−3−ヒドロキシ−
IH−ピラゾール と 5−アミノ−!−メチルーN −[4−(3−(ピペリ
ジノメチル)フェノキシコブチル〕−1,2−ジヒド四
ピラゾールー3−オンの製造M 実施例1(a)〜(西と同様の方法で製造した。以下得
られた無色結晶の物性を示す。
融点=140℃ Rf:0.35(シリカゲル、りμロホルム二メタノー
ル:アンモニア=85:13:2)元素分析:C2゜H
l。N402 (358)’H−NMRデータ(d−D
MSO1内部標準としてTMSを使用): δ工141W6H。
L73W4H。
2.30&!4H。
aooht)2H。
112(s)3H。
137(s)2H。
&97h92H。
4、46 (1) I H(D Oで置換可能)5.8
1(t)IH(Doで置換可能)6.7−7、tb!4
1(。
&7−9.5(ブロード)IH(DOで置換可能) p
pm・ 実施例5 1−メチル−5−(4−(3−(ピロリジノメチル)フ
ェノキシ〕ブチルアミノ〕−3−ヒドロキシ−IH−ピ
ラゾール と 5−アミノ−1−メチル−N’ −(4−(3−(ピロ
リジノメチル)フェノキシコブチル〕−1゜2−ジヒド
ロ−ピラゾール−3−オンの製造■ C8 α。
実情例1(a)〜(d)と同様の方法で製造した。以下
得られた無色結晶の物性を示す。
融点=115〜116℃ Rf:0.33(シリカゲル、クロ目ホルム:メタノー
ルニアンモニア=85:13:2)元素分析:C1゜H
,、N、O,(344”)’H−NMRデータ(d−D
MSO1内部標準としてTMSを使用): J=1.65&Q18H。
Z41d4H。
3.0  d2H。
3.11(s)3H。
ユ52(s)2H。
&97%2H。
表46(1)IH(Doで置換可能) &82h!IH(DOで置換可能) 冨 6.7−7.4h94H。
&5−9.7 (ブロード)IH(Doで置換可能) 
ppm・ 実施例 6 1−エテル−5−(3−(3−(ピロリジノメチル)フ
ェノキシップ四ピルアミノ〕−3−ヒドロキシ−IH−
ピラゾール と 5−アミノ−1−エチル−N” −(3−(3−(ヒヘ
リジノメチル)フェノキシ〕プロピル〕−112−ジヒ
ド■−ビジゾール−3−オンの製造C!H。
〇、H。
エチルヒドラジンを用いて実施例1(&)〜(司と同様
の方法で製造した。以下得られた無色結晶の物性を示す
融点:134〜135℃ Rf:0.50(シリカゲル、クロロホルム:メタノー
ル:アンそニア=85:13:2)元素分析:C2゜H
8゜N、02(a s s )’H−NMRデータ(d
−DMSO1内部標準としてTMSを使用): a = L O6(t) 3 H l、43h96H L96d2H 2,32&!4H 3,12hj2H 140(g) 2 H 150(Φ2H 4、03(t) 2 H 4、49(s) I H(D Crcfi’j換可能)
!L93(t)IH(Doで置換可能)6.7−7.4
hi14H。
8.5−9.5(ブロード)IH(Doで置換可能) 
ppm・

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中R^1、R^2とはそれぞれ独立して水素原子、
    直鎖もしくは分枝鎖である炭素数1〜3のアルキル基、
    又はR^1とR^2とは窒素原子と共に、窒素原子を含
    む4〜7員の脂環式複素環基:nは2〜6の整数;R^
    3は水素原子、メチル基又はエチル基を表わす)で表わ
    されるピラゾール誘導体ならびにその生理的に受容な塩
    及び水和物。 2、R^1とR^2とは窒素原子と共に5〜6員の脂環
    式複素環基;nは3;R^3はメチル基である特許請求
    の範囲第1項記載の化合物。 3、1−メチル−5−〔3−〔3−(ピペリジノメチル
    )フェノキシ〕プロピルアミノ〕−3−ヒドロキシ−1
    H−ピラゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合
    物。 4、一般式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中R^1、R^2、R^3及びnは下記一般式(
    I )における定義と同一〕で表わされる化合物を酸水溶
    液中で反応させて、 一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中R^1とR^2とはそれぞれ独立して水素原子、
    直鎖もしくは分枝鎖である炭素数1〜3のアルキル基、
    又はR^1とR^2とは窒素原子と共に、窒素原子を含
    む4〜7員の脂環式複素環基;nは2〜6の整数;R^
    3は水素原子、メチル基又はエテル基を表わす)で表わ
    されるピラゾール誘導体を得、これを任意にその生理的
    に受容な塩又は水和物に導くことを特徴とするピラゾー
    ル誘導体類の製造法。 5、一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中R^1とR^2とはそれぞれ独立して水素原子、
    直鎖もしくは分枝鎖である炭素数1〜3のアルキル基、
    又はR^1とR^2とは窒素原子と共に、窒素原子を含
    む4〜7員の脂環式複素環基;nは2〜6の整数;R^
    3は水素原子、メチル基又はエチル基を表わす)で表わ
    されるピラゾール誘導体、その生理的に受容な塩又は水
    和物の少なくとも一種と、担体もしくは希釈剤の少なく
    とも一つからなることを特徴とするヒスタミンH_2受
    容体阻害活性を有するピラゾール誘導体類含有医薬組成
    物。
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