PT99250B - Processo para a preparacao de derivados de piperazina - Google Patents

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Graham John Warrelow
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Description

Este invento diz respeito a derivados de piperazina, a processos para a sua preparação, à sua utilização e a composições farmacêuticas que os contém. Os novos compostos actuam no sistema nervoso central ligando-se aos receptores 5-HT (como melhor se explica seguidamente) e por isso podem ser utilizados como medicamentos para tratar seres humanos e outros mamíferos.
Os novos compostos do invento apresentam a fórmula geral
R1-N
A\ (CH~) l22m 45 N-A-CR— conr r (I) e seus de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Na fórmula (I) m é 0, 1 ou 2,
A é uma cadeia alquíleno de 1 ou 2 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior,
R é hidrogénio ou alquilo inferior,
...
R é arilo ou um radical heteroarilo mono- ou bicíclico,
...
R é hidrogénio ou alquilo inferior,
R é um radical heteroarilo,
R é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo,
......
e R é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo . . . . . 4 5 alquilo(inferior) , arilo, ou arilo alquilo (inferior) ou R e R em conjunto com um átomo de azoto ao qual eles estão ambos ligados representam um anel heterocíclico que pode conter um hetero átomo adicional.
Η
-40 termo inferior como aqui utilizado significa que o referido radical contém de 1 a 6 átomos de carbono. De preferência tais radicais contém de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquilo inferior são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo e isopentilo.
.3 Quando aqui utilizado arilo significa um radical aromático tendo de 6 a 12 átomos de carbono (por exemplo fenilo ou naftilo) os quais podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes. Por exemplo, R pode ser um radical fenilo ou naftilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes
T*·:* alquilo inferior, alcoxi inferior (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), halogénio, halo alquilo(inferior) (por exemplo trifluorometilo), nitro, amino, alquilamino (inferior) ou di alquilamino(inferior). De preferência o radical arilo R1 contém um substituinte (por exemplo alcoxi inferior) ria posição orto. Um . 1 ...
exemplo particularmente preferido de R é o-alcoxi (inferior) fenilo (por exemplo o-metoxifenilo).
termo heteroarilo refere-se a um radical aromático contendo um ou mais hetero átomos de anel (por exemplo oxigénio, azoto, enxofre) e o qual pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes. Exemplos preferidos de substituintes são dados anteriormente em conexão com radicais arilo. De preferência o anel hetero contém um hetero átomo de azoto com ou sem hetero átomos adicionais. 0 radical heteroarilo pode ser mono- ou bicíclico e contém, por exemplo, 5 a 11 átomos no anel. Um radical monocíclico pode, por exemplo, conter 5 a 7 átomos no anel e um radical bicíclico pode conter de 9 a 11 átomos no anel. Quando é um heteroarilo é de preferência um radical monocíclico, tal como piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo opcionalmente, ou um radical bicíclico, tal como quinolinilo ou isoquinoli3 . .
nilo. Exemplos do grupo R heteroarilo substituído são piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, quinolinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo e furilo opcionalmete substituídos. Estes grupos podem estar ligados à parte restante da molécula por meio de um heteroátomo do anel ou ™ átomo de C do anel.
Um grupo cicloalquilo pode conter de 3 a 12 átomos de carbono.
4
Quando R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico este pode ser, por exemplo, azetidino, pirrolidno, piperidino, hexahidroazepino, morfolino ou piperazino o qual pode opcionalmente substituído por, por exmplo, alquilo inferior, arilo, ou arilo alquilo(inferior).
Exemplos do radical -A- incluem -CH2-, -CH(CH3)-,
-C(CH3)2)-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2 e ch2c(ch3)2~.
Compostos prferidos são:aqueles em que R^ é um arilo particularmente e opcionalmente fenilo substituído tal como o-metoxifenilo;
. - .
aqueles em que R é hidrogénio;
.... . .
aqueles em que R é 2- ou 4-pindinilo ou imidazolilo e
5 · aqueles em que -NR R representa um agrupamento cíclico por exemplo piperidino ou hexahidroazepino.
Os compostos do invento podem ser preparados por um número de métodos conhecidos na técnica a partir de materiais de partida conhecidos que podem ser preparados por métodos convencionais. Num método para a preparação de uma amida de fórmula (I), uma amina de fórmula
5 NHR R
5 . .
em que R e R são como definido anteriormente é acilada com um ácido de fórmula . r+\ (c|2’m
R -N N-A-CR .COOK (III)
3 . . .
(em que m, A, R, R , R e R sao como anteriormente definidos) ou com um seu derivado de acilação. Exemplos de derivados de acilação incluem os haletos ácidos (por exemplo cloreto ácidos), azetos, anidridos, imidazolidas (por exmplos obtidos a partir de 1,l'-carbonildiimidazole), ésteres (ésteres particularmente activados) ou O-acil ureias obtido a partir de carbodiimida tal como um dialquilcarbodiimida tal como uma dialquilcarbodiimida particularmente diciclohexilcarbodiimida. De preferência a amina é acilada com ácido na presença de um agente de acoplamento tal como 1,l'-carbonildiimidazole, iso-butilcloroformato ou cloreto difenilfosfinilo.
Os ácidos de fórmula (III) ou os seus derivados de acilação podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo o ácido pode ser preparado por hidrólise de um éster correspondente .
Alternativamente os ácidos podem ser preparados por reacção de um dióxido de carbono com um anião de um composto de fórmula , /A f
R _N N-A-CHR (IV) (em que A, R, Rrl, R2 θ R3 são como anteriorinente definidos). O anião pode ser preparado por reacção do composto de fórmula (IV) com uma base forte, por exemplo n-butil lítio.
. . - 3 Compostos do invento nos quais m e 0, R e um grupo removedor de electrões tal como 2-quinolinilo, 2-piridinilo, 2-pirimidinilo, 2-pirazinilo e R é hidrogénio pode ser preparado por reacção do anião do composto de fórmula (IV) com um isocianato de fórmula R^NCO.
Um método alternativo para a preparação de invento compreende a alquilaçâo de uma piperazina de compostos do fórmula
R1-N
NH
(VI)
-8(em que R e Rx são como anteriormente definidos) com um agente de alquilação fornecendo o grupo '2 4 5
-A-CR -CONR R (VII)
3 4 5 (em que m, A, R , R , R e R são como anteriormente definidos).
agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto de fórmula
R3
W» '2 4 5
Z-A-CRz . CONR R (VIII)
3 4 5 . . .
em que A, R , R , R e R são como anteriormente definidos e Z é um grupo dissociável tal como halogénio ou um grupo alquil- ou aril-sulfoniloxi. Alternativamnete o agente de alquilação pode ser um composto insaturado de fórmula
R
CH2=C—conr4r5 (IX)
4 5 . . .
em que m, R , R e R são como anteriormente definidos e composto de fórmula (IX) é feito reagir com a piperazina de fórmula (VI) por meio da reacção Michael.
Um método alternativo de preparação de compostos do invento (particularmente as amidas terciárias) compreende a reacção do anião de um composto de fórmula (X)
R1-N
R /A \_/
N-A-CHR2 CONR3R4 (X)
2 3 4 ...
em que A, R, R , R , R e R têm os significados dados anteriormente, com um composto de fórmula
Y-(CH2)mR3 (XI) . .
em que R e m têm os significados dados anteriormente e Y e um grupo dissociável, por exemplo halogénio. 0 anião do composto de fórmula (X) pode ser obtido por reacção do composto com uma base forte por exemplo diisopropilamida de lítio ou potássio bis(trimetilsilil) amida.
Um método adicional de preparação do compostos do invento compreende a reacção do anião de um composto de fórmula (XII)
-10R3(CH2)mCHR2.CONR3R4 (XII)
3 4 em que m, R , R e R são como anteriormente definidos com nm composto de fórmula (XIII) /A í
\_x (XIII) em que A, R, R1 e Y são como anteriormente definidos. 0 anião do composto de fórmula XII pode ser preparado por reacção do composto com uma base forte (por exemplo um hidreto de metal alcalino) .
processo descrito anteriormente pode ser efectuado para dar um composto do invento na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Se o composto do invento é obtido como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basifiçando a solução do sal de adição de ãcido. Reciprocamente, se o produto do processo é uma base livre pode ser obtido um sal
Ç de adição de ãcido, particularmente um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, dissolvendo uma base livre num solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com processos convencionais para a preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos de base.
□
Exemplos de sais de adição de ãcido são os que são formados a partir de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico,
-11fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, oxálico e sucínico.
Os compostos do invento contém um ou mais átomos de carbono assimétricos, para que os compostos possam existir em formas estereoisoméricas diferentes. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente activas. As formas opticamente activas podem ser obtidas por resolução de racematos ou por síntese assimétrica.
Os compostos do presente invento possuem actividade farmacológica. Em particular, eles actuam no sistema nervoso central ligando-se aos receptores 5-HT. Nas experiências farmacológicas foi demonstrado que os compostos se ligam particularmente a receptores do tipo 5-HT^^. Em geral, os compostos ligam-se selectivamente a receptores do tipo 5-ΗΤχΑ num grau muito superior ao da sua ligação a outros receptores tais como a^. Muitos mostram actividade como antagonistas 5-HT1A em experiências farmacológicas. As experiências farmacológicas dos compostos indicam que eles podem ser utilizados para o tratamento de perturbações SNC, tal como a ansiedade nos mamíferos, particularmente em seres humanos. Também podem ser úteis como antidepressores, hipotensores e como agentes reguladores do ciclo sono/vígilia, comportamento alimentar e/ou função sexual.
Os compostos do invento foram testados quanto à sua actividade de ligação ao receptores 5-HT^A no homogenatoe da mambrana do hipocampo da ratazana pelo método de B S Alexander and M D Wood, J. Pharm Pharmacol, 1988, 40, 888-891. N-terc.-butil-3-[4-(2-metoxifenil) piperazin-l-il]-2-(2-piridil) propanamida e 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(2-tiofenil)-4-(1-(4-(2-metoxifenil)-piperazinil))]butiril-lH-azepina, compostos
-12representativos do invento, têm 1<\-θ de 38 nM e 0,8 nM respectivamente neste teste.
A afinidade para os sítios α (como medido pelo processo de A L Marrow et al, Mol. Pharmacol,
1986, 29 321) para os compostos anteriores são, respectivamente 2897 nM e 147 nM.
O invento também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição de ácido em associação com com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo adequado conhecido na técnica pode ser utilizado para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é geralemente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou de um líquido.
Composições em forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina mole ou dura), supositórios e pessãrios. Um veículo sólido pode ser, por exemplo, uma ou mais substâncias que podem também actuar como edulcorantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração do comprimido; também pode ser material de encapsulação. Nos pós o veículo é um sólido finamente dividido é misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos o ingrediente activo é misturado com o veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contém de preferência até 99%, por exemplo desde 0,03 até 99%, de preferência de 1 a 80% do ingrediente activo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estereato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio,
-13polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permutação iónica.
termo composição” inclui a formulação de um ingrediente activo com material de encapsulação como veículo para dar uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado pelo veículo, que está deste modo a ele associado. Semelhantemente estão incluídos as cápsulas.
Composições em forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como a água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos tais como solubilizadores, emulsionantes, tampões, preservativos, adoçantes, edulcorantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (contendo particularmente os aditivos como anteriormente, por exemplo derivados de celulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), por exemplo glicerol e glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de coco fraccionado e óelo de araquis). Para a administração parenteral o veículo também pode ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são utilizados em formas de composições de líquido estéril para administração parenteral.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções estéreis ou suspensões podem ser utilizados por, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções
-14estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo pode ser administrado oralmente quer em composição de forma líquida quer sólida.
De preferência a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária, por exemplo os comprimidos ou cápsulas. De tal forma, a composição é sub-dividida numa dose unitária contendo as quantidades apropriadas do ingrediente activo; As formas de dosagem unitária podem ser em composição embalada, por exemplo pós empacotados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas, ou sacos contendo líquido. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma das composições em forma embalada. A quantidade de ingrediente activo da composição em dosagem unitária pode ser variado ou ajustado desde 0,5 mg ou menos até 750 mg ou mais, de acordo com a particular necessidade e da actividade do ingrediente activo.
Os Exemplos seguintes ilustram o invento:
Exemplo 1
N-terc-butil-3-f4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il1-2-(2-piridil)propanamida l-(2-Metoxifenil)-4-[1-(2-piridil)etil]piperazina (1,229 g, 4,13 mmol) foi dissolvido em THF anidro (10 ml) e a solução foi arrefecida para -70°C. N-butil-lítio (solução a 1,6M, 2,9 ml, 4,6 mmol, 1,1 equival.) foi adicionado lentamente. Depois de 0,25 horas, foi adicionado terc-butilisocianato (0,60 g, 6,0 mmol) em THF (2 ml) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante cerca de 1 hora. A mistura foi deitada em água (10 ml), extraída com diclorometano (2 x 50 ml),
-15lavada com salmoura (25 ml), seca (Na2SO4), e concentrada no vácuo para dar um óleo castanho. Este foi dissolvido em di-isopropileter e tratado com carvão. A mistuta foi filtrada e deixada cristalizar para se conseguir o composto em título como o 1,5 hidrato (1,41 g, 86%), p.f. 138-139°C com fusão parcial a 123°C (encontrado: C, 65,5; H, 8,15; N, 13,2.
^23H32^4O2’^'5H2O requer C, 65,2; H, 8,3; N, 13,2%).
Exemplo 2
2,3,4.5,6,7-Hexahidro-l-Γ 2-(2-tiofenil)-4-f1-(4-(2-metoxifenil)piperazinil))]butiril-lH-azepina
Uma suspensão agitada de hidreto de potássio, 35 p % suspensão num óleo mineral (1,94 g, 16,9 mmol) em DMF (10 ml) foi tratada gota a gota sob Ar com 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(2-tiofenil)acetil-lH-azepina (2,21 g, 9,9 mmol) em DMF (8 ml). Ocorreu a evolução imediata de H2 e a coloração vermelha da mistura. Depois de 10 minutos, foi adicionada uma solução de l-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piperazina (1,95 g, 7,7 mmol) em DMF (10 ml). Depois de 6 horas, a reacção foi temperada com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos foram lavados com água (2 x 100 ml) , secos (MgSO4) , e evaporados in vacuo. O resíduo foi cromatografado (silica; acetato de etilo) , o óleo amarelo foi dissolvido em metanol (5 ml), e a solução foi acidificada com 1N-HC1 em éter. A evaporação in vacuo seguida de cristalização a partir de acetato de etilo deu sal dihidrocloreto do produto (1,60 g, 31%) p.f. 171-175° como cristais lilases.
(encontrado: C, 58,2; H, 7,3; N, 8,2.
C25H35N3°2S· 2HC1 requer C, 58,4; H, 7,25; N, 8,2).
-16Exemplo 3
2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l-r2-ri-(lH-imidazolil)1-Γ4-Γ1-Γ 4-(2-metoxifenil)piperazinill 1 Ibutiril-lH-azepina
(1) Uma solução de imidazole (1,36 g, 10 mmol) em N,N-dimetilformamida seca (10 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% dispersão; 0,80 g, ca. 20 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (20 ml) . A solução foi agitada sob argon à temperatura ambiente durante 30 minutos, e foi adiciona uma solução de l-cloroacetil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-azepina (3,53 g, 20 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida seca (10 ml) . A mistura foi agitada sob argon à temparatura ambiente durante 2 horas e foi adicionada água (4 ml) . A mistura foi concentrada in vcauo, e o resíduo foi triturado com acetonitrilo (75 ml). A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado in vacuo, e foi triturado com tolueno para dar 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[iH-imidazolil)]acetil-lH-azepina (3,07 g) como a base livre, p.f. 102°-105°C. Uma solução do produto em metanol foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrilo quente e foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o produto cristalino foi recolhido para dar 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[lH-imidazolil)]acetil-lH-azepina como o hidrocloreto quarta parte de hidreto, p.f. 174°-177°c.
(encontrado: C, 53,2; H, 7,6; N, 17,0. c11H17N3°· HC1 °'25H2°
O requer C, 53,2; H, 7,5; N, 16,9%). 0 sal hidrocloreto foi reconvertido numa base livre.
(2) 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[l-(lH-imidazolil)]acetil-lH-azepina (2,07 g, 10 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada
-17de hidreto de potássio (35% dispersão; 2,29 g, ca. 20 mmol) em tolueno seco (20 ml) sob árgon. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e a solução de 1-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piperazina (2,29 g, 9 mmol) em tolueno seco (10 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 17 horas, e foi aquecida a 90°C durante 24 horas. Foi adicionada água (20 ml), as camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 ml). A fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e concentradas in vacuo para dar um óleo cor de laranja (3,37 g). O produto foi cromatografado em A12O3 básico com acetato de etilo eluente:hexano, 2:3 -> 1:0 para dar 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-[l-(lH-imidazolil)]-4-[l-[4-(2-metoxifenil)-piperazinil]]]butiril-lH-azepina como uma base livre (1,58 g). Uma solução do produto em metanol foi acidificada com cloreto de hidrogéneo etéreo. A solução foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi triturado com acetonitrilo para dar o produto como o seu sal hidrocloreto (1,35 g).
Exemplo 4
N-Metil-3-f4-fenilpiperazin-l-il)-2-(4-piridil)propanamida
Este composto é preparado seguindo o processo Exemplo 1 utilizando l-fenil-4-[l-(4-piridil)etil]piperazina lugar de 1-(2-metoxifenil)-4-[l-(2-piridil)etil]piperazina metilisocianato em vez de terc-butilisocianato.
do em e
}
I (
í
-18Exemplo 5
N-terc-butil-3-Γ4-(3-clorofenil)piperazin-l-i11 -2-(2-quinolinil) propanamida
Este composto é preparado seguindo o processo do Exemplo 1 utilizando l-(3-clorofenil)-4-[l-(2-quinolinil)etil]piperazina em vez de 1-(2-metoxifenil)-4-[1-(2-piridil)etil]piperazina.
Exemplo 6
N.N-Dimetil-4-Γ(3-trifluorofenil)piperazin-l-i11-2-(2-furanil)butanamida
Este composto é preparado seguindo o processo do Exemplo 2 utilizando N,N-dimetil-2-(furanil)acetamida em vez de 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-(2-tiofenil) acetil]-1H- azepina e l-(2-cloroetil)-4-(3-trifluorofenil)piperazina em vez de l-(2-cloroetil)-4-(2-metoxifenil)piperazina.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES fórmula
    -19lâ - Processo para a preparação de um composto de
    R -N ccn,)m l2m 45 N-A-CR — CONR*ET (I) em que
    A ê uma cadeia alquileno de 1 ou 2 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um ou mais grupos alquilo inferior, m é 0, 1, ou 2,
    R ê hidrogénio ou alquilo inferior,
    R3· é arilo ou um radical heteroarilo mono- ou bicíclico,
    RZ é hidrogénio ou alquilo inferior,
    R·3 é um radical heteroarilo,
    R4 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo, e R5 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilo 4 5 alquil(inferior) , arilo, ou arilo alquil(inferior) ou R e R em conjunto com um átomo de azoto ao qual estão ambos ligados representam um anel heterocíclico saturado o qual pode conter um hetero átomo adicional, caracterizado por compreender:
    O (a) acilação de uma amida de fórmula
    -204 5 NHR κ
    4 5 (em que R e R são como anteriormente definidos) com um ácido de fórmula
    R3
    I (CH,) ,22m (III)
    12 3 (em que m, A, R, R , R e R são como anteriormente definidos) ou com um seu derivado de acilação, ou (b) reacção de um anião do composto de fórmula (IV) (IV)
    12 3 (em que A, R, R , R e R são como anteriormente definidos) com um isocianato de fórmula
    -21r5nco ou (c) alquilação de uma piperazina de fórmula
    R (VI) (em que R e R são como anteriormente definidos) com um agente de alquilação para fornecer o grupo
    R3
    I
    Wn > 2 4 5
    -A-CR -CONR R
  2. 2 3 4 5 (em que m, A, R , R , R e R são como anteriormente definidos) ou (d) reacção de um anião de um composto de fórmula
    R1-N 'n-A-CHR2 CONR3R4 \_y (X)
    -2212 3 4 (em que A, R, R , R , R e R são como anteriormente definidos) com um composto de fórmula
    Y-(CH2)mR3 (em que m e R são como anteriormente definidos e Y é um grupo dissociável) ou (e) reacção de um anião de um composto de fórmula
    R3(CH_) chr2.conr3r4 2 m
    2 3 4 . . .
    (em que m, R , R e R são como anteriormente definidos) com um composto de fórmula
    R1 -N
    N-A-Y (XIII) (em que A, R, R1 vel) são como anteriormente e Y é um grupo dissociã- ou (f) conversão de um base de fórmula I num seu sal farmaceuticamenmte aceitável ou
    -23(g) conversão de um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I numa base livre.
    2a - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por A ser -CH2- ou -CH2CH2~.
  3. 3a - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 . 2 caracterizado por R ser hidrogénio.
  4. 4a - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi3 .... . .
    cações 1 a 3 caracterizado por R ser 2- ou 4-piridmilo, 1-imdazolilo ou 2-tiofenilo.
  5. 5a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4 5 ...
    1 a 4 caracterizado por -NR R ser pipendmo ou hexahidroazepino.
  6. 6â - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar N-terc.-butil-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]-2-(2-piridil)propanamida, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2- (2-tiofenil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinil))]butirinil-lH-azepina, ou 2,3,4,5,6,7-hexahidro-l-[2-[l-(lH-imidazolil]-4-[l-[4-(2-metoxifenil) -piperazinil] ] ]butiril-lH-azepina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
  7. 7a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto de fórmula _ (I) como definido na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticaΓ \ mente aceitável com um veículo farmaceuticamente aceitável.
  8. 8â Processo de acordo com a Reivindicação 7
    -í >· !
    »
    Ar»
    -24caracterizado por o ingrediente activo ser preparado pelo processo reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
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