JPS60208949A - 新規ジアミン誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品 - Google Patents
新規ジアミン誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[発明の分野j
本発明は、ヒスタミンH2受容体に対して高度・に選択
的に作用する新規ジアミン誘導体、その製法、これらの
化合物を含有する医薬品組成物および治療におけるこれ
らの化合物の使用に関する。
的に作用する新規ジアミン誘導体、その製法、これらの
化合物を含有する医薬品組成物および治療におけるこれ
らの化合物の使用に関する。
[発明の背景]
シメチジン(cimetidine)およびラニチジン
(ranitidine)は抗潰瘍剤として治療に使用
されてきた。しかしながら、これらの化合物の半減期は
比較的短いので、160乃至300mgの投与単位で日
に数回投与する必要がある。よって、シメチジンまたは
ラニチジンと比較して、長期間にわたる作用の持続およ
び/または高い活性を有する抗潰瘍剤が望まれている。
(ranitidine)は抗潰瘍剤として治療に使用
されてきた。しかしながら、これらの化合物の半減期は
比較的短いので、160乃至300mgの投与単位で日
に数回投与する必要がある。よって、シメチジンまたは
ラニチジンと比較して、長期間にわたる作用の持続およ
び/または高い活性を有する抗潰瘍剤が望まれている。
この種の化合物はそれらに特有のR2−拮抗活性に基き
、ヒスタミン拮抗剤によって刺激された胃液分泌を抑制
するしアッシュ(Ash )とシールド(Schild
) 、ブリティッシュφジャーナルeオブ・ファーマコ
ロジーeケモザー(Brit、 J、 ofPharm
acol、 Ghemother) 、 27.427
(19E18)及びプラ・ンク(Black)ら、ネ
イチャ(Nature) 、 238゜385 (19
71)参照J、これらの化合物の薬理学的活性について
は以下において更に詳細な説明を加えるが、潅流された
ラットの胃に対するDE−O5(ドイツ連邦共和国公開
明細書)tfJ2734070号の変形法、またはモル
モットの心房に対するイン・ビトロでのpA2値測定(
アリエンズ(Ariens) 、モレキュラー・ファー
マコロジー(Molecular Phar+waco
logy)第1巻、アカデミツクeプレス(Acade
mic Press) 、 = ニー* ヨーク196
4参照〕により示されている。またR2−拮抗作用も、
覚醒中のハイデンハインポーチ犬()Ieidenha
in−Pauch dogs)または覚醒中の痩孔が形
成された猫(fistulized cats)に対す
るブラックら[BlacK et all、ネイチャー
、238.385(1971月の方法により示されてい
る。これらの化合物は、摘出されたモルモットの右心房
の収縮数に対するヒスタミンの作用に対しても拮抗する
が、然し摘出された胃腸平滑筋のヒスタミン誘起収縮に
対しては、これらの収縮がR2拮抗剤によって生じた時
には作用しない。
、ヒスタミン拮抗剤によって刺激された胃液分泌を抑制
するしアッシュ(Ash )とシールド(Schild
) 、ブリティッシュφジャーナルeオブ・ファーマコ
ロジーeケモザー(Brit、 J、 ofPharm
acol、 Ghemother) 、 27.427
(19E18)及びプラ・ンク(Black)ら、ネ
イチャ(Nature) 、 238゜385 (19
71)参照J、これらの化合物の薬理学的活性について
は以下において更に詳細な説明を加えるが、潅流された
ラットの胃に対するDE−O5(ドイツ連邦共和国公開
明細書)tfJ2734070号の変形法、またはモル
モットの心房に対するイン・ビトロでのpA2値測定(
アリエンズ(Ariens) 、モレキュラー・ファー
マコロジー(Molecular Phar+waco
logy)第1巻、アカデミツクeプレス(Acade
mic Press) 、 = ニー* ヨーク196
4参照〕により示されている。またR2−拮抗作用も、
覚醒中のハイデンハインポーチ犬()Ieidenha
in−Pauch dogs)または覚醒中の痩孔が形
成された猫(fistulized cats)に対す
るブラックら[BlacK et all、ネイチャー
、238.385(1971月の方法により示されてい
る。これらの化合物は、摘出されたモルモットの右心房
の収縮数に対するヒスタミンの作用に対しても拮抗する
が、然し摘出された胃腸平滑筋のヒスタミン誘起収縮に
対しては、これらの収縮がR2拮抗剤によって生じた時
には作用しない。
ヒスタミンH2受容体を阻害する物質は胃酸の基礎分泌
およびガストリン、ヒスタミン、メタコリンまたは食物
によって誘起される胃酸の分泌の両方に対して抑制作用
を有するので、過剰の胃酸分泌によって生ずる消化性潰
瘍の治療および過酸胃炎の治療に用いることができる。
およびガストリン、ヒスタミン、メタコリンまたは食物
によって誘起される胃酸の分泌の両方に対して抑制作用
を有するので、過剰の胃酸分泌によって生ずる消化性潰
瘍の治療および過酸胃炎の治療に用いることができる。
「発明の詳細な記述」
本発明の一つの目的は、作用および/または持続性に潰
れた活性を有する。ヒスタミン−R2受容体に対する新
規な抑制物質を提供することにある。
れた活性を有する。ヒスタミン−R2受容体に対する新
規な抑制物質を提供することにある。
この問題は、本発明によって解決された。
本発明は、特許請求の範囲に記載される新規ジアミン誘
導体を提供するものである。
導体を提供するものである。
すなわち一般式CI)において、
R’R2N−(GHz)m−Q−A−NH−R−NH−
B−Q’−(GHz)n−NR3R’(’I) mおよびnは、Oまたは1とすることができる(mおよ
びnは、同一であっても異なっていてもよい)。R1、
R7、R:lおよびR4は、炭素原子数が1乃至10個
のアルキル基(好ましくは、炭素原子数が1乃至3個の
アルキル基、例えばメチル基またはエチル基)、炭素原
子数が5または6個のシクロアルキル基(例、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基)、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基(例、プロピルアミン基、エチルアミノ
基またはメチルアミノ基)または低級ジアルキルアミン
基(例、ジプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基または
ジメチルアミノ基)とすることができる(R1、R2、
R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよい
)。R1とR2および/またはR3とR4は、隣接する
窒素原子と共に脂環式5員乃至8員複素環(複素環は、
置換されていてもよい)を形成することができる。上記
複素環の好ましい例としては、ピロリジン、メチルピロ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メ
チルピペリジン、N−メチルビペラジン、ホモピペリジ
ン、ヘプタメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ
環を挙げることができる。これらのうちでは、ピロリジ
ンおよびピペリジン環が特に好ましい。R3とRaはm
およびnの値とは無関係に、一体となって(NH2)2
C=を形成することができる。R1とR2はm=0の
時に、一体となって(N)12)2C=を形成すること
ができる。
B−Q’−(GHz)n−NR3R’(’I) mおよびnは、Oまたは1とすることができる(mおよ
びnは、同一であっても異なっていてもよい)。R1、
R7、R:lおよびR4は、炭素原子数が1乃至10個
のアルキル基(好ましくは、炭素原子数が1乃至3個の
アルキル基、例えばメチル基またはエチル基)、炭素原
子数が5または6個のシクロアルキル基(例、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基)、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基(例、プロピルアミン基、エチルアミノ
基またはメチルアミノ基)または低級ジアルキルアミン
基(例、ジプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基または
ジメチルアミノ基)とすることができる(R1、R2、
R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよい
)。R1とR2および/またはR3とR4は、隣接する
窒素原子と共に脂環式5員乃至8員複素環(複素環は、
置換されていてもよい)を形成することができる。上記
複素環の好ましい例としては、ピロリジン、メチルピロ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メ
チルピペリジン、N−メチルビペラジン、ホモピペリジ
ン、ヘプタメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ
環を挙げることができる。これらのうちでは、ピロリジ
ンおよびピペリジン環が特に好ましい。R3とRaはm
およびnの値とは無関係に、一体となって(NH2)2
C=を形成することができる。R1とR2はm=0の
時に、一体となって(N)12)2C=を形成すること
ができる。
上記一般式(I)において、QおよびQoは、フラン、
チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環とすることが
できる(QおよびQoは、同一であっても異なっていて
もよい〕。これらのうちではベンゼン環が好ましい。ベ
ンゼン環は、1位および3位において又は1位および4
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れることが好ましい。フラン環は、2位および5位にお
いてこの分子の他の部分に結合するように挿入されるこ
とが好ましい。チオフェン環は、2位および4位におい
て又は2位および5位においてこの分子の他の部分に結
合するように挿入されることが好ましい、チアゾール環
は、2位および4位においてこの分子の他の部分に結合
するように挿入されることが好ましい。AおよびBは、
(a): O(CH2)q、 (b): 0−CH2−CHoH−CH2および(c)
: CH2−X−CH2−Y−(CH2)pによって表
される基のうちのいずれか1つとすることができる(A
およびBは、同一であっても異なっていてもよい)。こ
れらのうちでは、(b)式0−CH2−CH0H−CH
2が好ましい。上記(a)式において、qは?、3また
は4とすることができ、好ましいのは2または3である
。上記(C)式において、Xはイオウ原子、酸素原子ま
たはCHoH基とすることができる。また上記CC)式
において、pは0、lまたは2とすることができ、Yは
単結合またはCHoH基とすることができる。Rは下記
式によって表される環状基のうちのいずれかとすること
ができる。
チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環とすることが
できる(QおよびQoは、同一であっても異なっていて
もよい〕。これらのうちではベンゼン環が好ましい。ベ
ンゼン環は、1位および3位において又は1位および4
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れることが好ましい。フラン環は、2位および5位にお
いてこの分子の他の部分に結合するように挿入されるこ
とが好ましい。チオフェン環は、2位および4位におい
て又は2位および5位においてこの分子の他の部分に結
合するように挿入されることが好ましい、チアゾール環
は、2位および4位においてこの分子の他の部分に結合
するように挿入されることが好ましい。AおよびBは、
(a): O(CH2)q、 (b): 0−CH2−CHoH−CH2および(c)
: CH2−X−CH2−Y−(CH2)pによって表
される基のうちのいずれか1つとすることができる(A
およびBは、同一であっても異なっていてもよい)。こ
れらのうちでは、(b)式0−CH2−CH0H−CH
2が好ましい。上記(a)式において、qは?、3また
は4とすることができ、好ましいのは2または3である
。上記(C)式において、Xはイオウ原子、酸素原子ま
たはCHoH基とすることができる。また上記CC)式
において、pは0、lまたは2とすることができ、Yは
単結合またはCHoH基とすることができる。Rは下記
式によって表される環状基のうちのいずれかとすること
ができる。
I
。
本発明の好ましい化合物の例としては、一般式(I)に
おけるQが1位および3位において又は1位および4位
において(特に好ましくは、1位および3位において)
この分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼ
ン環であるものを挙げることができる。この場合におい
ては、mおよびnはそれぞれlであることが好ましい。
おけるQが1位および3位において又は1位および4位
において(特に好ましくは、1位および3位において)
この分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼ
ン環であるものを挙げることができる。この場合におい
ては、mおよびnはそれぞれlであることが好ましい。
この場合においては、R1とR3は同一であり、水素原
子または炭素原子数1乃至10個の直鎖アルキル基(特
に好ましくは炭素原子数が1乃至3個のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基またはプロピル基、イソプロピ
ル基)であることが好ましい。この場合においては、l
(2とR4は同一であり、炭素原子数が5または6個の
シクロアルキル基(例、シクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基、特に好ましくはシクロヘキシル基)である
ことが好ましい、また、R1とR3が炭素原f−数1乃
至10個の直鎖アルキル基(特に炭素原子数が1乃至3
個のアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはプロ
ピル基)である場合には、R7とR4は炭素原子数1乃
至10個の直鎖アルキル基(特に上記のような炭素原子
数が1乃至3個のアルキル基〕であることも好ましい。
子または炭素原子数1乃至10個の直鎖アルキル基(特
に好ましくは炭素原子数が1乃至3個のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基またはプロピル基、イソプロピ
ル基)であることが好ましい。この場合においては、l
(2とR4は同一であり、炭素原子数が5または6個の
シクロアルキル基(例、シクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基、特に好ましくはシクロヘキシル基)である
ことが好ましい、また、R1とR3が炭素原f−数1乃
至10個の直鎖アルキル基(特に炭素原子数が1乃至3
個のアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはプロ
ピル基)である場合には、R7とR4は炭素原子数1乃
至10個の直鎖アルキル基(特に上記のような炭素原子
数が1乃至3個のアルキル基〕であることも好ましい。
本発明の好ましい化合物の他の例としては、一般式(I
)におけるR1 とR2および/またはR3とR4が、
隣接する窒素原子と共に脂環式5員乃至8負複素環(複
素環は、置換されていてもよ(りを形成するものを挙げ
ることができる。上記複素環の好ましい具体例としては
、ピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、N−メチル
ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノま
たはオクタメチレンイミノ環を挙げることができる。こ
れらのうちでは、ピロリジンおよびピペリジン環が特に
好ましい。この場合においては、一般式(I)において
、Aが、 0−(CH2)q、 0−CH7−CHOH−CH2、 CH2−0−CH2−CHOH−CH2、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2−CH2によって表される基
のうちのいずれか1つであり、Rが下記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、 1) Bが上記Aに関して示された基のうちのいずれか1つで
あり、そしてQおよびQ′が1位および3位において挿
入されたベンゼン環であることが好ましい。
)におけるR1 とR2および/またはR3とR4が、
隣接する窒素原子と共に脂環式5員乃至8負複素環(複
素環は、置換されていてもよ(りを形成するものを挙げ
ることができる。上記複素環の好ましい具体例としては
、ピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、N−メチル
ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノま
たはオクタメチレンイミノ環を挙げることができる。こ
れらのうちでは、ピロリジンおよびピペリジン環が特に
好ましい。この場合においては、一般式(I)において
、Aが、 0−(CH2)q、 0−CH7−CHOH−CH2、 CH2−0−CH2−CHOH−CH2、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2−CH2によって表される基
のうちのいずれか1つであり、Rが下記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、 1) Bが上記Aに関して示された基のうちのいずれか1つで
あり、そしてQおよびQ′が1位および3位において挿
入されたベンゼン環であることが好ましい。
本発明の特に好ましい化合物の例としては、一般式(I
)において、mおよびnが共に1であり、R1とR/お
よびR3とR4が隣接する窒素原子と共に、それぞれピ
ロリジンまたはピペリジン環を形成し、QおよびQ′が
それぞれ1位および3位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であり、Aが0−
(CH2)3 によって表される基であるか、Aおよび
Bが共に0−CH2−CHoH−CH7によって表され
る基であるか、Aが 0−(CH2)3 によって表される基であると共にB
が0− CR2−CHOH−CHpによって表される基
であり、Rか上記式によって表される環状基のうちのい
ずれかであるものを挙げることか、できる。
)において、mおよびnが共に1であり、R1とR/お
よびR3とR4が隣接する窒素原子と共に、それぞれピ
ロリジンまたはピペリジン環を形成し、QおよびQ′が
それぞれ1位および3位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であり、Aが0−
(CH2)3 によって表される基であるか、Aおよび
Bが共に0−CH2−CHoH−CH7によって表され
る基であるか、Aが 0−(CH2)3 によって表される基であると共にB
が0− CR2−CHOH−CHpによって表される基
であり、Rか上記式によって表される環状基のうちのい
ずれかであるものを挙げることか、できる。
上記のような本発明の化合物において、特に好ましい他
の例としては、一般式(I)において、Aが0 (CH
2)Q、 0−CH2−CHoH−C)12、 CH2−0−CH2−CHOH−CH2、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2−CH2によって表される基
のうちのいずれか1つであり、Rが上記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、BがCH2−X−
CH2−Y−(CH2)pによって表される基(Xはイ
オウ原子またはCHoH基であり;Yは単結合またはC
HoH基であり;PはO,lまたは2である)であり、
そしてQ′が2位および5位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたフラン環あるいは2位お
よび4位において又は2位および5位においてこの分子
−の他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環
であるものを挙げることかできる。
の例としては、一般式(I)において、Aが0 (CH
2)Q、 0−CH2−CHoH−C)12、 CH2−0−CH2−CHOH−CH2、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2−CH2によって表される基
のうちのいずれか1つであり、Rが上記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、BがCH2−X−
CH2−Y−(CH2)pによって表される基(Xはイ
オウ原子またはCHoH基であり;Yは単結合またはC
HoH基であり;PはO,lまたは2である)であり、
そしてQ′が2位および5位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたフラン環あるいは2位お
よび4位において又は2位および5位においてこの分子
−の他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環
であるものを挙げることかできる。
一般式(I)においてmおよびnか1であり、R1とl
(2が隣接する窒素原子と共にピロリジンまたはピペリ
ジン環を形成し、R3とR4が隣接する窒素原子と共に
ピペリジン環を形成するか、R3およびR4がそれぞれ
メチル基である化合物は特に好ましい。これらの特にt
lfましい化合物においては、Qが1位および3位にお
いてこの分子−の他の部分に結合するように挿入された
ベンセン環であり、Aが0−(CH2)qおよび0−C
H2−CHoH−CH2によって表される基のうちのい
ずれかであることが好ましい。この場合においては、B
がCH2−3−CH2Cl2によって表される基であり
、Q′が2位および5位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは2位および
4位において又は2位および5位においてこの分子−の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、そしてRが上記式によって表される環状基のうちの
いずれかであることが好ましい。
(2が隣接する窒素原子と共にピロリジンまたはピペリ
ジン環を形成し、R3とR4が隣接する窒素原子と共に
ピペリジン環を形成するか、R3およびR4がそれぞれ
メチル基である化合物は特に好ましい。これらの特にt
lfましい化合物においては、Qが1位および3位にお
いてこの分子−の他の部分に結合するように挿入された
ベンセン環であり、Aが0−(CH2)qおよび0−C
H2−CHoH−CH2によって表される基のうちのい
ずれかであることが好ましい。この場合においては、B
がCH2−3−CH2Cl2によって表される基であり
、Q′が2位および5位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは2位および
4位において又は2位および5位においてこの分子−の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、そしてRが上記式によって表される環状基のうちの
いずれかであることが好ましい。
本発明の非常に好ましい化合物の他の例としては、一般
式(I)におけるQおよびQ′がそれぞれ2位および5
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れたフラン環あるいは2位および4位において又は2位
および5位においてこの分子の他の部分に結合するよう
に挿入されたチオフェン環であるものを挙げることがで
きる。
式(I)におけるQおよびQ′がそれぞれ2位および5
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れたフラン環あるいは2位および4位において又は2位
および5位においてこの分子の他の部分に結合するよう
に挿入されたチオフェン環であるものを挙げることがで
きる。
この場合においては、mおよびnが共に1であり、R1
、R7、l(3およびR4が」二足の定義に従うもので
あり、Aが特に好ましくは、CR2−S −CR2CR
2および CH2−3−CH2−CHOH−CH2によって表され
る基のうちのいずれかであり、そしてRが1−記式によ
って表される環状基のうちのいずむかであることが好ま
しい。
、R7、l(3およびR4が」二足の定義に従うもので
あり、Aが特に好ましくは、CR2−S −CR2CR
2および CH2−3−CH2−CHOH−CH2によって表され
る基のうちのいずれかであり、そしてRが1−記式によ
って表される環状基のうちのいずむかであることが好ま
しい。
特に注L1すべき本発明の化合物としては、一般式(I
)においてmおよびnが共に1であり、R1、Rj、R
:lおよびR4がメチル基またはエチル基であり(R1
、R2、R3オヨびR4は、同一であっても異なってい
てもよい)、QおよびQ′がそれぞれ2位および5位に
おいてこの分子−の他の部分に結合するように挿入され
たフラン環あるいは2位および4位において又は2位お
よび5位においてこの分子の他の部分に結合するように
挿入されたチオフェン環であり(QおよびQ′は、同一
であっても異なっていてもよい)、AおよびBがこの場
合において同一であって、それぞれCI(2−3−CH
2CH2によって表される基であり、モしてHが上記式
によって表される環状基のうちのいずれかであるものを
挙げることができる。
)においてmおよびnが共に1であり、R1、Rj、R
:lおよびR4がメチル基またはエチル基であり(R1
、R2、R3オヨびR4は、同一であっても異なってい
てもよい)、QおよびQ′がそれぞれ2位および5位に
おいてこの分子−の他の部分に結合するように挿入され
たフラン環あるいは2位および4位において又は2位お
よび5位においてこの分子の他の部分に結合するように
挿入されたチオフェン環であり(QおよびQ′は、同一
であっても異なっていてもよい)、AおよびBがこの場
合において同一であって、それぞれCI(2−3−CH
2CH2によって表される基であり、モしてHが上記式
によって表される環状基のうちのいずれかであるものを
挙げることができる。
一般式(1)においてQが1位および3位においてこの
分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環
であり、Q′が2位および5位においてこの分子の他の
部分に結合するように挿入されたチアゾール環である化
合物は、非常にelfましい。この場合においては、m
が1であり、nが0であり、H+ とR2が隣接する窒
素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
RjとR4が一体となって、(NR2)2 C−を形成
し、そしてA、BおよびRが上記の定義を有することが
好ましい。
分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環
であり、Q′が2位および5位においてこの分子の他の
部分に結合するように挿入されたチアゾール環である化
合物は、非常にelfましい。この場合においては、m
が1であり、nが0であり、H+ とR2が隣接する窒
素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
RjとR4が一体となって、(NR2)2 C−を形成
し、そしてA、BおよびRが上記の定義を有することが
好ましい。
下記化合物は、特に好ましい。
1−N−(3−(3−ピペリジルメチル)−フェノキシ
−2−ヒドロキシ−プロピルJ −2−N’−[3−(
3−ピペリジルメチル)−フェノキシ−プロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−3,4−ジオン; 1.2−ビス−N、N’−[1−(3−ピペリジルメチ
ル〕−フェノキシ−2−ヒドロキシ−プロピル」−ジア
ミノ−シクロブテン−3,4−ジオン;および 3.4−ビス−[2−ヒドロキシ−3−[3−(ニーピ
ペリジルメチルクーフェノキシ」−プロピル」−ア゛ミ
ノー1.2.5−チアシアソール−1−オキシド。
−2−ヒドロキシ−プロピルJ −2−N’−[3−(
3−ピペリジルメチル)−フェノキシ−プロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−3,4−ジオン; 1.2−ビス−N、N’−[1−(3−ピペリジルメチ
ル〕−フェノキシ−2−ヒドロキシ−プロピル」−ジア
ミノ−シクロブテン−3,4−ジオン;および 3.4−ビス−[2−ヒドロキシ−3−[3−(ニーピ
ペリジルメチルクーフェノキシ」−プロピル」−ア゛ミ
ノー1.2.5−チアシアソール−1−オキシド。
本発明の化合物は下記のようにして製造することができ
る。
る。
対称性を有する化合物の製造においては、公知の方法に
よって製造することができる下記一般式(II)によっ
て表される誘導体を、 R’ R2N (CH2) @ Q A−NH−Z(I
I) [一般式(II)において、 R1、R2、m、QおよびAは前述の通りであり、そし
て、Zは下記式によって表わされる基のうちのいずれか
である」 1 (式中りはメトキシ基、エトキシ基またはブトキシ基で
ある) 下記一般式(m)によって表されるアミン(好ましくは
等モル量)と、 R3R4N−(CH2)□Q’−B−NH7(m) [一般式(m)において、 R3,R’、n、Q’およびBは前述の通りである] アルコール(例、メタノール、エタノール、インプロパ
ツールまたはブタノール、好ましくはエタノール)溶媒
中において反応させる。さらに得られた化合物を、その
生理′学的に許容し得る塩に変換してもよい。
よって製造することができる下記一般式(II)によっ
て表される誘導体を、 R’ R2N (CH2) @ Q A−NH−Z(I
I) [一般式(II)において、 R1、R2、m、QおよびAは前述の通りであり、そし
て、Zは下記式によって表わされる基のうちのいずれか
である」 1 (式中りはメトキシ基、エトキシ基またはブトキシ基で
ある) 下記一般式(m)によって表されるアミン(好ましくは
等モル量)と、 R3R4N−(CH2)□Q’−B−NH7(m) [一般式(m)において、 R3,R’、n、Q’およびBは前述の通りである] アルコール(例、メタノール、エタノール、インプロパ
ツールまたはブタノール、好ましくはエタノール)溶媒
中において反応させる。さらに得られた化合物を、その
生理′学的に許容し得る塩に変換してもよい。
上記反応は通常、室温から使用される溶媒の沸点までの
温度範囲で行なわれる。最終産物の精製と単離も、通常
の方法、たとえば結晶化によって行なうことができる。
温度範囲で行なわれる。最終産物の精製と単離も、通常
の方法、たとえば結晶化によって行なうことができる。
非対称性の化合物の製造においては、上記一般式(II
)によって表される誘導体を、上記一般式(■)によっ
て表されるアミン(R3、R4゜n、Q’およびBは、
上記一般式(II)におけるH+ 、R7、m、Qおよ
びAと同一の意味を有する°ものではない)と反応させ
ることにより、本発明の化合物を製造することができる
。
)によって表される誘導体を、上記一般式(■)によっ
て表されるアミン(R3、R4゜n、Q’およびBは、
上記一般式(II)におけるH+ 、R7、m、Qおよ
びAと同一の意味を有する°ものではない)と反応させ
ることにより、本発明の化合物を製造することができる
。
本発明においては、前記一般式CI)によって表される
化合物のさまざまな光学異性体(鏡像異性体〕およびそ
れらの生理学的に許容し得る水和物およびS機酸および
有機酸との塩も発明の範囲内に含むものである。これら
の塩は、例えば鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸および硫酸)、または有機酸
(例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸)等を用い
て生成させることができる。
化合物のさまざまな光学異性体(鏡像異性体〕およびそ
れらの生理学的に許容し得る水和物およびS機酸および
有機酸との塩も発明の範囲内に含むものである。これら
の塩は、例えば鉱酸(例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸および硫酸)、または有機酸
(例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸)等を用い
て生成させることができる。
本発明の化合物はいかなる投与形にも処方することがで
きる。本発明は人間または獣医用薬剤として本発明の化
合物少なくとも一種を含有する製剤も含むものである。
きる。本発明は人間または獣医用薬剤として本発明の化
合物少なくとも一種を含有する製剤も含むものである。
そのような製剤は一種または二種以上の賦形剤または希
釈剤を用いて通常の方法で調製することができる。
釈剤を用いて通常の方法で調製することができる。
本発明の化合物は、経口投与形、バッカル投与形、局所
投与形、非経口投与形、直腸投与形等に処方することが
できる。これらのうちでは、経口投与形が好ましい、経
口投与形、とじては、本発明の化合物は医薬的に許容し
得る希釈剤を用いて常法により錠剤、カプセル、粉末、
水溶液、シロップまたは懸濁液の形に処方することがで
きる。
投与形、非経口投与形、直腸投与形等に処方することが
できる。これらのうちでは、経口投与形が好ましい、経
口投与形、とじては、本発明の化合物は医薬的に許容し
得る希釈剤を用いて常法により錠剤、カプセル、粉末、
水溶液、シロップまたは懸濁液の形に処方することがで
きる。
/ジンカル投与形としては、本発明の化合物は常法によ
り錠剤または香粉の形に処方することができる。
り錠剤または香粉の形に処方することができる。
未発IJIJの化合物は、丸薬の挿入または連続注入に
よる非経口投与形にも処方することができる。
よる非経口投与形にも処方することができる。
注射用の処方としては、一単位投手形のアンプルまたは
保存剤を含有する多数回投与用容器の形にて処方するこ
とができる。
保存剤を含有する多数回投与用容器の形にて処方するこ
とができる。
これらの製剤は油性または水性担体中において、懸濁液
、溶液またはエマルジョンのような状態とすることがで
き、そして助剤〔例、安定剤および/または分散剤〕を
含んでいてもよい。あるいは、活性成分は粉末の形にし
て、使用前に適当な担体例えば滅菌、発熱因子不含の水
で再形成してもよい。
、溶液またはエマルジョンのような状態とすることがで
き、そして助剤〔例、安定剤および/または分散剤〕を
含んでいてもよい。あるいは、活性成分は粉末の形にし
て、使用前に適当な担体例えば滅菌、発熱因子不含の水
で再形成してもよい。
本発明の化合物は直腸投与形として、例えば通常の坐剤
用賦形剤(例、ココア脂または他のグリセリド)を含有
する坐剤または浣腸剤の形に形成することもできる。
用賦形剤(例、ココア脂または他のグリセリド)を含有
する坐剤または浣腸剤の形に形成することもできる。
本発明の化合物は局所投与形として、軟召・剤、クリー
ム、ゲル、ローション、粉末または噴霧剤形に処方する
ことができる。
ム、ゲル、ローション、粉末または噴霧剤形に処方する
ことができる。
経口投与の場合には、本発明の化合物を、!、!!渚の
病状により日に1乃至4回の投与にて合51シて1日当
り5 m g乃至1g、好ましくはI El当り5乃至
250mg投与する。活性成分、処方の形状および投与
時間または投ゲ間隔に対する個々の反応によっては、こ
れらの量の範囲外になる場合もある。すなわち、ある場
合に上記した最少1iよりも少なくて充分となり、ある
場合には上記の最大jil−を超える必要がある。
病状により日に1乃至4回の投与にて合51シて1日当
り5 m g乃至1g、好ましくはI El当り5乃至
250mg投与する。活性成分、処方の形状および投与
時間または投ゲ間隔に対する個々の反応によっては、こ
れらの量の範囲外になる場合もある。すなわち、ある場
合に上記した最少1iよりも少なくて充分となり、ある
場合には上記の最大jil−を超える必要がある。
同じ投与目的に関し、有効性が高いと認められている既
知の薬剤と比較して、本発明の化合物は優れた薬理学的
活性を明確に示す。この効果はF記の薬理学的比較試験
の結果によって示される。
知の薬剤と比較して、本発明の化合物は優れた薬理学的
活性を明確に示す。この効果はF記の薬理学的比較試験
の結果によって示される。
公知のR2−拮抗作用の測定方法の1つとして、モルモ
ットの摘出された心房に対するイン・ビトロでのPA2
−値測定(アリエンズ(Ar1ens) 。
ットの摘出された心房に対するイン・ビトロでのPA2
−値測定(アリエンズ(Ar1ens) 。
モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular
Pharmacology)第1巻、アカデミツク・プ
レス(Acade+sic Press) 、ニュー・
ヨーク 1964参照)を挙げることができる。
Pharmacology)第1巻、アカデミツク・プ
レス(Acade+sic Press) 、ニュー・
ヨーク 1964参照)を挙げることができる。
PA2−値
シメチジン(比較用) 6.21
第4例の化合物 8.14
他の一般式CI)によって表される化合物も、類似の薬
理学的活性を示す。
理学的活性を示す。
[合成例]
1)
3−(1−ピペリジルメチル〕−ベンジルアルコール1
0.25g (0,05モル)とN−(2,3−エポキ
シプロビル)−フタルイミド10.15g (0,05
モル)の混合物を窒素気Lll 130℃で80分間攪
拌する。得られる粘稠樹脂をメチレンクロリド/メタノ
ール(混合比=9=1)を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかける。得られる留分を蒸発濃縮して、
標記化合物8.60g(42%)を淡褐色油状物として
得ることができる。
0.25g (0,05モル)とN−(2,3−エポキ
シプロビル)−フタルイミド10.15g (0,05
モル)の混合物を窒素気Lll 130℃で80分間攪
拌する。得られる粘稠樹脂をメチレンクロリド/メタノ
ール(混合比=9=1)を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかける。得られる留分を蒸発濃縮して、
標記化合物8.60g(42%)を淡褐色油状物として
得ることができる。
2)
戚
2−[2−ヒドロキシ−3−[3−(1−ピペリジルメ
チル)ペンジルオキシコプロビル]−IH−インインド
ール−1,3−ジオン8.60g(0,021モル)お
よびヒドラジン水化物(80%)3.3m文をエタノー
ル80m、iL中にて3時間沸騰する。反応混合物を蒸
発濃縮し、得られる残液を水50 m l中に取り、儂
塩酸8m文を加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃水
酸化ナトリウム溶液を用いてpH12に調整し、メチレ
ンクロリド(3X 40 m l )で抽出する。有機
相をNa2SO4で脱水し真空ド蒸発濃縮する。
チル)ペンジルオキシコプロビル]−IH−インインド
ール−1,3−ジオン8.60g(0,021モル)お
よびヒドラジン水化物(80%)3.3m文をエタノー
ル80m、iL中にて3時間沸騰する。反応混合物を蒸
発濃縮し、得られる残液を水50 m l中に取り、儂
塩酸8m文を加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃水
酸化ナトリウム溶液を用いてpH12に調整し、メチレ
ンクロリド(3X 40 m l )で抽出する。有機
相をNa2SO4で脱水し真空ド蒸発濃縮する。
残渣を高減圧化蒸留して、無色油状物4.44g(76
%)を得ることができる。その沸点は、145〜155
°G!/lXl0−7ミリバールテある。
%)を得ることができる。その沸点は、145〜155
°G!/lXl0−7ミリバールテある。
3)
ジベンジルアミン49.3g(0,25モル)とエピク
ロロヒドリン25.4g (0,275モル)を窒素気
中85乃至90°Cで3時間撹拌する。得られる黄金色
油状物を高減圧下で蒸留し、無色油状物50.5g(7
0%)が得られる。8点は150〜155℃(1,5X
10−2ミリパール)である。
ロロヒドリン25.4g (0,275モル)を窒素気
中85乃至90°Cで3時間撹拌する。得られる黄金色
油状物を高減圧下で蒸留し、無色油状物50.5g(7
0%)が得られる。8点は150〜155℃(1,5X
10−2ミリパール)である。
4)
2−ジベンジルアミノメチル−オキシランの製造
1−クロロ−3−ジベンジルアミノ−2−7’tffパ
ノール50.7g (0,175モル)、水酸化ナトリ
ウム9.5g(0,24モル)および水5mlを95℃
で1時間攪拌混合する。クロロホルム50 m lおよ
び水20m文添加後、相分離が起こる。有機相を水20
m lで洗浄し、硫酸すトリウムを用いて脱水し、蒸
発濃縮する。得られる黄色油状物を減圧蒸留して標記オ
キシラン33.7g(76%)が無色油状物として得ら
れる。沸点は125℃(1,5X10〜2ミリバール)
である。
ノール50.7g (0,175モル)、水酸化ナトリ
ウム9.5g(0,24モル)および水5mlを95℃
で1時間攪拌混合する。クロロホルム50 m lおよ
び水20m文添加後、相分離が起こる。有機相を水20
m lで洗浄し、硫酸すトリウムを用いて脱水し、蒸
発濃縮する。得られる黄色油状物を減圧蒸留して標記オ
キシラン33.7g(76%)が無色油状物として得ら
れる。沸点は125℃(1,5X10〜2ミリバール)
である。
5)
命虞
3− (1−ピペリジルメチル〕−ゾロモヘンゼン10
.2g(0,04モル;テトラヒドロフラン20mjL
中)を、マグネシウム屑0 、97g(0,04モル;
テトラヒドロフラン5mJlj中)へ60°Cの反応温
度で滴下する。次に、60°Cで30分間攪拌し、得ら
れた溶液を10℃に冷却する。2−ベンジルアミノメチ
ルーオキシラン10.2g(0,04モル;テトラヒド
ロフラン20mJlj中)を徐々に一滴づつ加え、得ら
れた溶液を室温で2時間撹拌する。氷水20mMおよび
塩化アンモニウム4.5g添加後、塩化メチレン25
m lを用いて水性相を分離、抽出する。化合した有機
相を、硫#チトリウムを用いて脱水し、蒸発濃縮して黄
色樹脂状物が得られる。この生成物を塩化メチレン/メ
タノール(混合比9:1)系を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける。蒸発濃縮後、第二留分から
標記化合物が淡黄色油状物として得られる。
.2g(0,04モル;テトラヒドロフラン20mjL
中)を、マグネシウム屑0 、97g(0,04モル;
テトラヒドロフラン5mJlj中)へ60°Cの反応温
度で滴下する。次に、60°Cで30分間攪拌し、得ら
れた溶液を10℃に冷却する。2−ベンジルアミノメチ
ルーオキシラン10.2g(0,04モル;テトラヒド
ロフラン20mJlj中)を徐々に一滴づつ加え、得ら
れた溶液を室温で2時間撹拌する。氷水20mMおよび
塩化アンモニウム4.5g添加後、塩化メチレン25
m lを用いて水性相を分離、抽出する。化合した有機
相を、硫#チトリウムを用いて脱水し、蒸発濃縮して黄
色樹脂状物が得られる。この生成物を塩化メチレン/メ
タノール(混合比9:1)系を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける。蒸発濃縮後、第二留分から
標記化合物が淡黄色油状物として得られる。
収量11.5g (67′A)
6)
l−ジベンジルアミノ−3−[3−(1−ビベリジルメ
チルンフェニル]−2−プロパツール11.5g (0
,027モ/l/;水10mlおよびエタノール90m
u中〕をパラジウム/活性炭(10%Pd)触媒0.5
gの存在下、大気圧35℃にて水添する。
チルンフェニル]−2−プロパツール11.5g (0
,027モ/l/;水10mlおよびエタノール90m
u中〕をパラジウム/活性炭(10%Pd)触媒0.5
gの存在下、大気圧35℃にて水添する。
濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発除去後、無色油状物
5.8gが得られる。この油状物をメタノール/濃アン
モニア(混合比、95:5)を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物3.5g(52%)が無色
油状物として得られる。
5.8gが得られる。この油状物をメタノール/濃アン
モニア(混合比、95:5)を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物3.5g(52%)が無色
油状物として得られる。
7)
2− [3−(1−ピペリジルメチル〕フェニル」−メ
チル−オキシラン0.74g(3,2ミリモル)、シア
ン化ナトリウム0.294g(6ミリモル)および塩化
アンモニウムO,107g(2ミリモル〕をエタノール
(5m文)/水(5mJL)中で6時間沸騰させる。減
圧上蒸発により母液を大幅に濃縮し、残渣を水Ion文
中に採取する。得られた溶液を炭酸カリウムを用いてp
H12に調整し、塩化メチレン(3X 20 m l
)で抽出する。脱水し、減圧下蒸発濃縮後、有機相から
褐色油状物0.82gが得られる。
チル−オキシラン0.74g(3,2ミリモル)、シア
ン化ナトリウム0.294g(6ミリモル)および塩化
アンモニウムO,107g(2ミリモル〕をエタノール
(5m文)/水(5mJL)中で6時間沸騰させる。減
圧上蒸発により母液を大幅に濃縮し、残渣を水Ion文
中に採取する。得られた溶液を炭酸カリウムを用いてp
H12に調整し、塩化メチレン(3X 20 m l
)で抽出する。脱水し、減圧下蒸発濃縮後、有機相から
褐色油状物0.82gが得られる。
8)
2−ヒドロキシ−3−[3−(1−ピペリジルメチル)
フェニルノーブチロニトリル0.82g(3,2ミリモ
ル;テトラヒドロフランlomMおよびエーテル30m
1中)に水素化リチウムアルミニウム0.10g(2,
6ミリモル)を加えて、混合物を還流下で2時間加熱す
る。水0.25m文添加後、得られる沈殿物を吸引濾過
し、kIX化メチレン20 m l中に懸濁し、再び吸
引濾過する。化合した有機相を脱水し、減圧下蒸発濃縮
して、残渣として数色油状物0.65gが得られる。こ
の油状物を高真空下蒸留して標記化合物0.51g(6
1%)が得られる。無色の粘稠ジ山:lk物で、 熾
6t± 140〜150 ℃ /7X10−3ミリバー
ルである。
フェニルノーブチロニトリル0.82g(3,2ミリモ
ル;テトラヒドロフランlomMおよびエーテル30m
1中)に水素化リチウムアルミニウム0.10g(2,
6ミリモル)を加えて、混合物を還流下で2時間加熱す
る。水0.25m文添加後、得られる沈殿物を吸引濾過
し、kIX化メチレン20 m l中に懸濁し、再び吸
引濾過する。化合した有機相を脱水し、減圧下蒸発濃縮
して、残渣として数色油状物0.65gが得られる。こ
の油状物を高真空下蒸留して標記化合物0.51g(6
1%)が得られる。無色の粘稠ジ山:lk物で、 熾
6t± 140〜150 ℃ /7X10−3ミリバー
ルである。
9)
5−(1−ピペリジルメチル)−2−S−イソチオ尿素
−メチルチオフェン−ジヒドロクロリド6.84g(2
0ミリモル)とN−(2,3−エポキシプロビル)−フ
タルイミド6.1g(30ミリモル)の混合物をエタノ
ール50mu中に柱入し、水酩化ナトリウム2.4g(
60ミリモル)の溶液(エタノール60 m l中)を
0乃至5℃の温度で徐々に加える。混合物をO乃至5℃
で1時間、および室温で3時間放置して反応させる。反
応混合物を減圧下蒸発濃縮し、残渣をCH2C12/M
eOH(混合比、80:20)中に取り、有機相を中性
になるまで水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、
減圧下蒸発a縮して、標記化合物8.3g(96%)が
褐色油状物として得られる。
−メチルチオフェン−ジヒドロクロリド6.84g(2
0ミリモル)とN−(2,3−エポキシプロビル)−フ
タルイミド6.1g(30ミリモル)の混合物をエタノ
ール50mu中に柱入し、水酩化ナトリウム2.4g(
60ミリモル)の溶液(エタノール60 m l中)を
0乃至5℃の温度で徐々に加える。混合物をO乃至5℃
で1時間、および室温で3時間放置して反応させる。反
応混合物を減圧下蒸発濃縮し、残渣をCH2C12/M
eOH(混合比、80:20)中に取り、有機相を中性
になるまで水で洗浄し、Na2SO4を用いて脱水し、
減圧下蒸発a縮して、標記化合物8.3g(96%)が
褐色油状物として得られる。
10)
■
2−[2−ヒドロキシ−3−[5−(1−ピペリジルメ
チル)−2−チェニルチオ」プロピル]−1H−イソイ
ンドール−1,3−ジオン8.60g(20ミリモル〕
およびヒドラジン水和物3.3m文をエタノール80m
Jlj中で3時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残
渣を水50m文中に取る。濃塩酸8m文を加え、反応混
合物を濾過する。濾液を濃水酸化ナトリウム溶液でpH
12に調節し、塩化メチルy(3X4mM)で抽出する
。有機相をNa2 SO4を用いて脱水し、減圧上蒸発
濃縮して標記化合物4.9g(理論値の82%)が淡緑
色油状物として得られる。
チル)−2−チェニルチオ」プロピル]−1H−イソイ
ンドール−1,3−ジオン8.60g(20ミリモル〕
およびヒドラジン水和物3.3m文をエタノール80m
Jlj中で3時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残
渣を水50m文中に取る。濃塩酸8m文を加え、反応混
合物を濾過する。濾液を濃水酸化ナトリウム溶液でpH
12に調節し、塩化メチルy(3X4mM)で抽出する
。有機相をNa2 SO4を用いて脱水し、減圧上蒸発
濃縮して標記化合物4.9g(理論値の82%)が淡緑
色油状物として得られる。
「第1例」
スクアリック酸・ジプチルエステル6.78g(30ミ
リモル)を(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−プ
ロピルアミン7.44g(30ミリモル:純粋エタノー
ル45m1中)と6時間室温で反応させる。そして、(
3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルアミン7.92g(30ミリモル)を加えたの
ち、混合物を4時間放置し、反応させる。得られる固形
沈殿を吸引症過し、エタノールで再結晶する。
リモル)を(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−プ
ロピルアミン7.44g(30ミリモル:純粋エタノー
ル45m1中)と6時間室温で反応させる。そして、(
3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ
プロピルアミン7.92g(30ミリモル)を加えたの
ち、混合物を4時間放置し、反応させる。得られる固形
沈殿を吸引症過し、エタノールで再結晶する。
有色結晶、融点152〜156℃
Rf=0.48
(C2H50H/N (C2H5)397 : 3)収
量12.8g (理論値の72%)、C34H46N4
0s (590,8)に対する分析値、i1算値 CB
9.+2、 H7,85、N 9.4B実測イ直C6L
21.H7,74、Na、771)1−NMRスペクト
ル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=1.20−
1.67 (m)2H12,00(m)2H1 2,20−2,43(m)8H1 3,37(s)4H1 3,53−3,87(m)4H1 3,93−4,20(m)5H1 5−43(s、広帯)IHl (D20で交換し得る) 6 .70−7..33 (s) 8H17、90(m
) 2Hpp+s。
量12.8g (理論値の72%)、C34H46N4
0s (590,8)に対する分析値、i1算値 CB
9.+2、 H7,85、N 9.4B実測イ直C6L
21.H7,74、Na、771)1−NMRスペクト
ル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=1.20−
1.67 (m)2H12,00(m)2H1 2,20−2,43(m)8H1 3,37(s)4H1 3,53−3,87(m)4H1 3,93−4,20(m)5H1 5−43(s、広帯)IHl (D20で交換し得る) 6 .70−7..33 (s) 8H17、90(m
) 2Hpp+s。
(D20で交換し得る)
[第2例」
ノーシクロブテン−3,4−ジオンの製造スクアリック
酸・ジブチルエステル6 、87g(30ミリモル)と
(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−プロピルアミ
ン14.88g (60ミリモル)を用いて、第1例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
酸・ジブチルエステル6 、87g(30ミリモル)と
(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−プロピルアミ
ン14.88g (60ミリモル)を用いて、第1例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
無色結晶、融点158〜160℃
Rf=0.49
(C2Hs OH/N (C2Hs ) 397 :
3)収量12g (理論値の70%)、 C34Hab#a Os (574,8)に対する分析
値計算値 G 7+、04、 H8,07、N 9.7
5実測値 IE 70.81、 H7,81,N 9.
791 H−NMRスベクル(GF3 GOOD、 T
MS内部標準)δ= 1 .40−2 .50 (m)
16H12,80−3,27(m)4H1 3,50−3,83(m) 4H。
3)収量12g (理論値の70%)、 C34Hab#a Os (574,8)に対する分析
値計算値 G 7+、04、 H8,07、N 9.7
5実測値 IE 70.81、 H7,81,N 9.
791 H−NMRスベクル(GF3 GOOD、 T
MS内部標準)δ= 1 .40−2 .50 (m)
16H12,80−3,27(m)4H1 3,50−3,83(m) 4H。
4.00−4.47 (m)12H1
6,93−7,60(m) 8Hppm。
[第3例]
ンの製造
スクアリック酸争ジブチルエステル6.87g(30ミ
リモル)と(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−2
−ヒドロキシプロピルアミン15.84g (60ミリ
モル)を用いて、第1例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
リモル)と(3−ピペリジルメチル−フェノキシ)−2
−ヒドロキシプロピルアミン15.84g (60ミリ
モル)を用いて、第1例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
無色結晶、融点ios〜110°C
Rf=0.46
(C2850H/N (C2H5)397 : 3)収
量10.36g(理論値の57%)、C3iHabNa
06 (60B、8)に対する分析値計算値 G 8
7.30、 H7,B4. N 9.23実測値 G
67.27、 H7,53、N 9.00I H−NM
Rスペクトル(d6−DMSO1TMS内部標準)δ=
1.20−1.67 (m)12H12、17−2、4
7(m) 8H1 3,40(s)4H1 3,50−4,13(m)IOH1 5、43(s、広帯)2H1 (D20で交換し得る) 6 、’70−7.33 (m)8H。
量10.36g(理論値の57%)、C3iHabNa
06 (60B、8)に対する分析値計算値 G 8
7.30、 H7,B4. N 9.23実測値 G
67.27、 H7,53、N 9.00I H−NM
Rスペクトル(d6−DMSO1TMS内部標準)δ=
1.20−1.67 (m)12H12、17−2、4
7(m) 8H1 3,40(s)4H1 3,50−4,13(m)IOH1 5、43(s、広帯)2H1 (D20で交換し得る) 6 、’70−7.33 (m)8H。
7 .67 (t)2Hpp+a。
(D20で交換し得る)
「第4例」
3.4−ジェトキシ−1,2,5−チアシアソール−1
−オキシド9.0g(30ミリモル)と(3−ピペリジ
ルメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルア
ミン15.84g(60ミリモル)を用いて、第1例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
−オキシド9.0g(30ミリモル)と(3−ピペリジ
ルメチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピルア
ミン15.84g(60ミリモル)を用いて、第1例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
無色結晶、融点129〜130℃
Rf=0 、 60
(CH30H/濃NH395:5)
収量6.9g(理論値の37%)、
C32H46N605 S (626、8)l H−N
MRスペクトル(C:Dlll:h 、TMS内部標準
)δ=1.2Q−1.73 (m)12H12,17−
2,47(m)8H1 3,33(s)4H1 3,50−3,77(m)4H。
MRスペクトル(C:Dlll:h 、TMS内部標準
)δ=1.2Q−1.73 (m)12H12,17−
2,47(m)8H1 3,33(s)4H1 3,50−3,77(m)4H。
3 、78−4 、00 (m) 4)(,4,27(
m)2H1 5,93(m、広帯)4H1 (D20で交換し得る) 6 、53−7 、20 (m) 8Hppm。
m)2H1 5,93(m、広帯)4H1 (D20で交換し得る) 6 、53−7 、20 (m) 8Hppm。
「第5例」
ジオンの製造
スクアリック酸・ジブチルエステル6 、87g(30
ミリモル)と(5−ジメチルアミノメチルフラニル−2
−メチル)−チオエチルアミン12.84g(60ミリ
モル)を用いて、第1例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
ミリモル)と(5−ジメチルアミノメチルフラニル−2
−メチル)−チオエチルアミン12.84g(60ミリ
モル)を用いて、第1例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
無色結晶、融点104〜106℃
Rf=0.35
(C2Hs 0H/N (C2Hs)397 : 3)
収量7.13g(理論値の47%)、 C24H34N40432 (506)皇)1−NMR
スペクトル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=2
.17 ’ (m)12H1 2,67(t)41(, 3、’37 (s)4H1 3,67(をン 4H1 3・80 (s)4H1 6,23(m)4H1 7,67(t、広nF) 2Hppra。
収量7.13g(理論値の47%)、 C24H34N40432 (506)皇)1−NMR
スペクトル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=2
.17 ’ (m)12H1 2,67(t)41(, 3、’37 (s)4H1 3,67(をン 4H1 3・80 (s)4H1 6,23(m)4H1 7,67(t、広nF) 2Hppra。
(D20で交換し得る)
C第6例〕
=3,4−ジオンの製造
スクアリック酸・ジプチルエステル6.87g(30ミ
リモル)、(3〜ピペリジルメチル−フェノキシ)−プ
ロピルアミン7.44g(30ミリモル〕および(5−
ジメチルアミノメチルフラニル−2−メチル)−チオエ
チルアミン6.42g(30ミリモル)を用いて、第1
例と同様の方法で標記化合物を製造する。
リモル)、(3〜ピペリジルメチル−フェノキシ)−プ
ロピルアミン7.44g(30ミリモル〕および(5−
ジメチルアミノメチルフラニル−2−メチル)−チオエ
チルアミン6.42g(30ミリモル)を用いて、第1
例と同様の方法で標記化合物を製造する。
不足形固形物
Rf=0.40
(C2Hs 0H/N (C2Hs ) 397 :
3)収量9.07g(理論値の56%)、 C29)14ON404 S (540)I H−NM
Rスペクトル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=
1.45 (m)6H1 2,00(t)2H1 2,13(s)6H1 2,30(m)4H1 2,67(t)4H1 3,37(s)2H1 3,50−3,87(m)6H1 4,00(t)2H1 6,17(m)2H1 6,67−7,33(m)4H1 7,60(広帯)2HPP11− (D20で交換し得る) 特許出願人 ルドビツヒ拳ホイマン・ アンド・カンパニー・ ジー・エム・ピー・エッチ 代 理 人 弁理士 柳 川 泰 男
3)収量9.07g(理論値の56%)、 C29)14ON404 S (540)I H−NM
Rスペクトル(d6−DMSO,TMS内部標準)δ=
1.45 (m)6H1 2,00(t)2H1 2,13(s)6H1 2,30(m)4H1 2,67(t)4H1 3,37(s)2H1 3,50−3,87(m)6H1 4,00(t)2H1 6,17(m)2H1 6,67−7,33(m)4H1 7,60(広帯)2HPP11− (D20で交換し得る) 特許出願人 ルドビツヒ拳ホイマン・ アンド・カンパニー・ ジー・エム・ピー・エッチ 代 理 人 弁理士 柳 川 泰 男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、下記一般式(I)によって表されるジアミン誘導体
。 RIR2N−(GH2Js−Q−A−NO−R−NH−
B−Q’ −(GHz)n−NR3R’CI) [一般式CI)において、 mおよびnは、Oまたはlであり(mおよびnは、同一
であっても異なっていてもよい); R1、R7、R3およびR4は、炭素原子数が1乃至1
0個のアルキル基、炭素原子数が5または6個のシクロ
アルキル基、アミノ挙、低級アルキルアミノ基または低
級ジアルキルアミノ基であるか(R1、R2、R3およ
びR4は、同一であっても異なっていてもよい)、 R1とR2および/またはR3とR4が、隣接する窒素
原子と共に脂環式5員乃至8員複素環(複素環は、置換
されていてもよい)を形成するか、 R3とR4が一体となって、(NH2)2 C=を形成
するか、 R1とR2がm=oの時に、一体となって(NH2)2
C=を形成し; QおよびQ′は、フラン、チオフェン、チアソールまた
はベンゼン環であり(QおよびQ′は、同一であっても
異なっていてもよい); AおよびBは、’O−(CH2)q、 0−CH2−CHoH−CH2および CH2−X−CH2−Y −(CH2) p ニよって
表される基のうちのいずれか1つであり(AおよびBは
、同一であっても異なっていてもよい〕 ; qは2.3または4であり; Xはイオウ原子、酸素原子またはCHOH基であり; Yは単結合またはCHoH基であり; pは0、lまたは2であり;そして Rは下記式によって表される環状基のうちのいずれかで
ある」 1 およびその生理学的に許容し得る塩およびその水和物。 2、mおよびnがそれぞれ1であり、R1,11i2
、 R3およびR4が、炭素原子数が1乃至3個のアル
キル基または炭素原子数が5または6個のシクロアルキ
ル基であるか(R1、R2、R3およびR4は、同一で
あっても異なっていてもよい)、1lil とR2オヨ
cF/iF−ハR3、!:R4カ、隣接する窒素原子と
共にピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオ
モルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、N−メチ
ルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノ
またはオクタメチレンイミノ環を形成し、Qが1位およ
び3位において又は1位および4位においてこの分子の
他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環であり
、Aが0−(CH2)Q、 0−CH2−CHoH−CH2および CH2−0−CH2−CHOH−CH2によって表され
る基のうちのいずれか1つであり、Rが下記式によって
表される環状基のうちのいずれかであり、 す Bが、Q −(CH’2 ) Q 。 0−CH2−CHoH−CI(2およびCH2−0−C
H2−CHoH−CHz によって表される基のうちの
いずれか1つであり、そしてQ′が1位および3位にお
いて又は1位および4位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であることを特徴
とする特許請求の範囲第1Xj4記載のジアミン誘導体
。 3゜mおよびnがそれぞれlであり、R1、R2、1l
i3およびR4は、炭素原子数が1乃至3個のアルキル
基または炭素原子数が5または6個のシクロアルキル基
であるか(llil 、 R2、R3およびR4は、同
一であっても異なっていてもよい)、)il とR2お
よび/またはR3とR4が、隣接する窒素原子と共にピ
ロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、メチルピペリジン、N−メチルビペ
ラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノまたは
オクタメチレンイミノ環を形成し、Qが1位および3位
において又は1位および4位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたベンゼン環であり、Aが
O(CH2)Q、 0−CH2−CHoH−CH2および CH2−0−CH2−CHOH−CH2によって表され
る基のうちのいずれか1つであり、Rが特許請求の範囲
第1xJ4に定、義した基であり、Bが、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2CH2によって表される基の
うちのいずれかであり、そしてQ′が1位および3位に
おいて又は1位および4位においてこの分子の他の部分
に結合するように挿入されたベンゼン環であることを特
徴とする特許請求の範囲第1項記傘のジアミン誘導体。 4、mおよびnがそれぞれlであり、R1,3112、
R3およびR4が特許請求の範囲第1xj4に定義した
基であり、Qが1位および3位において又は1位および
4位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入
されたベンゼン環であり、Aが0−(CH2)Q、 0− CH2−CHOH−CH2、 CH2−0−CH2−CHOH−CH2、CH2−CH
oH−CH2および CH2−CHoH−CH2CH2によって表される基の
うちのいずれか1つであり、Rが特許請求の範囲第1項
に定義した基であり、 Bが、CH2−3−CH2CH2およびCH2−3−C
H2−CHoH−CH2によって表される基のうちのい
ずれかであり、そしてQ′が2位および5位においてこ
の分子の他の部分に結合するように挿入されたフラン環
あるいは2位および4位において又は2位および5位に
おいてこの分子の他の部分に結合するように挿入された
チオフェン環であることを特徴とする特許請求の範囲第
1項記載のジアミン誘導体。 5、mおよびnがそれぞれlであり、1lil、R2、
R3およびR4が特許請求の範囲第1項に定義した基で
あり、Qが2位および5位においてこの分子の他の部分
に結合するように挿入されたフラン環あるいは2位およ
び4位において又は2位および5位においてこの分子の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、AがCH2−3−CH2CH2および CH2−S −CH2−CHOHCH2によって表され
る基のうちのいずれか1つであり、Rが特許請求の範囲
第1fAに定義した基であり、Bが、 CR2−S −
CR2CR2およびCH2−5−CH2−CHOH−C
H2によって表される基のうちのいずれかであり、そし
てQ′が2位および5位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは2位および
4位において又は2位および5位においてこの分子の他
の部分に結合するように挿入されたチオフェン環である
ことを特徴とする特許請求の範囲第1項記載のジアミン
誘導体。 6、mが0であり、R1とR2が一体となって(NR2
)2 G=を形成し、R3およびR4が特許請求の範囲
第1項に定義した基であり、Qが2位および4位におい
てこの分子の他の部分に結合するように挿入されたチア
ゾール環であり、AがCH2−5−CH2CH2であり
、RおよびBが特許請求の範囲第1項に定義した基であ
り、そしてQ′が1位および3位において又は1位およ
び4位においてこの分子の他の部分に結合するように挿
入されたベンゼン環、2位および5位においてこの分子
の他の部分に結合するように挿入されたフラン環あるい
は2位および4位において又は2位および5位において
この分子の他の部分に結合するように挿入されたチオフ
ェン環であることを特徴とする特許請求の範囲第1項記
載のジアミン誘導体。 7.1−N−[3−1−ピペリジルメチル)−フェノキ
シ−2−ヒドロキシ−プロピル」−2−N’−[3−(
3−ピペリジルメチル)−フェノキシ−ゾロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−3,4−ジオン、その生理学的
に許容し得る塩およびその水和物。 8.1.2−ビス−N、N’−[3−(3−ピペリジル
メチル)−フェノキシ−2−ヒドロキシ−プロピル」−
ジアミノ−シクロブテン−3,4−ジオン、その生理学
的に許容し得る塩およびその水和物。 9゜3,4−ビス−[2−ヒドロキシ−3=(3−(1
−ピペリジルメチル)−フェノキシ」−プロピル」−ア
ミノ−1,2,5−チアジアゾール−1−オキシド、そ
の生理学的に許容し得る比およびその水和物。 10゜下記一般式(II)によって表される化合物を、 RI R2N−(CH2) m Q A−NH−Z(I
I) [一般式(II)において、 R1、R2、m、QおよびAは特許請求の範囲第1項に
定義した通りであり、そして、Zは下記式によって表わ
される基のうちのいずれかであるJ υ (式中りはメトキシ基、工、トキシ基またはブトキシ基
である) 下記一般式(m)によって表されるアミンと公知の方法
で反応させることにより、 R3R’ N (CH2)n Q ’ B NR2(m
) [一般式(m)において、 R’ 、R’ 、n、Q’およびBは特許請求の範囲第
1項に定義した通りである] 前記一般式CI)によって表される本発明の化合物を生
成させる(さらに得られた化合物を、その生理学的に許
容し得る塩に変換してもよレリことを特徴とする特許請
求の範囲第1項乃至第9項に記載のジアミン誘導体、そ
の生理学的に許容し得る塩またはその水和物の製造法。 11゜特許請求の範囲第1項乃至第9項記載の化合物を
、少なくとも一種の化学作用を起こさない生理学的に許
容し得る賦形剤または焉釈剤と共に含有することを特徴
とする医薬品組成物。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US4673747A (en) * | 1984-06-01 | 1987-06-16 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Aminoalkylphenoxy derivatives |
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