JPS60208949A - 新規ジアミン誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品 - Google Patents
新規ジアミン誘導体、その製法、及びその化合物を含有する医薬品Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の分野ｊ
本発明は、ヒスタミンＨ２受容体に対して高度・に選択
的に作用する新規ジアミン誘導体、その製法、これらの
化合物を含有する医薬品組成物および治療におけるこれ
らの化合物の使用に関する。
的に作用する新規ジアミン誘導体、その製法、これらの
化合物を含有する医薬品組成物および治療におけるこれ
らの化合物の使用に関する。
［発明の背景］
シメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）およびラニチジン
（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）は抗潰瘍剤として治療に使用
されてきた。しかしながら、これらの化合物の半減期は
比較的短いので、１６０乃至３００ｍｇの投与単位で日
に数回投与する必要がある。よって、シメチジンまたは
ラニチジンと比較して、長期間にわたる作用の持続およ
び／または高い活性を有する抗潰瘍剤が望まれている。
（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）は抗潰瘍剤として治療に使用
されてきた。しかしながら、これらの化合物の半減期は
比較的短いので、１６０乃至３００ｍｇの投与単位で日
に数回投与する必要がある。よって、シメチジンまたは
ラニチジンと比較して、長期間にわたる作用の持続およ
び／または高い活性を有する抗潰瘍剤が望まれている。
この種の化合物はそれらに特有のＲ２−拮抗活性に基き
、ヒスタミン拮抗剤によって刺激された胃液分泌を抑制
するしアッシュ（Ａｓｈ ）とシールド（Ｓｃｈｉｌｄ
） 、ブリティッシュφジャーナルｅオブ・ファーマコ
ロジーｅケモザー（Ｂｒｉｔ、 Ｊ、 ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 Ｇｈｅｍｏｔｈｅｒ） 、 ２７．４２７
（１９Ｅ１８）及びプラ・ンク（Ｂｌａｃｋ）ら、ネ
イチャ（Ｎａｔｕｒｅ） 、 ２３８゜３８５ （１９
７１）参照Ｊ、これらの化合物の薬理学的活性について
は以下において更に詳細な説明を加えるが、潅流された
ラットの胃に対するＤＥ−Ｏ５（ドイツ連邦共和国公開
明細書）ｔｆＪ２７３４０７０号の変形法、またはモル
モットの心房に対するイン・ビトロでのｐＡ２値測定（
アリエンズ（Ａｒｉｅｎｓ） 、モレキュラー・ファー
マコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ
ｌｏｇｙ）第１巻、アカデミツクｅプレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ） 、 ＝ ニー＊ ヨーク１９６
４参照〕により示されている。またＲ２−拮抗作用も、
覚醒中のハイデンハインポーチ犬（）Ｉｅｉｄｅｎｈａ
ｉｎ−Ｐａｕｃｈ ｄｏｇｓ）または覚醒中の痩孔が形
成された猫（ｆｉｓｔｕｌｉｚｅｄ ｃａｔｓ）に対す
るブラックら［ＢｌａｃＫ ｅｔ ａｌｌ、ネイチャー
、２３８．３８５（１９７１月の方法により示されてい
る。これらの化合物は、摘出されたモルモットの右心房
の収縮数に対するヒスタミンの作用に対しても拮抗する
が、然し摘出された胃腸平滑筋のヒスタミン誘起収縮に
対しては、これらの収縮がＲ２拮抗剤によって生じた時
には作用しない。
、ヒスタミン拮抗剤によって刺激された胃液分泌を抑制
するしアッシュ（Ａｓｈ ）とシールド（Ｓｃｈｉｌｄ
） 、ブリティッシュφジャーナルｅオブ・ファーマコ
ロジーｅケモザー（Ｂｒｉｔ、 Ｊ、 ｏｆＰｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 Ｇｈｅｍｏｔｈｅｒ） 、 ２７．４２７
（１９Ｅ１８）及びプラ・ンク（Ｂｌａｃｋ）ら、ネ
イチャ（Ｎａｔｕｒｅ） 、 ２３８゜３８５ （１９
７１）参照Ｊ、これらの化合物の薬理学的活性について
は以下において更に詳細な説明を加えるが、潅流された
ラットの胃に対するＤＥ−Ｏ５（ドイツ連邦共和国公開
明細書）ｔｆＪ２７３４０７０号の変形法、またはモル
モットの心房に対するイン・ビトロでのｐＡ２値測定（
アリエンズ（Ａｒｉｅｎｓ） 、モレキュラー・ファー
マコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ＋ｗａｃｏ
ｌｏｇｙ）第１巻、アカデミツクｅプレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ） 、 ＝ ニー＊ ヨーク１９６
４参照〕により示されている。またＲ２−拮抗作用も、
覚醒中のハイデンハインポーチ犬（）Ｉｅｉｄｅｎｈａ
ｉｎ−Ｐａｕｃｈ ｄｏｇｓ）または覚醒中の痩孔が形
成された猫（ｆｉｓｔｕｌｉｚｅｄ ｃａｔｓ）に対す
るブラックら［ＢｌａｃＫ ｅｔ ａｌｌ、ネイチャー
、２３８．３８５（１９７１月の方法により示されてい
る。これらの化合物は、摘出されたモルモットの右心房
の収縮数に対するヒスタミンの作用に対しても拮抗する
が、然し摘出された胃腸平滑筋のヒスタミン誘起収縮に
対しては、これらの収縮がＲ２拮抗剤によって生じた時
には作用しない。
ヒスタミンＨ２受容体を阻害する物質は胃酸の基礎分泌
およびガストリン、ヒスタミン、メタコリンまたは食物
によって誘起される胃酸の分泌の両方に対して抑制作用
を有するので、過剰の胃酸分泌によって生ずる消化性潰
瘍の治療および過酸胃炎の治療に用いることができる。
およびガストリン、ヒスタミン、メタコリンまたは食物
によって誘起される胃酸の分泌の両方に対して抑制作用
を有するので、過剰の胃酸分泌によって生ずる消化性潰
瘍の治療および過酸胃炎の治療に用いることができる。
「発明の詳細な記述」
本発明の一つの目的は、作用および／または持続性に潰
れた活性を有する。ヒスタミン−Ｒ２受容体に対する新
規な抑制物質を提供することにある。
れた活性を有する。ヒスタミン−Ｒ２受容体に対する新
規な抑制物質を提供することにある。
この問題は、本発明によって解決された。
本発明は、特許請求の範囲に記載される新規ジアミン誘
導体を提供するものである。
導体を提供するものである。
すなわち一般式ＣＩ）において、
Ｒ’Ｒ２Ｎ−（ＧＨｚ）ｍ−Ｑ−Ａ−ＮＨ−Ｒ−ＮＨ−
Ｂ−Ｑ’−（ＧＨｚ）ｎ−ＮＲ３Ｒ’（’Ｉ） ｍおよびｎは、Ｏまたは１とすることができる（ｍおよ
びｎは、同一であっても異なっていてもよい）。Ｒ１、
Ｒ７、Ｒ：ｌおよびＲ４は、炭素原子数が１乃至１０個
のアルキル基（好ましくは、炭素原子数が１乃至３個の
アルキル基、例えばメチル基またはエチル基）、炭素原
子数が５または６個のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基）、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基（例、プロピルアミン基、エチルアミノ
基またはメチルアミノ基）または低級ジアルキルアミン
基（例、ジプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基または
ジメチルアミノ基）とすることができる（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよい
）。Ｒ１とＲ２および／またはＲ３とＲ４は、隣接する
窒素原子と共に脂環式５員乃至８員複素環（複素環は、
置換されていてもよい）を形成することができる。上記
複素環の好ましい例としては、ピロリジン、メチルピロ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン、ホモピペリジ
ン、ヘプタメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ
環を挙げることができる。これらのうちでは、ピロリジ
ンおよびピペリジン環が特に好ましい。Ｒ３とＲａはｍ
およびｎの値とは無関係に、一体となって（ＮＨ２）２
Ｃ＝を形成することができる。Ｒ１とＲ２はｍ＝０の
時に、一体となって（Ｎ）１２）２Ｃ＝を形成すること
ができる。
Ｂ−Ｑ’−（ＧＨｚ）ｎ−ＮＲ３Ｒ’（’Ｉ） ｍおよびｎは、Ｏまたは１とすることができる（ｍおよ
びｎは、同一であっても異なっていてもよい）。Ｒ１、
Ｒ７、Ｒ：ｌおよびＲ４は、炭素原子数が１乃至１０個
のアルキル基（好ましくは、炭素原子数が１乃至３個の
アルキル基、例えばメチル基またはエチル基）、炭素原
子数が５または６個のシクロアルキル基（例、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基）、アミノ基、低級ア
ルキルアミノ基（例、プロピルアミン基、エチルアミノ
基またはメチルアミノ基）または低級ジアルキルアミン
基（例、ジプロピルアミノ基、ジエチルアミノ基または
ジメチルアミノ基）とすることができる（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は、同一であっても異なっていてもよい
）。Ｒ１とＲ２および／またはＲ３とＲ４は、隣接する
窒素原子と共に脂環式５員乃至８員複素環（複素環は、
置換されていてもよい）を形成することができる。上記
複素環の好ましい例としては、ピロリジン、メチルピロ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、メ
チルピペリジン、Ｎ−メチルビペラジン、ホモピペリジ
ン、ヘプタメチレンイミノまたはオクタメチレンイミノ
環を挙げることができる。これらのうちでは、ピロリジ
ンおよびピペリジン環が特に好ましい。Ｒ３とＲａはｍ
およびｎの値とは無関係に、一体となって（ＮＨ２）２
Ｃ＝を形成することができる。Ｒ１とＲ２はｍ＝０の
時に、一体となって（Ｎ）１２）２Ｃ＝を形成すること
ができる。
上記一般式（Ｉ）において、ＱおよびＱｏは、フラン、
チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環とすることが
できる（ＱおよびＱｏは、同一であっても異なっていて
もよい〕。これらのうちではベンゼン環が好ましい。ベ
ンゼン環は、１位および３位において又は１位および４
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れることが好ましい。フラン環は、２位および５位にお
いてこの分子の他の部分に結合するように挿入されるこ
とが好ましい。チオフェン環は、２位および４位におい
て又は２位および５位においてこの分子の他の部分に結
合するように挿入されることが好ましい、チアゾール環
は、２位および４位においてこの分子の他の部分に結合
するように挿入されることが好ましい。ＡおよびＢは、
（ａ）： Ｏ（ＣＨ２）ｑ、 （ｂ）： ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２および（ｃ）
： ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｐによって表
される基のうちのいずれか１つとすることができる（Ａ
およびＢは、同一であっても異なっていてもよい）。こ
れらのうちでは、（ｂ）式０−ＣＨ２−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ
２が好ましい。上記（ａ）式において、ｑは？、３また
は４とすることができ、好ましいのは２または３である
。上記（Ｃ）式において、Ｘはイオウ原子、酸素原子ま
たはＣＨｏＨ基とすることができる。また上記ＣＣ）式
において、ｐは０、ｌまたは２とすることができ、Ｙは
単結合またはＣＨｏＨ基とすることができる。Ｒは下記
式によって表される環状基のうちのいずれかとすること
ができる。
チオフェン、チアゾールまたはベンゼン環とすることが
できる（ＱおよびＱｏは、同一であっても異なっていて
もよい〕。これらのうちではベンゼン環が好ましい。ベ
ンゼン環は、１位および３位において又は１位および４
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れることが好ましい。フラン環は、２位および５位にお
いてこの分子の他の部分に結合するように挿入されるこ
とが好ましい。チオフェン環は、２位および４位におい
て又は２位および５位においてこの分子の他の部分に結
合するように挿入されることが好ましい、チアゾール環
は、２位および４位においてこの分子の他の部分に結合
するように挿入されることが好ましい。ＡおよびＢは、
（ａ）： Ｏ（ＣＨ２）ｑ、 （ｂ）： ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２および（ｃ）
： ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｐによって表
される基のうちのいずれか１つとすることができる（Ａ
およびＢは、同一であっても異なっていてもよい）。こ
れらのうちでは、（ｂ）式０−ＣＨ２−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ
２が好ましい。上記（ａ）式において、ｑは？、３また
は４とすることができ、好ましいのは２または３である
。上記（Ｃ）式において、Ｘはイオウ原子、酸素原子ま
たはＣＨｏＨ基とすることができる。また上記ＣＣ）式
において、ｐは０、ｌまたは２とすることができ、Ｙは
単結合またはＣＨｏＨ基とすることができる。Ｒは下記
式によって表される環状基のうちのいずれかとすること
ができる。
Ｉ
。
本発明の好ましい化合物の例としては、一般式（Ｉ）に
おけるＱが１位および３位において又は１位および４位
において（特に好ましくは、１位および３位において）
この分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼ
ン環であるものを挙げることができる。この場合におい
ては、ｍおよびｎはそれぞれｌであることが好ましい。
おけるＱが１位および３位において又は１位および４位
において（特に好ましくは、１位および３位において）
この分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼ
ン環であるものを挙げることができる。この場合におい
ては、ｍおよびｎはそれぞれｌであることが好ましい。
この場合においては、Ｒ１とＲ３は同一であり、水素原
子または炭素原子数１乃至１０個の直鎖アルキル基（特
に好ましくは炭素原子数が１乃至３個のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基またはプロピル基、イソプロピ
ル基）であることが好ましい。この場合においては、ｌ
（２とＲ４は同一であり、炭素原子数が５または６個の
シクロアルキル基（例、シクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基、特に好ましくはシクロヘキシル基）である
ことが好ましい、また、Ｒ１とＲ３が炭素原ｆ−数１乃
至１０個の直鎖アルキル基（特に炭素原子数が１乃至３
個のアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはプロ
ピル基）である場合には、Ｒ７とＲ４は炭素原子数１乃
至１０個の直鎖アルキル基（特に上記のような炭素原子
数が１乃至３個のアルキル基〕であることも好ましい。
子または炭素原子数１乃至１０個の直鎖アルキル基（特
に好ましくは炭素原子数が１乃至３個のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基またはプロピル基、イソプロピ
ル基）であることが好ましい。この場合においては、ｌ
（２とＲ４は同一であり、炭素原子数が５または６個の
シクロアルキル基（例、シクロペンチル基またはシクロ
ヘキシル基、特に好ましくはシクロヘキシル基）である
ことが好ましい、また、Ｒ１とＲ３が炭素原ｆ−数１乃
至１０個の直鎖アルキル基（特に炭素原子数が１乃至３
個のアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはプロ
ピル基）である場合には、Ｒ７とＲ４は炭素原子数１乃
至１０個の直鎖アルキル基（特に上記のような炭素原子
数が１乃至３個のアルキル基〕であることも好ましい。
本発明の好ましい化合物の他の例としては、一般式（Ｉ
）におけるＲ１ とＲ２および／またはＲ３とＲ４が、
隣接する窒素原子と共に脂環式５員乃至８負複素環（複
素環は、置換されていてもよ（りを形成するものを挙げ
ることができる。上記複素環の好ましい具体例としては
、ピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノま
たはオクタメチレンイミノ環を挙げることができる。こ
れらのうちでは、ピロリジンおよびピペリジン環が特に
好ましい。この場合においては、一般式（Ｉ）において
、Ａが、 ０−（ＣＨ２）ｑ、 ０−ＣＨ７−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＨ２によって表される基
のうちのいずれか１つであり、Ｒが下記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、 １） Ｂが上記Ａに関して示された基のうちのいずれか１つで
あり、そしてＱおよびＱ′が１位および３位において挿
入されたベンゼン環であることが好ましい。
）におけるＲ１ とＲ２および／またはＲ３とＲ４が、
隣接する窒素原子と共に脂環式５員乃至８負複素環（複
素環は、置換されていてもよ（りを形成するものを挙げ
ることができる。上記複素環の好ましい具体例としては
、ピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノま
たはオクタメチレンイミノ環を挙げることができる。こ
れらのうちでは、ピロリジンおよびピペリジン環が特に
好ましい。この場合においては、一般式（Ｉ）において
、Ａが、 ０−（ＣＨ２）ｑ、 ０−ＣＨ７−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＨ２によって表される基
のうちのいずれか１つであり、Ｒが下記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、 １） Ｂが上記Ａに関して示された基のうちのいずれか１つで
あり、そしてＱおよびＱ′が１位および３位において挿
入されたベンゼン環であることが好ましい。
本発明の特に好ましい化合物の例としては、一般式（Ｉ
）において、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ１とＲ／お
よびＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と共に、それぞれピ
ロリジンまたはピペリジン環を形成し、ＱおよびＱ′が
それぞれ１位および３位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であり、Ａが０−
（ＣＨ２）３ によって表される基であるか、Ａおよび
Ｂが共に０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ７によって表され
る基であるか、Ａが ０−（ＣＨ２）３ によって表される基であると共にＢ
が０− ＣＲ２−ＣＨＯＨ−ＣＨｐによって表される基
であり、Ｒか上記式によって表される環状基のうちのい
ずれかであるものを挙げることか、できる。
）において、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ１とＲ／お
よびＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と共に、それぞれピ
ロリジンまたはピペリジン環を形成し、ＱおよびＱ′が
それぞれ１位および３位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であり、Ａが０−
（ＣＨ２）３ によって表される基であるか、Ａおよび
Ｂが共に０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ７によって表され
る基であるか、Ａが ０−（ＣＨ２）３ によって表される基であると共にＢ
が０− ＣＲ２−ＣＨＯＨ−ＣＨｐによって表される基
であり、Ｒか上記式によって表される環状基のうちのい
ずれかであるものを挙げることか、できる。
上記のような本発明の化合物において、特に好ましい他
の例としては、一般式（Ｉ）において、Ａが０ （ＣＨ
２）Ｑ、 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−Ｃ）１２、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＨ２によって表される基
のうちのいずれか１つであり、Ｒが上記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、ＢがＣＨ２−Ｘ−
ＣＨ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｐによって表される基（Ｘはイ
オウ原子またはＣＨｏＨ基であり；Ｙは単結合またはＣ
ＨｏＨ基であり；ＰはＯ，ｌまたは２である）であり、
そしてＱ′が２位および５位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたフラン環あるいは２位お
よび４位において又は２位および５位においてこの分子
−の他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環
であるものを挙げることかできる。
の例としては、一般式（Ｉ）において、Ａが０ （ＣＨ
２）Ｑ、 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−Ｃ）１２、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＨ２によって表される基
のうちのいずれか１つであり、Ｒが上記式によって表さ
れる環状基のうちのいずれかであり、ＢがＣＨ２−Ｘ−
ＣＨ２−Ｙ−（ＣＨ２）ｐによって表される基（Ｘはイ
オウ原子またはＣＨｏＨ基であり；Ｙは単結合またはＣ
ＨｏＨ基であり；ＰはＯ，ｌまたは２である）であり、
そしてＱ′が２位および５位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたフラン環あるいは２位お
よび４位において又は２位および５位においてこの分子
−の他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環
であるものを挙げることかできる。
一般式（Ｉ）においてｍおよびｎか１であり、Ｒ１とｌ
（２が隣接する窒素原子と共にピロリジンまたはピペリ
ジン環を形成し、Ｒ３とＲ４が隣接する窒素原子と共に
ピペリジン環を形成するか、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ
メチル基である化合物は特に好ましい。これらの特にｔ
ｌｆましい化合物においては、Ｑが１位および３位にお
いてこの分子−の他の部分に結合するように挿入された
ベンセン環であり、Ａが０−（ＣＨ２）ｑおよび０−Ｃ
Ｈ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２によって表される基のうちのい
ずれかであることが好ましい。この場合においては、Ｂ
がＣＨ２−３−ＣＨ２Ｃｌ２によって表される基であり
、Ｑ′が２位および５位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは２位および
４位において又は２位および５位においてこの分子−の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、そしてＲが上記式によって表される環状基のうちの
いずれかであることが好ましい。
（２が隣接する窒素原子と共にピロリジンまたはピペリ
ジン環を形成し、Ｒ３とＲ４が隣接する窒素原子と共に
ピペリジン環を形成するか、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ
メチル基である化合物は特に好ましい。これらの特にｔ
ｌｆましい化合物においては、Ｑが１位および３位にお
いてこの分子−の他の部分に結合するように挿入された
ベンセン環であり、Ａが０−（ＣＨ２）ｑおよび０−Ｃ
Ｈ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２によって表される基のうちのい
ずれかであることが好ましい。この場合においては、Ｂ
がＣＨ２−３−ＣＨ２Ｃｌ２によって表される基であり
、Ｑ′が２位および５位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは２位および
４位において又は２位および５位においてこの分子−の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、そしてＲが上記式によって表される環状基のうちの
いずれかであることが好ましい。
本発明の非常に好ましい化合物の他の例としては、一般
式（Ｉ）におけるＱおよびＱ′がそれぞれ２位および５
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れたフラン環あるいは２位および４位において又は２位
および５位においてこの分子の他の部分に結合するよう
に挿入されたチオフェン環であるものを挙げることがで
きる。
式（Ｉ）におけるＱおよびＱ′がそれぞれ２位および５
位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入さ
れたフラン環あるいは２位および４位において又は２位
および５位においてこの分子の他の部分に結合するよう
に挿入されたチオフェン環であるものを挙げることがで
きる。
この場合においては、ｍおよびｎが共に１であり、Ｒ１
、Ｒ７、ｌ（３およびＲ４が」二足の定義に従うもので
あり、Ａが特に好ましくは、ＣＲ２−Ｓ −ＣＲ２ＣＲ
２および ＣＨ２−３−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２によって表され
る基のうちのいずれかであり、そしてＲが１−記式によ
って表される環状基のうちのいずむかであることが好ま
しい。
、Ｒ７、ｌ（３およびＲ４が」二足の定義に従うもので
あり、Ａが特に好ましくは、ＣＲ２−Ｓ −ＣＲ２ＣＲ
２および ＣＨ２−３−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２によって表され
る基のうちのいずれかであり、そしてＲが１−記式によ
って表される環状基のうちのいずむかであることが好ま
しい。
特に注Ｌ１すべき本発明の化合物としては、一般式（Ｉ
）においてｍおよびｎが共に１であり、Ｒ１、Ｒｊ、Ｒ
：ｌおよびＲ４がメチル基またはエチル基であり（Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３オヨびＲ４は、同一であっても異なってい
てもよい）、ＱおよびＱ′がそれぞれ２位および５位に
おいてこの分子−の他の部分に結合するように挿入され
たフラン環あるいは２位および４位において又は２位お
よび５位においてこの分子の他の部分に結合するように
挿入されたチオフェン環であり（ＱおよびＱ′は、同一
であっても異なっていてもよい）、ＡおよびＢがこの場
合において同一であって、それぞれＣＩ（２−３−ＣＨ
２ＣＨ２によって表される基であり、モしてＨが上記式
によって表される環状基のうちのいずれかであるものを
挙げることができる。
）においてｍおよびｎが共に１であり、Ｒ１、Ｒｊ、Ｒ
：ｌおよびＲ４がメチル基またはエチル基であり（Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３オヨびＲ４は、同一であっても異なってい
てもよい）、ＱおよびＱ′がそれぞれ２位および５位に
おいてこの分子−の他の部分に結合するように挿入され
たフラン環あるいは２位および４位において又は２位お
よび５位においてこの分子の他の部分に結合するように
挿入されたチオフェン環であり（ＱおよびＱ′は、同一
であっても異なっていてもよい）、ＡおよびＢがこの場
合において同一であって、それぞれＣＩ（２−３−ＣＨ
２ＣＨ２によって表される基であり、モしてＨが上記式
によって表される環状基のうちのいずれかであるものを
挙げることができる。
一般式（１）においてＱが１位および３位においてこの
分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環
であり、Ｑ′が２位および５位においてこの分子の他の
部分に結合するように挿入されたチアゾール環である化
合物は、非常にｅｌｆましい。この場合においては、ｍ
が１であり、ｎが０であり、Ｈ＋ とＲ２が隣接する窒
素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
ＲｊとＲ４が一体となって、（ＮＲ２）２ Ｃ−を形成
し、そしてＡ、ＢおよびＲが上記の定義を有することが
好ましい。
分子の他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環
であり、Ｑ′が２位および５位においてこの分子の他の
部分に結合するように挿入されたチアゾール環である化
合物は、非常にｅｌｆましい。この場合においては、ｍ
が１であり、ｎが０であり、Ｈ＋ とＲ２が隣接する窒
素原子と共にピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
ＲｊとＲ４が一体となって、（ＮＲ２）２ Ｃ−を形成
し、そしてＡ、ＢおよびＲが上記の定義を有することが
好ましい。
下記化合物は、特に好ましい。
１−Ｎ−（３−（３−ピペリジルメチル）−フェノキシ
−２−ヒドロキシ−プロピルＪ −２−Ｎ’−［３−（
３−ピペリジルメチル）−フェノキシ−プロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−３，４−ジオン； １．２−ビス−Ｎ、Ｎ’−［１−（３−ピペリジルメチ
ル〕−フェノキシ−２−ヒドロキシ−プロピル」−ジア
ミノ−シクロブテン−３，４−ジオン；および ３．４−ビス−［２−ヒドロキシ−３−［３−（ニーピ
ペリジルメチルクーフェノキシ」−プロピル」−ア゛ミ
ノー１．２．５−チアシアソール−１−オキシド。
−２−ヒドロキシ−プロピルＪ −２−Ｎ’−［３−（
３−ピペリジルメチル）−フェノキシ−プロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−３，４−ジオン； １．２−ビス−Ｎ、Ｎ’−［１−（３−ピペリジルメチ
ル〕−フェノキシ−２−ヒドロキシ−プロピル」−ジア
ミノ−シクロブテン−３，４−ジオン；および ３．４−ビス−［２−ヒドロキシ−３−［３−（ニーピ
ペリジルメチルクーフェノキシ」−プロピル」−ア゛ミ
ノー１．２．５−チアシアソール−１−オキシド。
本発明の化合物は下記のようにして製造することができ
る。
る。
対称性を有する化合物の製造においては、公知の方法に
よって製造することができる下記一般式（ＩＩ）によっ
て表される誘導体を、 Ｒ’ Ｒ２Ｎ （ＣＨ２） ＠ Ｑ Ａ−ＮＨ−Ｚ（Ｉ
Ｉ） ［一般式（ＩＩ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ＱおよびＡは前述の通りであり、そし
て、Ｚは下記式によって表わされる基のうちのいずれか
である」 １ （式中りはメトキシ基、エトキシ基またはブトキシ基で
ある） 下記一般式（ｍ）によって表されるアミン（好ましくは
等モル量）と、 Ｒ３Ｒ４Ｎ−（ＣＨ２）□Ｑ’−Ｂ−ＮＨ７（ｍ） ［一般式（ｍ）において、 Ｒ３，Ｒ’、ｎ、Ｑ’およびＢは前述の通りである］ アルコール（例、メタノール、エタノール、インプロパ
ツールまたはブタノール、好ましくはエタノール）溶媒
中において反応させる。さらに得られた化合物を、その
生理′学的に許容し得る塩に変換してもよい。
よって製造することができる下記一般式（ＩＩ）によっ
て表される誘導体を、 Ｒ’ Ｒ２Ｎ （ＣＨ２） ＠ Ｑ Ａ−ＮＨ−Ｚ（Ｉ
Ｉ） ［一般式（ＩＩ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ＱおよびＡは前述の通りであり、そし
て、Ｚは下記式によって表わされる基のうちのいずれか
である」 １ （式中りはメトキシ基、エトキシ基またはブトキシ基で
ある） 下記一般式（ｍ）によって表されるアミン（好ましくは
等モル量）と、 Ｒ３Ｒ４Ｎ−（ＣＨ２）□Ｑ’−Ｂ−ＮＨ７（ｍ） ［一般式（ｍ）において、 Ｒ３，Ｒ’、ｎ、Ｑ’およびＢは前述の通りである］ アルコール（例、メタノール、エタノール、インプロパ
ツールまたはブタノール、好ましくはエタノール）溶媒
中において反応させる。さらに得られた化合物を、その
生理′学的に許容し得る塩に変換してもよい。
上記反応は通常、室温から使用される溶媒の沸点までの
温度範囲で行なわれる。最終産物の精製と単離も、通常
の方法、たとえば結晶化によって行なうことができる。
温度範囲で行なわれる。最終産物の精製と単離も、通常
の方法、たとえば結晶化によって行なうことができる。
非対称性の化合物の製造においては、上記一般式（ＩＩ
）によって表される誘導体を、上記一般式（■）によっ
て表されるアミン（Ｒ３、Ｒ４゜ｎ、Ｑ’およびＢは、
上記一般式（ＩＩ）におけるＨ＋ 、Ｒ７、ｍ、Ｑおよ
びＡと同一の意味を有する°ものではない）と反応させ
ることにより、本発明の化合物を製造することができる
。
）によって表される誘導体を、上記一般式（■）によっ
て表されるアミン（Ｒ３、Ｒ４゜ｎ、Ｑ’およびＢは、
上記一般式（ＩＩ）におけるＨ＋ 、Ｒ７、ｍ、Ｑおよ
びＡと同一の意味を有する°ものではない）と反応させ
ることにより、本発明の化合物を製造することができる
。
本発明においては、前記一般式ＣＩ）によって表される
化合物のさまざまな光学異性体（鏡像異性体〕およびそ
れらの生理学的に許容し得る水和物およびＳ機酸および
有機酸との塩も発明の範囲内に含むものである。これら
の塩は、例えば鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸および硫酸）、または有機酸
（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸）等を用い
て生成させることができる。
化合物のさまざまな光学異性体（鏡像異性体〕およびそ
れらの生理学的に許容し得る水和物およびＳ機酸および
有機酸との塩も発明の範囲内に含むものである。これら
の塩は、例えば鉱酸（例、塩酸、臭化水素酸、沃化水素
酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸および硫酸）、または有機酸
（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸）等を用い
て生成させることができる。
本発明の化合物はいかなる投与形にも処方することがで
きる。本発明は人間または獣医用薬剤として本発明の化
合物少なくとも一種を含有する製剤も含むものである。
きる。本発明は人間または獣医用薬剤として本発明の化
合物少なくとも一種を含有する製剤も含むものである。
そのような製剤は一種または二種以上の賦形剤または希
釈剤を用いて通常の方法で調製することができる。
釈剤を用いて通常の方法で調製することができる。
本発明の化合物は、経口投与形、バッカル投与形、局所
投与形、非経口投与形、直腸投与形等に処方することが
できる。これらのうちでは、経口投与形が好ましい、経
口投与形、とじては、本発明の化合物は医薬的に許容し
得る希釈剤を用いて常法により錠剤、カプセル、粉末、
水溶液、シロップまたは懸濁液の形に処方することがで
きる。
投与形、非経口投与形、直腸投与形等に処方することが
できる。これらのうちでは、経口投与形が好ましい、経
口投与形、とじては、本発明の化合物は医薬的に許容し
得る希釈剤を用いて常法により錠剤、カプセル、粉末、
水溶液、シロップまたは懸濁液の形に処方することがで
きる。
／ジンカル投与形としては、本発明の化合物は常法によ
り錠剤または香粉の形に処方することができる。
り錠剤または香粉の形に処方することができる。
未発ＩＪＩＪの化合物は、丸薬の挿入または連続注入に
よる非経口投与形にも処方することができる。
よる非経口投与形にも処方することができる。
注射用の処方としては、一単位投手形のアンプルまたは
保存剤を含有する多数回投与用容器の形にて処方するこ
とができる。
保存剤を含有する多数回投与用容器の形にて処方するこ
とができる。
これらの製剤は油性または水性担体中において、懸濁液
、溶液またはエマルジョンのような状態とすることがで
き、そして助剤〔例、安定剤および／または分散剤〕を
含んでいてもよい。あるいは、活性成分は粉末の形にし
て、使用前に適当な担体例えば滅菌、発熱因子不含の水
で再形成してもよい。
、溶液またはエマルジョンのような状態とすることがで
き、そして助剤〔例、安定剤および／または分散剤〕を
含んでいてもよい。あるいは、活性成分は粉末の形にし
て、使用前に適当な担体例えば滅菌、発熱因子不含の水
で再形成してもよい。
本発明の化合物は直腸投与形として、例えば通常の坐剤
用賦形剤（例、ココア脂または他のグリセリド）を含有
する坐剤または浣腸剤の形に形成することもできる。
用賦形剤（例、ココア脂または他のグリセリド）を含有
する坐剤または浣腸剤の形に形成することもできる。
本発明の化合物は局所投与形として、軟召・剤、クリー
ム、ゲル、ローション、粉末または噴霧剤形に処方する
ことができる。
ム、ゲル、ローション、粉末または噴霧剤形に処方する
ことができる。
経口投与の場合には、本発明の化合物を、！、！！渚の
病状により日に１乃至４回の投与にて合５１シて１日当
り５ ｍ ｇ乃至１ｇ、好ましくはＩ Ｅｌ当り５乃至
２５０ｍｇ投与する。活性成分、処方の形状および投与
時間または投ゲ間隔に対する個々の反応によっては、こ
れらの量の範囲外になる場合もある。すなわち、ある場
合に上記した最少１ｉよりも少なくて充分となり、ある
場合には上記の最大ｊｉｌ−を超える必要がある。
病状により日に１乃至４回の投与にて合５１シて１日当
り５ ｍ ｇ乃至１ｇ、好ましくはＩ Ｅｌ当り５乃至
２５０ｍｇ投与する。活性成分、処方の形状および投与
時間または投ゲ間隔に対する個々の反応によっては、こ
れらの量の範囲外になる場合もある。すなわち、ある場
合に上記した最少１ｉよりも少なくて充分となり、ある
場合には上記の最大ｊｉｌ−を超える必要がある。
同じ投与目的に関し、有効性が高いと認められている既
知の薬剤と比較して、本発明の化合物は優れた薬理学的
活性を明確に示す。この効果はＦ記の薬理学的比較試験
の結果によって示される。
知の薬剤と比較して、本発明の化合物は優れた薬理学的
活性を明確に示す。この効果はＦ記の薬理学的比較試験
の結果によって示される。
公知のＲ２−拮抗作用の測定方法の１つとして、モルモ
ットの摘出された心房に対するイン・ビトロでのＰＡ２
−値測定（アリエンズ（Ａｒ１ｅｎｓ） 。
ットの摘出された心房に対するイン・ビトロでのＰＡ２
−値測定（アリエンズ（Ａｒ１ｅｎｓ） 。
モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１巻、アカデミツク・プ
レス（Ａｃａｄｅ＋ｓｉｃ Ｐｒｅｓｓ） 、ニュー・
ヨーク １９６４参照）を挙げることができる。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）第１巻、アカデミツク・プ
レス（Ａｃａｄｅ＋ｓｉｃ Ｐｒｅｓｓ） 、ニュー・
ヨーク １９６４参照）を挙げることができる。
ＰＡ２−値
シメチジン（比較用） ６．２１
第４例の化合物 ８．１４
他の一般式ＣＩ）によって表される化合物も、類似の薬
理学的活性を示す。
理学的活性を示す。
［合成例］
１）
３−（１−ピペリジルメチル〕−ベンジルアルコール１
０．２５ｇ （０，０５モル）とＮ−（２，３−エポキ
シプロビル）−フタルイミド１０．１５ｇ （０，０５
モル）の混合物を窒素気Ｌｌｌ １３０℃で８０分間攪
拌する。得られる粘稠樹脂をメチレンクロリド／メタノ
ール（混合比＝９＝１）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかける。得られる留分を蒸発濃縮して、
標記化合物８．６０ｇ（４２％）を淡褐色油状物として
得ることができる。
０．２５ｇ （０，０５モル）とＮ−（２，３−エポキ
シプロビル）−フタルイミド１０．１５ｇ （０，０５
モル）の混合物を窒素気Ｌｌｌ １３０℃で８０分間攪
拌する。得られる粘稠樹脂をメチレンクロリド／メタノ
ール（混合比＝９＝１）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかける。得られる留分を蒸発濃縮して、
標記化合物８．６０ｇ（４２％）を淡褐色油状物として
得ることができる。
２）
戚
２−［２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメ
チル）ペンジルオキシコプロビル］−ＩＨ−インインド
ール−１，３−ジオン８．６０ｇ（０，０２１モル）お
よびヒドラジン水化物（８０％）３．３ｍ文をエタノー
ル８０ｍ、ｉＬ中にて３時間沸騰する。反応混合物を蒸
発濃縮し、得られる残液を水５０ ｍ ｌ中に取り、儂
塩酸８ｍ文を加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃水
酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に調整し、メチレ
ンクロリド（３Ｘ ４０ ｍ ｌ ）で抽出する。有機
相をＮａ２ＳＯ４で脱水し真空ド蒸発濃縮する。
チル）ペンジルオキシコプロビル］−ＩＨ−インインド
ール−１，３−ジオン８．６０ｇ（０，０２１モル）お
よびヒドラジン水化物（８０％）３．３ｍ文をエタノー
ル８０ｍ、ｉＬ中にて３時間沸騰する。反応混合物を蒸
発濃縮し、得られる残液を水５０ ｍ ｌ中に取り、儂
塩酸８ｍ文を加え、反応混合物を濾過する。濾液を濃水
酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１２に調整し、メチレ
ンクロリド（３Ｘ ４０ ｍ ｌ ）で抽出する。有機
相をＮａ２ＳＯ４で脱水し真空ド蒸発濃縮する。
残渣を高減圧化蒸留して、無色油状物４．４４ｇ（７６
％）を得ることができる。その沸点は、１４５〜１５５
°Ｇ！／ｌＸｌ０−７ミリバールテある。
％）を得ることができる。その沸点は、１４５〜１５５
°Ｇ！／ｌＸｌ０−７ミリバールテある。
３）
ジベンジルアミン４９．３ｇ（０，２５モル）とエピク
ロロヒドリン２５．４ｇ （０，２７５モル）を窒素気
中８５乃至９０°Ｃで３時間撹拌する。得られる黄金色
油状物を高減圧下で蒸留し、無色油状物５０．５ｇ（７
０％）が得られる。８点は１５０〜１５５℃（１，５Ｘ
１０−２ミリパール）である。
ロロヒドリン２５．４ｇ （０，２７５モル）を窒素気
中８５乃至９０°Ｃで３時間撹拌する。得られる黄金色
油状物を高減圧下で蒸留し、無色油状物５０．５ｇ（７
０％）が得られる。８点は１５０〜１５５℃（１，５Ｘ
１０−２ミリパール）である。
４）
２−ジベンジルアミノメチル−オキシランの製造
１−クロロ−３−ジベンジルアミノ−２−７’ｔｆｆパ
ノール５０．７ｇ （０，１７５モル）、水酸化ナトリ
ウム９．５ｇ（０，２４モル）および水５ｍｌを９５℃
で１時間攪拌混合する。クロロホルム５０ ｍ ｌおよ
び水２０ｍ文添加後、相分離が起こる。有機相を水２０
ｍ ｌで洗浄し、硫酸すトリウムを用いて脱水し、蒸
発濃縮する。得られる黄色油状物を減圧蒸留して標記オ
キシラン３３．７ｇ（７６％）が無色油状物として得ら
れる。沸点は１２５℃（１，５Ｘ１０〜２ミリバール）
である。
ノール５０．７ｇ （０，１７５モル）、水酸化ナトリ
ウム９．５ｇ（０，２４モル）および水５ｍｌを９５℃
で１時間攪拌混合する。クロロホルム５０ ｍ ｌおよ
び水２０ｍ文添加後、相分離が起こる。有機相を水２０
ｍ ｌで洗浄し、硫酸すトリウムを用いて脱水し、蒸
発濃縮する。得られる黄色油状物を減圧蒸留して標記オ
キシラン３３．７ｇ（７６％）が無色油状物として得ら
れる。沸点は１２５℃（１，５Ｘ１０〜２ミリバール）
である。
５）
命虞
３− （１−ピペリジルメチル〕−ゾロモヘンゼン１０
．２ｇ（０，０４モル；テトラヒドロフラン２０ｍｊＬ
中）を、マグネシウム屑０ 、９７ｇ（０，０４モル；
テトラヒドロフラン５ｍＪｌｊ中）へ６０°Ｃの反応温
度で滴下する。次に、６０°Ｃで３０分間攪拌し、得ら
れた溶液を１０℃に冷却する。２−ベンジルアミノメチ
ルーオキシラン１０．２ｇ（０，０４モル；テトラヒド
ロフラン２０ｍＪｌｊ中）を徐々に一滴づつ加え、得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌する。氷水２０ｍＭおよび
塩化アンモニウム４．５ｇ添加後、塩化メチレン２５
ｍ ｌを用いて水性相を分離、抽出する。化合した有機
相を、硫＃チトリウムを用いて脱水し、蒸発濃縮して黄
色樹脂状物が得られる。この生成物を塩化メチレン／メ
タノール（混合比９：１）系を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける。蒸発濃縮後、第二留分から
標記化合物が淡黄色油状物として得られる。
．２ｇ（０，０４モル；テトラヒドロフラン２０ｍｊＬ
中）を、マグネシウム屑０ 、９７ｇ（０，０４モル；
テトラヒドロフラン５ｍＪｌｊ中）へ６０°Ｃの反応温
度で滴下する。次に、６０°Ｃで３０分間攪拌し、得ら
れた溶液を１０℃に冷却する。２−ベンジルアミノメチ
ルーオキシラン１０．２ｇ（０，０４モル；テトラヒド
ロフラン２０ｍＪｌｊ中）を徐々に一滴づつ加え、得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌する。氷水２０ｍＭおよび
塩化アンモニウム４．５ｇ添加後、塩化メチレン２５
ｍ ｌを用いて水性相を分離、抽出する。化合した有機
相を、硫＃チトリウムを用いて脱水し、蒸発濃縮して黄
色樹脂状物が得られる。この生成物を塩化メチレン／メ
タノール（混合比９：１）系を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかける。蒸発濃縮後、第二留分から
標記化合物が淡黄色油状物として得られる。
収量１１．５ｇ （６７′Ａ）
６）
ｌ−ジベンジルアミノ−３−［３−（１−ビベリジルメ
チルンフェニル］−２−プロパツール１１．５ｇ （０
，０２７モ／ｌ／；水１０ｍｌおよびエタノール９０ｍ
ｕ中〕をパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）触媒０．５
ｇの存在下、大気圧３５℃にて水添する。
チルンフェニル］−２−プロパツール１１．５ｇ （０
，０２７モ／ｌ／；水１０ｍｌおよびエタノール９０ｍ
ｕ中〕をパラジウム／活性炭（１０％Ｐｄ）触媒０．５
ｇの存在下、大気圧３５℃にて水添する。
濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発除去後、無色油状物
５．８ｇが得られる。この油状物をメタノール／濃アン
モニア（混合比、９５：５）を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物３．５ｇ（５２％）が無色
油状物として得られる。
５．８ｇが得られる。この油状物をメタノール／濃アン
モニア（混合比、９５：５）を用いてクロマトグラフィ
ーにより精製し、標記化合物３．５ｇ（５２％）が無色
油状物として得られる。
７）
２− ［３−（１−ピペリジルメチル〕フェニル」−メ
チル−オキシラン０．７４ｇ（３，２ミリモル）、シア
ン化ナトリウム０．２９４ｇ（６ミリモル）および塩化
アンモニウムＯ，１０７ｇ（２ミリモル〕をエタノール
（５ｍ文）／水（５ｍＪＬ）中で６時間沸騰させる。減
圧上蒸発により母液を大幅に濃縮し、残渣を水Ｉｏｎ文
中に採取する。得られた溶液を炭酸カリウムを用いてｐ
Ｈ１２に調整し、塩化メチレン（３Ｘ ２０ ｍ ｌ
）で抽出する。脱水し、減圧下蒸発濃縮後、有機相から
褐色油状物０．８２ｇが得られる。
チル−オキシラン０．７４ｇ（３，２ミリモル）、シア
ン化ナトリウム０．２９４ｇ（６ミリモル）および塩化
アンモニウムＯ，１０７ｇ（２ミリモル〕をエタノール
（５ｍ文）／水（５ｍＪＬ）中で６時間沸騰させる。減
圧上蒸発により母液を大幅に濃縮し、残渣を水Ｉｏｎ文
中に採取する。得られた溶液を炭酸カリウムを用いてｐ
Ｈ１２に調整し、塩化メチレン（３Ｘ ２０ ｍ ｌ
）で抽出する。脱水し、減圧下蒸発濃縮後、有機相から
褐色油状物０．８２ｇが得られる。
８）
２−ヒドロキシ−３−［３−（１−ピペリジルメチル）
フェニルノーブチロニトリル０．８２ｇ（３，２ミリモ
ル；テトラヒドロフランｌｏｍＭおよびエーテル３０ｍ
１中）に水素化リチウムアルミニウム０．１０ｇ（２，
６ミリモル）を加えて、混合物を還流下で２時間加熱す
る。水０．２５ｍ文添加後、得られる沈殿物を吸引濾過
し、ｋＩＸ化メチレン２０ ｍ ｌ中に懸濁し、再び吸
引濾過する。化合した有機相を脱水し、減圧下蒸発濃縮
して、残渣として数色油状物０．６５ｇが得られる。こ
の油状物を高真空下蒸留して標記化合物０．５１ｇ（６
１％）が得られる。無色の粘稠ジ山：ｌｋ物で、 熾
６ｔ± １４０〜１５０ ℃ ／７Ｘ１０−３ミリバー
ルである。
フェニルノーブチロニトリル０．８２ｇ（３，２ミリモ
ル；テトラヒドロフランｌｏｍＭおよびエーテル３０ｍ
１中）に水素化リチウムアルミニウム０．１０ｇ（２，
６ミリモル）を加えて、混合物を還流下で２時間加熱す
る。水０．２５ｍ文添加後、得られる沈殿物を吸引濾過
し、ｋＩＸ化メチレン２０ ｍ ｌ中に懸濁し、再び吸
引濾過する。化合した有機相を脱水し、減圧下蒸発濃縮
して、残渣として数色油状物０．６５ｇが得られる。こ
の油状物を高真空下蒸留して標記化合物０．５１ｇ（６
１％）が得られる。無色の粘稠ジ山：ｌｋ物で、 熾
６ｔ± １４０〜１５０ ℃ ／７Ｘ１０−３ミリバー
ルである。
９）
５−（１−ピペリジルメチル）−２−Ｓ−イソチオ尿素
−メチルチオフェン−ジヒドロクロリド６．８４ｇ（２
０ミリモル）とＮ−（２，３−エポキシプロビル）−フ
タルイミド６．１ｇ（３０ミリモル）の混合物をエタノ
ール５０ｍｕ中に柱入し、水酩化ナトリウム２．４ｇ（
６０ミリモル）の溶液（エタノール６０ ｍ ｌ中）を
０乃至５℃の温度で徐々に加える。混合物をＯ乃至５℃
で１時間、および室温で３時間放置して反応させる。反
応混合物を減圧下蒸発濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃ１２／Ｍ
ｅＯＨ（混合比、８０：２０）中に取り、有機相を中性
になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、
減圧下蒸発ａ縮して、標記化合物８．３ｇ（９６％）が
褐色油状物として得られる。
−メチルチオフェン−ジヒドロクロリド６．８４ｇ（２
０ミリモル）とＮ−（２，３−エポキシプロビル）−フ
タルイミド６．１ｇ（３０ミリモル）の混合物をエタノ
ール５０ｍｕ中に柱入し、水酩化ナトリウム２．４ｇ（
６０ミリモル）の溶液（エタノール６０ ｍ ｌ中）を
０乃至５℃の温度で徐々に加える。混合物をＯ乃至５℃
で１時間、および室温で３時間放置して反応させる。反
応混合物を減圧下蒸発濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃ１２／Ｍ
ｅＯＨ（混合比、８０：２０）中に取り、有機相を中性
になるまで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、
減圧下蒸発ａ縮して、標記化合物８．３ｇ（９６％）が
褐色油状物として得られる。
１０）
■
２−［２−ヒドロキシ−３−［５−（１−ピペリジルメ
チル）−２−チェニルチオ」プロピル］−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３−ジオン８．６０ｇ（２０ミリモル〕
およびヒドラジン水和物３．３ｍ文をエタノール８０ｍ
Ｊｌｊ中で３時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残
渣を水５０ｍ文中に取る。濃塩酸８ｍ文を加え、反応混
合物を濾過する。濾液を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
１２に調節し、塩化メチルｙ（３Ｘ４ｍＭ）で抽出する
。有機相をＮａ２ ＳＯ４を用いて脱水し、減圧上蒸発
濃縮して標記化合物４．９ｇ（理論値の８２％）が淡緑
色油状物として得られる。
チル）−２−チェニルチオ」プロピル］−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３−ジオン８．６０ｇ（２０ミリモル〕
およびヒドラジン水和物３．３ｍ文をエタノール８０ｍ
Ｊｌｊ中で３時間沸騰させる。混合物を蒸発濃縮し、残
渣を水５０ｍ文中に取る。濃塩酸８ｍ文を加え、反応混
合物を濾過する。濾液を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
１２に調節し、塩化メチルｙ（３Ｘ４ｍＭ）で抽出する
。有機相をＮａ２ ＳＯ４を用いて脱水し、減圧上蒸発
濃縮して標記化合物４．９ｇ（理論値の８２％）が淡緑
色油状物として得られる。
「第１例」
スクアリック酸・ジプチルエステル６．７８ｇ（３０ミ
リモル）を（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−プ
ロピルアミン７．４４ｇ（３０ミリモル：純粋エタノー
ル４５ｍ１中）と６時間室温で反応させる。そして、（
３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミン７．９２ｇ（３０ミリモル）を加えたの
ち、混合物を４時間放置し、反応させる。得られる固形
沈殿を吸引症過し、エタノールで再結晶する。
リモル）を（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−プ
ロピルアミン７．４４ｇ（３０ミリモル：純粋エタノー
ル４５ｍ１中）と６時間室温で反応させる。そして、（
３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミン７．９２ｇ（３０ミリモル）を加えたの
ち、混合物を４時間放置し、反応させる。得られる固形
沈殿を吸引症過し、エタノールで再結晶する。
有色結晶、融点１５２〜１５６℃
Ｒｆ＝０．４８
（Ｃ２Ｈ５０Ｈ／Ｎ （Ｃ２Ｈ５）３９７ ： ３）収
量１２．８ｇ （理論値の７２％）、Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４
０ｓ （５９０，８）に対する分析値、ｉ１算値 ＣＢ
９．＋２、 Ｈ７，８５、Ｎ ９．４Ｂ実測イ直Ｃ６Ｌ
２１．Ｈ７，７４、Ｎａ、７７１）１−ＮＭＲスペクト
ル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝１．２０−
１．６７ （ｍ）２Ｈ１２，００（ｍ）２Ｈ１ ２，２０−２，４３（ｍ）８Ｈ１ ３，３７（ｓ）４Ｈ１ ３，５３−３，８７（ｍ）４Ｈ１ ３，９３−４，２０（ｍ）５Ｈ１ ５−４３（ｓ、広帯）ＩＨｌ （Ｄ２０で交換し得る） ６ ．７０−７．．３３ （ｓ） ８Ｈ１７、９０（ｍ
） ２Ｈｐｐ＋ｓ。
量１２．８ｇ （理論値の７２％）、Ｃ３４Ｈ４６Ｎ４
０ｓ （５９０，８）に対する分析値、ｉ１算値 ＣＢ
９．＋２、 Ｈ７，８５、Ｎ ９．４Ｂ実測イ直Ｃ６Ｌ
２１．Ｈ７，７４、Ｎａ、７７１）１−ＮＭＲスペクト
ル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝１．２０−
１．６７ （ｍ）２Ｈ１２，００（ｍ）２Ｈ１ ２，２０−２，４３（ｍ）８Ｈ１ ３，３７（ｓ）４Ｈ１ ３，５３−３，８７（ｍ）４Ｈ１ ３，９３−４，２０（ｍ）５Ｈ１ ５−４３（ｓ、広帯）ＩＨｌ （Ｄ２０で交換し得る） ６ ．７０−７．．３３ （ｓ） ８Ｈ１７、９０（ｍ
） ２Ｈｐｐ＋ｓ。
（Ｄ２０で交換し得る）
［第２例」
ノーシクロブテン−３，４−ジオンの製造スクアリック
酸・ジブチルエステル６ 、８７ｇ（３０ミリモル）と
（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−プロピルアミ
ン１４．８８ｇ （６０ミリモル）を用いて、第１例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
酸・ジブチルエステル６ 、８７ｇ（３０ミリモル）と
（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−プロピルアミ
ン１４．８８ｇ （６０ミリモル）を用いて、第１例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
無色結晶、融点１５８〜１６０℃
Ｒｆ＝０．４９
（Ｃ２Ｈｓ ＯＨ／Ｎ （Ｃ２Ｈｓ ） ３９７ ：
３）収量１２ｇ （理論値の７０％）、 Ｃ３４Ｈａｂ＃ａ Ｏｓ （５７４，８）に対する分析
値計算値 Ｇ ７＋、０４、 Ｈ８，０７、Ｎ ９．７
５実測値 ＩＥ ７０．８１、 Ｈ７，８１，Ｎ ９．
７９１ Ｈ−ＮＭＲスベクル（ＧＦ３ ＧＯＯＤ、 Ｔ
ＭＳ内部標準）δ＝ １ ．４０−２ ．５０ （ｍ）
１６Ｈ１２，８０−３，２７（ｍ）４Ｈ１ ３，５０−３，８３（ｍ） ４Ｈ。
３）収量１２ｇ （理論値の７０％）、 Ｃ３４Ｈａｂ＃ａ Ｏｓ （５７４，８）に対する分析
値計算値 Ｇ ７＋、０４、 Ｈ８，０７、Ｎ ９．７
５実測値 ＩＥ ７０．８１、 Ｈ７，８１，Ｎ ９．
７９１ Ｈ−ＮＭＲスベクル（ＧＦ３ ＧＯＯＤ、 Ｔ
ＭＳ内部標準）δ＝ １ ．４０−２ ．５０ （ｍ）
１６Ｈ１２，８０−３，２７（ｍ）４Ｈ１ ３，５０−３，８３（ｍ） ４Ｈ。
４．００−４．４７ （ｍ）１２Ｈ１
６，９３−７，６０（ｍ） ８Ｈｐｐｍ。
［第３例］
ンの製造
スクアリック酸争ジブチルエステル６．８７ｇ（３０ミ
リモル）と（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミン１５．８４ｇ （６０ミリ
モル）を用いて、第１例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
リモル）と（３−ピペリジルメチル−フェノキシ）−２
−ヒドロキシプロピルアミン１５．８４ｇ （６０ミリ
モル）を用いて、第１例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
無色結晶、融点ｉｏｓ〜１１０°Ｃ
Ｒｆ＝０．４６
（Ｃ２８５０Ｈ／Ｎ （Ｃ２Ｈ５）３９７ ： ３）収
量１０．３６ｇ（理論値の５７％）、Ｃ３ｉＨａｂＮａ
０６ （６０Ｂ、８）に対する分析値計算値 Ｇ ８
７．３０、 Ｈ７，Ｂ４． Ｎ ９．２３実測値 Ｇ
６７．２７、 Ｈ７，５３、Ｎ ９．００Ｉ Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準）δ＝
１．２０−１．６７ （ｍ）１２Ｈ１２、１７−２、４
７（ｍ） ８Ｈ１ ３，４０（ｓ）４Ｈ１ ３，５０−４，１３（ｍ）ＩＯＨ１ ５、４３（ｓ、広帯）２Ｈ１ （Ｄ２０で交換し得る） ６ 、’７０−７．３３ （ｍ）８Ｈ。
量１０．３６ｇ（理論値の５７％）、Ｃ３ｉＨａｂＮａ
０６ （６０Ｂ、８）に対する分析値計算値 Ｇ ８
７．３０、 Ｈ７，Ｂ４． Ｎ ９．２３実測値 Ｇ
６７．２７、 Ｈ７，５３、Ｎ ９．００Ｉ Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ１ＴＭＳ内部標準）δ＝
１．２０−１．６７ （ｍ）１２Ｈ１２、１７−２、４
７（ｍ） ８Ｈ１ ３，４０（ｓ）４Ｈ１ ３，５０−４，１３（ｍ）ＩＯＨ１ ５、４３（ｓ、広帯）２Ｈ１ （Ｄ２０で交換し得る） ６ 、’７０−７．３３ （ｍ）８Ｈ。
７ ．６７ （ｔ）２Ｈｐｐ＋ａ。
（Ｄ２０で交換し得る）
「第４例」
３．４−ジェトキシ−１，２，５−チアシアソール−１
−オキシド９．０ｇ（３０ミリモル）と（３−ピペリジ
ルメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルア
ミン１５．８４ｇ（６０ミリモル）を用いて、第１例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
−オキシド９．０ｇ（３０ミリモル）と（３−ピペリジ
ルメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルア
ミン１５．８４ｇ（６０ミリモル）を用いて、第１例と
同様の方法で標記化合物を製造する。
無色結晶、融点１２９〜１３０℃
Ｒｆ＝０ 、 ６０
（ＣＨ３０Ｈ／濃ＮＨ３９５：５）
収量６．９ｇ（理論値の３７％）、
Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６０５ Ｓ （６２６、８）ｌ Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル（Ｃ：Ｄｌｌｌ：ｈ 、ＴＭＳ内部標準
）δ＝１．２Ｑ−１．７３ （ｍ）１２Ｈ１２，１７−
２，４７（ｍ）８Ｈ１ ３，３３（ｓ）４Ｈ１ ３，５０−３，７７（ｍ）４Ｈ。
ＭＲスペクトル（Ｃ：Ｄｌｌｌ：ｈ 、ＴＭＳ内部標準
）δ＝１．２Ｑ−１．７３ （ｍ）１２Ｈ１２，１７−
２，４７（ｍ）８Ｈ１ ３，３３（ｓ）４Ｈ１ ３，５０−３，７７（ｍ）４Ｈ。
３ 、７８−４ 、００ （ｍ） ４）（，４，２７（
ｍ）２Ｈ１ ５，９３（ｍ、広帯）４Ｈ１ （Ｄ２０で交換し得る） ６ 、５３−７ 、２０ （ｍ） ８Ｈｐｐｍ。
ｍ）２Ｈ１ ５，９３（ｍ、広帯）４Ｈ１ （Ｄ２０で交換し得る） ６ 、５３−７ 、２０ （ｍ） ８Ｈｐｐｍ。
「第５例」
ジオンの製造
スクアリック酸・ジブチルエステル６ 、８７ｇ（３０
ミリモル）と（５−ジメチルアミノメチルフラニル−２
−メチル）−チオエチルアミン１２．８４ｇ（６０ミリ
モル）を用いて、第１例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
ミリモル）と（５−ジメチルアミノメチルフラニル−２
−メチル）−チオエチルアミン１２．８４ｇ（６０ミリ
モル）を用いて、第１例と同様の方法で標記化合物を製
造する。
無色結晶、融点１０４〜１０６℃
Ｒｆ＝０．３５
（Ｃ２Ｈｓ ０Ｈ／Ｎ （Ｃ２Ｈｓ）３９７ ： ３）
収量７．１３ｇ（理論値の４７％）、 Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４０４３２ （５０６）皇）１−ＮＭＲ
スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝２
．１７ ’ （ｍ）１２Ｈ１ ２，６７（ｔ）４１（， ３、’３７ （ｓ）４Ｈ１ ３，６７（をン ４Ｈ１ ３・８０ （ｓ）４Ｈ１ ６，２３（ｍ）４Ｈ１ ７，６７（ｔ、広ｎＦ） ２Ｈｐｐｒａ。
収量７．１３ｇ（理論値の４７％）、 Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４０４３２ （５０６）皇）１−ＮＭＲ
スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝２
．１７ ’ （ｍ）１２Ｈ１ ２，６７（ｔ）４１（， ３、’３７ （ｓ）４Ｈ１ ３，６７（をン ４Ｈ１ ３・８０ （ｓ）４Ｈ１ ６，２３（ｍ）４Ｈ１ ７，６７（ｔ、広ｎＦ） ２Ｈｐｐｒａ。
（Ｄ２０で交換し得る）
Ｃ第６例〕
＝３，４−ジオンの製造
スクアリック酸・ジプチルエステル６．８７ｇ（３０ミ
リモル）、（３〜ピペリジルメチル−フェノキシ）−プ
ロピルアミン７．４４ｇ（３０ミリモル〕および（５−
ジメチルアミノメチルフラニル−２−メチル）−チオエ
チルアミン６．４２ｇ（３０ミリモル）を用いて、第１
例と同様の方法で標記化合物を製造する。
リモル）、（３〜ピペリジルメチル−フェノキシ）−プ
ロピルアミン７．４４ｇ（３０ミリモル〕および（５−
ジメチルアミノメチルフラニル−２−メチル）−チオエ
チルアミン６．４２ｇ（３０ミリモル）を用いて、第１
例と同様の方法で標記化合物を製造する。
不足形固形物
Ｒｆ＝０．４０
（Ｃ２Ｈｓ ０Ｈ／Ｎ （Ｃ２Ｈｓ ） ３９７ ：
３）収量９．０７ｇ（理論値の５６％）、 Ｃ２９）１４ＯＮ４０４ Ｓ （５４０）Ｉ Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝
１．４５ （ｍ）６Ｈ１ ２，００（ｔ）２Ｈ１ ２，１３（ｓ）６Ｈ１ ２，３０（ｍ）４Ｈ１ ２，６７（ｔ）４Ｈ１ ３，３７（ｓ）２Ｈ１ ３，５０−３，８７（ｍ）６Ｈ１ ４，００（ｔ）２Ｈ１ ６，１７（ｍ）２Ｈ１ ６，６７−７，３３（ｍ）４Ｈ１ ７，６０（広帯）２ＨＰＰ１１− （Ｄ２０で交換し得る） 特許出願人 ルドビツヒ拳ホイマン・ アンド・カンパニー・ ジー・エム・ピー・エッチ 代 理 人 弁理士 柳 川 泰 男
３）収量９．０７ｇ（理論値の５６％）、 Ｃ２９）１４ＯＮ４０４ Ｓ （５４０）Ｉ Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ，ＴＭＳ内部標準）δ＝
１．４５ （ｍ）６Ｈ１ ２，００（ｔ）２Ｈ１ ２，１３（ｓ）６Ｈ１ ２，３０（ｍ）４Ｈ１ ２，６７（ｔ）４Ｈ１ ３，３７（ｓ）２Ｈ１ ３，５０−３，８７（ｍ）６Ｈ１ ４，００（ｔ）２Ｈ１ ６，１７（ｍ）２Ｈ１ ６，６７−７，３３（ｍ）４Ｈ１ ７，６０（広帯）２ＨＰＰ１１− （Ｄ２０で交換し得る） 特許出願人 ルドビツヒ拳ホイマン・ アンド・カンパニー・ ジー・エム・ピー・エッチ 代 理 人 弁理士 柳 川 泰 男
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■、下記一般式（Ｉ）によって表されるジアミン誘導体
。 ＲＩＲ２Ｎ−（ＧＨ２Ｊｓ−Ｑ−Ａ−ＮＯ−Ｒ−ＮＨ−
Ｂ−Ｑ’ −（ＧＨｚ）ｎ−ＮＲ３Ｒ’ＣＩ） ［一般式ＣＩ）において、 ｍおよびｎは、Ｏまたはｌであり（ｍおよびｎは、同一
であっても異なっていてもよい）； Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３およびＲ４は、炭素原子数が１乃至１
０個のアルキル基、炭素原子数が５または６個のシクロ
アルキル基、アミノ挙、低級アルキルアミノ基または低
級ジアルキルアミノ基であるか（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４は、同一であっても異なっていてもよい）、 Ｒ１とＲ２および／またはＲ３とＲ４が、隣接する窒素
原子と共に脂環式５員乃至８員複素環（複素環は、置換
されていてもよい）を形成するか、 Ｒ３とＲ４が一体となって、（ＮＨ２）２ Ｃ＝を形成
するか、 Ｒ１とＲ２がｍ＝ｏの時に、一体となって（ＮＨ２）２
Ｃ＝を形成し； ＱおよびＱ′は、フラン、チオフェン、チアソールまた
はベンゼン環であり（ＱおよびＱ′は、同一であっても
異なっていてもよい）； ＡおよびＢは、’Ｏ−（ＣＨ２）ｑ、 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−Ｙ −（ＣＨ２） ｐ ニよって
表される基のうちのいずれか１つであり（ＡおよびＢは
、同一であっても異なっていてもよい〕 ； ｑは２．３または４であり； Ｘはイオウ原子、酸素原子またはＣＨＯＨ基であり； Ｙは単結合またはＣＨｏＨ基であり； ｐは０、ｌまたは２であり；そして Ｒは下記式によって表される環状基のうちのいずれかで
ある」 １ およびその生理学的に許容し得る塩およびその水和物。 ２、ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ１，１１ｉ２
、 Ｒ３およびＲ４が、炭素原子数が１乃至３個のアル
キル基または炭素原子数が５または６個のシクロアルキ
ル基であるか（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一で
あっても異なっていてもよい）、１ｌｉｌ とＲ２オヨ
ｃＦ／ｉＦ−ハＲ３、！：Ｒ４カ、隣接する窒素原子と
共にピロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオ
モルホリン、ピペリジン、メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルピペラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノ
またはオクタメチレンイミノ環を形成し、Ｑが１位およ
び３位において又は１位および４位においてこの分子の
他の部分に結合するように挿入されたベンゼン環であり
、Ａが０−（ＣＨ２）Ｑ、 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２によって表され
る基のうちのいずれか１つであり、Ｒが下記式によって
表される環状基のうちのいずれかであり、 す Ｂが、Ｑ −（ＣＨ’２ ） Ｑ 。 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＩ（２およびＣＨ２−０−Ｃ
Ｈ２−ＣＨｏＨ−ＣＨｚ によって表される基のうちの
いずれか１つであり、そしてＱ′が１位および３位にお
いて又は１位および４位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたベンゼン環であることを特徴
とする特許請求の範囲第１Ｘｊ４記載のジアミン誘導体
。 ３゜ｍおよびｎがそれぞれｌであり、Ｒ１、Ｒ２、１ｌ
ｉ３およびＲ４は、炭素原子数が１乃至３個のアルキル
基または炭素原子数が５または６個のシクロアルキル基
であるか（ｌｌｉｌ 、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同
一であっても異なっていてもよい）、）ｉｌ とＲ２お
よび／またはＲ３とＲ４が、隣接する窒素原子と共にピ
ロリジン、メチルピロリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、メチルピペリジン、Ｎ−メチルビペ
ラジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミノまたは
オクタメチレンイミノ環を形成し、Ｑが１位および３位
において又は１位および４位においてこの分子の他の部
分に結合するように挿入されたベンゼン環であり、Ａが
Ｏ（ＣＨ２）Ｑ、 ０−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２によって表され
る基のうちのいずれか１つであり、Ｒが特許請求の範囲
第１ｘＪ４に定、義した基であり、Ｂが、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２ＣＨ２によって表される基の
うちのいずれかであり、そしてＱ′が１位および３位に
おいて又は１位および４位においてこの分子の他の部分
に結合するように挿入されたベンゼン環であることを特
徴とする特許請求の範囲第１項記傘のジアミン誘導体。 ４、ｍおよびｎがそれぞれｌであり、Ｒ１，３１１２、
Ｒ３およびＲ４が特許請求の範囲第１ｘｊ４に定義した
基であり、Ｑが１位および３位において又は１位および
４位においてこの分子の他の部分に結合するように挿入
されたベンゼン環であり、Ａが０−（ＣＨ２）Ｑ、 ０− ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、 ＣＨ２−０−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ
ｏＨ−ＣＨ２および ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２ＣＨ２によって表される基の
うちのいずれか１つであり、Ｒが特許請求の範囲第１項
に定義した基であり、 Ｂが、ＣＨ２−３−ＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２−３−Ｃ
Ｈ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２によって表される基のうちのい
ずれかであり、そしてＱ′が２位および５位においてこ
の分子の他の部分に結合するように挿入されたフラン環
あるいは２位および４位において又は２位および５位に
おいてこの分子の他の部分に結合するように挿入された
チオフェン環であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載のジアミン誘導体。 ５、ｍおよびｎがそれぞれｌであり、１ｌｉｌ、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４が特許請求の範囲第１項に定義した基で
あり、Ｑが２位および５位においてこの分子の他の部分
に結合するように挿入されたフラン環あるいは２位およ
び４位において又は２位および５位においてこの分子の
他の部分に結合するように挿入されたチオフェン環であ
り、ＡがＣＨ２−３−ＣＨ２ＣＨ２および ＣＨ２−Ｓ −ＣＨ２−ＣＨＯＨＣＨ２によって表され
る基のうちのいずれか１つであり、Ｒが特許請求の範囲
第１ｆＡに定義した基であり、Ｂが、 ＣＲ２−Ｓ −
ＣＲ２ＣＲ２およびＣＨ２−５−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−Ｃ
Ｈ２によって表される基のうちのいずれかであり、そし
てＱ′が２位および５位においてこの分子の他の部分に
結合するように挿入されたフラン環あるいは２位および
４位において又は２位および５位においてこの分子の他
の部分に結合するように挿入されたチオフェン環である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のジアミン
誘導体。 ６、ｍが０であり、Ｒ１とＲ２が一体となって（ＮＲ２
）２ Ｇ＝を形成し、Ｒ３およびＲ４が特許請求の範囲
第１項に定義した基であり、Ｑが２位および４位におい
てこの分子の他の部分に結合するように挿入されたチア
ゾール環であり、ＡがＣＨ２−５−ＣＨ２ＣＨ２であり
、ＲおよびＢが特許請求の範囲第１項に定義した基であ
り、そしてＱ′が１位および３位において又は１位およ
び４位においてこの分子の他の部分に結合するように挿
入されたベンゼン環、２位および５位においてこの分子
の他の部分に結合するように挿入されたフラン環あるい
は２位および４位において又は２位および５位において
この分子の他の部分に結合するように挿入されたチオフ
ェン環であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載のジアミン誘導体。 ７．１−Ｎ−［３−１−ピペリジルメチル）−フェノキ
シ−２−ヒドロキシ−プロピル」−２−Ｎ’−［３−（
３−ピペリジルメチル）−フェノキシ−ゾロピル」−ジ
アミノ−シクロブテン−３，４−ジオン、その生理学的
に許容し得る塩およびその水和物。 ８．１．２−ビス−Ｎ、Ｎ’−［３−（３−ピペリジル
メチル）−フェノキシ−２−ヒドロキシ−プロピル」−
ジアミノ−シクロブテン−３，４−ジオン、その生理学
的に許容し得る塩およびその水和物。 ９゜３，４−ビス−［２−ヒドロキシ−３＝（３−（１
−ピペリジルメチル）−フェノキシ」−プロピル」−ア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド、そ
の生理学的に許容し得る比およびその水和物。 １０゜下記一般式（ＩＩ）によって表される化合物を、 ＲＩ Ｒ２Ｎ−（ＣＨ２） ｍ Ｑ Ａ−ＮＨ−Ｚ（Ｉ
Ｉ） ［一般式（ＩＩ）において、 Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ＱおよびＡは特許請求の範囲第１項に
定義した通りであり、そして、Ｚは下記式によって表わ
される基のうちのいずれかであるＪ υ （式中りはメトキシ基、工、トキシ基またはブトキシ基
である） 下記一般式（ｍ）によって表されるアミンと公知の方法
で反応させることにより、 Ｒ３Ｒ’ Ｎ （ＣＨ２）ｎ Ｑ ’ Ｂ ＮＲ２（ｍ
） ［一般式（ｍ）において、 Ｒ’ 、Ｒ’ 、ｎ、Ｑ’およびＢは特許請求の範囲第
１項に定義した通りである］ 前記一般式ＣＩ）によって表される本発明の化合物を生
成させる（さらに得られた化合物を、その生理学的に許
容し得る塩に変換してもよレリことを特徴とする特許請
求の範囲第１項乃至第９項に記載のジアミン誘導体、そ
の生理学的に許容し得る塩またはその水和物の製造法。 １１゜特許請求の範囲第１項乃至第９項記載の化合物を
、少なくとも一種の化学作用を起こさない生理学的に許
容し得る賦形剤または焉釈剤と共に含有することを特徴
とする医薬品組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843408327 DE3408327A1 (de) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | Diaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3408327.8 | 1984-03-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60208949A true JPS60208949A (ja) | 1985-10-21 |
Family
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0158789A1 (ja) |
| JP (1) | JPS60208949A (ja) |
| DE (1) | DE3408327A1 (ja) |
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| GR (1) | GR850558B (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673747A (en) * | 1984-06-01 | 1987-06-16 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Aminoalkylphenoxy derivatives |
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| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
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-
1985
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- 1985-03-05 US US06/708,239 patent/US4656180A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-05 HU HU85829A patent/HU193385B/hu unknown
- 1985-03-05 GR GR850558A patent/GR850558B/el unknown
- 1985-03-05 ES ES540943A patent/ES540943A0/es active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673747A (en) * | 1984-06-01 | 1987-06-16 | Ikeda Mohando Co., Ltd. | Aminoalkylphenoxy derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| HUT37414A (en) | 1985-12-28 |
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| EP0158789A1 (de) | 1985-10-23 |
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| ES540943A0 (es) | 1985-12-01 |
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