JPS6139317B2 - - Google Patents
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- JPS6139317B2 JPS6139317B2 JP9686381A JP9686381A JPS6139317B2 JP S6139317 B2 JPS6139317 B2 JP S6139317B2 JP 9686381 A JP9686381 A JP 9686381A JP 9686381 A JP9686381 A JP 9686381A JP S6139317 B2 JPS6139317 B2 JP S6139317B2
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中、Ｒは水素原子又はアシル基）
で示される新規なシヨ糖ニトロソ尿素誘導体に関
する。 本発明の化合物は優れた抗白血病、抗腫瘍作用
を有しながら脾臟萎縮などの副作用が極めて少な
い化合物であつて医薬品としての用途を有する。 本発明の化合物は次の一般式 （式中Ｒは前記一般式（）と同じ意味を有す
る） で表わされるシヨ糖ウレイド誘導体をニトロソ化
することにより製造できる。ニトロソ化剤として
は公知のアルカリ金属亜硝酸塩、三酸化窒素、四
酸化窒素、塩化ニトロシル等が使用できる。な
お、アルカリ金属亜硝酸塩としては亜硝酸ナトリ
ウム又は亜硝酸カリウムが好ましい。反応溶媒と
してはアセトン、メタノール、酢酸エチル、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機
溶媒、ギ酸、酢酸等の有機酸、またはその水溶液
あるいは塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液を用いるこ
とができる。反応は通常−10℃〜30℃の温度で行
なわれる。反応終了後必要に応じてイオン交換樹
脂、シリカゲルカラム等を用いて精製する。 また、本発明の化合物は次の一般式（） （式中Ｒは前記と同じ意味を有する。） で表わされるシヨ糖アミノ誘導体又はその酸付加
塩と次の一般式（） （式中Ｘはニトロ基又はシアノ基を表わす。） で示されるＮ―（２―クロロエチル）―Ｎ―ニト
ロソカルバメートフエニル誘導体とを反応させる
ことによつても製造することができる。反応は通
常−20℃〜60℃で行なわれる。反応溶媒としはメ
タノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒を使用することができる。反応終了後、
溶媒除去、結晶化、カラム・クロマトグラフイー
などの公知の分離精製操作によつて目的化合物
（）を得ることができる。 さらに、本発明の化合物のうち、一般式（）
において、少なくとも１個のＲがアシル基でそれ
以外のＲが水素原子である化合物は、一般式
（）においてＲが全て水素原子である化合物
を、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド、脂肪酸エス
テルなどでアシル化することによつても製造する
ことができる。 ここで本発明によつて得られた化合物の抗白血
病作用を示す動物実験結果を下記表に示す。 〔動物実験〕 供試動物：CDF1マウス（６週令、体重24±２
ｇ、１群オス５匹） 供試化合物： 化合物１，６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニト
ロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―
デオキシシヨ糖 化合物２，６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニト
ロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―
デオキシシヨ糖ヘプタアセテート 実験方法：リンホイド・ロイケミアL1210細胞１
×105個／マウスをマウスの腹腔内に移植、
24時間後に供試化合物を腹腔内に投与し、60
日間観察。 実験結果：マウスの平均生存日数、延命率
（％）、60日生存マウス数を次表に示す。
する。 本発明の化合物は優れた抗白血病、抗腫瘍作用
を有しながら脾臟萎縮などの副作用が極めて少な
い化合物であつて医薬品としての用途を有する。 本発明の化合物は次の一般式 （式中Ｒは前記一般式（）と同じ意味を有す
る） で表わされるシヨ糖ウレイド誘導体をニトロソ化
することにより製造できる。ニトロソ化剤として
は公知のアルカリ金属亜硝酸塩、三酸化窒素、四
酸化窒素、塩化ニトロシル等が使用できる。な
お、アルカリ金属亜硝酸塩としては亜硝酸ナトリ
ウム又は亜硝酸カリウムが好ましい。反応溶媒と
してはアセトン、メタノール、酢酸エチル、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の有機
溶媒、ギ酸、酢酸等の有機酸、またはその水溶液
あるいは塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液を用いるこ
とができる。反応は通常−10℃〜30℃の温度で行
なわれる。反応終了後必要に応じてイオン交換樹
脂、シリカゲルカラム等を用いて精製する。 また、本発明の化合物は次の一般式（） （式中Ｒは前記と同じ意味を有する。） で表わされるシヨ糖アミノ誘導体又はその酸付加
塩と次の一般式（） （式中Ｘはニトロ基又はシアノ基を表わす。） で示されるＮ―（２―クロロエチル）―Ｎ―ニト
ロソカルバメートフエニル誘導体とを反応させる
ことによつても製造することができる。反応は通
常−20℃〜60℃で行なわれる。反応溶媒としはメ
タノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒を使用することができる。反応終了後、
溶媒除去、結晶化、カラム・クロマトグラフイー
などの公知の分離精製操作によつて目的化合物
（）を得ることができる。 さらに、本発明の化合物のうち、一般式（）
において、少なくとも１個のＲがアシル基でそれ
以外のＲが水素原子である化合物は、一般式
（）においてＲが全て水素原子である化合物
を、脂肪酸無水物、脂肪酸ハライド、脂肪酸エス
テルなどでアシル化することによつても製造する
ことができる。 ここで本発明によつて得られた化合物の抗白血
病作用を示す動物実験結果を下記表に示す。 〔動物実験〕 供試動物：CDF1マウス（６週令、体重24±２
ｇ、１群オス５匹） 供試化合物： 化合物１，６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニト
ロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―
デオキシシヨ糖 化合物２，６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニト
ロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―
デオキシシヨ糖ヘプタアセテート 実験方法：リンホイド・ロイケミアL1210細胞１
×105個／マウスをマウスの腹腔内に移植、
24時間後に供試化合物を腹腔内に投与し、60
日間観察。 実験結果：マウスの平均生存日数、延命率
（％）、60日生存マウス数を次表に示す。
【表】
以上の結果から、本発明によつて得られた目的
化合物はマウスL1210白血病に対して延命効果が
高いことが認められ、顕著な抗白血病作用を有す
る。一般式（）においてＲがアセチル基以外の
アシル基の場合にもほぼ同様の効果が得られた。 次に、一般式（）で示される本発明の出発物
質であるシヨ糖アミノ誘導体の調製法の１例を参
考例として示す。 参考例 １ ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖（一般式
（）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 (1) ６―０―メシチレンスルホニルシヨ糖へプタ
アセテートの製造法 大竹〔Bull.Chem.Soc.Japan，43，3199
（1970）参照〕の方法で製造した1′，２，３，
3′，４，4′，6′―ヘプタ―０―アセチルシヨ糖
5.73ｇを乾燥ピリジン100mlに溶解し、塩化メシ
チレンスルホニル5.7ｇを加えて、室温で42時間
反応させた。反応液を氷水１に注加し、クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮するとグラス
状残渣が得られた。この残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー〔溶媒系：メチルエチルケト
ン―トルエン（１：３）〕で精製して目的の６―
０―メシチレンスルホニルシヨ糖ヘプタアセテー
トをグラス状で得た。 収量：5.36ｇ（収率、73％） mp：42℃ 〔α〕２２ Ｄ：＋60.6゜（C3.1、クロロホルム） 赤外スペクトル：1180cm-1（SO2），1600cm-1
化合物はマウスL1210白血病に対して延命効果が
高いことが認められ、顕著な抗白血病作用を有す
る。一般式（）においてＲがアセチル基以外の
アシル基の場合にもほぼ同様の効果が得られた。 次に、一般式（）で示される本発明の出発物
質であるシヨ糖アミノ誘導体の調製法の１例を参
考例として示す。 参考例 １ ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖（一般式
（）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 (1) ６―０―メシチレンスルホニルシヨ糖へプタ
アセテートの製造法 大竹〔Bull.Chem.Soc.Japan，43，3199
（1970）参照〕の方法で製造した1′，２，３，
3′，４，4′，6′―ヘプタ―０―アセチルシヨ糖
5.73ｇを乾燥ピリジン100mlに溶解し、塩化メシ
チレンスルホニル5.7ｇを加えて、室温で42時間
反応させた。反応液を氷水１に注加し、クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮するとグラス
状残渣が得られた。この残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー〔溶媒系：メチルエチルケト
ン―トルエン（１：３）〕で精製して目的の６―
０―メシチレンスルホニルシヨ糖ヘプタアセテー
トをグラス状で得た。 収量：5.36ｇ（収率、73％） mp：42℃ 〔α〕２２ Ｄ：＋60.6゜（C3.1、クロロホルム） 赤外スペクトル：1180cm-1（SO2），1600cm-1
【式】
1750cm-1（アセチル，Ｃ＝０）1
H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，CDCl3／
TMS）： δ2.01（Ｓ，6H，OAc×２），2.08（Ｓ，3H，
OAc）， 2.11（Ｓ，9H，OAc×３），2.16（Ｓ，3H，
OAc）， 2.32（Ｓ，3H，
TMS）： δ2.01（Ｓ，6H，OAc×２），2.08（Ｓ，3H，
OAc）， 2.11（Ｓ，9H，OAc×３），2.16（Ｓ，3H，
OAc）， 2.32（Ｓ，3H，
【式】），2.63
（Ｓ，6H，
【式】），
4.74（dd，1H，J1.2＝3.61Hz，J2.3＝9.22Hz，Ｈ
−２）， 5.05（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.22Hz，Ｈ−３）， 5.64（ｄ，1H，J1.2＝3.61Hz，Ｈ−１）， 7.03（ｓ，2H，
−２）， 5.05（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.22Hz，Ｈ−３）， 5.64（ｄ，1H，J1.2＝3.61Hz，Ｈ−１）， 7.03（ｓ，2H，
【式】）
元素分析：
C35H46O20S（分子量818.82）として
計算値：Ｃ，51.34；Ｈ，5.66；Ｓ，3.92％
実験値：Ｃ，51.11；Ｈ，5.61；Ｓ，4.18％
(2) ６―アジド―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセ
テートの製造法 ６―０―メシチレンスルホニルシヨ糖ヘプタア
セテート4.97ｇを含水90％２―メトキシエタノー
ル100mlに溶解し、ナトリウムアジド2.5ｇと17時
間加熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣を
無水酢酸25mlと乾燥ピリジン25mlで処理、室温に
一晩放置した。不溶物を去、液を減圧濃縮し
て得られるシロツプ状残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン
（９：１）〕で精製し目的の６―アジド―６―デオ
キシシヨ糖ヘプタアセテートを得た。 収量：3.28ｇ（収率、82％） 〔α〕２５ Ｄ：＋76.1゜（C2.5，クロロホルム） 赤外スペクトル：1750cm-1（アセチル、Ｃ＝
０）， 2100cm-1（N3）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，CDCl3／
TMS）： δ2.01（Ｓ，3H，OAc），2.03（Ｓ，3H，
OAc）， 2.07（Ｓ，3H，OAc），2.09（Ｓ，9H，OAc
×３）， 2.16（Ｓ，3H，OAc），3.40（ｍ，2H，６−
CH2）， 4.82（dd，1H，J1.2＝3.41Hz，J2.3＝9.42
Hz，Ｈ−２）， 5.05（ｔ，1H，J1.2＝3.41Hz，Ｈ−１） 元素分析： C26H35N3O17（分子量661.59）として 計算値：Ｃ，47.20；Ｈ，5.33；Ｎ，6.35％ 実験値：Ｃ，47.42；Ｈ，5.43；Ｎ，6.10％ (3) ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖の製造法 ６―アジト―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテ
ート3.28ｇを0.1Mナトリウムメトキシド／メタ
ノール30mlに溶解、室温で１晩放置した。イオン
交換樹脂アンバーライトIR―120B（H+）にてナ
トリウム・イオンを除去後、減圧濃縮すると脱ア
セチル体が無色グラス状で得られた。このグラス
状物質を含水50％エタノール100mlに溶解し、酸
化白金200mg存在下、水素初圧3.4Kg／cm2、40℃で
５時間振盪還元した。触媒を去し、減圧濃縮し
て得られるグラス状残渣をエタノールで固化する
と、目的の６―アミノ―６―デオキシシヨ糖が無
定形粉状で得られた。 収量：1.44ｇ（収率、78％） 〔α〕２２ Ｄ：＋53.2゜（C2.5，水） mp：65℃ ニンヒドリン反応：陽性（紫色）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，D2O／
DSS）： δ5.06（ｄ，1H，J1.2＝3.21Hz，Ｈ−１） 元素分析： C12H23NO10・１／8H2CO3（分子量349.06）と
して 計算値：Ｃ，41.72；Ｈ，6.71；Ｎ，4.01％ 実験値：Ｃ，41.75；Ｈ，6.64；Ｎ，3.62％ さらに、一般式（）で示される本発明の出発
物質であるシヨ糖ウレイド誘導体の調整法を以下
の参考例で示す。 参考例 ２ ６―〔〔〔（２―クロロエテル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖〔一般式
（）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖300mgを含水
50％メタノール５mlに溶解、氷冷撹拌下２―クロ
ロエチルイソシアネート200μを滴下した。１
時間後、反応液を酢酸エチルで洗つた。水層を減
圧濃縮すると無色グラス状残渣が得られた。この
残渣をエタノールとエーテルで処理すると固化
し、粉状で目的の６―〔〔〔（２―クロロエチル）
アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシ
ヨ糖が得られた。 収量：349mg（収率、89％） 〔α〕２２ Ｄ：＋25.2゜（C2.3、エタノール） mp：103℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1560cm-1（ウレイド、NH）、 1640cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H27N2O11Cl（分子量446.85）として 計算値：Ｃ，40.32；
Ｈ，6.09；Ｎ，6.27；Cl，7.93％ 実験値：Ｃ，40.00；
Ｈ，6.12；Ｎ，5.99；Cl，7.71％ 参考例 ３ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタア
セテート〔一般式（）でＲが全てアセチル基
の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニルアミノ〕―６―デオキシシヨ糖200mgを無水
酢酸１mlとピリジン１mlで処理、１晩室温で反応
させた後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン
―アセトン（５：１）〕で精製すると、目的の６
―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボニル
アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート
がグラス状で得られた。 収量：239mg（収率、72％） 〔α〕２１ Ｄ：＋63.3゜（C1.5、クロロホルム） mp：57℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1560cm-1（ウレイド、NH）、 1650cm-1（ウレイド、Ｃ＝０）、 1750cm-1（アセチル、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，CDCl3／
TMS）： δ2.00（Ｓ，3H，OAc），2.07（Ｓ，6H，OAc
×２）， 2.14（Ｓ，12H，OAc×４）， 4.80（dd，1H，J1.2＝3.61Hz，J2.3＝9.42
Hz，Ｈ−２）， 4.85（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.42Hz，Ｈ−
３）， 5.77（ｄ，1H，J1.2＝3.61Hz，Ｈ−１） 元素分析： C29H41N2O18Cl（分子量、741.11）として 計算値：Ｃ，47.00；
Ｈ，5.58；Ｎ，3.78；Cl，4.78％ 実験値：Ｃ，47.10；
Ｈ，5.50；Ｎ，3.78；Cl，4.72％ 最後に、本発明を上記一般式（）のＲが水素
原子およびアセチル基の場合の実施例によりさら
に詳細に説明するが、Ｒが他のアシル基の場合も
ほぼ同様の操作によつて製造できることは明らか
であろう。 実施例 １ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖173mgをギ
酸２mlに溶解し、氷冷撹拌下、亜硝酸ナトリウム
45mgを少量ずつ添加した。30分後、イオン交換樹
脂アンバーライトIR―120B（H+）にてナトリウ
ム・イオンを除去した。樹脂を去、液を減圧
濃縮すると黄色のグラス状残渣が得られた。この
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶
媒系：ベンゼン―メタノール（５：２）〕で精製
して得られるグラス状物質をエタノールとエーテ
ルで固化すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエ
チル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―
６―デオキシシヨ糖（化合物１）が粉状で得られ
た。 収量：76mg（収率、41％） 〔α〕１８ Ｄ：＋36.1゜（C0.36。メタノール） mp：85℃（発泡） バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル1495cm-1（NO）、 1540cm-1（ウレイド、NH）、 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，D2O／
DSS）： δ5.31（ｄ，1H，J1.2＝3.21Hz，Ｈ−１） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.59；
Ｈ，5.45；Ｎ，8.61；Cl，7.14％ 実施例 ２ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖200mgをア
セトン２mlに溶解し、氷冷撹拌下、三酸化窒素ガ
スを１分間吹込む。反応液を濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒
系：ベンゼン―メタノール（５：２）〕で精製し
た。グラス状の精製物をエタノールとエーテルで
固化すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエチ
ル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６
―デオキシシヨ糖（化合物１）が粉状で得られ
た。 収量：98mg（収率、46％） 〔α〕２０ Ｄ：＋36.9゜（C0.22、メタノール） 赤外スペクトル：1495cm-1（NO）、1540cm-1（ウ
レイド、NH）、 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.55；
Ｈ，5.59；Ｎ，8.58；Cl，7.55％ 実施例 ３ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖2.0ｇをメタ
ノール150mlにけん濁し、トリエチルアミン４ml
を添加した。室温で撹拌しつつ、これにｐ―ニト
ロフエニル―Ｎ―（２―クロロエチル）―Ｎ―ニ
トロソカルバメートのテトラヒドロフラン溶液
（4.4ｇ／100ml）を添加した。３時間後、この反
応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―メタ
ノール（５：２）〕で精製した。グラス状の精製
物をエタノールとエーテルで固化すると、目的の
６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミノ〕
カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖（化
合物１）が粉状で得られた。 収量：1.52ｇ（収率、55％） 〔α〕２０ Ｄ：＋35.3゜（C2.0、メタノール） 赤外スペクトル：1495cm-1（NO），1540cm-1（ウ
レイド、NH）， 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.71；
Ｈ，5.38；Ｎ，8.66；Cl，7.29％ 実施例 ４ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖ヘプタアセテート〔化合物２、一般式（）
でＲが全てアセチル基の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖
（化合物１）314mgを無水酢酸３mlとピリジン３ml
で処理、室温で１晩アセチル化した。反応液を減
圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン
（９：１）〕で精製すると目的の６―〔〔〔（２―ク
ロロエチル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート（化
合物２）がグラス状で得られた。 収量：287mg（収率、57％） 〔α〕１７ Ｄ：＋48.4゜（C1.8、クロロホルム） mp：46℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1490cm-1（NO），1530cm-1（ウ
レイド、NH）， 1740cm-1（アセチル、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3／
TMS）： δ2.02（Ｓ，3H，OAc），2.08（Ｓ，15H，
OAc×５）， 2.16（Ｓ，3H，OAc）， 3.44（ｔ，2H，Ｊ＝6.01HzCH2CH2 Cl）， 3.64（ｔ，2H，Ｊ＝6.01Hz，ＣH2 CH2Cl）， 4.73（dd，1H，J1.2＝4.01Hz，J2.3＝9.62
Hz，Ｈ−２）， 4.91（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.62Hz，Ｈ−
３）， 5.61（ｄ，1H，J1.2＝4.01Hz，Ｈ−１） 元素分析： C29H40N3O19Cl（分子量、770.11）として 計算値：Ｃ，45.23；
Ｈ，5.24；Ｎ，5.46；Cl，4.60％ 実験値：Ｃ，45.25；
Ｈ，5.20；Ｎ，5.33；Cl，4.84％ 実施例 ５ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖ヘプタアセテート〔化合物２、一般式（）
でＲが全てアセチル基の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセ
テート228mgをギ酸３mlに溶解し、氷冷撹拌下に
亜硝酸ナトリウム32mgを添加した。１時間後に反
応液を氷水に注加し、クロロホルム抽出した。ク
ロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると淡黄色グラス状残渣が得られ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン（９：１）〕
で精製すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエチ
ル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６
―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート（化合物２）
が淡黄色グラス状で得られた。 収量：187mg（収率、79％） 〔α〕２０ Ｄ：＋46.9゜（C2.1、クロロホルム） mp：48℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1490cm-1（NO），1530cm-1，
（ウレイド，NH）， 1740cm-1（アセチル，Ｃ＝０） 元素分析： C29H40N3O19Cl（分子量、770.11）として
テートの製造法 ６―０―メシチレンスルホニルシヨ糖ヘプタア
セテート4.97ｇを含水90％２―メトキシエタノー
ル100mlに溶解し、ナトリウムアジド2.5ｇと17時
間加熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣を
無水酢酸25mlと乾燥ピリジン25mlで処理、室温に
一晩放置した。不溶物を去、液を減圧濃縮し
て得られるシロツプ状残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン
（９：１）〕で精製し目的の６―アジド―６―デオ
キシシヨ糖ヘプタアセテートを得た。 収量：3.28ｇ（収率、82％） 〔α〕２５ Ｄ：＋76.1゜（C2.5，クロロホルム） 赤外スペクトル：1750cm-1（アセチル、Ｃ＝
０）， 2100cm-1（N3）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，CDCl3／
TMS）： δ2.01（Ｓ，3H，OAc），2.03（Ｓ，3H，
OAc）， 2.07（Ｓ，3H，OAc），2.09（Ｓ，9H，OAc
×３）， 2.16（Ｓ，3H，OAc），3.40（ｍ，2H，６−
CH2）， 4.82（dd，1H，J1.2＝3.41Hz，J2.3＝9.42
Hz，Ｈ−２）， 5.05（ｔ，1H，J1.2＝3.41Hz，Ｈ−１） 元素分析： C26H35N3O17（分子量661.59）として 計算値：Ｃ，47.20；Ｈ，5.33；Ｎ，6.35％ 実験値：Ｃ，47.42；Ｈ，5.43；Ｎ，6.10％ (3) ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖の製造法 ６―アジト―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテ
ート3.28ｇを0.1Mナトリウムメトキシド／メタ
ノール30mlに溶解、室温で１晩放置した。イオン
交換樹脂アンバーライトIR―120B（H+）にてナ
トリウム・イオンを除去後、減圧濃縮すると脱ア
セチル体が無色グラス状で得られた。このグラス
状物質を含水50％エタノール100mlに溶解し、酸
化白金200mg存在下、水素初圧3.4Kg／cm2、40℃で
５時間振盪還元した。触媒を去し、減圧濃縮し
て得られるグラス状残渣をエタノールで固化する
と、目的の６―アミノ―６―デオキシシヨ糖が無
定形粉状で得られた。 収量：1.44ｇ（収率、78％） 〔α〕２２ Ｄ：＋53.2゜（C2.5，水） mp：65℃ ニンヒドリン反応：陽性（紫色）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，D2O／
DSS）： δ5.06（ｄ，1H，J1.2＝3.21Hz，Ｈ−１） 元素分析： C12H23NO10・１／8H2CO3（分子量349.06）と
して 計算値：Ｃ，41.72；Ｈ，6.71；Ｎ，4.01％ 実験値：Ｃ，41.75；Ｈ，6.64；Ｎ，3.62％ さらに、一般式（）で示される本発明の出発
物質であるシヨ糖ウレイド誘導体の調整法を以下
の参考例で示す。 参考例 ２ ６―〔〔〔（２―クロロエテル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖〔一般式
（）でＲが全て水素原子の場合〕の製造法 ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖300mgを含水
50％メタノール５mlに溶解、氷冷撹拌下２―クロ
ロエチルイソシアネート200μを滴下した。１
時間後、反応液を酢酸エチルで洗つた。水層を減
圧濃縮すると無色グラス状残渣が得られた。この
残渣をエタノールとエーテルで処理すると固化
し、粉状で目的の６―〔〔〔（２―クロロエチル）
アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシ
ヨ糖が得られた。 収量：349mg（収率、89％） 〔α〕２２ Ｄ：＋25.2゜（C2.3、エタノール） mp：103℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1560cm-1（ウレイド、NH）、 1640cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H27N2O11Cl（分子量446.85）として 計算値：Ｃ，40.32；
Ｈ，6.09；Ｎ，6.27；Cl，7.93％ 実験値：Ｃ，40.00；
Ｈ，6.12；Ｎ，5.99；Cl，7.71％ 参考例 ３ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタア
セテート〔一般式（）でＲが全てアセチル基
の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニルアミノ〕―６―デオキシシヨ糖200mgを無水
酢酸１mlとピリジン１mlで処理、１晩室温で反応
させた後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン
―アセトン（５：１）〕で精製すると、目的の６
―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボニル
アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート
がグラス状で得られた。 収量：239mg（収率、72％） 〔α〕２１ Ｄ：＋63.3゜（C1.5、クロロホルム） mp：57℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1560cm-1（ウレイド、NH）、 1650cm-1（ウレイド、Ｃ＝０）、 1750cm-1（アセチル、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，CDCl3／
TMS）： δ2.00（Ｓ，3H，OAc），2.07（Ｓ，6H，OAc
×２）， 2.14（Ｓ，12H，OAc×４）， 4.80（dd，1H，J1.2＝3.61Hz，J2.3＝9.42
Hz，Ｈ−２）， 4.85（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.42Hz，Ｈ−
３）， 5.77（ｄ，1H，J1.2＝3.61Hz，Ｈ−１） 元素分析： C29H41N2O18Cl（分子量、741.11）として 計算値：Ｃ，47.00；
Ｈ，5.58；Ｎ，3.78；Cl，4.78％ 実験値：Ｃ，47.10；
Ｈ，5.50；Ｎ，3.78；Cl，4.72％ 最後に、本発明を上記一般式（）のＲが水素
原子およびアセチル基の場合の実施例によりさら
に詳細に説明するが、Ｒが他のアシル基の場合も
ほぼ同様の操作によつて製造できることは明らか
であろう。 実施例 １ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖173mgをギ
酸２mlに溶解し、氷冷撹拌下、亜硝酸ナトリウム
45mgを少量ずつ添加した。30分後、イオン交換樹
脂アンバーライトIR―120B（H+）にてナトリウ
ム・イオンを除去した。樹脂を去、液を減圧
濃縮すると黄色のグラス状残渣が得られた。この
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶
媒系：ベンゼン―メタノール（５：２）〕で精製
して得られるグラス状物質をエタノールとエーテ
ルで固化すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエ
チル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―
６―デオキシシヨ糖（化合物１）が粉状で得られ
た。 収量：76mg（収率、41％） 〔α〕１８ Ｄ：＋36.1゜（C0.36。メタノール） mp：85℃（発泡） バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル1495cm-1（NO）、 1540cm-1（ウレイド、NH）、 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz，D2O／
DSS）： δ5.31（ｄ，1H，J1.2＝3.21Hz，Ｈ−１） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.59；
Ｈ，5.45；Ｎ，8.61；Cl，7.14％ 実施例 ２ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖200mgをア
セトン２mlに溶解し、氷冷撹拌下、三酸化窒素ガ
スを１分間吹込む。反応液を濃縮して得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒
系：ベンゼン―メタノール（５：２）〕で精製し
た。グラス状の精製物をエタノールとエーテルで
固化すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエチ
ル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６
―デオキシシヨ糖（化合物１）が粉状で得られ
た。 収量：98mg（収率、46％） 〔α〕２０ Ｄ：＋36.9゜（C0.22、メタノール） 赤外スペクトル：1495cm-1（NO）、1540cm-1（ウ
レイド、NH）、 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.55；
Ｈ，5.59；Ｎ，8.58；Cl，7.55％ 実施例 ３ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖〔化合物１、一般式（）でＲが全て水素原
子の場合〕の製造法 ６―アミノ―６―デオキシシヨ糖2.0ｇをメタ
ノール150mlにけん濁し、トリエチルアミン４ml
を添加した。室温で撹拌しつつ、これにｐ―ニト
ロフエニル―Ｎ―（２―クロロエチル）―Ｎ―ニ
トロソカルバメートのテトラヒドロフラン溶液
（4.4ｇ／100ml）を添加した。３時間後、この反
応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―メタ
ノール（５：２）〕で精製した。グラス状の精製
物をエタノールとエーテルで固化すると、目的の
６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミノ〕
カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖（化
合物１）が粉状で得られた。 収量：1.52ｇ（収率、55％） 〔α〕２０ Ｄ：＋35.3゜（C2.0、メタノール） 赤外スペクトル：1495cm-1（NO），1540cm-1（ウ
レイド、NH）， 1720cm-1（ウレイド、Ｃ＝０） 元素分析： C15H20N3O12Cl（分子量、475.85）として 計算値：Ｃ，37.86；
Ｈ，5.51；Ｎ，8.83；Cl，7.45％ 実験値：Ｃ，37.71；
Ｈ，5.38；Ｎ，8.66；Cl，7.29％ 実施例 ４ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖ヘプタアセテート〔化合物２、一般式（）
でＲが全てアセチル基の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖
（化合物１）314mgを無水酢酸３mlとピリジン３ml
で処理、室温で１晩アセチル化した。反応液を減
圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン
（９：１）〕で精製すると目的の６―〔〔〔（２―ク
ロロエチル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミ
ノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート（化
合物２）がグラス状で得られた。 収量：287mg（収率、57％） 〔α〕１７ Ｄ：＋48.4゜（C1.8、クロロホルム） mp：46℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1490cm-1（NO），1530cm-1（ウ
レイド、NH）， 1740cm-1（アセチル、Ｃ＝０）1 H核磁気共鳴スペクトル（60MHz、CDCl3／
TMS）： δ2.02（Ｓ，3H，OAc），2.08（Ｓ，15H，
OAc×５）， 2.16（Ｓ，3H，OAc）， 3.44（ｔ，2H，Ｊ＝6.01HzCH2CH2 Cl）， 3.64（ｔ，2H，Ｊ＝6.01Hz，ＣH2 CH2Cl）， 4.73（dd，1H，J1.2＝4.01Hz，J2.3＝9.62
Hz，Ｈ−２）， 4.91（ｔ，1H，J2.3＝J3.4＝9.62Hz，Ｈ−
３）， 5.61（ｄ，1H，J1.2＝4.01Hz，Ｈ−１） 元素分析： C29H40N3O19Cl（分子量、770.11）として 計算値：Ｃ，45.23；
Ｈ，5.24；Ｎ，5.46；Cl，4.60％ 実験値：Ｃ，45.25；
Ｈ，5.20；Ｎ，5.33；Cl，4.84％ 実施例 ５ ６―〔〔〔（２―クロロエチル）ニトロソアミ
ノ〕カルボニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ
糖ヘプタアセテート〔化合物２、一般式（）
でＲが全てアセチル基の場合〕の製造法 ６―〔〔〔（２―クロロエチル）アミノ〕カルボ
ニル〕アミノ〕―６―デオキシシヨ糖ヘプタアセ
テート228mgをギ酸３mlに溶解し、氷冷撹拌下に
亜硝酸ナトリウム32mgを添加した。１時間後に反
応液を氷水に注加し、クロロホルム抽出した。ク
ロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮すると淡黄色グラス状残渣が得られ
た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒系：ベンゼン―アセトン（９：１）〕
で精製すると、目的の６―〔〔〔（２―クロロエチ
ル）ニトロソアミノ〕カルボニル〕アミノ〕―６
―デオキシシヨ糖ヘプタアセテート（化合物２）
が淡黄色グラス状で得られた。 収量：187mg（収率、79％） 〔α〕２０ Ｄ：＋46.9゜（C2.1、クロロホルム） mp：48℃ バイルシユタイン・テスト：陽性（Cl） 赤外スペクトル：1490cm-1（NO），1530cm-1，
（ウレイド，NH）， 1740cm-1（アセチル，Ｃ＝０） 元素分析： C29H40N3O19Cl（分子量、770.11）として
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒは水素原子又はアシル基） で示されるシヨ糖ニトロソ尿素誘導体。 ２ Ｒが全て水素原子である特許請求の範囲第１
項記載のシヨ糖ニトロソ尿素誘導体。 ３ Ｒが全てアセチル基である特許請求の範囲第
１項記載のシヨ糖ニトロソ尿素誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9686381A JPS57212195A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Nitrosourea derivative of sucrose |
| US06/313,360 US4387220A (en) | 1980-11-05 | 1981-10-20 | Nitrosourea derivatives of sucrose |
| DE8181109392T DE3163319D1 (en) | 1980-11-05 | 1981-10-30 | Nitrosourea derivatives of sucrose, a method for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP81109392A EP0051303B1 (en) | 1980-11-05 | 1981-10-30 | Nitrosourea derivatives of sucrose, a method for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9686381A JPS57212195A (en) | 1981-06-23 | 1981-06-23 | Nitrosourea derivative of sucrose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57212195A JPS57212195A (en) | 1982-12-27 |
| JPS6139317B2 true JPS6139317B2 (ja) | 1986-09-03 |
Family
ID=14176284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9686381A Granted JPS57212195A (en) | 1980-11-05 | 1981-06-23 | Nitrosourea derivative of sucrose |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57212195A (ja) |
-
1981
- 1981-06-23 JP JP9686381A patent/JPS57212195A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57212195A (en) | 1982-12-27 |
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