KR810001172B1 - N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법 - Google Patents

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Description

N2-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법

본 발명은 N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 신규 제조방법에 관한 것이다. 더 구체적으로,본 발명은 다음과 같은 일반식을 갖는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

(식중 R는 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 사이클로헥실기를 의미한다).

상기한 일반식(I)의 화합물은 우수한 관상혈관 확장작용과 혈소판응집 저지 작용을 가지며, 그 자체 관상혈관 확장제, 혈소판응집 저지제 등으로서 가치가 있다(미국 특허제3,936,439호 참조). 상기한 화합물(I)을 제조하기 위한 종래의 방법은 2-할로게노아데노신을 일반식 R-NH₂(식중, R는 전술한 것과 동일한 의미를 갖는다)의 아민과 반응시키고, 2-할로게노노신을 상기한 아민과 반응시켜 2-치환 아미노이노신을 제조하여, 그의 6-하이드록실기를 반응성기(예, 할로겐, 메르캅토 또는 알킬메르캅토)로 대치하고, 이것을 가암모니아 분해하는 방법이다(전술한 미국 특허제3,936,439호 참조). 그러나 , 이들 공지의 방법은 원료인 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드(이후 ACAr라고 약칭함) 발효 생성물로부터 최종 화합물(I)까지 적어도 6개 이상의 반응 단계를 항시 필요로하고, 화합물(I)을 만족스럽지 못한 수율로 제조하는 결점을 갖는다. 또한, 이 방법은 취급하기가 용이하지 않은 중간체를 사용하는 결점을 갖는다.

상기한 기술 상항하에서, 본 발명자등은 상업적으로 더 유익한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 다음과 같은 일반식(II)의 화합물.

(식중, R¹,R²및 R³는 각각 보호되어도 좋은 하이드록실기를 의미한다)을 일반식(Ⅲ)의 화합물

R-N=C=N-R⁴(III)

(식중, R는 상기한 것과 동일한 의미를 가지며, R⁴는 수소 또는 R와 동일한 기를 의미한다)과 반응시키고, 필요에 따라 반응생성물을 탈보호처리하여 일반식(I)의 화합물을 양호한 수율로 용이하게 제조할 수 있음을 발견했다. 이 발견에 기초하여 더욱 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성했다.

그러므로, 본 발명은 화합물(II)을 화합물(Ⅲ)과 반응시키고, 필요에 따라 반응생성물을 탈보호처리함을 특징으로 하는 화합물(I)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기한 일반식(II)에서, 보호된 하이드록실 R¹,R²및 R³상의 보호기는 예를 들면 아실기(지방족, 방향족, 이종환식, 포화 또는 불포화 아실기, 예로 아세틸, 푸로피오닐, 카프로일, 팔미토일, 벤조일, 톨루오일, 푸로일등), 니트로, 술포닐, 이소푸로필 리덴, 알콕시알킬리덴 등이다. 이들 보호기 중에서, 7개 까지의 탄소원자를 갖는 지방족 또는 방향족 카르복실산으로 부터 유도한 아실기가 적합하며, 이후에 기술하는 이점면에서 푸로피오닐기가 가장 적합하다. R¹,R²및 R³모두가 보호되거나, 또는 이들 기중 일부, 예를 들면 R²및 R³가 보호되거나 또는 R¹,R²및 R³가 모두 보호되지 않은 하이드록실기 이어도 좋다. 보호된 하이드록기상의 이들 보호기는 통상으로 화합물(II)이 화합물(Ⅲ)과 반응을 행할 때에 그 자체 분리되지만, 필요에 따라 이 기들은 공지의 방법, 예를 들면 아실기의 경우에 염기(예, 암모니아 수용액 또는 알칼리금속)로 처리하고, 니트로기의 경우에 촉매환원시키거나 또는 이소푸로필리덴기의 경우에 산(예, 의산, 초산 또는 염산)과 처리하여 용이하게 제거할 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 화합물에서, R는 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시기에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 사이클로헥실기를 의미한다. 할로겐은 예를 들면 염소, 취소 또는 옥소이어도 좋다. 저급알킬기는 메틸, 에틸, 푸로필, 이소푸로필, n-부틸, t-부틸 또는 헥실등의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다. 4개까지 탄소원자를 갖는 알킬기가 특히 좋다. 저급알콕시기는 메톡시, 에톡시, 푸로폭시, 이소푸로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 헥소시등의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기가 좋다. 특히 적합한 것은 4개 까지의 탄소원자를 갖는 알콕시기이다. 페닐 및 사이클로헥실기는 각개의 고리의 임의의 위치에서 상기한 치환체를 하나 이상 갖는다.

일반식(Ⅲ)에서 R⁴는 수소이거나 또는 R와 동일한 기이다. 그리하여, 이 일반식의 화합물은 시안아미드와 카르보디이미드를 모두 의미한다. 이러한 시안아미드는 예를들면 Berichteder Deutschen Chemischen Gesellschaft18, 3217-3234(1885)에 기재된 방법이나 또는 이와 유사한 방법에 의해 용이하게 수득할 수 있으며, 한편 카르보디이미드는 예를 들면 유기화학지 32, 2895(1967)에 기재된 방법이나 또는 이와 유사한 방법에 의해 용이하게 얻을 수 있다.

R가 비치환 페닐이고, R⁴가 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물, 즉 페닐시안아미드는 다음과 같은 일반식을 갖는 트리페닐 멜라민

〔Annalen der Chemie 384, 350-351(1911)참조〕또는 전술한 트리페닐멜라민 2몰과 페닐시안아미드 1몰로 되는 분자화합물인 호프만의 트리페닐이소멜라민 〔전술한 문헌과 상기한 Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18, 3217-3234(1885)참조〕의 삼량체형으로 이용될 수 있다.

본 발명에 의해 화합물(II)을 화합물(Ⅲ)과 반응시킴에 있어서, 화합물(II)에 대해서 화합물(Ⅲ)을 적어도 1몰량 이상, 적합하기로는 약 2 내지 5몰량으로 사용하는 것이 일반적으로 유익하다. 일반적으로, 이 반응은 염기 존재하에 행하는 것이 좋다. 이 염기의 예로서 암모니아 및 일급 내지 삼급아민(환식아민을 포함하고, 저비점을 갖는 것이 적합한 것, 예로 n-푸로필아민, 이소푸로필아민, n-부틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피클린, 2,6-루티딘 등), 나트륨 및 칼륨알콕사이드(예, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드, 소디움 메톡시에톡사이드, 칼륨 삼급 부톡사이드 등)를 들 수가 있으나 암모니아가 가장 유익하다. 통상으로, 이러한 염기는 화합물(II)에 비례해서 약 10내지 100몰량의 비율로 사용하는 것이 적합하다.

일반적으로, 이 반응은 용매중에서 행하는 것이 적합하다. 용매는 소기의 반응을 저해하지 않는 유기용매가 좋다. 그리하여, 예를 들면 저급알카놀(예, 메탄올, 에탄올, 푸로판올 등), 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 그의 혼합물이 유익하게 사용된다. 일반적으로, 이 반응은 고온, 즉 약 100 내지 200℃에서 행하는 것이 적합하며, 기밀 반응기 중에서 행하는 것이 유익하다.

생성되는 화합물이 하이드록실-보호기를 가질 경우, 이들은 상기한 탈-보호처리에 의해 용이하게 제거하여 목적물(I)을 얻는다.

상기한 원류 화합물(II)은 전술한 AlCAr로부터 2 또는 3단계로 양호한 수율로 제조할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 취급하기가 용이한 화합물(II)에 의해 AlCAr 로부터 3 또는 4단계로 일반식(I)의 화합물을 양호한 수율로 제조하는 방법을 포함한다. 그리하여 본 발명은 AlCAr를 그의 하이드록실기를 보호하기 위해 처리하고, 이것을 탈수반응시켜 다음과 같은 일반식(II′)의 화합물을 제조하고,

(식중, R^1′,R^2′및 R^3′은 보호된 하이드록실기를 의미한다), 후술한 화합물을 탈보호처리 전후에 화합물(Ⅲ)과 반응시키고 필요에 따라 반응생성물을 탈보호 처리함을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조 방법을 제공한다.

이 방법에서,AlCAr를 그의 하이드록실기를 보호하기 위해 처리하는 것은 AlCAr를 보호된 하이드록실 R^1′,R^2′및 R^3′(R¹,R²및 R³에 관해서 전술한 보호기와 동일한 기임)상의 보호기에 대응하는 카르복실산 또는 슬폰산, 질산화합물, 케톤, 알데히드 오르토에스테르등의 반응유도체와 반응시켜 행할 수 있다. 이 단계에서 사용될 수 있는 카르복실산으로 지방족, 방향족, 이종환식, 포화 또는 불포화 화합물을 들 수가 있으며, 그예로서 초산, 푸로피온산, 아크릴산, 부티르산, 카프로산, 팔미틴산, 안식향산, 톨루산, 푸란산 등을 사용할 수가 있다.

이와 같은 카르복실산은 통상으로 염화물 또는 취화물 또는 산무수물등의 할로겐화물등과 같은 그의 카르복실기능에 대해 반응성 유도체형으로 사용된다. AlCAr에 관하여, 카르복실산의 반응성유도체를 적어도 약 3몰량 이상, 적합하기로는 약 5내지 15몰량의 비로 사용하는 것이 적합하다. 일반적으로 AlCAr와 전술한 반응성 카르복실산 유도체 사이의 반응은 용매중에서 해하는 것이 적합하다. 이 용매는 소기의 반응을 저해하지 않는한 어느 것이라도 좋다. 예를 들면, 벤젠, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소용매, 피리딘과 같은 유기염기과 전술한 카르복실산 자체와 같은 산성용매를 사용하는 것이 유익하다. 한편, 반응은 일반적으로 실온에서 빠르게 진행하며, 반응 속도를 조절하기 위해 고온 또는 저온에서 행해도 좋다.

AlCAr와 발연질산과 같은 질산화합물과의 반응은 -30℃내지 +20℃사이의 온도, 적합하기로는 0℃내지 20℃ 사이의 온도에서 행한다. 다량의 발연질산을 사용하는 것이 적합하다.

AlCAr와 반응성 황산유도체, 예를 들면 염화술포닐(예, 염화메탄슬포닐 또는 염화 톨루엔슬포닐)과의 반응은 피리딘과 같은 유기용매중에서 행하는 것이 적합하며, 통상으로 AlCAr에 대해 염화슬포닐 3∼10몰량을 사용한다.

이 반응은 10 내지 30℃ 사이의 온도에서 행한다.

AlCAr와 전술한 알데히드, 케론 또는 오르토에스테르와의 반응은 광산(예, 황산, 염산 또는 인산), 루이스산(예, 염화 아연 또는 염화 알루미늄) 또는 톨루엔술폰산등의 산촉매 존재하에 전술한 알데히드, 케톤 또는 오르토-에스테르를 다량, 적합하기로는 약 10 내지 100몰량으로 AlCAr에 반응시켜 행한다. 이 반응은 반응을 저해하지 않는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디옥산 및 에테르등의 유기용매 중에서 행하는 것이 좋다. 반응은 약 0 내지 30℃ 사이의 온도에서 행하는 것이 좋다.

이와 같이 수득될 수있는 하이드록실-보호 AlCAr화합물중에서, 5-아미노-1-(2,3,5-트리-0-푸루피오닐-

-D-리보푸라노실) 이마다졸-4-카르복스아미드는 문헌에 기술되지 않은 신규한 화합물이며, 비교적 고융점을 갖는 결정형물질로서 용이하게 이용될 수 있으므로 특히 본 발명의 목적에 특히 유용하다.

본 발명의 방법은 상기 하이드록실-보호 AlCAr를 화합물(Ⅲ)로 탈수시키는 방법을 포함한다. 이 탈수 반응은 AlCAr의 4-카르복스아미드기를 카르보니트릴기로 변형시키는 경우에만 임의 방법에 의해 행할 수있다.

그리하여, 예를 들면, 탈수제를 유기염기 존재하에 보호된 AlCAr상에서 반응시키는 것이 유익하다. 전술한 탈수제의 예로서 각종 할로겐화의 화합물(예, 팔염화인, 삼염화인, 오염화인 등) 및 각종 산염화물(예, 염화아세틸, 염화벤조일, 염화티오닐, 염화 p-톨루엔술포닐, 염화메탄술포닐, 염화카르보벤족시등)을 사용할 수 있다. 이와 같은 탈수제는 보호 AlCAr에 대해 적어도 1몰량 이상, 적합하기로는 1.2내지 2몰량의 비율로 사용하는 것이 적합하다. 전술한 유기염기의 예로서 트리메틸아민, 트리에틸아민,트리-n-부틸아민, 피클린, 콜리딘, 2,6-루티딘 및 피리딘을 사용할 수 있다. 이와 같은 유기염기는 보호 AlCAr에 대해서 적어도 1몰량 이상, 적합하기로는 약 5 내지 10몰량으로 사용하는 것이 적합하다. 일반적으로, 이 반응은 용매 존재하에 행하는 것이 좋다.

이와 같은 용매의 적합한 예로 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 디옥산을 들 수가 있다.

한편, 반응은 실온에서 빠르게 진행하지만, 반응은 반응속도를 제어할 목적으로 약 0℃ 내지 50℃사이의 범위내에서 고온 또는 저온에서 행한다.

상기한 탈보호 처리후나 또는 전처리 없이 생성되는 화합물(II′)을 상기한 환화반응(화합물(Ⅲ)과의 반응)시킨 다음에, 생성되는 화합물이 여전히 보호기를 갖는 경우에, 상기한 탈-보호처리한 다음에 목적화합물(I)을 얻는다.

이와 같이 수득된 N²-치환-2,6-디아미노내불라린(I)은 용이하게 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 용이하게 분리시킬 수 있다. 예를 들면, 과량의 염기와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 저급알카놀등으로 세척한 뒤, 물, 저급 알카놀 또는 그의 혼합물로 재결정시켜 화합물(I)을 순수한 형태로 수득한다. 이 화합물은 또한 공지의 방법에 의해 광산염(예, 염화수소물 또는 황산염)등의 생리적으로 허용되는 산부가염으로 단리시킬 수 있다.

본 발명의 방법을 다음의 비제한 참고예와 실시예에 의해 더 구체적으로 설명한다.

[참고예]

물 100ml에 p-브로모아닐린 하이드로클로라이드 20.8g을 용해시킨 다음에 티오시안산칼륨 11g을 부가하고, 이용액을 끓는 수욕상에서 2시간 동안 가열시켰다. 냉각시켜 분리한 결정을 여과하여 회수하고, 세척하고, 건조시켜 p-브로모페닐 티오우레아 9g을 수득했다. 이 생성물을 10%수산화칼륨수용액 150ml에 용해시킨 다음에 초산납 30g을 부가하고, 이 용액을 실온에서 15분 동안 교반시킨 다음에 80℃의 수욕상에서 15분 동안 가열시켰다. 침전된 황화연을 여거하고, 여액을 가온하여 초산으로 중화시켰다. 냉각한 후에, 112∼113℃에서 용융하는 결정으로서 p-브로모페닐시안아미드 5g을 분래해 냈다.

상기한 것과 동일한 방법으로 표 1에 기재한 N-치환 시안아미드를 합성했다.

[표 1]

[실시예 1]

(1) 핀리딘 350ml 및 푸토피온산 무수물 400ml와의 혼합물에, 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드 258g을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조시까지 농축시키고, 잔류시럽을 물 2.5ℓ와 혼합하여 분쇄했다. 생성되는 결정을 세척, 건조했다. 상기의 방법에 의해, 5-아미노-1-(2,3,5-트리-0-푸로피오닐-

-D-리보푸라노실)이미다졸-4-카르복스아미드 355g을 수득했다. 융점 115∼116℃. 이 생성물의 일부분을 에탄올-디에틸에테르로 재결정하여, 117∼118℃에서 융용하는 무색 침상정을 수득했다.

원소분석 : C₁₈H₂₆N₄O₈

계 산 치 : C 50.70(%) H 6.15(%) N 13.14(%)

실 측 치 : C 50.60(%) H 6.10(%) N 13.21(%)

(2) 클로로포름 1.12ℓ및 트리에틸아민 278ml와의 혼합물에 교반 및 빙냉하면서 5-아미노-1-(2,35-트리-0-푸로피오닐-

-D-리보푸라노실)이미다졸-4-카르복스아미드 170.4g을 용해시키고, 여기에 클로로포름 360ml중에 용해시킨 팔염화인 39.6ml의 용액을 3시간 이상동안 적가하고, 내부온도를 이 시간동안 10℃ 정도로 유지했다. 적가 종료후, 이 혼합물을 1.5시간 동안 더 교반시키고, 교반 종료후 이것을 빙수 400ml에 부었다. 클로로포름층을 취해물 400ml로 2회, 1N-HCl 400ml로 2회, 그리고 최종적으로 포화 염화나트륨수용액 200ml로 세척했다. 이 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조시까지 농축시켰다. 상기의 방법에 의해 시럽상 잔류물로서 5-아미노-4-시아노-1-(2,3,5-트리-0-푸로피오닐-

-D-리보푸라노실)이미다졸 149g을 수득했다.

NMR(CDCl₃)

(Hz) : 1.17(9H,3Me), 2.46(6H, 3-CH₂-), 4.50(3H,H4′,5′), 5.20(2H,NH₂), 5.30-5.90(3H, H 1′,2′,3′),7.40(1H,H₂)

상기의 시럽을 메탄올 280ml 및 농축암모니아 수용액 280ml의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 5시간 동안 실온에서 방치시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축시키고, 잔류물을 소량의 메탄올로 세척했다. 상기의 방법에 의해 206∼208℃에서 용융하는 담황색 침상정으로서 5-아미노-1--

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 63g을 수득했다.

(3) 20%암모니아-메탄올 1.5ℓ에 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 100g과 페닐시안아미드 110g을 180℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 반응혼합물을 건조시까지 농축시키고, 잔류물을 에탄올 500ml 로 세척하고, 물 10ℓ로 재결정시켰다. 상기의 방법에 의해 갈색침상정으로서 N²-페닐-2,6-디아미노내불라린 34g을 수득했다.

이 생성물을 20%에탄올로 재결정시킨 다음에 끓는 물로 재결정시켜 247∼248℃에서 용융하는 무색침상정을 수득했다.

원소분석 : C₁₆H₁₈N₆O₄

계 산 치 : C 53.62(%) H 5.06(%) H 23.45(%)

실 측 치 : C 53.45(%) H 4.99(%) N 23.24(%)

[실시예 2]

실시예 1(3)에서와 같이, 5-아미노-4-시아노-1-(2,3,5-트리-0-푸로피오닐-

-D-리보푸라노실)이미다졸 4g, 페닐시안아미드 4g 및 20% 메탄올성 암모니아 50ml를 반응시켜 N²-페닐-2,6-디아모네불라린 0.8g을 수득했다.

[실시예 3]

실시에 1(3)에서와 같이, 5-아미노-4-시아노-1-(2,3,5-트리-0-아세틸-

-D-리보푸라노실)이미다졸 3.6g, 디(P-클로로페닐) 카르보디이미드 5g 및 20% 메탄올성 암모니아 40ml를 반응시켜 165∼167℃에서 용융하는 결정으로서 N²-(P-클로로페닐)-2,6-디아미노네불라린 0.3g을 수득했다.

원소분석 : C₁₆H₁₇O₄N₆Cl·H₂O

계 산 치 : C 46.77(%) H 4.66(%) H 20.46(%)

실 측 치 : C 47.08(%) H 4.27(%) N 20.62(%)

[실시예 4]

피리딘 40ml에 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복스아미드 26g과 벤조산 무수물 110g을 현탁시키고, 이 현탁물을 50℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류들을 디에틸에테르 300ml로 세척하고, 클로로포름 200ml 및 트리에틸아민 50ml과의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 빙냉하에서 교반시키면서, 클로로포름중의 팔염화인 8ml를 함유하는 용액 80ml를 한시간 동안 적가했다. 적가 종료후, 반응 혼합물을 빙냉하에서 또 2시간 동안 더 교반시킨 후에, 이 시간 종기에, 이것을 빙수 100ml에 경사했다. 클로로포름층을 취해서 물 100ml로 2회, 1N-HCl 100ml로 2회 그리고 포화염화나트륨 수용액 50ml로 2회 세척한 다음에, 건조시까지 농축시켰다. 잔류물에 디에틸에테르를 부가한 뒤 혼합물을 방치했다. 상기의 방법에 의해, 5-아미노-4-시아노-1-(2,3,5-트리-0-벤조일-

-D-리보푸라노실)이미다졸의 결정 33g을 수득했다. 이 생성물의 일부분을 에탄올로 재결정하여 148∼150℃에서 용융하는 결정을 수득했다.

적외선 흡수 스펙트럼(KBr) : 2230cm^-1(-CN)

상기의 결정 27g, 페닐시안아미드 12g 및 20% 메탄올성 암모니아 100ml와의 혼합물을 180℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응혼합물을 건조시까지 농축시키고, 잔류물을 1M-소디움에톡사이드 300ml에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 10시간 동안 방치했다. 이어서, 이 반응혼합물을 농축하고, 빙수 1ℓ와 초산에틸 600ml를 부가했다. 교반하에, 이 혼합물을 1-N HCl 을 부가하여 pH2로 조정하고, 물층을 취하여 중화시킨 뒤 냉각상태로 방치했다. 상기의 방법으로 결정으로서 N²-페닐-2,6-디아미노네불라린 5.3g을 수득했다.

[실시예 5]

20% 암모니아-메탄올 100ml에, 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 5g 및 디사이클로헥실 카르보디이미드 10g을 180℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축하고, 잔류물을 가온한 메탄올 100ml에 용해시키고, 방치한 뒤 냉각시켰다.

결정형 침전물을 끓는 물로 재결정시켜 148∼158℃에서 용융하는 무색 침상정으로서 N²-사이클로헥실-2,6-디아미노네불라린 1.5g을 수득했다.

[실시예 6]

20%암모니아-메탄올 20ml에, 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 1g 및 디페닐카르보디이미드 2ml를 부가하고, 180℃에서 5시간 동안 가열했다. 반응혼합물을 실시예 1에서와 같이 정제하여 247-248℃에서 용융하는 무색침상정으로서 N²-페닐-2,6-디아미노네불라린 0.15g을 수득했다.

[실시에 7]

실시예 1(3)에서와 같이, 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 4g, 트리페닐멜라민(융점, 210℃)4,4g 및 20%메탄올성 암모니아 60ml를 반응시켜 무색 침상정으로서 N²-페닐2,6-디아미노네불라린 1.4g을 수득했다.

[실시예 8]

실시예 1(3)에서 기술한 것과 유사한 방법으로, 5-아미노-1-

-D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 2g, 트리페닐이소멜라민(트리페닐멜라민 2몰 및 페닐시안아미드 1몰로 되는 분자화합물, 융점 185℃) 2.3g 및 20% 메탄올성 암모니아 30ml를 반응시켜 무색 침상정으로서 N²-페닐-2,6-디아미노네불라린 0.65g을 수득했다.

[실시예 9]

20%암모니아-메탄올 150ml에, 5-아미노-1--D-리보푸라노실-4-시아노이미다졸 10g 및 페닐시안아미드 11g을 부가해서 180℃에서 5시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 건조시까지 농축하고, 잔류물을 에탄올 500ml로 세척하고, 물 1ℓ로 재결정했다. 상기의 방법에 의해, 갈색 침상정 3.4g을 수득했다.

이 결정형 생성물을 50%에탄올 50ml에 용해시키고, 이 현탁액을 60℃까지 가열시킨 뒤 1N-HCl 11ml를 부가하여, 결정을 용해시켰다. 이 용액을 약 30ml까지 농축하여, 방치시켜 냉각했다. 생성되는 결정을 50%에탄올 50ml로 재결정하여 N²-페닐-2,6-디아미노네불라린 하이드로클로라이드 2.5g을 무색 침상정으로서 수득했다. 융점 200∼205℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₁₈N₆O·HCl·H₂O

계 산 치 : C 46.55(%) H 5.13(%) N 20.34(%) Cl 8.60(%)

실 측 치 : 46.2 5.09 20.42 9.05

[실시예 10 내지 32]

참고예, 표 1에 기재한 N-치환 시안아미드를 사용하여 반응을 실시예 1.2 또는 4에 기술한 것과 유사하게 행하여 표2에 기재한 N²-치환-2,6-디아아노네불라린(I)을 수득했다.

[표 2]

Claims (1)

1. 다음과 같은 일반식(II)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 N²-치환-2,6-디아미노네불라린의 제조방법.

   

   (식중 R는 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시에 의해 치환되어도 좋은 페닐 또는 사이클로헥실기를 의미하고, R¹,R²및 R³는 각각 보호되어도 좋은 하이드록실기를 의미하고, R⁴는 수소 또는 R와 동일한 기를 의미한다.)