JPS6136283A - ４‐アミノ‐２‐フエニルキノリン類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、−・般式
％式％
式中、Ｒ１およびＲ２は個々に水素または低級アルキル
を表わし、そしてＲ８およびＲ４は個々に水素、ハロゲ
ンまたは低級アルキルを表わし、ただしＲ３およびＲ４
は両者共水素を表わことはできない、 の４−アミノ−２−フェニルキノリン類に関する。
を表わし、そしてＲ８およびＲ４は個々に水素、ハロゲ
ンまたは低級アルキルを表わし、ただしＲ３およびＲ４
は両者共水素を表わことはできない、 の４−アミノ−２−フェニルキノリン類に関する。
ここで使用する「低級アルキル」という語は、１〜８個
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味す
る。ここで使用する「低級アルコキシ」という語は、ア
ルキル基が上に定義した通りであるアルキルエーテル基
を意味する。ここで使用する「ハロゲン」という語は、
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素ヨウ素を意味する。
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味す
る。ここで使用する「低級アルコキシ」という語は、ア
ルキル基が上に定義した通りであるアルキルエーテル基
を意味する。ここで使用する「ハロゲン」という語は、
ハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素ヨウ素を意味する。
本発明の文脈の範囲内で、ことに好ましいアルキル基は
メチルおよびエチルである。
メチルおよびエチルである。
Ｒ３は好ましくは塩素、臭素、メチルまたはエチルを表
わす。
わす。
弐■の化合物のとくに好ましい化合物は、次の通りであ
る： １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
１−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシアミド、 １− ［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−
４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノ−１〇− リニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド、および １−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル１
−４〜ピペリジンカルボキシアミド。
る： １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
１−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシアミド、 １− ［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−
４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド、 １−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノ−１〇− リニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド、および １−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル１
−４〜ピペリジンカルボキシアミド。
式■の４−アミノ−２−７エニルキノリン類は、工程
（ａ）一般式
式中、Ｒ３およびＲ４は上に示した意味を有し、そして
Ｘはハロゲン原子を表わす、の４−ハロー２−フェニル
キノリンヲ一般式のイソニペコタミドと反応させるか、
あるいは（ｂ） ・般式 式中、Ｒ３およびＲ４は上に示した意味を有し、モして
Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
す、 の化合物を−・般式 ％式％ 式中、Ｒ１およびＲ２は上に示した意味を有する、 のアミンと反応させる、 ことからなる方法によって製造することができる。
Ｘはハロゲン原子を表わす、の４−ハロー２−フェニル
キノリンヲ一般式のイソニペコタミドと反応させるか、
あるいは（ｂ） ・般式 式中、Ｒ３およびＲ４は上に示した意味を有し、モして
Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシを表わ
す、 の化合物を−・般式 ％式％ 式中、Ｒ１およびＲ２は上に示した意味を有する、 のアミンと反応させる、 ことからなる方法によって製造することができる。
変法（ａ）に従う式ＩＩの４−ハロー２−フェニルキノ
リンと弐■のイソニペコタミド（これは既知の化合物で
あるか、あるいは既知の手順を使用して容易に製造する
ことができる）との反応は、既知の方法において、溶媒
の存在下または不存在下に実施することができる。使用
する場合、適当な溶媒は、低級アルカノール、フェノー
ルまたは親核交換反応において有用であることが知られ
ている他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドおよびヘキサメチルホスホルアミドで
あろう。この反応は約７０〜２００℃の範囲、好ましく
は約１５０℃の温度において実施することができる。溶
媒としてフェノールおよびエタノールはとくに好ましい
。あるいは、溶媒を使用しない場合、式ＩＩのキノリン
は過剰量のインニペコタミドと反応させることができる
。この反応は約ｌＯＯ〜１８０℃の範囲の温度において
起こる。
リンと弐■のイソニペコタミド（これは既知の化合物で
あるか、あるいは既知の手順を使用して容易に製造する
ことができる）との反応は、既知の方法において、溶媒
の存在下または不存在下に実施することができる。使用
する場合、適当な溶媒は、低級アルカノール、フェノー
ルまたは親核交換反応において有用であることが知られ
ている他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドおよびヘキサメチルホスホルアミドで
あろう。この反応は約７０〜２００℃の範囲、好ましく
は約１５０℃の温度において実施することができる。溶
媒としてフェノールおよびエタノールはとくに好ましい
。あるいは、溶媒を使用しない場合、式ＩＩのキノリン
は過剰量のインニペコタミドと反応させることができる
。この反応は約ｌＯＯ〜１８０℃の範囲の温度において
起こる。
変法（ｂ）に従う式■の酸ハロゲン化物、すなわち、Ｙ
がハロゲンを表わす式■の化合物と、式Ｖのアミン（こ
れは既知の化合物であるか、あるいは既知の手順を使用
して容易に製造することができる）との反応は、不活性
溶媒、例えば、塩素化炭化水素、エーテルまたは炭化水
素、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
トルエン中で、約θ〜１００℃の範囲、好ましくは約２
０℃の温度において実施することができる。
がハロゲンを表わす式■の化合物と、式Ｖのアミン（こ
れは既知の化合物であるか、あるいは既知の手順を使用
して容易に製造することができる）との反応は、不活性
溶媒、例えば、塩素化炭化水素、エーテルまたは炭化水
素、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたは
トルエン中で、約θ〜１００℃の範囲、好ましくは約２
０℃の温度において実施することができる。
エステルまたは酸のアミドへの転化の標準法を用いて、
Ｙがヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす式■の化
合物を弐Ｉの化合物に転化することができる。例えば、
式■酸と式材料Ｖのアミ−１４＝ ン、例えば、エチルアミンとの混合物を不活性溶媒中で
、脱水剤、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドで
処理すると、式■のアミドが得られる。
Ｙがヒドロキシまたは低級アルコキシを表わす式■の化
合物を弐Ｉの化合物に転化することができる。例えば、
式■酸と式材料Ｖのアミ−１４＝ ン、例えば、エチルアミンとの混合物を不活性溶媒中で
、脱水剤、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドで
処理すると、式■のアミドが得られる。
式ＩＩ （７） ４−ハロー２−フェニルキノリン類ハ
、それらの多くが新規であり、いくつかの方法により製
造することができる。
、それらの多くが新規であり、いくつかの方法により製
造することができる。
しかして、例えば、Ｘが塩そである式■の化合物は、下
の反応式ｌに示すようにして製造することができ、ここ
でＲ３およびＲ４は上に示した意味を有する。
の反応式ｌに示すようにして製造することができ、ここ
でＲ３およびＲ４は上に示した意味を有する。
Ｎ
軸、／ く 式■の置換アニリン（これは既知の化合物であるか、あ
るいは既知の手順を使用して容易に製造することができ
る）とエチルエトキシメチレンマロネートとの縮合は、
既知の方法において、これらの成分の混合物を、そのま
まの形態であるいは溶媒、例えば、ジフェニルエーテル
またはトルエン中で、約１２０℃の温度に加熱すること
により達成される。次いで、得られる式■の化合物を慣
用法で、例えば、約２００〜２５０℃の温度に、不活性
有機溶媒、例えば、ジフェニルエーテルの存在下に加熱
することにより環化する。
軸、／ く 式■の置換アニリン（これは既知の化合物であるか、あ
るいは既知の手順を使用して容易に製造することができ
る）とエチルエトキシメチレンマロネートとの縮合は、
既知の方法において、これらの成分の混合物を、そのま
まの形態であるいは溶媒、例えば、ジフェニルエーテル
またはトルエン中で、約１２０℃の温度に加熱すること
により達成される。次いで、得られる式■の化合物を慣
用法で、例えば、約２００〜２５０℃の温度に、不活性
有機溶媒、例えば、ジフェニルエーテルの存在下に加熱
することにより環化する。
次いで、得られる式■のキノリンを、慣用法において、
まずエステルを塩基、例えば、水性水酸化ナトリウムで
、例えば、１００℃の温度において加水分解し、次いで
得られる酸を約２５０℃の温度に、不活性有機溶媒、例
えば、ジフェニルエーテルの存在下にあるいは溶媒の不
存在下に加熱することによって脱カルボキシル化する。
まずエステルを塩基、例えば、水性水酸化ナトリウムで
、例えば、１００℃の温度において加水分解し、次いで
得られる酸を約２５０℃の温度に、不活性有機溶媒、例
えば、ジフェニルエーテルの存在下にあるいは溶媒の不
存在下に加熱することによって脱カルボキシル化する。
次いで、得られる式■の４−ヒドロキシキノリンを既知
の方法において塩素化剤、例えば、オキシ塩化リンで処
理して、式Ｘの４−クロロキノリンを生成する。
の方法において塩素化剤、例えば、オキシ塩化リンで処
理して、式Ｘの４−クロロキノリンを生成する。
最後に、式Ｘの４−クロロキノリンを既知の方法におい
て式■のフェニルリチウム化合物と反応させて、式ＩＩ
の所望の４−クロロ−２−フェニルキノリンを生成する
。この反応は、例えば、ジフェニルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で約−８０〜２０
℃の温度においてかつ不活性雰囲気のもとに実施するこ
とができる。
て式■のフェニルリチウム化合物と反応させて、式ＩＩ
の所望の４−クロロ−２−フェニルキノリンを生成する
。この反応は、例えば、ジフェニルエーテルまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶媒中で約−８０〜２０
℃の温度においてかつ不活性雰囲気のもとに実施するこ
とができる。
下に示す反応式２は、所望の式■の出発物質への他のル
ートを例示するものである。再び、この反応式中におい
て、Ｒ３およびＲ４は上に示した意味を有する。
ートを例示するものである。再び、この反応式中におい
て、Ｒ３およびＲ４は上に示した意味を有する。
反応式 ２
％式％
式ＸＨのベンゾイル酢酸エチルエステルおよび式Ｘ■の
置換アニリンは、既知の化合物であるか、あるいは既知
の手順を使用して容易に製造することができる。
置換アニリンは、既知の化合物であるか、あるいは既知
の手順を使用して容易に製造することができる。
式Ｘ ＩＩおよびＸ■の化合物の反応は、まず前記２種
の化合物を不活性溶媒、例えば、トルエンおよび適度な
酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に還流下
に縮合することからなる既知の方法において達成される
。生成物を真空濃縮し、次いで約２００〜２６０℃の温
度に不活性溶媒、例えば、ジフェニルエーテル中で加熱
することによって環化して、弐ＸＩＶの４−ヒドロキシ
−２−フェニルキノリンを生成する。
の化合物を不活性溶媒、例えば、トルエンおよび適度な
酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に還流下
に縮合することからなる既知の方法において達成される
。生成物を真空濃縮し、次いで約２００〜２６０℃の温
度に不活性溶媒、例えば、ジフェニルエーテル中で加熱
することによって環化して、弐ＸＩＶの４−ヒドロキシ
−２−フェニルキノリンを生成する。
弐ＸＩＶのキノリンをハロゲン化剤、例えば、オキシ塩
化リンと、還流温度において、必要に応じて不活性溶媒
、例えば、ジフェニルエーテル中において反応させると
、式ＩＩの所望の出発物質が得られる。
化リンと、還流温度において、必要に応じて不活性溶媒
、例えば、ジフェニルエーテル中において反応させると
、式ＩＩの所望の出発物質が得られる。
式ＩＩの出発物質を製造するなお他の方法は、下の反応
式３に例示され、ここでＲ３およびＲ４は上に示した意
味を有し、そしてＲ５は低級アルキルを表わす。
式３に例示され、ここでＲ３およびＲ４は上に示した意
味を有し、そしてＲ５は低級アルキルを表わす。
反応式３
式Ｘｖのアントラニル酸エステルおよび式Ｘ■の置換ア
セトフェノンの両者は、既知の化合物であるか、あるい
は既知の手順を使用して容易に製造することができる。
セトフェノンの両者は、既知の化合物であるか、あるい
は既知の手順を使用して容易に製造することができる。
この合成手順は、最初に、式ＸｖおよびＸ■の化合物を
ルイス酸、例えば、填化アルミニウムの存在下に、高沸
点溶媒、例えば、ジフェニルエーテル中で還疏温度にお
いて縮合して、式ＸＩＶの化合物を生成することを伴う
。式Ｈの所望化合物を生成するそれ以トの反応は、弐Ｘ
ＩＶの化合物を反応図２に関連して前述して方法におい
て処理することにより達成される。
ルイス酸、例えば、填化アルミニウムの存在下に、高沸
点溶媒、例えば、ジフェニルエーテル中で還疏温度にお
いて縮合して、式ＸＩＶの化合物を生成することを伴う
。式Ｈの所望化合物を生成するそれ以トの反応は、弐Ｘ
ＩＶの化合物を反応図２に関連して前述して方法におい
て処理することにより達成される。
式ＩＩの化合物を生成する最後の方法は、下に示す反応
式４により例示され、ここでＲ３、Ｒ４およびＸはヒに
示した意味を有する。
式４により例示され、ここでＲ３、Ｒ４およびＸはヒに
示した意味を有する。
〜
反 応 式 ４
式Ｘ■の置換イサチンおよび弐ＸＩＸの置換アセトフェ
ノンの両者は、既知の化合物であるか、あるいは既知の
手順を使用して容易に製造することができる。
ノンの両者は、既知の化合物であるか、あるいは既知の
手順を使用して容易に製造することができる。
式Ｘ■のイサチンの式ＸＶＩ［への転化は、慣用の方法
において進行し、そして置換イサチンを塩基１例えば、
水酸化ナトリウでエタノール中において処理することを
伴う。
において進行し、そして置換イサチンを塩基１例えば、
水酸化ナトリウでエタノール中において処理することを
伴う。
式ＸｖＩ！［の化合物と式ＸＩＸのアセトフェノンとの
縮合は、また、慣用の反応であり、これはエタノールの
ような溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下に前記２種の反応成分を加熱量流させることにより実
施することができる。
縮合は、また、慣用の反応であり、これはエタノールの
ような溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基の存在
下に前記２種の反応成分を加熱量流させることにより実
施することができる。
式ＸＸの酸の式ｘｘ［の酸ハロゲン化物への転化はよく
知られており、そして前記酸をハロゲン化剤、例えば、
塩化チオニルまたは三臭化リンで、環流下に、トルエン
のような不活性有機溶媒中で処理することにより達成さ
れる。
知られており、そして前記酸をハロゲン化剤、例えば、
塩化チオニルまたは三臭化リンで、環流下に、トルエン
のような不活性有機溶媒中で処理することにより達成さ
れる。
最後に、式ＸＸＩの酸ハロゲン化物は、順次に、標準の
試薬、例えば、ロジウム触媒を使用して高温において脱
カルボニル化することにより、式■の所望の４−ハロー
２−２エニルキノリンに転化される。
試薬、例えば、ロジウム触媒を使用して高温において脱
カルボニル化することにより、式■の所望の４−ハロー
２−２エニルキノリンに転化される。
式■の出発物質は新規でありかつ本発明の一部分を形成
する。それらは最初に上の式■の化合物を、一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わす、 のイソニペコチン酸誘導体と反応させて、Ｙが低級アル
コキシを表わす式■の化合物、すなわち、一般式 式中、Ｒ，Ｒ３およびＲ４はトに示した意味を有する、 の化合物を生成することによって製造することができる
。
する。それらは最初に上の式■の化合物を、一般式 式中、Ｒは低級アルキルを表わす、 のイソニペコチン酸誘導体と反応させて、Ｙが低級アル
コキシを表わす式■の化合物、すなわち、一般式 式中、Ｒ，Ｒ３およびＲ４はトに示した意味を有する、 の化合物を生成することによって製造することができる
。
必要に応じて、得られたエステルをその後加水分解して
、Ｙがヒドロキシを表わす式■の対応する化合物、すな
わち、一般式 の化合物を生成する。
、Ｙがヒドロキシを表わす式■の対応する化合物、すな
わち、一般式 の化合物を生成する。
必要に応じて、得られたカルボン酸をその後ハロゲン化
剤と反応させて、Ｙがハロゲンを表わす式■の対応する
化合物、すなわち、一般式ＣＯＸ 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸはヒに示した意味を有する、 の化合物を生成する。
剤と反応させて、Ｙがハロゲンを表わす式■の対応する
化合物、すなわち、一般式ＣＯＸ 式中、Ｒ３、Ｒ４およびＸはヒに示した意味を有する、 の化合物を生成する。
式１の化合物は不安解消剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ
ａｇｅｎｔ）として有用であることがわかった。下に記
載する手順を利用して、式Ｉの化合物を抗メトラゾール
（ａｎｔ ｉｍｅｔ ｒａｚ 。
ａｇｅｎｔ）として有用であることがわかった。下に記
載する手順を利用して、式Ｉの化合物を抗メトラゾール
（ａｎｔ ｉｍｅｔ ｒａｚ 。
ｌ）活性および３Ｈ−ジアゼパム（ｄｔａｚｅｐａｍ）
結合活性について検定した。これらの化合物の各々の２
４時間の急性毒性（ＬＤｇｏ、ｍｇ／ｋｇ）を標準の方
式で決定した。これらの検定の結果を表１に記載する。
結合活性について検定した。これらの化合物の各々の２
４時間の急性毒性（ＬＤｇｏ、ｍｇ／ｋｇ）を標準の方
式で決定した。これらの検定の結果を表１に記載する。
ベンテトラゾール （Ｐｔｚ。
１ｉ間同一般備内に収容しかつ約２４時間断食させた雄
のＣＦ−１マウス、生後４５〜５４日、をこの試験にお
いて使用する。試験化合物を５％のアラビアゴム中に分
散させ、前もった試験により決定して、致死量（ＬＤｎ
ｏ ）の１／１０において３匹のマウスに最初に経口
的に投与する。１時間後、ベンテトラゾールを静脈内に
投与しく７０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ；痙攣投与量１０
０ｍｇ／ｋｇ）そして動物を３０秒間痙痙攣対する保護
について観察する。化合物が経口的に活性である場合、
８匹の動物を各投与レベルについて使用する。動物の５
０％が痙攣の急発作から保護される投与量（ｍｇ／ｋｇ
）をＥＤｓ ｏとして表わす。計算：ＥＤ、、値および
９５％の信頼限界をディＱジエイｅフィ＝ −（Ｄ、Ｊ
、Ｆｉｎｎｅｙ）の方法［“プロビット・アナリシス（
Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｆｓｉｓ）”、ケンブリッジ
・ユニバーシティ・プレス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒ５ｓ）、英国ケンブリッジ
］に基づく計算プログラムを用いて計算する。
のＣＦ−１マウス、生後４５〜５４日、をこの試験にお
いて使用する。試験化合物を５％のアラビアゴム中に分
散させ、前もった試験により決定して、致死量（ＬＤｎ
ｏ ）の１／１０において３匹のマウスに最初に経口
的に投与する。１時間後、ベンテトラゾールを静脈内に
投与しく７０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ；痙攣投与量１０
０ｍｇ／ｋｇ）そして動物を３０秒間痙痙攣対する保護
について観察する。化合物が経口的に活性である場合、
８匹の動物を各投与レベルについて使用する。動物の５
０％が痙攣の急発作から保護される投与量（ｍｇ／ｋｇ
）をＥＤｓ ｏとして表わす。計算：ＥＤ、、値および
９５％の信頼限界をディＱジエイｅフィ＝ −（Ｄ、Ｊ
、Ｆｉｎｎｅｙ）の方法［“プロビット・アナリシス（
Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｆｓｉｓ）”、ケンブリッジ
・ユニバーシティ・プレス（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒ５ｓ）、英国ケンブリッジ
］に基づく計算プログラムを用いて計算する。
この方法を使用すると、標準薬物の活性は次の通りであ
る： ＝３０− ３Ｈ−ジアセパム ３Ｈ−Ｄｚ。
る： ＝３０− ３Ｈ−ジアセパム ３Ｈ−Ｄｚ。
ラットの脳の皮質性断片を調製し、そして結合手順はモ
ーラ−（Ｍｏｈｌｅｒ）およびオカダ（Ｏｋ ａ ｄ
ａ） ［ライフ”サイエンシズ（Ｌｉｆｅ ５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、２０，２１０１，１９７７］が記載する
ように実施し、ただしトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液をクレ
ブス（Ｋ’ｒ ｅ ｂ ｓ）緩衝液の代わりに使用する
。薬物は３回反復実験する。放射能は液体シンチレーシ
ョン計数により測定する。結果をＩＣＩＩｏとして表わ
し、■Ｃｌ５０は３Ｈ−ジアセパム結合を５０％だけ阻
１にするために要する薬物の濃度である。この方法を用
いると、標準薬物の活性は次の通りである：＼、 式１の化合物は、適当な投与形態中に混入するとき、痙
攣または不安の処置において有用である。
ーラ−（Ｍｏｈｌｅｒ）およびオカダ（Ｏｋ ａ ｄ
ａ） ［ライフ”サイエンシズ（Ｌｉｆｅ ５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ）、２０，２１０１，１９７７］が記載する
ように実施し、ただしトリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液をクレ
ブス（Ｋ’ｒ ｅ ｂ ｓ）緩衝液の代わりに使用する
。薬物は３回反復実験する。放射能は液体シンチレーシ
ョン計数により測定する。結果をＩＣＩＩｏとして表わ
し、■Ｃｌ５０は３Ｈ−ジアセパム結合を５０％だけ阻
１にするために要する薬物の濃度である。この方法を用
いると、標準薬物の活性は次の通りである：＼、 式１の化合物は、適当な投与形態中に混入するとき、痙
攣または不安の処置において有用である。
式■の化合物の適当な投与量は、単一または分割した投
与において、約１０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２
５〜２００ｍｇ／日の範囲であろう。しかしながら、患
者毎に投与量は変化し、そして特定の患者への投与量は
医者の判断に依存することを理解すべきである。医者は
適切な投与量を固定する基準として患者の大きさおよび
状態ならびに患者の薬物への応答を用いるであろう。
与において、約１０〜５００ｍｇ／日、好ましくは約２
５〜２００ｍｇ／日の範囲であろう。しかしながら、患
者毎に投与量は変化し、そして特定の患者への投与量は
医者の判断に依存することを理解すべきである。医者は
適切な投与量を固定する基準として患者の大きさおよび
状態ならびに患者の薬物への応答を用いるであろう。
式Ｉの化合物は、薬物として、前記化合物を適合性の製
薬学的担体物質遍関連して含有する製剤の形態で投与す
ることができる。このような担体物質は、非経口的また
は経腸的、例えば、経口的投与に適する不活性の有機ま
たは無機の物質である。このような担体物質の例は、水
、ゼラチン、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム、植物性油、ポリアルキレングリ］
−ル、石油ゼリーなどである。製剤は慣用の方法で調製
することができ、そして仕上げられた投与形態は固体の
投与形態１例えば、錠剤、糖剤、生薬、カプセル剤など
、あるいは液体の投与形態、例えば、溶液、懸濁液、乳
濁液などである。製剤は慣用の製薬学的操作、例えば、
滅菌に付すことができる。さらに、製剤は慣用の補助剤
、例えば、防腐剤、安定剤、乳剤、香味改良剤、湿潤剤
、緩衝剤、浸透圧変更乳濁液などを含有することができ
菰。
薬学的担体物質遍関連して含有する製剤の形態で投与す
ることができる。このような担体物質は、非経口的また
は経腸的、例えば、経口的投与に適する不活性の有機ま
たは無機の物質である。このような担体物質の例は、水
、ゼラチン、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、アラビアゴム、植物性油、ポリアルキレングリ］
−ル、石油ゼリーなどである。製剤は慣用の方法で調製
することができ、そして仕上げられた投与形態は固体の
投与形態１例えば、錠剤、糖剤、生薬、カプセル剤など
、あるいは液体の投与形態、例えば、溶液、懸濁液、乳
濁液などである。製剤は慣用の製薬学的操作、例えば、
滅菌に付すことができる。さらに、製剤は慣用の補助剤
、例えば、防腐剤、安定剤、乳剤、香味改良剤、湿潤剤
、緩衝剤、浸透圧変更乳濁液などを含有することができ
菰。
次の実施例により、本発明をさらに説明する。
これらの実施例において、すべての温度は摂氏による。
丈施舊」
出発物質４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピペリジンの
製造 （ａ）メチルイソニコチネート ２５０ｍ１のメタノール中の１００ｇのイソニコチン酸
（０，８１２ミル）の懸濁液を攪拌し、１０℃に冷却し
た。この混合物に、１２５ｍ１の週酸を１５分かけて温
度を２０℃以下に保持しな力（ら滴下した。この反応混
合物を室温にさせ、次いで４．５時間還疏加熱した。−
夜放置後、それを１ｋｇの氷上へ注ぎ、２３５ｇの炭酸
ナトリウムでアルカリ性とした。固体を濾過し、水およ
びエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を３Ｘ３００ｍｌ
のエーテルで抽出した。合わｉた有機抽出液を水および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
すると、８０ｇ（６５％）の粗製生成物が淡色油として
得られた。
製造 （ａ）メチルイソニコチネート ２５０ｍ１のメタノール中の１００ｇのイソニコチン酸
（０，８１２ミル）の懸濁液を攪拌し、１０℃に冷却し
た。この混合物に、１２５ｍ１の週酸を１５分かけて温
度を２０℃以下に保持しな力（ら滴下した。この反応混
合物を室温にさせ、次いで４．５時間還疏加熱した。−
夜放置後、それを１ｋｇの氷上へ注ぎ、２３５ｇの炭酸
ナトリウムでアルカリ性とした。固体を濾過し、水およ
びエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を３Ｘ３００ｍｌ
のエーテルで抽出した。合わｉた有機抽出液を水および
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
すると、８０ｇ（６５％）の粗製生成物が淡色油として
得られた。
（ｂ）Ｎ−エチルイソニコチンアミド
２００ｍ１のエタノールおよび２０ｍ１の水の混合物を
水浴中で冷却し、そしてエチルアミンで０．５時間飽和
し、次いで８０ｇの粗製メチルイソニコチネートを冷却
しながら添加した。エチルアミンを再び泡立てて反応混
合物中に１０分間通人し１次いでそれを室温において一
夜放置した。
水浴中で冷却し、そしてエチルアミンで０．５時間飽和
し、次いで８０ｇの粗製メチルイソニコチネートを冷却
しながら添加した。エチルアミンを再び泡立てて反応混
合物中に１０分間通人し１次いでそれを室温において一
夜放置した。
次いで、それを真空濃縮すると、８２．８２ｇの淡色油
が得られ、それは冷却すると半固体となった。
が得られ、それは冷却すると半固体となった。
（ｃ）４−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピペリジン
６００ｍ１のエタノール中ａ）ｓ２．ｓｇ （０。
５５１モル）のＮ−エチルイソニコチンアミドの溶液を
、５．０ｇの白金酸化物の存在下に６０℃および１．４
２５ＭＰａにおいて５時間水素化した。この反応混合物
を一夜放置し、そして触媒を濾過した。濾液を真空濃縮
した。残留物をエーテルから結晶化すると、６２．０９
ｇの粗生成物が得られた。
、５．０ｇの白金酸化物の存在下に６０℃および１．４
２５ＭＰａにおいて５時間水素化した。この反応混合物
を一夜放置し、そして触媒を濾過した。濾液を真空濃縮
した。残留物をエーテルから結晶化すると、６２．０９
ｇの粗生成物が得られた。
支施側ヱ
実施例１に記載する方法に類似する方法において、次の
出発物質が製造された： ａ）４− （Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン、 ｂ）４−（Ｎ−プロピルカルバモイル ン。
出発物質が製造された： ａ）４− （Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン、 ｂ）４−（Ｎ−プロピルカルバモイル ン。
尖施有Ａ
１−［２−（４−クロロフェこル）−４−キノリニル］
−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−（４−クロロフェニル）キノリン 一２５℃に冷却した１ ００ ｍ ｌのエーテル中の１
５．３ｇ（８０ミリモル）の４−ブロモクロロベンゼン
の溶液に、６０ ｍ ｌのへキサン中のブチルリチウム
の１．６モルの溶液を３つの部分に分けて温度を一２０
℃以下に維持しながら添加した。この混合物を１５分間
−５℃に加温した。次いで、それを−２０℃に再冷却し
、そして４０ｍ１のエーテル中の１１．４５ｇ（７０ミ
リモル）の４−クロロキノリンの溶液を温度を一２０℃
に維持しながら添加した。黄色懸濁液が形成した。
−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−（４−クロロフェニル）キノリン 一２５℃に冷却した１ ００ ｍ ｌのエーテル中の１
５．３ｇ（８０ミリモル）の４−ブロモクロロベンゼン
の溶液に、６０ ｍ ｌのへキサン中のブチルリチウム
の１．６モルの溶液を３つの部分に分けて温度を一２０
℃以下に維持しながら添加した。この混合物を１５分間
−５℃に加温した。次いで、それを−２０℃に再冷却し
、そして４０ｍ１のエーテル中の１１．４５ｇ（７０ミ
リモル）の４−クロロキノリンの溶液を温度を一２０℃
に維持しながら添加した。黄色懸濁液が形成した。
それを０℃に１５分間加温し、次いでさらに２０分間ｏ
−ｉｏ℃において攪拌した。次いで、この反応混合物に
２０ ｍ ｌの水および２０ｇのヨウ素を添加した。２
０分間攪拌した後、４０ｍ１の２Ｎの水酸化ナトリウム
溶液を添加し、そして攪拌をさらに１５分間続けた。次
いで、この混合物を１０’ｏに冷却し、そして固体を集
めて１７．６５ｇの生成物が得られた、融点１１９〜１
２２℃。
−ｉｏ℃において攪拌した。次いで、この反応混合物に
２０ ｍ ｌの水および２０ｇのヨウ素を添加した。２
０分間攪拌した後、４０ｍ１の２Ｎの水酸化ナトリウム
溶液を添加し、そして攪拌をさらに１５分間続けた。次
いで、この混合物を１０’ｏに冷却し、そして固体を集
めて１７．６５ｇの生成物が得られた、融点１１９〜１
２２℃。
（ｂ）１− ［２−（４−クロロフェこル）−４−キツ
リニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル １０ｇ（３６，４ミリモル）の４−クロロ−（４−クロ
ロフェニル）キノリンおよび２０ｍ１のエチルイソこベ
コテートの混合物を、１６０〜１７０℃において２時間
攪拌および加熱した。次いで、それを冷却し、２００ｍ
１の水および５ｍｌのエタノールで希釈した。形成する
固体を集め、そしてエタノールから最結晶化すると、５
゜５ｇのニスエルが得られた、融点１２４〜１２６℃。
リニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル １０ｇ（３６，４ミリモル）の４−クロロ−（４−クロ
ロフェニル）キノリンおよび２０ｍ１のエチルイソこベ
コテートの混合物を、１６０〜１７０℃において２時間
攪拌および加熱した。次いで、それを冷却し、２００ｍ
１の水および５ｍｌのエタノールで希釈した。形成する
固体を集め、そしてエタノールから最結晶化すると、５
゜５ｇのニスエルが得られた、融点１２４〜１２６℃。
（ｃ）ｔ−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸１．５ｇ（３，８ミ
リモル）の１− ［２−（４−クロロフェニル）−４−
主ノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル、２．７ｍｌの３Ｎの水性水酸化すトリウム溶液およ
び５０ｍ１のエタノールの混合物を水蒸気浴上で０．５
時間加熱した。次いで、それを冷却し、酢酸で酸性とし
、水で希釈すると、１．４ｇの生成物が得られた、融点
２４５〜２４７℃。
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸１．５ｇ（３，８ミ
リモル）の１− ［２−（４−クロロフェニル）−４−
主ノリニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステ
ル、２．７ｍｌの３Ｎの水性水酸化すトリウム溶液およ
び５０ｍ１のエタノールの混合物を水蒸気浴上で０．５
時間加熱した。次いで、それを冷却し、酢酸で酸性とし
、水で希釈すると、１．４ｇの生成物が得られた、融点
２４５〜２４７℃。
（ｃｌ）１− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キ
ノリニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライド ８．０ｇの上で調製した酸、２４ｍ１の塩化チオニルお
よび４００ｍ１の塩化メチレンの混合物を１時間攪拌お
よび加熱還流した。次いで、この反応混合物を真空濃縮
し、そして残留物をエーテルで集めると、８．０ｇの酸
塩化物が黄色固体として得られた。
ノリニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライド ８．０ｇの上で調製した酸、２４ｍ１の塩化チオニルお
よび４００ｍ１の塩化メチレンの混合物を１時間攪拌お
よび加熱還流した。次いで、この反応混合物を真空濃縮
し、そして残留物をエーテルで集めると、８．０ｇの酸
塩化物が黄色固体として得られた。
（ｅ） ｌ −［２−（４−クロロフェニル）−４−
−４４〜 キノリニル］−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシ
アミド 約１０℃においてエチルアミンで飽和させた１００ｍ１
の塩化メチレンの溶液に、２．０ｇの１−［２−（４−
クロロフェニル）−４−キノリニル］−４−ピペリジン
カルボニルクロライドを攪拌しながら添加した。この反
応混合物を室温において１時間攪拌した。次いで、それ
を３Ｘ５００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして真空濃縮した。残留物をエーテルから結晶化
すると、１．３ｇの白色針状結晶が得られた、融点２３
１〜２３３℃。
−４４〜 キノリニル］−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシ
アミド 約１０℃においてエチルアミンで飽和させた１００ｍ１
の塩化メチレンの溶液に、２．０ｇの１−［２−（４−
クロロフェニル）−４−キノリニル］−４−ピペリジン
カルボニルクロライドを攪拌しながら添加した。この反
応混合物を室温において１時間攪拌した。次いで、それ
を３Ｘ５００ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして真空濃縮した。残留物をエーテルから結晶化
すると、１．３ｇの白色針状結晶が得られた、融点２３
１〜２３３℃。
災蔑夕Ａ
中間体４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリ
ンの別の合成 （ａ）２− （４−クロロフェニル）−４−キノール １６．５２ｇ（０，１モル）のエチル０−アミノベンゾ
エート、１５．４６ｇ（０，１モル）の−４５＝ ｐ−クロロアセトフェノンおよび２５０ ｍ ｌのジフ
ェニルエーテルの攪拌した混合物へ、注意して１８．６
７ｇの塩化アルミニウムを添加した。この混合物を２時
間還流加熱し、次いで放置して６０″Ｃに冷却した。固
体を集め、２Ｘ１００ｍｌのトルエンで洗浄した。この
固体を５０ ｍ ｌの６Ｎ塩酸および５０ ｍ ｌのア
セトンの混合物で２回粉砕した。各回置体を集め、それ
を１００ｍ１の６Ｎ塩酸、３Ｘ１００ｍｌの水および２
Ｘ５０ｍｌのアセトンで清浄した。
ンの別の合成 （ａ）２− （４−クロロフェニル）−４−キノール １６．５２ｇ（０，１モル）のエチル０−アミノベンゾ
エート、１５．４６ｇ（０，１モル）の−４５＝ ｐ−クロロアセトフェノンおよび２５０ ｍ ｌのジフ
ェニルエーテルの攪拌した混合物へ、注意して１８．６
７ｇの塩化アルミニウムを添加した。この混合物を２時
間還流加熱し、次いで放置して６０″Ｃに冷却した。固
体を集め、２Ｘ１００ｍｌのトルエンで洗浄した。この
固体を５０ ｍ ｌの６Ｎ塩酸および５０ ｍ ｌのア
セトンの混合物で２回粉砕した。各回置体を集め、それ
を１００ｍ１の６Ｎ塩酸、３Ｘ１００ｍｌの水および２
Ｘ５０ｍｌのアセトンで清浄した。
（ｂ）４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリ
ン ２１．６ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノー
ルおよび４６ｍ１のオキシ塩化リンの混合物を４５分間
加熱還流させ、室温に冷却し、そして注意して７５０ｍ
１の氷水上へ注いだ。この混合物を１４６ｍ１の５０％
水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして３回に分けた６
００ｍ１の塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、
１５ｇのフロリシル（ＦＩｏｒｉｓｆｌ）を通して濾過
し、そして真空濃縮すると、１９．３５ｇの上に命名し
た化合物が残った。
ン ２１．６ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノー
ルおよび４６ｍ１のオキシ塩化リンの混合物を４５分間
加熱還流させ、室温に冷却し、そして注意して７５０ｍ
１の氷水上へ注いだ。この混合物を１４６ｍ１の５０％
水酸化ナトリウム溶液で中和し、そして３回に分けた６
００ｍ１の塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、
１５ｇのフロリシル（ＦＩｏｒｉｓｆｌ）を通して濾過
し、そして真空濃縮すると、１９．３５ｇの上に命名し
た化合物が残った。
丈施刻ｊ
１− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノ１ノニ
ル］−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−ピペリジンカルボキシア
ミドの合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法によるが、エチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用すると、１−に
命名する化合物が製造された、融点１５５〜１５７℃（
分解）（エタノールから）。
ル］−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−ピペリジンカルボキシア
ミドの合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法によるが、エチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用すると、１−に
命名する化合物が製造された、融点１５５〜１５７℃（
分解）（エタノールから）。
夾施朝ｊ
１−［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４
−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）２− （４−クロロフェニル）−６−フルオロ−
４−ヒドロキシキノリン １４０ｇ（０，６１７モル）のエチル４−クロロベンゾ
イルアセテート、５００ ｍ ｌのトルエン、５９ｍ１
（０，６２１モル）の４−フルオロアニリンおよび３
ｇのＰ−）ルエンスルホン酸の混合物を４時間攪拌しか
つ還流加熱した。次いで、この反応混合物を真空濃縮す
ると、１８７ｇの残留物が残った。この残留物を７５ｍ
１のジフェニルエーテル中に溶解し、攪拌しかつ２４５
℃に加熱した５００ｍ１のジフェニルエーテルに一度に
添加した。この反応混合物を４０℃に冷却し、次いでヘ
キサンで希釈した。固体を集め、塩化メチレンで洗浄す
ると、５６ｇの粗生成物が得られた、融点〉３５０℃。
−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）２− （４−クロロフェニル）−６−フルオロ−
４−ヒドロキシキノリン １４０ｇ（０，６１７モル）のエチル４−クロロベンゾ
イルアセテート、５００ ｍ ｌのトルエン、５９ｍ１
（０，６２１モル）の４−フルオロアニリンおよび３
ｇのＰ−）ルエンスルホン酸の混合物を４時間攪拌しか
つ還流加熱した。次いで、この反応混合物を真空濃縮す
ると、１８７ｇの残留物が残った。この残留物を７５ｍ
１のジフェニルエーテル中に溶解し、攪拌しかつ２４５
℃に加熱した５００ｍ１のジフェニルエーテルに一度に
添加した。この反応混合物を４０℃に冷却し、次いでヘ
キサンで希釈した。固体を集め、塩化メチレンで洗浄す
ると、５６ｇの粗生成物が得られた、融点〉３５０℃。
（ｂ）４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロキノリン ２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリンおよび５０ ｍ ｌのオキシ塩化リンの
混合物を、２時間攪拌しかつ加熱還流させた。次いで、
それを冷却し、氷上に注ぎ、５００ｍ１の塩化メチレン
で希釈した。次いで、この混合物を３Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とした。有機相を分離し、モして水
相を２×２００ｍ１の塩化メチレンで抽出した。有機抽
出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾煙し、そして減圧濃縮した。残留物を集め、へ
午サンで洗浄すると、２２．２ｇの生成物が褐色味固体
として得られた、融点１６９〜１７２℃。
フルオロキノリン ２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリンおよび５０ ｍ ｌのオキシ塩化リンの
混合物を、２時間攪拌しかつ加熱還流させた。次いで、
それを冷却し、氷上に注ぎ、５００ｍ１の塩化メチレン
で希釈した。次いで、この混合物を３Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とした。有機相を分離し、モして水
相を２×２００ｍ１の塩化メチレンで抽出した。有機抽
出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾煙し、そして減圧濃縮した。残留物を集め、へ
午サンで洗浄すると、２２．２ｇの生成物が褐色味固体
として得られた、融点１６９〜１７２℃。
（ｃ） １− ［２−（４−クロロフェニル）−６−
フルオロ−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキ
シアミド ４．４ｇ（１５ミリモル）の４−クロロ−２−（４−ク
ロロフェニル）−６−フルオロキノリン、３．９ｇ（３
０ミリモル）のイソニペコタミドおよび６ｇのフェノー
ルの混合物を、１６５〜１８０℃の油浴中で２時間攪拌
しかつ加熱した。
フルオロ−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキ
シアミド ４．４ｇ（１５ミリモル）の４−クロロ−２−（４−ク
ロロフェニル）−６−フルオロキノリン、３．９ｇ（３
０ミリモル）のイソニペコタミドおよび６ｇのフェノー
ルの混合物を、１６５〜１８０℃の油浴中で２時間攪拌
しかつ加熱した。
次いで、それを冷却し、１００ｍ１の水で希釈した。引
掻きにより結晶化を誘発させた。固体を集め、エーテル
で洗浄すると、５．２ｇの粗生成物が得られた、融点２
５８〜２６０’Ｏ（分解）。ピリジン／水から再結晶化
すると、灰色針状結晶が得られた、融点２５９〜２６１
’Ｃｔ。
掻きにより結晶化を誘発させた。固体を集め、エーテル
で洗浄すると、５．２ｇの粗生成物が得られた、融点２
５８〜２６０’Ｏ（分解）。ピリジン／水から再結晶化
すると、灰色針状結晶が得られた、融点２５９〜２６１
’Ｃｔ。
丈蔑剣１
１− （２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 メチルアミンで約１０℃において飽和させた１００ｍ１
の塩化メチレンの溶液に、２．０ｇの実施例３（ｄ）で
製造した酸塩化物を攪拌しながら添加した。この反応混
合物を室温において１時間攪拌した。次いで、それを５
０ｍ１の水で希釈した。界面に形成した固体を集め、乾
燥すると、１．３ｇの生成物が灰色針状結晶として得ら
れ、融点２５０〜２５４℃、そしてこれを真空濃縮した
。エタノールから再結晶化すると、白色針状結晶が得ら
れた、融点２５２〜２５４℃。
］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 メチルアミンで約１０℃において飽和させた１００ｍ１
の塩化メチレンの溶液に、２．０ｇの実施例３（ｄ）で
製造した酸塩化物を攪拌しながら添加した。この反応混
合物を室温において１時間攪拌した。次いで、それを５
０ｍ１の水で希釈した。界面に形成した固体を集め、乾
燥すると、１．３ｇの生成物が灰色針状結晶として得ら
れ、融点２５０〜２５４℃、そしてこれを真空濃縮した
。エタノールから再結晶化すると、白色針状結晶が得ら
れた、融点２５２〜２５４℃。
Ｘ施剖Ｊ
１−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル］
−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）Ｎ−メチルイソニペコタミド ２０ｇ（０，１４７モル）のＮ−メチルイソニ：看チン
アミド、ｌｏｏｍｌのエタノールおよび１．２ｇの白金
酸化物の混合物を、パール・シェーカー（Ｐａｒｒ
５ｈａｋｅｒ）中−ｔ’６０°Ｃおよび０．４２５ＭＰ
ａにおいて８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真
空濃縮した。残留物をエーテルから結晶化すると、２０
．５ｇの粗生成物が得られた、融点１１５〜１２１’０
０（ｂ）ｌ−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノ
リニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ５．１ｇ（２１ミリモル）の４−クロロ−（４−クロロ
フェニル）キノリン、実施例３ （ａ）におけるように
調製した、６．２ｇ（４２ミリモル）のＮ−メチルイソ
ニベコタミドおよび１０ｇのフェノールの混合物を、１
６０℃の油浴中で３．５時間攪拌しかつ加熱した。次い
で、それを冷却し、１００ｍ１の水で希釈した。結晶化
を引掻き、加温および少量のエタノールの添加によりよ
り誘発させた。固体を集め、エーテルで洗浄すると、７
．０ｇの粗生成物が得られた。１５０ｍ１のブタノール
から再結晶化すると、４．６ｇの生成物が得られた、融
点２５１〜２５５℃（分解）。
−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）Ｎ−メチルイソニペコタミド ２０ｇ（０，１４７モル）のＮ−メチルイソニ：看チン
アミド、ｌｏｏｍｌのエタノールおよび１．２ｇの白金
酸化物の混合物を、パール・シェーカー（Ｐａｒｒ
５ｈａｋｅｒ）中−ｔ’６０°Ｃおよび０．４２５ＭＰ
ａにおいて８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真
空濃縮した。残留物をエーテルから結晶化すると、２０
．５ｇの粗生成物が得られた、融点１１５〜１２１’０
０（ｂ）ｌ−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノ
リニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ５．１ｇ（２１ミリモル）の４−クロロ−（４−クロロ
フェニル）キノリン、実施例３ （ａ）におけるように
調製した、６．２ｇ（４２ミリモル）のＮ−メチルイソ
ニベコタミドおよび１０ｇのフェノールの混合物を、１
６０℃の油浴中で３．５時間攪拌しかつ加熱した。次い
で、それを冷却し、１００ｍ１の水で希釈した。結晶化
を引掻き、加温および少量のエタノールの添加によりよ
り誘発させた。固体を集め、エーテルで洗浄すると、７
．０ｇの粗生成物が得られた。１５０ｍ１のブタノール
から再結晶化すると、４．６ｇの生成物が得られた、融
点２５１〜２５５℃（分解）。
欠施舅Ｊ
１−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル］
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 実施例８の方法に類似する方法において、４−クロロ−
（４−クロロフェニル）キノリンをイソニペコタミドと
フェノール中で１７０℃において反応させると、上に命
名する化合物が得られた、融点２４５〜２４７℃（分解
）（エタノールから）。
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 実施例８の方法に類似する方法において、４−クロロ−
（４−クロロフェニル）キノリンをイソニペコタミドと
フェノール中で１７０℃において反応させると、上に命
名する化合物が得られた、融点２４５〜２４７℃（分解
）（エタノールから）。
夫施舊１曳
！−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル］
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）２−’（４−クロロフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸 ５０ ’Ｏｍ ｌのエタノール中の３６．７８ｇ（０，
２５モル）のイサチンの懸濁液へ、７５ｍ１のＩＯＮ水
酸化ナトリウム溶液を添加した。
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）２−’（４−クロロフェニル）−４−キノリンカ
ルボン酸 ５０ ’Ｏｍ ｌのエタノール中の３６．７８ｇ（０，
２５モル）のイサチンの懸濁液へ、７５ｍ１のＩＯＮ水
酸化ナトリウム溶液を添加した。
数分間攪拌した後、固体が沈殿した。この混合物に、３
５ｍ１（０，２８６モル）のｐ−フルオロアセトフェノ
ンを添加し、そしてそれを１．５時間攪拌しかつ加熱し
た。次いで、それをわずかに冷却させ、２５０ｍ１の３
Ｎ塩酸で酸性にした。
５ｍ１（０，２８６モル）のｐ−フルオロアセトフェノ
ンを添加し、そしてそれを１．５時間攪拌しかつ加熱し
た。次いで、それをわずかに冷却させ、２５０ｍ１の３
Ｎ塩酸で酸性にした。
沈殿した固体を集め、水およびエーテルで洗節し、乾燥
すると、５０．６ｇの粗生成物が得られた、融点２０５
〜２１５℃。ニチノールから酸結晶化すると、３８．８
ｇの一ヒに命名した化合物が得られた、融点２１０〜２
１３℃（分解）。
すると、５０．６ｇの粗生成物が得られた、融点２０５
〜２１５℃。ニチノールから酸結晶化すると、３８．８
ｇの一ヒに命名した化合物が得られた、融点２１０〜２
１３℃（分解）。
（ｂ）２− （４−クロロフェニル）−４−キノリンカ
ルポニルクロライド １６．５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノリ
ンカルボン酸、１００ｍ１の塩化チオニルおよび５０ｍ
１のトルエンの混合物を４＃ｊｌ！Ｊｌ攪拌しかつ加熱
還流させた０次いで、この反応混合物を真空濃縮し、残
留物をさらにトルエンで処理し、そしてこの混合物を再
び真空濃縮した。残留物をエーテルで洗浄すると、１６
ｇの一ヒに命名した化合物が黄色固体として得られた。
ルポニルクロライド １６．５ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノリ
ンカルボン酸、１００ｍ１の塩化チオニルおよび５０ｍ
１のトルエンの混合物を４＃ｊｌ！Ｊｌ攪拌しかつ加熱
還流させた０次いで、この反応混合物を真空濃縮し、残
留物をさらにトルエンで処理し、そしてこの混合物を再
び真空濃縮した。残留物をエーテルで洗浄すると、１６
ｇの一ヒに命名した化合物が黄色固体として得られた。
（Ｃ）４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）キノリ
ン ３ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノリンカル
ボニルクロライドおよび０．１ｇのトリス−（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の混合物を、２２０〜
２３５℃の油浴中で４０分間加熱した。この反応混合物
を冷却し、そして塩化メチレンで抽出した。抽出液１０
０ｍ１のシリカゲ゛ルを通して濾過し、そしてさらに塩
化メチレンを使用してシリカを洗浄した。癌液な合わせ
、真空Ｃ縮すると、０．９ｇの粗生成物が得られた、融
点９０〜９３℃。メタノールから再結晶化すると、分析
縁の試料が得られた、融点９１〜９３℃。
ン ３ｇの２−（４−クロロフェニル）−４−キノリンカル
ボニルクロライドおよび０．１ｇのトリス−（トリフェ
ニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の混合物を、２２０〜
２３５℃の油浴中で４０分間加熱した。この反応混合物
を冷却し、そして塩化メチレンで抽出した。抽出液１０
０ｍ１のシリカゲ゛ルを通して濾過し、そしてさらに塩
化メチレンを使用してシリカを洗浄した。癌液な合わせ
、真空Ｃ縮すると、０．９ｇの粗生成物が得られた、融
点９０〜９３℃。メタノールから再結晶化すると、分析
縁の試料が得られた、融点９１〜９３℃。
（ｄ）ｔ−Ｅ２− （４−クロロフェニル）−４−キノ
リニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド １．４４ｇの４〜クロロ−２−（４−クロロフェニル）
キノリン、１．３ｇ（１０ミリモル）のインニペコタミ
ドおよび３ｇのフェノールの混合物を１６５〜１７０℃
の油浴中で４．５時間攪拌しかつ加熱した。次いで、そ
れを冷却し、水で希釈し・た。それを３Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性とし、そして結晶化をエーテルお
よび引掻きにより誘発させた。固体を集め、エーテルで
洗浄すると、１．６ｇの粗生成物が得られた。エタノー
ル／水から再結晶化させると、白色の針状結晶が得られ
た（０．４２ｇ）、融点２１８〜２２０℃。
リニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド １．４４ｇの４〜クロロ−２−（４−クロロフェニル）
キノリン、１．３ｇ（１０ミリモル）のインニペコタミ
ドおよび３ｇのフェノールの混合物を１６５〜１７０℃
の油浴中で４．５時間攪拌しかつ加熱した。次いで、そ
れを冷却し、水で希釈し・た。それを３Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性とし、そして結晶化をエーテルお
よび引掻きにより誘発させた。固体を集め、エーテルで
洗浄すると、１．６ｇの粗生成物が得られた。エタノー
ル／水から再結晶化させると、白色の針状結晶が得られ
た（０．４２ｇ）、融点２１８〜２２０℃。
災施剌１」
１−［６−フルオロ−２−フェニル−４〜キノリこル］
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ／ノー
ル １００ｇのＰ−フルオロアニリン、１６０ ｍ ｌのエ
チルベンゾイルアセテート、２００ｍ１のトルエンおよ
び４ｇのＰ−）ルエンスルホン酸の混合物を、ディーン
・スターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）水トラツプを使用
して、１５ｍ１の水が集められるまで、攪拌しかつ還流
加熱した。次いで、この反応混合物を真空濃縮して２７
５ｇの暗色油を得た。この油を２４０℃に加熱した５０
０ｍ１のジフェニルエーテル中に注いだ。１０分後、熱
源を除去し、そして反応混合物を室温に冷却させた。次
いで、それをヘキサンで希釈し、固体を集めた。この固
体をヘキサンおよび塩化メチレンで洗浄すると、１０４
．３ｇの４−フルオロ−２−フェニル−４−キノリツー
ルが得られた、融点２９８〜３０２℃。
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ／ノー
ル １００ｇのＰ−フルオロアニリン、１６０ ｍ ｌのエ
チルベンゾイルアセテート、２００ｍ１のトルエンおよ
び４ｇのＰ−）ルエンスルホン酸の混合物を、ディーン
・スターク（Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ）水トラツプを使用
して、１５ｍ１の水が集められるまで、攪拌しかつ還流
加熱した。次いで、この反応混合物を真空濃縮して２７
５ｇの暗色油を得た。この油を２４０℃に加熱した５０
０ｍ１のジフェニルエーテル中に注いだ。１０分後、熱
源を除去し、そして反応混合物を室温に冷却させた。次
いで、それをヘキサンで希釈し、固体を集めた。この固
体をヘキサンおよび塩化メチレンで洗浄すると、１０４
．３ｇの４−フルオロ−２−フェニル−４−キノリツー
ルが得られた、融点２９８〜３０２℃。
（ｂ）４−クロロ−６−フルオロ−１−フェニルキノリ
ン ３０．４ｇ （０，１２７モル）の６−フルオロ−２−
フェニル−４−キノリツールおよび６５ｍ１のオキシ塩
化リンの混合物を２時間攪拌しかつ還流加熱した。この
混合物を真空濃縮し、塩化メチレンで希釈し、氷上に注
いだ。水相を３Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。有機相
を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合
わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮すると、３４．８ｇの残留物が得られた
。これを塩化メチレン中に溶解し、溶液をアルミナのプ
ラグを通して濾過した。濾液を濃縮すると、２１７ｇの
４−クロロ−６−フルオロ−１−フェニルキノリンが残
った、融点９６〜９９℃。
ン ３０．４ｇ （０，１２７モル）の６−フルオロ−２−
フェニル−４−キノリツールおよび６５ｍ１のオキシ塩
化リンの混合物を２時間攪拌しかつ還流加熱した。この
混合物を真空濃縮し、塩化メチレンで希釈し、氷上に注
いだ。水相を３Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。有機相
を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を合
わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、真空濃縮すると、３４．８ｇの残留物が得られた
。これを塩化メチレン中に溶解し、溶液をアルミナのプ
ラグを通して濾過した。濾液を濃縮すると、２１７ｇの
４−クロロ−６−フルオロ−１−フェニルキノリンが残
った、融点９６〜９９℃。
（ｃ）１−（２−フェニル−６−フルオロート
二５７一 キノリニル）−４−ピペリジンカルボキシアミド ４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリンおよ
びイソニペコタミドを実施例６（Ｃ）におけるように反
応させると、上に命名する化合物が灰色プリズムとして
得られた、融点２３０〜２３３℃（エタノールから再結
晶化後）。
二５７一 キノリニル）−４−ピペリジンカルボキシアミド ４−クロロ−６−フルオロ−２−フェニルキノリンおよ
びイソニペコタミドを実施例６（Ｃ）におけるように反
応させると、上に命名する化合物が灰色プリズムとして
得られた、融点２３０〜２３３℃（エタノールから再結
晶化後）。
文施迩１ヱ
Ｎ−エチル−１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）ｌ−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ９．０ｇの実施例１１（ｂ）に記載する手順に従って調
製した４−クロロ−６−フルオロ−１−フェニルキノリ
ンおよび１８ｍ１のエチルイソニペコタミドの混合物を
、１６０−１６５℃の油浴中で２時間攪拌および加熱し
た。次いで、それを冷却し、水で希釈した。エタノール
を添加すると、固体が形成し、これを集めると、７．２
ｇの生成物が白色プリズムとして得られた、融点１２０
〜１２４℃。
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）ｌ−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ９．０ｇの実施例１１（ｂ）に記載する手順に従って調
製した４−クロロ−６−フルオロ−１−フェニルキノリ
ンおよび１８ｍ１のエチルイソニペコタミドの混合物を
、１６０−１６５℃の油浴中で２時間攪拌および加熱し
た。次いで、それを冷却し、水で希釈した。エタノール
を添加すると、固体が形成し、これを集めると、７．２
ｇの生成物が白色プリズムとして得られた、融点１２０
〜１２４℃。
（ｂ）ｌ−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸６．０ｇの１−［６
−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル］−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステルおよびｌｏｍｌの３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液から、実施例３（Ｃ）に記載す
る方法に類似する方法で処理すると、５．６ｇの生成物
が黄色の針状結晶として得られた、融点２５５〜２６０
℃（分解）。
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸６．０ｇの１−［６
−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル］−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチルエステルおよびｌｏｍｌの３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液から、実施例３（Ｃ）に記載す
る方法に類似する方法で処理すると、５．６ｇの生成物
が黄色の針状結晶として得られた、融点２５５〜２６０
℃（分解）。
（ｃ）ｌ−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライド ４ｇの１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸、１２ｍ１の塩化チ
オニルおよび１００ ｍ ｌの塩化メチレンの混合物を
、１時間攪拌しかつ還流加熱した。この反応混合物を冷
却し、真空濃縮すると、４．２ｇの生成物が黄色固体と
して得られた、融点２４３〜２４５℃。
ニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライド ４ｇの１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボン酸、１２ｍ１の塩化チ
オニルおよび１００ ｍ ｌの塩化メチレンの混合物を
、１時間攪拌しかつ還流加熱した。この反応混合物を冷
却し、真空濃縮すると、４．２ｇの生成物が黄色固体と
して得られた、融点２４３〜２４５℃。
（ｄ）Ｎ−エチル−１−［６−フルオロ−２−フェニル
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従うが、出発物
質として１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノ
リニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライドおよび
エチルアミンを使用すると、」−に命名した化合物がク
リーム色針状結晶として得られた、２２５〜２２７℃（
分解）（メタノールから再結晶化後）。
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従うが、出発物
質として１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノ
リニル］−４−ピペリジンカルボニルクロライドおよび
エチルアミンを使用すると、」−に命名した化合物がク
リーム色針状結晶として得られた、２２５〜２２７℃（
分解）（メタノールから再結晶化後）。
丈施掴」」
１−［６−フルオロ−２−フェニル−４−キノリニル］
−Ｎ−プロピル−４−ピペリジンカルボキシアミドの
合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従う一６〇− が、出発物質として１−［６−フルオロ−２−フェニル
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボニルクロラ
イドおよびプロピルアミンを使用すると、］二に命名し
た化合物が灰色側状結晶として得られた、１９６〜１９
８℃（分解）（メタノ−νしから再結晶化後）。
−Ｎ−プロピル−４−ピペリジンカルボキシアミドの
合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従う一６〇− が、出発物質として１−［６−フルオロ−２−フェニル
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボニルクロラ
イドおよびプロピルアミンを使用すると、］二に命名し
た化合物が灰色側状結晶として得られた、１９６〜１９
８℃（分解）（メタノ−νしから再結晶化後）。
文施例」」
■−［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−
４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの
合成 （ａ）６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン２１６
ｍ ｌのジエチルエトキシメチレンマロネート、９５ｍ
１の４−フルオロアニリンおよび８００ｍ１のジフェニ
ルエーテルの混合物を、生成するエタノールを蒸留しな
がら、攪拌しかつ１８５℃にゆっくり加熱した。次いで
、この反応混合物を２４５℃に１．５時間加熱した。集
められたエタノールの合計量はｌ Ｏ５ｍ ｌであった
。この反応混合物を６０°Ｃに冷却し、この時２５０ｍ
ｌのヘキサンを添加した。それを−夜貯蔵した後、生成
物を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、２２３ｇの
固体が得られた、融点３０５〜３０９℃。
４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの
合成 （ａ）６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン２１６
ｍ ｌのジエチルエトキシメチレンマロネート、９５ｍ
１の４−フルオロアニリンおよび８００ｍ１のジフェニ
ルエーテルの混合物を、生成するエタノールを蒸留しな
がら、攪拌しかつ１８５℃にゆっくり加熱した。次いで
、この反応混合物を２４５℃に１．５時間加熱した。集
められたエタノールの合計量はｌ Ｏ５ｍ ｌであった
。この反応混合物を６０°Ｃに冷却し、この時２５０ｍ
ｌのヘキサンを添加した。それを−夜貯蔵した後、生成
物を集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥すると、２２３ｇの
固体が得られた、融点３０５〜３０９℃。
上の固体、６００ ｍ ｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶蔽
および２５０ｍ１の水の混合物を２時間攪拌しかつ還流
加熱した。この熱い褐色の曇った混合物に、６００ ｍ
ｌの３Ｎ塩酸をゆっくり添加して生成物の６−フルオ
ロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸を沈殿さ
せた。この生成物を冷却した反応混合物から濾過した。
および２５０ｍ１の水の混合物を２時間攪拌しかつ還流
加熱した。この熱い褐色の曇った混合物に、６００ ｍ
ｌの３Ｎ塩酸をゆっくり添加して生成物の６−フルオ
ロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸を沈殿さ
せた。この生成物を冷却した反応混合物から濾過した。
この湿った固体および６００ｍ１のジフェニルエーテル
を２５０℃にゆっくり加熱し、その量水を留出させた。
を２５０℃にゆっくり加熱し、その量水を留出させた。
この反応混合物をこの温度において２０分間保持し、次
いで１００℃に冷却した。
いで１００℃に冷却した。
次いで、５００ ｍ ｌのへ午サンを添加し、この混合
物を１時間攪拌した。生成物の６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリンを集め、ヘキサンで洗浄すると、１４４
ｇが得られた、融点２０９〜２１２℃。
物を１時間攪拌した。生成物の６−フルオロ−４−ヒド
ロキシキノリンを集め、ヘキサンで洗浄すると、１４４
ｇが得られた、融点２０９〜２１２℃。
（ｂ）４−クロロ−６−フルオロキノリン５２ｇ（０，
３１９モル）の６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン
および１００ｍ１のオキシ塩化リンの混合物を、３時間
攪拌しかつ加熱還流した。この反応混合物を真空濃縮し
た。塩化メチレン中のこの残留物のスラリーを氷水トに
注ぎ、そしてこの混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
中和した。有機相を分離し、そして水相を２５０ｍ１の
塩化メチレンで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物
をヘキサンから結晶化すると、２７．９５ｇの生成物が
得られた、融点７１〜７４℃。
３１９モル）の６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン
および１００ｍ１のオキシ塩化リンの混合物を、３時間
攪拌しかつ加熱還流した。この反応混合物を真空濃縮し
た。塩化メチレン中のこの残留物のスラリーを氷水トに
注ぎ、そしてこの混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で
中和した。有機相を分離し、そして水相を２５０ｍ１の
塩化メチレンで２回抽出した。有機相を合わせ、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物
をヘキサンから結晶化すると、２７．９５ｇの生成物が
得られた、融点７１〜７４℃。
（Ｃ）４−クロロ−６−フルオロ−２−（４−フルオロ
フェニル）キノリン 一１０℃に冷却した３５ｍ１のエーテル中の４．３７ｇ
（２５ミリモル）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン
の溶液に、１５ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの１
．６モル溶液を温度を０℃以下に維持しながら少しずつ
添加した。この混合物を０℃以下において１５分間攪拌
した。２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の３．６３ｇ（
２０ミリモル）の４−クロロ−６−フルオロキノリンの
溶液を添加し、その間温度を０℃以下に維持した。この
暗色の溶液を室温において２０分間攪拌した。次いで、
この混合物に５ｍｌの水、５ｇのヨウ素および１０ｍ１
の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。１０分間攪拌
した後、固体を集めると、２．８ｇの生成物が得られた
、融点１３０〜１３３℃。
フェニル）キノリン 一１０℃に冷却した３５ｍ１のエーテル中の４．３７ｇ
（２５ミリモル）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン
の溶液に、１５ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの１
．６モル溶液を温度を０℃以下に維持しながら少しずつ
添加した。この混合物を０℃以下において１５分間攪拌
した。２０ｍ１のテトラヒドロフラン中の３．６３ｇ（
２０ミリモル）の４−クロロ−６−フルオロキノリンの
溶液を添加し、その間温度を０℃以下に維持した。この
暗色の溶液を室温において２０分間攪拌した。次いで、
この混合物に５ｍｌの水、５ｇのヨウ素および１０ｍ１
の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。１０分間攪拌
した後、固体を集めると、２．８ｇの生成物が得られた
、融点１３０〜１３３℃。
（ｄ）１− ［６−フルオロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシ
アミド 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フル十ロー２−（４−フルオロフェニル）キノ
リンおよびイソニペコタミドを出発物質として使用する
と、上に命名する化合物が製造された。それは灰色針状
結晶として得られた。融点２４４〜２４６℃（分解）（
エタノールから再結晶化後）。
ニル）−４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシ
アミド 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フル十ロー２−（４−フルオロフェニル）キノ
リンおよびイソニペコタミドを出発物質として使用する
と、上に命名する化合物が製造された。それは灰色針状
結晶として得られた。融点２４４〜２４６℃（分解）（
エタノールから再結晶化後）。
丈施狙」Ｊ
１− ［６−フル十ロー２−（４−フルオロフェニル）
−４−キノリニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカル
ボキシアミドの合成 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノ
リン、−ヒの実施例１４（ｃ）に記載するようにして調
製した、およびＮ−メチルイソニペコタミドを出発物質
として使用すると、上に命名する化合物が製造された。
−４−キノリニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカル
ボキシアミドの合成 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）キノ
リン、−ヒの実施例１４（ｃ）に記載するようにして調
製した、およびＮ−メチルイソニペコタミドを出発物質
として使用すると、上に命名する化合物が製造された。
それは白色プリズムとして得られた、融点２５６〜２５
９℃（エタノールから再結晶化後）。
９℃（エタノールから再結晶化後）。
尖施勇１Ｊ
Ｎ−エチル−１−［６−フルオロ−２−（４−フルオロ
フェニル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボ
キシアミドの合成 実施例３の方法に類似する方法においてｌ−［６−フル
オロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル
］−４−ピペリシンカＪレボニルクロライド、−Ｌの実
施例１２（ｃ）に記載するようにして調製した、および
エチルアミンを出発物質として使用すると、上に命名す
る化合物が製造された。それは白色プリズムとして得ら
れた、融点２３６〜２３９℃（エタノールから再結晶化
後）。
フェニル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボ
キシアミドの合成 実施例３の方法に類似する方法においてｌ−［６−フル
オロ−２−（４−フルオロフェニル）−４−キノリニル
］−４−ピペリシンカＪレボニルクロライド、−Ｌの実
施例１２（ｃ）に記載するようにして調製した、および
エチルアミンを出発物質として使用すると、上に命名す
る化合物が製造された。それは白色プリズムとして得ら
れた、融点２３６〜２３９℃（エタノールから再結晶化
後）。
Ｘ施恵ユ１
１−［２−（４−メチルフェニル）−４−キノリニル］
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）キノリ
ン ５℃に冷却した７ ５ ｍ ｌのエーテル中の４．３ｇ
（２５ミリモル）のｐ−ブロモトルエンの溶液に、１５
ｍ ｌのヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの
溶液を滴下し、その間温度を５℃以下に保持した。この
混合物を５℃において１０分間および３０℃において１
０分間攪拌し、次いで一２０℃に冷却した。１５ｍ１の
エーテル中の３．４ｇ（２０ミリモル）の４−クロロキ
ノリンの溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持し
た。それを室温に１５分間加温した０次いで、この反応
混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６０ ｍ
ｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分間攪
拌した後、有機相を分離した。水相を３回に分けた等体
積のエーテルで抽出した。
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−２−（４−メチルフェニル）キノリ
ン ５℃に冷却した７ ５ ｍ ｌのエーテル中の４．３ｇ
（２５ミリモル）のｐ−ブロモトルエンの溶液に、１５
ｍ ｌのヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの
溶液を滴下し、その間温度を５℃以下に保持した。この
混合物を５℃において１０分間および３０℃において１
０分間攪拌し、次いで一２０℃に冷却した。１５ｍ１の
エーテル中の３．４ｇ（２０ミリモル）の４−クロロキ
ノリンの溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持し
た。それを室温に１５分間加温した０次いで、この反応
混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６０ ｍ
ｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分間攪
拌した後、有機相を分離した。水相を３回に分けた等体
積のエーテルで抽出した。
有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空濃縮すると、油が残った。この油を塩化メチレン
中に溶解し、そしてこの溶液をアルミナのプラグを通し
て濾過した。濾液を真空濃縮すると、２．６ｇの生成物
が灰色針状結晶として得られた、融点７５〜７７℃。
、真空濃縮すると、油が残った。この油を塩化メチレン
中に溶解し、そしてこの溶液をアルミナのプラグを通し
て濾過した。濾液を真空濃縮すると、２．６ｇの生成物
が灰色針状結晶として得られた、融点７５〜７７℃。
（ｂ）ｌ−［２−（４−メチルフェニル）−４−キノリ
ニル１−４−ピペリシンカフレボキシアミド 実施例３（ｂ）の方法に類似する方法に従うが、４−ク
ロロ−２−（４−メチルフェニル）キノリン−６−フル
十ロー２− （４−フルオロフェニル）キノリンおよび
イソニペコタミドを出発物質として使用すると、上に命
名する化合物が製造された、融点２３０〜２３２℃（ア
セトニトリルから再結晶化後）。
ニル１−４−ピペリシンカフレボキシアミド 実施例３（ｂ）の方法に類似する方法に従うが、４−ク
ロロ−２−（４−メチルフェニル）キノリン−６−フル
十ロー２− （４−フルオロフェニル）キノリンおよび
イソニペコタミドを出発物質として使用すると、上に命
名する化合物が製造された、融点２３０〜２３２℃（ア
セトニトリルから再結晶化後）。
！亀伺１」
１−［２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリニル１
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカル
ボン酸 ２９．４ｇのイサチン、４７．８ｇのｐ−ブロモアセト
フェノンおよび６０ ｍ ｌの水酸化ナトリウム溶液を
４００ｍ１のエタノール中において実施例１０（ａ）の
手順に従い処理すると、再結晶化しないで、６２．５ｇ
の２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカルボン
酸が灰色プリズムとして得られた。融点２３８〜２４０
℃（分解）。
−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカル
ボン酸 ２９．４ｇのイサチン、４７．８ｇのｐ−ブロモアセト
フェノンおよび６０ ｍ ｌの水酸化ナトリウム溶液を
４００ｍ１のエタノール中において実施例１０（ａ）の
手順に従い処理すると、再結晶化しないで、６２．５ｇ
の２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカルボン
酸が灰色プリズムとして得られた。融点２３８〜２４０
℃（分解）。
（ｂ）２− （４−ブロモフェニル）−４−キノリンカ
ルボニルクロライド 実施例１０（ｂ）の手順に従い塩化チオニルで処理した
２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカルボン酸
から、１６ｇの２−（４−ブロモフェニル）−４−キノ
リンカルボニルクロライドが得られた、融点１３９〜１
４２℃（分解）。
ルボニルクロライド 実施例１０（ｂ）の手順に従い塩化チオニルで処理した
２−（４−ブロモフェニル）−４−キノリンカルボン酸
から、１６ｇの２−（４−ブロモフェニル）−４−キノ
リンカルボニルクロライドが得られた、融点１３９〜１
４２℃（分解）。
（ｃ）ｊ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロキノリ
ン 実施例１０（ｃ）の手順に従い３ｇの２−（４−ブロモ
フェニル）−４−キノリンカルボニルクロライドをトリ
ス〜（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロラ
イドで処理すると、２．２ｇの２−（４−ブロモフェニ
ル）−４−クロロキノリンが得られた、融点１１５〜１
１７（分解）（アルミナと通す塩化メチレン溶液の濾過
後）。
ン 実施例１０（ｃ）の手順に従い３ｇの２−（４−ブロモ
フェニル）−４−キノリンカルボニルクロライドをトリ
ス〜（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロラ
イドで処理すると、２．２ｇの２−（４−ブロモフェニ
ル）−４−クロロキノリンが得られた、融点１１５〜１
１７（分解）（アルミナと通す塩化メチレン溶液の濾過
後）。
（ｄ）１− ［２−（４−ブロモフェニル）−４＝キノ
リこル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例ｔｏ
（ｄ）の方法に類似する方法において２−（４−ブロモ
フェニル）−４−クロロキノリンおよびインニペコタミ
ドを出発物質として使用すると、上に命名する化合物が
白色針状結晶として製造された、融点２４７〜２４９℃
（エタノールから再結晶化後）。
リこル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例ｔｏ
（ｄ）の方法に類似する方法において２−（４−ブロモ
フェニル）−４−クロロキノリンおよびインニペコタミ
ドを出発物質として使用すると、上に命名する化合物が
白色針状結晶として製造された、融点２４７〜２４９℃
（エタノールから再結晶化後）。
丈粛倒」」
１− ［６−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）−
４−キノリニル］−４−ピペリジン力ルポギシアミドの
合成 （ａ）４−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メチルフ
ェニル）キノリン ５℃に冷却した７５ｍ１のエーテル中の４．３ｇ（２４
ミリモル）のｐ−ブロモトルエンの溶液に、ｌｏｍｌの
へキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液を滴下
し、その間温度を５℃以下に保持した。この混合物を５
℃において１０分間および３０℃において１０分間攪拌
し、次いで一２０℃に冷却した。２０ ｍ ｌのエーテ
ル中の３．６３（２０ミリモル）の４−クロロ−６−フ
ルオロキノリン、実施例１４（ｂ）におけるように調製
した、の溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持し
た。それを室温に１５分間加温した。次いで、この反応
混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６０ ｍ
ｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分間撹
拌した後、有機相を分離した。水相を等体積のエーテル
で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮すると、５．８ｇの粗生成物が
淡オレンジ色の柚として残った。
４−キノリニル］−４−ピペリジン力ルポギシアミドの
合成 （ａ）４−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メチルフ
ェニル）キノリン ５℃に冷却した７５ｍ１のエーテル中の４．３ｇ（２４
ミリモル）のｐ−ブロモトルエンの溶液に、ｌｏｍｌの
へキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液を滴下
し、その間温度を５℃以下に保持した。この混合物を５
℃において１０分間および３０℃において１０分間攪拌
し、次いで一２０℃に冷却した。２０ ｍ ｌのエーテ
ル中の３．６３（２０ミリモル）の４−クロロ−６−フ
ルオロキノリン、実施例１４（ｂ）におけるように調製
した、の溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持し
た。それを室温に１５分間加温した。次いで、この反応
混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６０ ｍ
ｌの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分間撹
拌した後、有機相を分離した。水相を等体積のエーテル
で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空濃縮すると、５．８ｇの粗生成物が
淡オレンジ色の柚として残った。
（ｂ）１− ［６−フルオロ−２−（４−メチルフェニ
ル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシア
ミド 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）キノリ
ンおよびインニペコタミドを出発物質として使用すると
、上に命名する化合物が製造された。それは白色針状結
晶として得られた。融点２４６〜２４９℃（分解）（ピ
リジンから再結晶化後）。
ル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシア
ミド 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−６−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）キノリ
ンおよびインニペコタミドを出発物質として使用すると
、上に命名する化合物が製造された。それは白色針状結
晶として得られた。融点２４６〜２４９℃（分解）（ピ
リジンから再結晶化後）。
丈施１ヱ副
ｌ−［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリンカルボン酸 ２００ｍ１のエタノール中のｔａ、１５ｇの５−クロロ
イサチンの懸濁液に、３０ｍ１のＩＯＮ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。この混合物に１６ｍ１ （０，１
２モル）のｐ−メチルアセトフェノンを添加し、そして
この混合物を３．２時間櫂拌しかつ加熱還流させた０次
いで、それを真空濃縮し、そして残留物を２５０ｍ１に
水で希釈した。トに命名した酸は酢酸の添加により黄褐
色固体として沈殿した。アセトニトリルから再結晶化す
ると、３１．６ｇの上に命名した酸が黄褐色固体として
得られた。
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリンカルボン酸 ２００ｍ１のエタノール中のｔａ、１５ｇの５−クロロ
イサチンの懸濁液に、３０ｍ１のＩＯＮ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。この混合物に１６ｍ１ （０，１
２モル）のｐ−メチルアセトフェノンを添加し、そして
この混合物を３．２時間櫂拌しかつ加熱還流させた０次
いで、それを真空濃縮し、そして残留物を２５０ｍ１に
水で希釈した。トに命名した酸は酢酸の添加により黄褐
色固体として沈殿した。アセトニトリルから再結晶化す
ると、３１．６ｇの上に命名した酸が黄褐色固体として
得られた。
（ｂ）６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリンカルボニルクロライド ２８．４ｇの６−クロロ−２−（４−メチルフェこル）
−４−キノリンカルボン酸、１００ｍ１の塩化チオニル
および２００ｍ１のトルエンの混合物を、１．５時間攪
拌しかつ加熱還流させた。次いで、この反応混合物を真
空濃縮し、残留物をさらにトルエンで処理し、この混合
物を再び真空濃縮した。残留物を３００ ｍ ｌのへブ
タンから再結晶化すると、１７．７ｇの上に命名した化
合物が黄色固体として得られた。
キノリンカルボニルクロライド ２８．４ｇの６−クロロ−２−（４−メチルフェこル）
−４−キノリンカルボン酸、１００ｍ１の塩化チオニル
および２００ｍ１のトルエンの混合物を、１．５時間攪
拌しかつ加熱還流させた。次いで、この反応混合物を真
空濃縮し、残留物をさらにトルエンで処理し、この混合
物を再び真空濃縮した。残留物を３００ ｍ ｌのへブ
タンから再結晶化すると、１７．７ｇの上に命名した化
合物が黄色固体として得られた。
（ｃ）４．６−ジクロロ−２−（４−メチルフェニル）
キノリン ３ｇの６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリンカルボニルクロライドおよび０．２ｇのトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）クロ”ライ
ドの混合物を１８０〜２゜Ｏ′Ｃの油浴中で４０分間加
熱した。この反応混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を７５ｍ１のアルミナを通して濾過し、さ
らに塩化メチレンを使用してアルミナを洗浄した。濾液
を合わせ、真空濃縮すると、０．８ｇの粗生成物が残っ
た、融点１２３〜１２５℃。
キノリン ３ｇの６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリンカルボニルクロライドおよび０．２ｇのトリス
（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）クロ”ライ
ドの混合物を１８０〜２゜Ｏ′Ｃの油浴中で４０分間加
熱した。この反応混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を７５ｍ１のアルミナを通して濾過し、さ
らに塩化メチレンを使用してアルミナを洗浄した。濾液
を合わせ、真空濃縮すると、０．８ｇの粗生成物が残っ
た、融点１２３〜１２５℃。
（ｄ）１− ［６−クロロ−２−（２−メチルフェニル
）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ２．０２ｇ（７ミリモル）の４．６−ジクロロ−２−（
４−メチルフェニル）キノリン、１．６ｇのイソニペコ
タミド、５ｇのフェノールおよび少驕のヨウ化ナトリウ
ムおよび銅粉末の混合物を１６０℃に４時間加熱した。
）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ２．０２ｇ（７ミリモル）の４．６−ジクロロ−２−（
４−メチルフェニル）キノリン、１．６ｇのイソニペコ
タミド、５ｇのフェノールおよび少驕のヨウ化ナトリウ
ムおよび銅粉末の混合物を１６０℃に４時間加熱した。
次いで、この反応混合物を水で５０ｍ１の希釈し、濃水
酸化アンモニウム溶液の添加によりアルカリ性とした。
酸化アンモニウム溶液の添加によりアルカリ性とした。
酢酸エチルおよびエーテルを添加すると、結晶化が誘発
され、２．７ｇの粗製の湿った生成物が得られた、融点
２６０〜２６５℃。上に命名した化合物は白色針状結晶
として得られた、融点２６５〜２６７℃（分解）（エタ
ノールから再結晶化する）。
され、２．７ｇの粗製の湿った生成物が得られた、融点
２６０〜２６５℃。上に命名した化合物は白色針状結晶
として得られた、融点２６５〜２６７℃（分解）（エタ
ノールから再結晶化する）。
支（転）１」
１− ［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−
４−キノリニル］〜Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボ
キシアミドの合成 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−２−（４−メチルフェこル）−６−フルオロキノリ
ンおよびＮ−メチルイソニペコタミドを出発物質として
使用すると、−ヒに命名する化合物が製造された。それ
は無色の針状結晶として得られた、融点２７９〜２８２
℃（分解）（ピリジンから再結晶化後）。
４−キノリニル］〜Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボ
キシアミドの合成 実施例６（ｃ）の方法に類似する方法において４−クロ
ロ−２−（４−メチルフェこル）−６−フルオロキノリ
ンおよびＮ−メチルイソニペコタミドを出発物質として
使用すると、−ヒに命名する化合物が製造された。それ
は無色の針状結晶として得られた、融点２７９〜２８２
℃（分解）（ピリジンから再結晶化後）。
裏巌例ヱヱ
ｌ−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４
−ギノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル ２１６ｇのジエチルエトキシメチレンマロネート、１２
７．６ｇのｐ−クロロアニリンおよび８００ｍ１のジフ
ェニルエーテルの混合物をまず１５０〜１６０’ｏに１
５分間加熱し、次いで２４５℃に２分間加熱し、冷却す
ると、上に命名した化合物が沈殿として得られた。この
沈殿を水およびヘキサンで洗浄すると、２４５ｇの粗製
の湿った固体が得られ、これを後述の加水分解に直接使
用した。
−ギノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−３−カル
ボン酸エチルエステル ２１６ｇのジエチルエトキシメチレンマロネート、１２
７．６ｇのｐ−クロロアニリンおよび８００ｍ１のジフ
ェニルエーテルの混合物をまず１５０〜１６０’ｏに１
５分間加熱し、次いで２４５℃に２分間加熱し、冷却す
ると、上に命名した化合物が沈殿として得られた。この
沈殿を水およびヘキサンで洗浄すると、２４５ｇの粗製
の湿った固体が得られ、これを後述の加水分解に直接使
用した。
（ｂ）６−クロロ−４−ヒドロキシキノリン６−クロロ
−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルから、実施例１４に記載する方法に類似する方法に
おいて反応させると、−ヒに命名した化合物が得られた
。融点１６５〜２６８℃（エタノールから再結晶化後）
。
−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テルから、実施例１４に記載する方法に類似する方法に
おいて反応させると、−ヒに命名した化合物が得られた
。融点１６５〜２６８℃（エタノールから再結晶化後）
。
（ｃ）４．６−ジクロロキノリン
９３．６ｇの６−クロロ−４−ヒドロキシキノリンおよ
び２００ｍ１のオキシ塩化リンを施例４（ｂ）に記載す
る方法に類似する方法において反応させると、６３．６
ｇの上に命名した化合物が白色針状結晶として得られた
。融点ｉｏ１〜１０４℃。
び２００ｍ１のオキシ塩化リンを施例４（ｂ）に記載す
る方法に類似する方法において反応させると、６３．６
ｇの上に命名した化合物が白色針状結晶として得られた
。融点ｉｏ１〜１０４℃。
（ｄ）４．６−ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル
）キノリン 一４０°Ｃに冷却した７０ｍ１のエーテル中の５．５ｍ
１（５０ミリモル）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼ
ンの溶液に、２１ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの
２．４モルの溶液を添加し、その間温度を一１５℃以下
に保持した。この混合物を一１５℃において１５分間攪
拌した。４０ｍ１のテトラヒドロフラン中の７．４２ｇ
（４０ミリモル）の４．６−ジクロロアニリンの溶液を
添加し、その間温度を−２０”０に維持した。それを０
℃に１５分間加温した。次いで、この反応混合物に１０
ｍ１（７）水、ｌＯ，１６ｇ（４０ミＩＪモル）のヨウ
素および１５ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。１０分間攪拌した後、こ７７一 の混合物を５℃に冷却し、そして固体を集めた。
）キノリン 一４０°Ｃに冷却した７０ｍ１のエーテル中の５．５ｍ
１（５０ミリモル）の１−ブロモ−４−フルオロベンゼ
ンの溶液に、２１ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの
２．４モルの溶液を添加し、その間温度を一１５℃以下
に保持した。この混合物を一１５℃において１５分間攪
拌した。４０ｍ１のテトラヒドロフラン中の７．４２ｇ
（４０ミリモル）の４．６−ジクロロアニリンの溶液を
添加し、その間温度を−２０”０に維持した。それを０
℃に１５分間加温した。次いで、この反応混合物に１０
ｍ１（７）水、ｌＯ，１６ｇ（４０ミＩＪモル）のヨウ
素および１５ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し
た。１０分間攪拌した後、こ７７一 の混合物を５℃に冷却し、そして固体を集めた。
この固体を塩化メチレン中に溶解し、この溶液をアルミ
ナのプラグを通して濾過した。波浪を真空濃縮すると、
残留物が残り、これを酢酸エチルから結晶化すると、５
．７ｇの粗生成物が得られた、融点１５０〜１５６℃。
ナのプラグを通して濾過した。波浪を真空濃縮すると、
残留物が残り、これを酢酸エチルから結晶化すると、５
．７ｇの粗生成物が得られた、融点１５０〜１５６℃。
（ｅ）１− ［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシア
ミド 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４．６−
ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリンおよ
びインニペコタミドを出発物質として使用すると、」−
に命名した化合物が製造された。それは白色針状結晶と
して得られた、融点２５０〜２５２℃（分解）（エタノ
ールから再結晶化後）。
ル）−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシア
ミド 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４．６−
ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリンおよ
びインニペコタミドを出発物質として使用すると、」−
に命名した化合物が製造された。それは白色針状結晶と
して得られた、融点２５０〜２５２℃（分解）（エタノ
ールから再結晶化後）。
丈施剖名３
■−［６−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−４
−キノリニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキ
シアミドの合成 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４．６−
ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン、実
施例２２に記載するようにして製造した、およびＮ−メ
チルイソニペコタミドを出発物質として使用すると、上
に命名した化合物が製造された。それは灰色針状結晶と
して得られた、融点２６０〜２６５℃（分解）（ピリジ
ン／水から再結晶化後）。
−キノリニル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキ
シアミドの合成 実施例６（Ｃ）の方法に類似する方法において４．６−
ジクロロ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン、実
施例２２に記載するようにして製造した、およびＮ−メ
チルイソニペコタミドを出発物質として使用すると、上
に命名した化合物が製造された。それは灰色針状結晶と
して得られた、融点２６０〜２６５℃（分解）（ピリジ
ン／水から再結晶化後）。
災施廻ヱＪ
１−［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−４−
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４．６−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）
キノリン 一１０℃に冷却した４０ｍ１のエーテル中の４−７８ｍ
１（２５ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼン
の溶液に、１５ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの２
．４モルの溶液を添加し、その間温度を０℃以下に維持
した。この混合物を０℃において１５分間攪拌した。２
０ ｍ ｌのテトラヒドロフラン中の３．９６ｇ（２０
ミリモル）の４．６−ジクロロキノリン、実施例２２（
Ｃ）に記載するようにして製造した、の溶液を添加し、
その間温度な０℃に維持した。それを０℃において２５
分間攪拌した。次いで、この反応混合物に１０ｍ１の水
、５ｇのヨウ素および５０ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を添加した。１０分間攪拌した後、この混合物を５
℃に冷却し、そして固体を集めた。この固体をエーテル
で洗怖し、乾燥すると、６．２３ｇの−Ｅに命名した化
合物が得られた、融点２０４〜２０８℃。
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４．６−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）
キノリン 一１０℃に冷却した４０ｍ１のエーテル中の４−７８ｍ
１（２５ミリモル）の１−ブロモ−４−クロロベンゼン
の溶液に、１５ｍ１のへキサン中のブチルリチウムの２
．４モルの溶液を添加し、その間温度を０℃以下に維持
した。この混合物を０℃において１５分間攪拌した。２
０ ｍ ｌのテトラヒドロフラン中の３．９６ｇ（２０
ミリモル）の４．６−ジクロロキノリン、実施例２２（
Ｃ）に記載するようにして製造した、の溶液を添加し、
その間温度な０℃に維持した。それを０℃において２５
分間攪拌した。次いで、この反応混合物に１０ｍ１の水
、５ｇのヨウ素および５０ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を添加した。１０分間攪拌した後、この混合物を５
℃に冷却し、そして固体を集めた。この固体をエーテル
で洗怖し、乾燥すると、６．２３ｇの−Ｅに命名した化
合物が得られた、融点２０４〜２０８℃。
（ｂ）ｌ−［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド ３．１ｇの４．６−ジクロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）キノリン、２．５６ｇ（２０ミリモル）のインニペ
コタミドおよび１０ｇのフェノ−ルの混合物を、１６０
〜１７０℃の油浴中で４時間攪拌しかつ加熱した。次い
で、それを冷却し、水〒希釈した。それを３Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性とし、そしてエーテルの添加
および引掻きにより結晶化を誘発させた。この固体を集
め、エーテルで洗浄すると、２．４５ｇの粗生成物が得
られた。エタノールから再結晶化すると、にに命名した
化合物が灰色プリズムとして得られた、融点２７２〜２
７５℃。
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド ３．１ｇの４．６−ジクロロ−２−（４−クロロフェニ
ル）キノリン、２．５６ｇ（２０ミリモル）のインニペ
コタミドおよび１０ｇのフェノ−ルの混合物を、１６０
〜１７０℃の油浴中で４時間攪拌しかつ加熱した。次い
で、それを冷却し、水〒希釈した。それを３Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でアルカリ性とし、そしてエーテルの添加
および引掻きにより結晶化を誘発させた。この固体を集
め、エーテルで洗浄すると、２．４５ｇの粗生成物が得
られた。エタノールから再結晶化すると、にに命名した
化合物が灰色プリズムとして得られた、融点２７２〜２
７５℃。
支施倒ヱ１
１−［６−クロロ−２−フェニル−４−キノリニル１−
４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−クロロ−２−フェニル−４−キノリツール １００ｇのｐ−クロロアニリンおよび１３８゜５ｇのエ
チルアテートから、実施例６（ａ）に従い反応させると
、１１５．６ｇの６−クロロ−２−フェニル−４−キノ
リツールが得られた、融点〉３５０℃。
４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）６−クロロ−２−フェニル−４−キノリツール １００ｇのｐ−クロロアニリンおよび１３８゜５ｇのエ
チルアテートから、実施例６（ａ）に従い反応させると
、１１５．６ｇの６−クロロ−２−フェニル−４−キノ
リツールが得られた、融点〉３５０℃。
（ｂ）４．６−クロロ−２−フェニルキロリン２５．６
ｇの６−クロロ−２−フェニル−４−キノリノールおよ
び５０ｍ１のオキシ塩化リンから、実施例６（Ｃ）に従
い反応させると、２４６８６ｇの４，６−クロロ−２−
フェニルキロリンが得られた。融点１１４〜１１６℃。
ｇの６−クロロ−２−フェニル−４−キノリノールおよ
び５０ｍ１のオキシ塩化リンから、実施例６（Ｃ）に従
い反応させると、２４６８６ｇの４，６−クロロ−２−
フェニルキロリンが得られた。融点１１４〜１１６℃。
（ｃ）１− ［６−クロロ−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例６（ｃ
）の方法に類似する方法において４．６−ジクロロ−２
−フェニルキノリンおよびイソニペコタミドを出発物質
として使用すると、上に命名した化合物が製造された。
ニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例６（ｃ
）の方法に類似する方法において４．６−ジクロロ−２
−フェニルキノリンおよびイソニペコタミドを出発物質
として使用すると、上に命名した化合物が製造された。
それは白色針状結晶として得られた、融点２５３〜２５
５℃（分解）（エタノールから再結晶化後）。
５℃（分解）（エタノールから再結晶化後）。
丈隻例ヱｊ
１−［６−メチル−２−フェニル−４−＋ノリニル１−
４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−６−メチル−２−フェニルキノリン この化合物は、実施例６に類似する方法に従い、Ｐ−）
ルイジンおよびエチルベンゾイルアセテートを出発物質
として使用して製造された。それは淡色固体として得ら
れた、融点９０〜９３℃。
４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−６−メチル−２−フェニルキノリン この化合物は、実施例６に類似する方法に従い、Ｐ−）
ルイジンおよびエチルベンゾイルアセテートを出発物質
として使用して製造された。それは淡色固体として得ら
れた、融点９０〜９３℃。
（ｂ）１− ［６−メチル−２−フェニル−４−キノリ
ニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例６（ｃ
）の方法に類似する方法において４−クロロ−６−メチ
ル−２−フェニルキノリンおよびインニペコタミドを出
発物質として使用すると、上に命名した化合物が製造さ
れた。それは白色固体として得られた、融点２４５〜２
４７℃（分解）（ピリジンから再結晶化後）。
ニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド実施例６（ｃ
）の方法に類似する方法において４−クロロ−６−メチ
ル−２−フェニルキノリンおよびインニペコタミドを出
発物質として使用すると、上に命名した化合物が製造さ
れた。それは白色固体として得られた、融点２４５〜２
４７℃（分解）（ピリジンから再結晶化後）。
支施旬ヱ１
１−［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４
−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）４−クロロ−６−メチルキノリンこの化合物は、
実施例１４に記載する４−クロロ−６−フルオロキノリ
ンの合成の方法に類似する方法により製造された。ｐ−
）ルイジンおよびジエチルエトキシメチレンマロネート
から出発すると、前記化合物は固体として得られた、融
点４７〜５１”０゜ （ｂ）４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６
−メチルキノリン この化合物は、実施例２２に記載する４、６−ジクロロ
−２−（４−フルオロフェニル）キノリンの合成の方法
に類似する方法により製造された。３．５ｍｌの１−ブ
ロモ−４−フルオロベンゼンおよび４．３ｇの４−クロ
ロ−６−メチルキノリンから、生成物を塩化メチレン中
に溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過後、２ｇの
一ヒの命名した生成物が白色固体として得られた。
−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの合
成 （ａ）４−クロロ−６−メチルキノリンこの化合物は、
実施例１４に記載する４−クロロ−６−フルオロキノリ
ンの合成の方法に類似する方法により製造された。ｐ−
）ルイジンおよびジエチルエトキシメチレンマロネート
から出発すると、前記化合物は固体として得られた、融
点４７〜５１”０゜ （ｂ）４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−６
−メチルキノリン この化合物は、実施例２２に記載する４、６−ジクロロ
−２−（４−フルオロフェニル）キノリンの合成の方法
に類似する方法により製造された。３．５ｍｌの１−ブ
ロモ−４−フルオロベンゼンおよび４．３ｇの４−クロ
ロ−６−メチルキノリンから、生成物を塩化メチレン中
に溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過後、２ｇの
一ヒの命名した生成物が白色固体として得られた。
（ｃ） １− ［２−（４−フルオロフェニル）−６−
メチル−４−キノリニル１−４−ピペリシンカルポキシ
アミド ２．０ｇの４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−６−メチルキノリン、１．８８ｇ（１０ミリモル）の
イソニペコタミドおよび４ｇのフェノールの混合物を、
１６５〜１７０℃の油浴中で２時間攪拌および加熱した
。次いで、それを冷却し、水で希釈した。結晶化をエタ
ノールの添加および引掻きにより誘発した。この固体を
集め、エーテルで洗浄すると、１．９ｇの粗生成物が得
られた、融点２６４〜２７１’Ｃ（分解）。ピリジンか
ら再結晶化すると、表題生成物が灰色プリズムとして得
られた、融点２７５〜２７７℃（分解）。
メチル−４−キノリニル１−４−ピペリシンカルポキシ
アミド ２．０ｇの４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）
−６−メチルキノリン、１．８８ｇ（１０ミリモル）の
イソニペコタミドおよび４ｇのフェノールの混合物を、
１６５〜１７０℃の油浴中で２時間攪拌および加熱した
。次いで、それを冷却し、水で希釈した。結晶化をエタ
ノールの添加および引掻きにより誘発した。この固体を
集め、エーテルで洗浄すると、１．９ｇの粗生成物が得
られた、融点２６４〜２７１’Ｃ（分解）。ピリジンか
ら再結晶化すると、表題生成物が灰色プリズムとして得
られた、融点２７５〜２７７℃（分解）。
文施剖ヱＪ
ｌ−［６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−６−メチル−２−（４−クロロフェ
ニル）キノリン ５℃に冷却した５０ｍ１のエーテル中の４．３ｇ（２５
ミリモル）の１−ブロモトルエンの溶液に、１５ｍ１の
ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液を添加
し、その間温度を５℃以下に維持した。この混合物を５
℃において１０分間および３０℃二オイテ１０分間攪拌
し、次いで一２０℃に冷却した。２０ｍ１のエーテル中
の４．０ｇ（２２ミリモル）の４−クロロ−６−メチル
キノリン、実施例２７に記載するようにして製造した、
の溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持した。次
いで、それを室温において１５分間攪拌した。次いで、
この反応混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６
０ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分
間攪拌した後、有機層を分離した。水相を等体積のエー
テルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空濃縮すると、−Ｌで命名した４
−クロロキノリンが黄色油として得られた。この油の塩
化メチレン中の溶液をアルミナのプラグを通して濾過し
た。濾液を真空濃縮すると、３．２２ｇのトに命名した
生成物が得られた。融点４０〜５０℃。
キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−６−メチル−２−（４−クロロフェ
ニル）キノリン ５℃に冷却した５０ｍ１のエーテル中の４．３ｇ（２５
ミリモル）の１−ブロモトルエンの溶液に、１５ｍ１の
ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モルの溶液を添加
し、その間温度を５℃以下に維持した。この混合物を５
℃において１０分間および３０℃二オイテ１０分間攪拌
し、次いで一２０℃に冷却した。２０ｍ１のエーテル中
の４．０ｇ（２２ミリモル）の４−クロロ−６−メチル
キノリン、実施例２７に記載するようにして製造した、
の溶液を添加し、その間温度を一２０℃に維持した。次
いで、それを室温において１５分間攪拌した。次いで、
この反応混合物に１０ｍ１の水、５ｇのヨウ素および６
０ｍ１の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。２０分
間攪拌した後、有機層を分離した。水相を等体積のエー
テルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空濃縮すると、−Ｌで命名した４
−クロロキノリンが黄色油として得られた。この油の塩
化メチレン中の溶液をアルミナのプラグを通して濾過し
た。濾液を真空濃縮すると、３．２２ｇのトに命名した
生成物が得られた。融点４０〜５０℃。
（ｂ）１− ［６−メチル−２−（４−メチルフェニル
）−４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ３．２ｇの４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル
フェニル）キノリン、３．０６ｇ（２４ミリモル）のイ
ソニペコタミドおよび６ｇのフェノールの混合物を、１
６０℃の油浴中で４時間攪拌しかつ加熱した。次いで、
それを冷却し、水で希釈した。エーテルの添加および引
掻きにより結晶化を誘発Ｓせた。この固体を集め、エー
テルで洗浄すると、３．１８ｇの粗生成物が得られた。
）−４−キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド ３．２ｇの４−クロロ−６−メチル−２−（４−メチル
フェニル）キノリン、３．０６ｇ（２４ミリモル）のイ
ソニペコタミドおよび６ｇのフェノールの混合物を、１
６０℃の油浴中で４時間攪拌しかつ加熱した。次いで、
それを冷却し、水で希釈した。エーテルの添加および引
掻きにより結晶化を誘発Ｓせた。この固体を集め、エー
テルで洗浄すると、３．１８ｇの粗生成物が得られた。
ｎ−ブタノールから再結晶化すると、灰色プリズムが得
られた、融点２４２〜２４４℃（分解）。
られた、融点２４２〜２４４℃（分解）。
支７
１−［２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−４−
キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−
メチルキノリン 上の化合物は、実施例１１の手順に従いＰ−トルイジン
およびエチルｐ−クロロベンゾイルアセテートを出発物
質として使用した得られた、融点１３６〜１３８℃。
キノリニル１−４−ピペリジンカルボキシアミドの合成 （ａ）４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−６−
メチルキノリン 上の化合物は、実施例１１の手順に従いＰ−トルイジン
およびエチルｐ−クロロベンゾイルアセテートを出発物
質として使用した得られた、融点１３６〜１３８℃。
（ｂ）１− ［２−（４−クロロフェニル）−６−メチ
ル−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド １０ｇ（３５ミリモル）の４−クロロ−２−（４−クロ
ロフェニル）−６−メチルキノリン、８．９ｇ（７０ミ
リモル）のイソニペコタミドおよび２０ｇのフェノール
の混合物を、１６５〜１７０℃の油浴中で３．５時間攪
拌しかつ加熱した。次いで、それを冷却し、水で希釈し
た。エーテルの添加および引掻きにより結晶化を誘発さ
せた。この固体を集め、エーテルで洗浄すると、ｌ１．
９ｇの粗生成物が得られた。ピリジンから再結晶化する
と、上に命名した化合物が灰色プリズムとして得られた
、融点２６１〜２６５℃（分解）。
ル−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド １０ｇ（３５ミリモル）の４−クロロ−２−（４−クロ
ロフェニル）−６−メチルキノリン、８．９ｇ（７０ミ
リモル）のイソニペコタミドおよび２０ｇのフェノール
の混合物を、１６５〜１７０℃の油浴中で３．５時間攪
拌しかつ加熱した。次いで、それを冷却し、水で希釈し
た。エーテルの添加および引掻きにより結晶化を誘発さ
せた。この固体を集め、エーテルで洗浄すると、ｌ１．
９ｇの粗生成物が得られた。ピリジンから再結晶化する
と、上に命名した化合物が灰色プリズムとして得られた
、融点２６１〜２６５℃（分解）。
支１１」
１− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ドの合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従うが、エチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用すると、上に命
名した化合物が製造された、融点１５７〜１５９℃（分
解）（エタノールから）。
］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンカルボキシアミ
ドの合成 実施例３（ｅ）の方法に類似する方法に従うが、エチル
アミンの代わりにジエチルアミンを使用すると、上に命
名した化合物が製造された、融点１５７〜１５９℃（分
解）（エタノールから）。
支！
次の種々の配合物を本発明の式Ｉの化合物について調製
することができ、式１の化合物はなかでも次のものから
’ＪＮＲされる： １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ−エチル−４−ピペリジン力ルポキジアミド １−［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４
−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド １− （２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミド １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−４−ピペリジンカルボキシアミド＝９０− （α）直接圧縮錠剤配合 １） 式Ｉの化合物 ２） ラクトース、無水 ＤＴＧ ５） 微結晶質セルロース ４） 変性でんぷん ５） ］−ンスターチ ６） ステアリン酸マグネシウム 合計 手順： １） 成分１〜５を適当なミキサーで１〜１２） 成分
６を加え、５分間混合する。適当１） 式ｌの化合物 ２） ２クトース η／錠剤 １．０ ５．０ １０．０ ５０
．０１２７．０ １４２．５ １８２．０
２０６．０４０．０ ５０．０ ６０．
０ ８０．０１０．０ １２．５
１５．０ ２０．０２Ｑ、０ ２５．０
．５０．０ ４０．０５分間混合する。
することができ、式１の化合物はなかでも次のものから
’ＪＮＲされる： １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ−エチル−４−ピペリジン力ルポキジアミド １−［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−４
−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド １− （２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミド １− ［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニル
］−４−ピペリジンカルボキシアミド＝９０− （α）直接圧縮錠剤配合 １） 式Ｉの化合物 ２） ラクトース、無水 ＤＴＧ ５） 微結晶質セルロース ４） 変性でんぷん ５） ］−ンスターチ ６） ステアリン酸マグネシウム 合計 手順： １） 成分１〜５を適当なミキサーで１〜１２） 成分
６を加え、５分間混合する。適当１） 式ｌの化合物 ２） ２クトース η／錠剤 １．０ ５．０ １０．０ ５０
．０１２７．０ １４２．５ １８２．０
２０６．０４０．０ ５０．０ ６０．
０ ８０．０１０．０ １２．５
１５．０ ２０．０２Ｑ、０ ２５．０
．５０．０ ４０．０５分間混合する。
を錠剤プレスで圧縮する。
キ／カプセル
１．０ ５．０ １０．０
５０．０１４９．０ １８２．５ ２１５．０
２５０．０５） ］−ンスターチ ４） ステアリン酸マグネシウム ５） タルク 合計 手順： １） 成分１〜６を適当なミキサーで混合す２２） 成
分４および５と混合し、カブセル機て１ン 式Ｉの化合
物 ２） ラクトース ６） 予備ゲル化でんぷん ４） ］−ンスターチ ５） 変性でんぷん ６ン ステアリン酸マグネシウム 合計 ４０．０ ５０．０ ６０．
０ Ｂｏ、０２、０ ２
．５ ３．０ ４．０゜
適当な粉砕機で粉砕する。
５０．０１４９．０ １８２．５ ２１５．０
２５０．０５） ］−ンスターチ ４） ステアリン酸マグネシウム ５） タルク 合計 手順： １） 成分１〜６を適当なミキサーで混合す２２） 成
分４および５と混合し、カブセル機て１ン 式Ｉの化合
物 ２） ラクトース ６） 予備ゲル化でんぷん ４） ］−ンスターチ ５） 変性でんぷん ６ン ステアリン酸マグネシウム 合計 ４０．０ ５０．０ ６０．
０ Ｂｏ、０２、０ ２
．５ ３．０ ４．０゜
適当な粉砕機で粉砕する。
□充填する。
〜／錠剤
１．０ ５．０ １０．０ ５０
．０１９５．０ ２３０．０ ２６４．０
２６５．０１２．５ １５．０ １７．
５ ２０．０２５．０ ．５０．０
３５．０ ４０．０１２．５ １５．０
１７．５ ２０．０２００１９ ３
００１１１Ｆ ３５０ Ｗ ４００１ｕｆ
！千順： １） 成分１〜５を適当なミギサーで混合し、水を使用
適当な粉砕機で粉砕する。
．０１９５．０ ２３０．０ ２６４．０
２６５．０１２．５ １５．０ １７．
５ ２０．０２５．０ ．５０．０
３５．０ ４０．０１２．５ １５．０
１７．５ ２０．０２００１９ ３
００１１１Ｆ ３５０ Ｗ ４００１ｕｆ
！千順： １） 成分１〜５を適当なミギサーで混合し、水を使用
適当な粉砕機で粉砕する。
２） 成分６と混合し、適当なプレスで圧縮する。
して造粒する。炉内で一夜乾燥する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は個々に水素または低級アル
キルを表わし、そしてＲ＾３およびＲ＾４は個々に水素
、ハロゲンまたは低級アルキルを表わし、ただしＲ＾３
およびＲ＾４は両者共水素を表わことはできない、 の４−アミノ−２−フェニルキノリン類 ２、Ｒ＾１およびＲ＾２が個々に水素、メチルまたはエ
チルを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾３が塩素、臭素、メチルまたはエチルを表わす
特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。 ４、１−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニ
ル］−Ｎ−エチル−４−ピペリジンカルボキシアミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、１−［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ
−４−キノリニル］−４−ピペリジンカルボキシアミド
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、１−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニ
ル］−Ｎ−メチル−４−ピペリジンカルボキシアミドで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、１−［２−（４−クロロフェニル）−４−キノリニ
ル］−４−ピペリジンカルボキシアミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙはハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
を表わし、そしてＲ＾３およびＲ＾４は個々に水素、ハ
ロゲンまたは低級アルキルを表わし、ただしＲ＾３およ
びＲ＾４は両者共水素を表わことはできない、 の化合物。 ９、治療学的に活性な物質として使用するための特許請
求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の４−アミノ−２
−フェニルキノリン類。 １０、痙攣の発作および不安の抑制または防止において
使用するための特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに
記載の４−アミノ−２−フェニルキノリン類。 １１、（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ II 式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項にお
いて示した意味を有し、そしてＸはハロゲンを表わす、 の４−ハロ−２−フェニルキノリンを一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項にお
いて示した意味を有する、 のイソニベコタミドと反応させるか、あるいは（ｂ）一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項にお
いて示した意味を有し、そしてＹはハロゲン、ヒドロキ
シまたは低級アルコキシを表わす、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｖ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は特許請求の範囲第１項にお
いて示した意味を有する、 のアミンと反応させる、 ことからなることを特徴とする特許請求の範囲第１〜７
項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 １２、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の４
−アミノ−２−フェニルキノリン及び治療的に不活性な
賦形剤を含有する薬物。 １３、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の４
−アミノ−２−フェニルキノリンおよび治療学的に不活
性の賦形剤を含有することを特徴とする痙攣の発作およ
び不安の抑制または防止において使用するための薬物。 １４、病気の抑制または防止における特許請求の範囲第
１〜７項のいずれかに記載の４−アミノ−２−フェニル
キノリンの使用。 １５、痙攣の発作および不安の抑制または防止における
特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の４−アミ
ノ−２−フェニルキノリンの使用。 １６、痙攣の発作および／または不安に対する薬物の製
造のための特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
の４−アミノ−２−フェニルキノリンの使用。 １７、特許請求の範囲第１１項に記載の方法に従いある
いはその化学的に明らかな同等の方法ににより製造され
た、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾およびＲ＾２は個々に水素または低級アルキ
ルを表わし、そしてＲ＾３およびＲ＾４は個々に水素、
ハロゲンまたは低級アルキルを表わし、ただしＲ＾３お
よびＲ＾４は両者共水素を表わことはできない、 の４−アミノ−２−フェニルキノリン類。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US631971 | 1984-07-18 | ||
| US06/631,971 US4560692A (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | 4-Piperidino-2-phenylquinolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6136283A true JPS6136283A (ja) | 1986-02-20 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (18)
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|---|---|
| US (1) | US4560692A (ja) |
| EP (1) | EP0168812A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6136283A (ja) |
| KR (1) | KR860001097A (ja) |
| AU (1) | AU4508085A (ja) |
| CS (1) | CS252830B2 (ja) |
| DK (1) | DK326085A (ja) |
| ES (2) | ES8609302A1 (ja) |
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| HU (1) | HU194207B (ja) |
| IL (1) | IL75825A0 (ja) |
| MC (1) | MC1691A1 (ja) |
| NO (1) | NO852854L (ja) |
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| PT (1) | PT80824B (ja) |
| ZA (1) | ZA854718B (ja) |
| ZW (1) | ZW11785A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016519091A (ja) * | 2013-03-18 | 2016-06-30 | ジェノシアンス ファルマ | 新規抗がん剤としてのキノリン誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
| DE3800868A1 (de) * | 1988-01-14 | 1989-07-27 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien |
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