HU194207B - Process for preparing 4-piperidino-2-phenylquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising the same - Google Patents

Process for preparing 4-piperidino-2-phenylquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU194207B
HU194207B HU852742A HU274285A HU194207B HU 194207 B HU194207 B HU 194207B HU 852742 A HU852742 A HU 852742A HU 274285 A HU274285 A HU 274285A HU 194207 B HU194207 B HU 194207B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
quinolinyl
preparation
chloro
piperidinecarboxamide
Prior art date
Application number
HU852742A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38333A (en
Inventor
George F Field
William J Zally
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT38333A publication Critical patent/HUT38333A/hu
Publication of HU194207B publication Critical patent/HU194207B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 4-piperidino-2-feni!-kinolin-származékok előállítására (mely képletben
R' és RJ jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése külön-külön hidrogénatom,halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű).
A leírásban használt ,)cis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—6 - előnyösen 1—4 - szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier butilcsoport stb.). A ,Jás szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés a fenti alkilcsoportokat tartalmazó alkil-éter-csoportokra vonatkozik. A „halogénatom” kifejezése a fluor-, klór-, bróm- jódatomot öleli fel.
A ,kís szénatomszámú alkilcsoport” a leírás értelmében előnyösen metil- vagy etilcsoport, lehet.
R3 előnyösen klóratomot, brómatomot, metilvagy etilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
- f2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil] -N-etil-4-piperidin-karboxamid, l-[2-(4-klór-fenil)-6-fluor4kinolinil]-4-piperidin-karboxanüd, l-(2-(4-klór-fenil)-4kinolinil]-N-metil-4-piperidin-karboxamid,
- [2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karboxamid.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az 0) általános képletű 4-piperidino-2-fenil-kinolin-származékokat olymódon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely 01) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékot (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) valamely (III) általános képletű izonipekotamiddal reagáltatunk (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott), vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R* és R1 jelentése a fent megadott).
A találmányunk szerinti a) eljárás során (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékot 0Π) általános képletű izonipekotamiddal reagáltatunk. A (Hl) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként kis szénatomszámú alkanoíokat, fenolokat vagy nukleofil lecserélésí reakcióknál használatos más oldószereket (pl. dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 70 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 150 °C körüli hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként előnyösen fenol vagy etanol szolgálhat. Amennyiben oldószer nélkül dolgozunk, a 01) általános képletű vegyületet fölös menynyiségű (III) általános képletű Izonipekotamiddal reagáltatjuk. A reakció ez esetben kb. 100-180 °Con hajtható végre.
A b) eljárás szerint (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az el40 járás egyik foganatosítási módja szerint Y helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű savhalogenideket alkalmazunk. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. a b) eljárást inért oldószerekben (pl. klórozott szénhidrogénekben, éterekben vagy szénhidrogénekben, pl. metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy toluolban) kb. 0-100 °C-os hőmérsékleten — előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten - hajthatjuk végre.
Az Y helyén hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a savak vagy észterek amidokká történő átalakítására ismert módszerekkel alakíthatjuk az 0) általános képletű vegyületekké. így pl. eljárhatunk olymódon, hogy a (IV) általános képletű karbonsav és (V) általános képletű amin (pl, etil-amin) inért oldószerrel képezett elegyét vízelvonószer (pl. diciklohexil-karbodiinúd) jelenlétében reagáltatjuk.
A (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékok nagy része új vegyület és ezek többféleképpen állíthatók elő.
Így pl., az X helyén klóratomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket az 1. reakció-sémán bemutatott eljárással állíthatjuk elő. A képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott.
A (VI) általános képletű helyettesített anilin-származékok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A (VI) általános képletű vegyület és az etoxi-metilén-malonát reakcióját önmagában ismert módon a reakció-komponensek elegyének melegítésével, adott esetben oldószer (pl. difenil-éter vagy toluol) jelenlétében, 120 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (VII) általános képletű vegyületet szokásos módon ciklizálhatjuk, pl. mintegy 200—250 °C-os hőmérsékleten, inért szerves oldószer (pl. difenil-éter) jelenlétében történő hevítéssel.
A kapott (VIII) általános képletű kinolin-származékot ismert módon dekarboxilezzük. Az észtert előbb bázissal (pl. vizes nátrium-hidroxid-oldattal) történő melegítéssel (pl. 100 °C-on) hidrolizáljuk, majd a keletkező savat 250 °C körüli hőmérsékletre hevítjük, inért oldószeres közegben (pl. difenil-éterben) vagy anélkül.
A kapott (IX) általános képletű 4-hidroxi-klnolin•származékot ismert módon klórozzuk (pl. foszforoxi-kloriddal).
Az ilymódon kapott (X) általános képletű 4-klór-kinolin -származékot ismert módon (XI) általános képletű fenil-lítium-vegyülettel reagáltatjuk és flymódon (II) általános képletű 4-klór-2-fenií-kinolin-származékhoz jutunk. A reakciót pl. inért oldószerben (pl. dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), kb. —80 °C és kb. 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Inért atmoszférában dolgozhatunk.
A 2. reakció-sémán a (II) általános képletű vegyületek másik előállítási eljárását mutatjuk be. Aképleteknek R3 és R4 jelentése a fent megadott. A (XII) és (XIII) általános kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A (ΧΠ) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját ismert módon végezhetjük el. A két komponenst előbb inért oldószer (pl. toluol) és enyhe mv (pl. p-toiuol-szulfonrav) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kb. 200-21
- 260 °C-os hőmérsékleten, inért szerves oldószer (pl. difenil-éter) jelenlétében történő melegítéssel a megfelelő (XIV) általános képletű 4-hidroxi-2-fenilkinolin-szárrnazékká alakítjuk.
Λ (XIV) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel (pl. foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett .adott esetben inért oldószerben pl. difenil-éter) forraljuk és ilymódon a kívánt (11) általános képletű vegyülethez jutunk.
A (11) általános képletű kiindulási anyagok további előállítási eljárását a 3. reakció-scmán tüntetjük fel. A képletekben R3 és R4 jelentése a fent megadott és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A (XV) általános képletű antranilsav-származékok és a (XVI) általános képletű acetofenon-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok.
A szintézis során előbb a (XV) és (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat Lewis-sav (pl. alumínium-klorid) jelenlétében, magas forráspontú oldószerben (pl. difenil-eterben) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (XIV) általános képletű vegyületet a 2. reakció-séma kapcsa'n ismertetett módon alakítjuk a kívánt (II) általános képletű vegyületté.
A (II) általános képletű vegyületek további előállítási eljárását a 4, reakció-sémán mutatjuk be. A képletben R3, R4 cs Xjelentése a fent megadott.
A (XVII) általános képletű helyettesített izatínok és a (XIX) általános képletű acetofenon-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (XVII) általános képletű vegyületet ismert módon alakíthatjuk a megfelelő (XVÍII) általános képletű vegyületté. A (XVII) általános képletű helyettesített izatint bázissal (pl. nátrium-hidroxiddal) reagáltatjuk, etanolban .
A (XVII!) általános képletű vegyület és (XIX) általános képletű acetofenon-származék reakcióját ismert módon végezhetjük el. A két reakció-komponenst oldószerben (pl. etanolban), bázis (pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk.
A kapott (XX) általános képletű karbonsavat ismert módon alakíthatjuk a megfelelő (XXI) általános képletű savhalogeniddé. A (XX) általános képletű karbonsavat halogénezőszerrel (pl. tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal) reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő fonalás közben, inért szerves oldószerben (pl. toluolban).
A (XXI) általános képletű savhalogenidet dekarbonilezéssel, szokásos reagensek (pl.ródium-katalizátor) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten alakítjuk a kívánt (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin származékká.
A (IV) általános képletű kiindulás» anyagok új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyűleteket olymódon állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű vegyületet (XXII) általános képletű izonipetokinsavszármazékkal reagáltatunk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) és flymóaon Y helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet - azaz (IVa) általános képletű vegyületet - kapunk. A képletben R, R3 és R* jelentése a fent megadott.
Az ilymódon kapott (IVa) általános képletű észtert kívánt esetben a megfelelő, Y helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű karbonsavvá - azaz (IVb) általános képletű vegyületté — alakíthatjuk, A képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott.
A (IVb) általános képletű karbonsavat kívánt esetben halogénezőszerrel történő reagáltatással a megfelelő, Y helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületté - azaz (IVc) általános képletű vegyületté - alakíthatjuk. A képletben R3, R4 és X jelentése a fent megadott.
Az (1) általános képletű vegyületek anxjolitikus hatással rendelkeznek. Az (T) általános képletű vegyületek antimetrazol aktivitását és 3H-diazepam megkötő képességét az alábbi módszerekkel határozzuk meg. A teszt-vegyületek 24 órás akut toxicitását standard módszerrel mérjük és mg/kg-ban adjuk meg. A tesztek eredményeit az I. táblázat tartalmazza.
Intravénás antipentetrazol teszt (Ptz)
A teszthez 45-54 napos, ugyanazon ketrecben egy héten át tartott 24 órán át éheztetett hím CF-1 egereket alkalmazunk. A teszt-vegyület akáciagumival képezett 5%-os diszperzióját orálisan adjuk be. Kezdetben három egér az előzetesen meghatározott halálos dózis (LDS0) egytizedét kapja. Egy óra múlva pentetrazolt intravénásán beadagolunk [70 mg/kg, a konvulzív dózis 100 mg/kg] és 30 másodpercig megfigyeljük az állatok konvulzióval szembeni védettségét. Amennyiben a teszt-vegyület orálisan aktívnak bizonyul, dózisonként 8—8 egeret alkalmazunk. EDSO értéknek azt a dózist tekintjük (mg/kg-ban), amely az állatok 50%-át megvédi a görcsös rángatódzásoktól. Számítás: az EDS 0 értékeket és a 95%-os megbízhatósági határokat Finney DJ. módszere alapján („Probit Analysis” Cambridge University Press, Cambridge, England, 1971) komputer-programmal számítjuk ki.
A fenti módszerrel megvizsgálva kereskedelmi forgalomban levő standard gyógyszerek az alábbi eredményeket adják.
Gyógyszer ED5 0 (95%-os megbízhatósági határ) mg/kg
Chlordiazepoxid 30(20 —50)
Diazepam 1,0(0,69-1,6)
Nátrium-fenobarbital 19 (9,7 —29) 3H-diazepam megkötő képességének meghatározása (3H-Dz)
Patkányagy kortikum fragmenseket készítünk és a megkötési eljárást Mohler és Okada módszerével [Life Science 20,2101 /1977)] végezzük el, azzal az eltéréssel, hogy trisz-puffer helyett Krebs-puffért alkalmazunk. A teszt-vegyületek aktivitását háromszor határozzuk meg. A radioaktivitást folyadékszcintfllá· ciós számlálással mérjük. Az eredményeket ICso Formájában fejezzük ki. IC50 értéknek a 3H-diazepam megkötés 50%-os gátlását előidéző dózist tekintjük (nanomól/1 -ben kifejezve).
Gyógyszer IC5 0
Diazepam 5 0 nm/1
Flunitrazepam 10 nm/1
Flurazepam 15,6 nm/1
194307
I.táblázat
Ptz 3H-Dz LD;0
(I) általános képletű vegyület ED; o icso
(nu-si fnm/1) (mg/kg)
-{2-(4klór-fenil)4-kinolínil]-
-N-etil-4-píperidin -karboxamid 26 90 > 1000
1 -[2-(4klór-feni])4kinolinil]-N JQ-dietil -4-piperidin -karboxamid nincs adat 500 nincs adat
1 -[2-(4-klór-fenil )-6-fluoT-4-kinolinil ]-4-piperidin-karboxamid 15 360 > 1000
1 -[2-{4-klór-fenil)4-kinolinil]-N-metil 4 -piperidin -karbo xamid 9 193 >1000
1 -(2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]· 4-piperidin-karboxamid 24 29,0 > 1000
l-[2-(4-fluor-fenil)4-kinollnil]- > 4-piperidin -karboxamid 100 1,1 > 1000
l-(6-fluor-2-fenil4-kinolinil)4-pi peridin karboxamid 120 3,6 > 1000
N-etil-1 -{6-íluor-2-fenil4kínoIinil)4 -piperidin -karbo xamid 58 20 > 1000
1 -(6-fluor-2 -fenil 4-kinolinil)- > 4 -piperidin karb oxami d 100 130 > 1000
1 -[6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolin il ]4-pi peridin -karboxamid 5 1,0 :> iooo
1 -[6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil ]-N -me til 4-piperidin -karboxamid 13 13 > 1000
N-etil-l -[6-fIuor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil ]4 -piperidin karboxamid 22 3,0 > 1000
1-[2-(4-metil-feni! )4-kin olinil ]4-piperidin -karboxamid 37 1,7 > 1000
1 -[2-(4-bróm-fenil)4-kinoliníl )4-piperidin-karboxamid 41 350 > 1000
1 -[6 -fluor -2 -(4 -metil -fenil)4 -kinolinil ]4-piperidin -karboxamid 88 5,4 > 1000
l-[6-klór-2-(4-metil-feiril)4-kino- > linil]4-piperidin -karboxamid 100 60,0 > 1000
1 -[2-(4-klór-fenil)-6-fluor4-kino- > linil ]-N-metil4-piperidin karb oxamid 300 700 > 1000
1 -[6-klór-2-(4-fluor-fenil )4kinolinil ]4-piperidin karboxamid 29 28,0 > 1000
l-[6-kIór-2 -(4-fIuor-fenil )4 -kíno- linil]-N-metil4-piperidin-karb- oxamid 37 103 > 1000
1 -[6-klór-2-(4-klór-fenil)4kinolinil ]4-piperidin -karboxamid nincs adat 2050 nincs adat
1 -(6-klór-2-fenil4-kinolinil)4-piperidin -karboxamid 50 96,0 > 1000
1 -{6-metil-2-fenil4-kinolinil)4-piperidin karboxamid 90 280 > 1000
1 -[2-(4-fluor-fenil)-6-metil4kino- > linil ]4-piperidin karboxamid 100 340 > 1000
1 -(6-metil-2-(4-metil-fenil)4-kinolinil ]4-piperidin karboxamid nincs adat 290,0 nincs adat
l-[2-(44dór-fenil)-6-metil4-kino- nincs 460/0 nincs linil J-4-piperidin -karboxamid adat adat l-[2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]-N,N- 24 80,0 > 1000
-dimetil 4-piperidin karboxamid
I. táblázat folytatása = a megjelölt vegyületet a megadott érték felett nem vizsgáltuk.
Az (1) általános képietű vegyületek a gyógyászatban megfelelően kikészítve görcsszerű rohamok vagy szorongásos állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Az (1) általános képietű vegyületek napi dózisa általában 10-500 mg, előnyösen 25-200 níg,egy vagy több részletben beadagolva, A fenti dózis-tartomány természetesen a beteg állapotától és az eset összes körülményeitől függ, és mindenkor az orvos előírása határozza meg. Figyelembeveendő természetesen a beteg testtömege, kora és állapota, valamint a gyógyszerre való reagálása is.
Az (1) általános képietű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként parenterális vagy enterális (pl. orális) adagolásra szolgáló szervetlen vagy szerves inért hordozók alkalmazhatók, így pl. víz, zselatin, talkum, keményítő, magnézium-sztearát, gumiarábikum, növényi olajok, poli(alkilén-glikol)-ok, vazelin stb. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió stb.) adagolási formák lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, nedvesítőszereket, puffereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat stb.) is tartalmazhatnak.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
4-(N-etil-karbamoil)-piperidin előállítása (kiindulási anyag)
a) izonikotinsav-metílészter
100 g (0,812 mól) izonikotinsav és 250 ml metanol szuszpenzióját keverés közben 10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 15 perc alatt 125 ml kénsavat csepegtetünk, miközben a hőmérs&letet 20 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 43 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 1 kg jégre öntjük és 235 g nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel és éterrel mossi^, majd kidobjuk. A szűrletet háromszor 300 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 80 g halványsárga olajat kapunk (nyerstermék), kitermelés 65%.
b) N-etil-izonikotinsavamid
2Q 200 ml etanol és 20 ml víz elegyét jégfürdőn való hűtés közben etil-aminnal félórán át telítjük,majd hűtés közben 80 g nyers izonikotinsav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyen 10 percen át etil-amint buborékoltatunk keresztül, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagy25 juk és vákuumban be pároljuk. 82,82 g halványsárga olajat kapunk, amely hűtéskor félig megszilárdul.
c) 4-(N-etil-karbamoil)-piperidin
82/8 g (0351 mól) N-etil-izonikotinsav-amid és 600 ml etanol oldatát 5,0 g platina-oxid jelenlétében 50 °C-on 1,425 mPa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet egy éjjelen át hűlni hagyjuk, majd a katalizátort leszűijük és a szürietet vákuumban be pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. 62/09 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi kiindulási anyagokat állítjuk elő:
a) 4-(N-metil-karbamoil)-piperidin;
b) 4-(N-propil-karbamoil)-piperidin.
3. példa
1-[2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]-N-etil4-piperidin-karbocamid előállítása
a) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin
15,3 g (80 millimól) 4-bróm-klór-benzol és 100 ml éter -25 hC-ra hűtött oldatához 60 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk három részletben, cq miközben a hőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt -5 °C-ra hűtjük, 11,45 g (70 millimól) 4-klór-kinolin 40 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A képződő sárga szuszpenziőt 15 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd további 20 percen át 0-10 c-on keveijük. A reakcióelegyhez 20 ml vizet és 20 g jódot adunk, ezután 20 percen át keveijük és 40 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd újabb 15 percen át keverjük. Az elegyet 10 °C-ra nűtjük és a kiváló szilárd anyagot szüljük. 17,65 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 119—
-122 eC.
194.207
b) 1- [2T4-klór-fenil)-4kinolinil] -4-piperidin-karbonsav-e tilésztcr g (36,4 millimól) 4-k!ór-2-(4-klór-fenil)-kinolin és 20 ml etil-izonipekotát elegyét keverés közben 2 órán át 160 -170 t’-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 200 ml vízzel és 5 ml etanollal hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 5 5 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 124— -126 °C.
c) 1 -[2-{4-klór-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karbonsav g (33 millimól) 1-{2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karbonsav-etilészter, 2,7 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml etanol elegyét gőzfürdőn félórán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:245-247 °C.
d) 1 -[2<4-klór-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karbonil-klorid
8,0 g, az előző bekezdés szerint előállított karbonsav, 24 ml tionil-klorid és 400 ml metilénklorid elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben felveszszük. Sárga szilárd anyag alakjában 8,0 g cím szerinti savkloridot kapunk.
e) 1 -[2-(4-klór-fenil)-4-kinoliniJ J-N-etil 4-piperidin -karboxamid
100 ml, etil-aminnal kb. 10 °C-on telített metilénkloridhoz 2,0 g l-[2-(4-klór-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karbonil-kloridot adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keveijük, majd háromszor 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Fehér tűkristályok alakjában 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 231-233 °C.
4. példa
4-klór-2-(4klór-fenil)kinolin közbenső termék másik előállítási eljárása
a) 2-(4klór-fenil)-4kinolinol
16,52 g (0,1 mól) o-amino-benzoesav-etilészter, 15,46 g (0,1 mól) pklór-acetofenon és 250 ml difenil-éter elegyéhez óvatosan 18,67 g alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 60 °C-ra lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml toluollal mossuk,majd 500 ml 6 n sósav és 50 ml aceton elegyével kétszer kezeljük. A szilárd anyagot minden alkalommal összegyűjtjük. lOOml 6n sósavval, háromszor 100 ml vízzel és kétszer 50 ml acetonnal mossuk. 22,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 327-330 °C.
b) 4 -klór-2 £4 -klór-fenil )-kinoün
21,6 g 2-(4-klór-fcnil)-4-kinolinol és 46 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és óvatosan 750 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyet 146 ml 50%-os nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük és háromszor 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 15 g Florieilen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 19,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
5. példa
-(2 -(4-klór-fenil)4-kinolinil l-N,N-dietil-4-piperidin-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. példa e) lépésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy etil-amin helyett aietil-amínt alkalmazunk. Op.: 155-157 °C (bomlás,etanolból).
6. példa l-[2-(44ílór-fenil)-6-fluor-4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 2-(4-klór-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin
140 g (0,617 mól)4-klór-benzoil-ecetsav-etilészter, 500 ml toluol, 59 ml (0,621 mól) 4-fluor-anilin és 3 g p-toluol-szulfonsav elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot (187 g) 75 ml difenil-éterben oldjuk, az oldatot 500 ml difenil-éterhez adjuk és keverés közben 245 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 40 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd hexánnal hígítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és metilén-kloriddal mossuk. 56 g nyersterméket kapunk, op.: 350 °C felett.
b) 4 -ki ór-2 -(4 -klór -fen i I )-6-fluor -kin olin g (91 millimól) 2-(44dór-fenil)-6-fluor-4-hidroxi-kinolin és 50 ml foszfor-oxi-klorid elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk. 222 g barnás szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-172 °C.
c) 1 -(2-(4-klór-feni])-6-fIuor4-kinolinil]4piperidin-karboxamid
4,4 g (15 millimól) 4-klór-6-fluor-2-(4-klór-fenil)-kinolin, 3,9 g (30 millimól) izonipekotamid és 6 g fenol elegyét oiajfürdőn keverés közben 2 órán át 165-180 c-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk. A kristályosítást kapargatással indítjuk meg. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk. 5,2 g nyersterméket kapunk, op..- 258—260 °C (bomlás). Piridin és víz elegyéből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 259-261 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
7. példa [2 -(4 -klór-fenil)4-kinolin il ]-N-metil 4-piperidin-karboxanűd előállítása
100 ml, metil-aminnal kb. 10 °C-os telített metilénldoridhoz 2,0 g, a 3. példa d) lépése szerint előállított savkloridot adunk keverés közben. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveijük, maid 50 ml vízzel hígítjuk. A képződő szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Csaknem fehér, 250-254 6C-on olvadó tűkristályok alakjában 13 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék etanolos átkristályosítás után 252-254 °Con olvadó fehér tűkristályokat képez.
8. példa
1-(2-(4 -klór-fen il )-4 -kin olin il ]-N -me til -4-piperidin-karboxamid előállítása
a) N-metiNzonipekotamid g (0,147 mól) N-metil-izonikotinamid, 100 ml etanol és 1 2 g platina-oxid elegyét Parr-féle rázatóberendezésben 60 °C-on 0,425 mPa nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, 203 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. OP-: 115-121 °C.
b) 1 -[2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil]-N-metil4-piperidin -karboxamid
5,1 g (21 millimól) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin [a 3/a. példa szerint állítjuk elő], 62 g (42 millimól) N-inetilúzonipekotamid és 10 g fenol elegyét keverés közben olajfürdőn 33 órán át 160 °C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vízzel hígítjuk, A kristályosodást kapargatással indítjuk meg. Az elegyet melegítjük és kevés etanolt adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 7,0 g nyers terméket kapunk,amelyet 150 ml butanolból átkristályosítunk. 4 6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 251-255 dC (bomlás).
9. példa l-[2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karboxamid előállítása
A 8. példában ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4-klór-fenil )-kinolint izonipekotamiddal reagáltatunk, fenolban, 170 °C-on. A kapott cím szerinti vegyület etanolos átkristályosítás után 245—247 °C-on olvad (bomlás).
10. példa {2 -(4 -fluor-fenil )-4 -kin olinil J-4-piperidin -karboxamid előállítása
a) 2-(4-fluor-fenil)-4-kinolin -karbonsav
36,78 g (0,25 mól) izatin és 500 ml etanol oldatához 75 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Néhány perces keverés után szilárd anyag kiválása indul meg. Az elegyhez 35 ml (0286 mól) p-fluor-acetofenont adunk és keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet enyhén lehűlni hagyjuk és 250 ml 3 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel, maid éterrel mossuk és szárítjuk. 50,6 gnyersterméket kapunk, op.: 205 -215 °C. Etanolos átkristályosítás után 383 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 210-213”C (bomlás).
b) 2-(4-fluor-fenil)-4-kin olin karbonil-klorid
163 8 2-(4 fluor-fenil)4-kinolin-karbonsav, 100 ml tionil-klorid és 50 inl toluol elegyét keverés közben 4 órán át visszaíolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és az elegyet ismét bepároljuk, a maradékot toluollal kezeljük és az elegyet Ismét bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk. Sárga szilárd anyag alakjában lóg cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 4-klór-2-(4-fluor-fenil)- kinolin g 2-(4-fluor-fenir)4-kinolin4carbonil-klorid és 0,1 g trisz(trifenil-foszfin)-ródium(l)klorid elegyét olajfürdőn 40 percen át 220-235 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 100 mg szilikagélen átszűrjük és a szilikagélt további metilén-kloriddal mossuk. A szőrieteket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 09 g nyersterméket kapunk, op.: 90—93 °C. Metanolos átkristályosítás után a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintáját kapjuk, op.: 91-93 °C.
d) 1 -[2-(4-fluor-fenil)-4-kinolinil]-4-piperidin-karboxamid
1,44 g 4-klór-2-(4-fluor-fenil)-kinoíin) 1,3 g (10 millimól) izonipekotamid és 3 g fenol elegyét olajfürdőn 166-170 °C-on 43 órán át melegítjük keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éter hozzáadása mellett kapargatással kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A nyerstermék (1,6 g) etanol-víz elegyből történő átkristályosítása után fehér, 218—220 C-on (bomlás) olvadó tűk alakjában 0,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
11. példa
-(6-fluor-2 -fenil -4 kinolin il )-4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 6-fluor-2 -fenil -4-kinolinol
100 g p-fluor-anilin, 160 ml benzoil-ecetsav-etilészter, 200 ml toluol és 4 g p-toluol-szulfonsav elegy'ét keverés közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 15 ml víz összegyűléséig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötét olajat (275 g) 500 ml, 240 °C-ra hevített di fenil-éterbe öntjük. A melegítést 40 perc múlva megszűntetjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és hexánnal hígí’juk, A szilárd anyagot hexánnal és metilén-kloriddal mossuk. 104,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 298-302 °C.
b) 4-klór-6-fluor-2-fenil-kinolin
30,4 g (0,127 mól) 6-fluor-2-fenil-4-kinolinol és 65 ml foszfor-oxi-klorid elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, metilén-kloriddal hígítjuk és jégre öntjük. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (34,8 g) metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűijük. A szürlet bepárlása után 23,7 g chn szerinti vegyületet kapunk. Op.:96-99 °C.
c) I-(2-fenil-6-fluor4-klnolinil}4lúperiúin-karboxamid
4-klór-6-fluor2-fenil-kinolint és izonipekotamidot a 6. példa c) lépésében Ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér prizmák alakjában kapjuk. Op.: 230—233 °C (etanolos átkristályosítás után).
] 2. példa
N-etil-1-(6-fluor-2-fenil4-kinolinil )4-piperidin -karboxamid előáll ítása
a) K6-fluor-2-fenil -3-kin olínil)-4-piperidin -karbonsav-e ül ész tér
9,0 g 4-klór-6-fluor-2-fenil-kinolin [all. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és 18 ml etil-izonipekotát elegyét olajfürdőn keverés közben 160-165 C-on 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, majd etanolt adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot (7,2 g) szűrjük. Fehér, 120 -124 °C-on olvadű prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
b) 1 -(6-fluor-2-feniI4-kinolínil)4-piperidin-karbonsav
6,0 g 1-(6-{luor-2-fenil-4-kinolinil)4-piperidin karbonsav-etil észter és 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét a 3. példa c) lépésében leírt módon reagáltatjuk. Sárga tűkristályok alakjában 5,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 255 -260 °C (bomlás).
c) 1 -(6-fluor-2 -fenil 4-kinolinil)4-piperidin -karboníl-klorid g l-(6-fluor-2-fenil4-kinolinil4-piperidin-karbonsav, 12 ml tionil-klorid és 100 ml metilén-klorid elegyét egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. Sárga szilárd anyag alakjában 42 g cfm szerinti vegyületet kapunk, op.: 243 -245 °C.
d) N-etil-1 -(6-fluor-2-fenil4-kinolini1}4-piperidin-karboxamid
A 3. példa e) lépésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy l-(6-fluor-2-fenil4-kinolinil)-4-piperidin -karbonil-kloridot etil-aminnal reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet krémszínű tűkristályok alakjában kapjuk. Op,: 225-227 °C (bomlás; metanolos átkristályosítás után).
13. példa l-(6-fluor-2-fenil-4-kinolinil)-N-propil-4-piperidin-karboxamid előállítása
A 3. példa e) lépésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 1 -(6-fluor-2-fenil4-kinolinil)4-piperidin-karbonil-kloridot és propil-amint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér tűkristályok alakjában kapjuk, op.: 196-198 °C (bomlás; metanolos átkristályosítás után).
14. példa l-[6-íluor-2-í4-fluor-feníl)4-klnolinil]4-plperidin-karbodamix előállítása
a) 6-fluor-4-hidroxi -kinolin
216 ml etoxi-metílén-malonsav-dietilészter, 95 ml
4-fluor-anilin és 800 ml difenil-éter elegyét keverés közben lassan 185 °C-ra melegítjük, miközben a képződő etanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet másfél órán át 245 °C-on melegítjük, összesen 105 ml etanolt gyűltünk össze. A reakcióelegyet 60 °C-ra hagyjuk lehűlni és 250 ml hexánt adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk, a kiváló terméket szűrjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 223 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk,op.: 305-309 °C.
A fenti szilárd anyag, 600 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldat és 250 ml víz elegyét keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A forró barna zavaros elegyhez lassan 600 nű 3 π sósavat adunk. A kiváló 6-fluor4-hidroxi-kinolin-3-karbonsavat a lehűtött reakcióelegybői kiszűrjük.
A fenti nedves szilárd anyag és 600 ml difenil-éter elegyét lassan 250 °C-ra melegítjük, miközben a vizet kidesztilláljuk. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 100 °C-ra hagyjuk hűlni. Ezután 500 ml hexánt adunk hozzá és 1 órán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük és hexánnal mossuk. 144 g 6-fluor4-hidroxi-kinolint kapunk. Op.: 209-212 °C.
b) 4-klór-6-fluor-kinolin g (0,319 mól) 6-fluor4-hidroxi-kinolin és 100 ml foszfor-oxi-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén•kloridban felvesszük, a szuszpenziót jegesvízbe öntjük és 3 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. 27,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 71-74 “C.
c) 4-klór-6-fluor-2-(4-fluor-fenil )-kinolin
4,37 g (25 millimól) 1-bróm-4-fluor-benzol és 35 ml éter 10 °C-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk részletekben, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 15 percen át 0 °C alatti hőmérsékleten keverjük. Eután 3,63 g (20 millimól)4-klór-6-fluor-kinolin és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. A sötétszínű oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml vizet, 5 g jódot és 10 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 10 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük. 28 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-133 °C.
d) 2-[6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kirfolinil]4-plperidin-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-6-fluor-2-(4-fluor-fenil)-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő, Op.; 244-246 ”C (bomlás; etanolból).
15. példa
-]6-fluor-2-(4-fluor-fenil)4-kinolinil ]-N-rnetil -piperidin -karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében Ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-6-fluor-2-(4-fluor-fenil)-ldnolin [a 14. példa c) lépése szerinti eljárással állítjuk elő] és N-metil-izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér prizmák 256-259 °C-on olvadnak (acetonitriles átkristályosítás után).
16. példa
N-etil-l-[6-lluor-2-(4-fluor-fenil)-4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid előállítása
A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 1- [6-fluor-2-(4-fluor-fenil)-4-kinolinil] -4-piperidin-karbonil-kloridot [előállítását lásd 12. példa c) lépés] etil-aminnal reagáltatunk. A fehér prizmák etanolos átkristályosítás után 236-239 °C-on olvadnak.
17. példa
-[2 -(4 -metil -fenil )4 -kin olinil ] 4 -piperidin -karboxamid előállítása
a) 4 -klór-2 <4 -inetil -fen il )-kinolin
4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 75 ml éter 5 °C-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk az elegyet 10 percen át 5 °C-on, majd 10 percen keresztül 30 °C-on keveijük és utána -20 °C-ra hűtjük.Ezután 3,4 g (20 millimól) 4-klór-kinolin 15 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 10 ml vizet, 6 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 20 perc múlva elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel három részletben extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, csaknem fehér, 75—77 °C-on olvadó tűkristályok alakjában.
b) l-[2-(4-metil-fenil)4-kinolinil]4-pÍperidÍn-kaiboxamid
A 3. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4-metil-fenil)-kinolint izonipekotamiddal reagáltatunk. A cím szerinti vegyület acetonitriles átkristályosítás után 230-232 °C-on olvad.
18. példa l-[2-(4-bróm-fenil)4-kin olinil ]4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 2-(4-bróm-fenil)4-kinolin-karbonsav
29,4 g izatin, 47,8 g p-bróm-acetofenon, 60 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat és 400 ml etanol elegyét a 10, példa a) lépése szerinti eljárással analóg módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Átkristályosítás nélkül csaknem fehér, 238 - 240 “C-on (bomlás) olvadó prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
b) 2-(4-bróm-fen il )4 4dn olin -karbonil -klorid g 2-(4-bróm-fenil)4-kínolin-karbonsavat a 10. példa b) lépésében leírt módon tionil-kloriddal reagáltatunk. 16 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 139-142 °C (bomlás), sárga prizmák.
c) 2-(4-bróm-fenil)-4-klór-kinolin g 2-(4-bróm-fenil)4-kinolin-karbonil-kloridot a
10. példa c) lépésében leírt módon trisz(trifenil-foszfin)-ródium(I)kloriddal kezelünk. 22 g cím szerinti vegyületet kapunk (op.: 115-117 °C, bomlás),a metil én -kJ őri dós oldat alumínium-oxidon történő átszűrése útján.
d) í-[2-(4-bróm-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 10. példa d) lépésében leírt módon, 2-(4-bróm-fenil)4-klór-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér tűkristáíyok etanolos átkristályosítás után 247-249 °C-on olvadnak (bomlás).
19. példa l-[6-fluor-2-(4-metil-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 4-klór-6-fluor-2-(4-metil-fenH)-kinolin
4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 75 ml éter 5 °C-ra hűtött oldatához 10 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 5 °C-on 10 percen át, majd 30 °C-on 10 percen keresztül keveijük és utána -20 °C-ra hűtjük. Ezután 3,62 g (20 millimól) 4-klór-6-fluor-kinolin [a 14. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és 20 ml éter oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet —20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves réteget 20 perces keverés után elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5 3 g halványnarancsszínű olaj alakjában kapjuk a nyers cím szerinti vegyületet.
b) 1 -[6-fluor-2-(4-metil-fenil)4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4-klór-6-fluor-2-(4-metil-fenil)-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A fehér tűkristályok piridines átkristályosítás után 246-249 °C-on (bomlás) olvadnak.
20. példa
-[6-klór-2 -(4-metil -fenil)4-kin olinil ]4-piperidin -karboxamid előállítása
a) 6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolin-karbonsav 19,15 g 5-klórázatin és 200 ml etanol szuszpenziójához 30 ml 10 π nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyhez 16 ml (0,12 mól) p-metil-acetofenont adunk, a reakcióelegyet keverés közben 32 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 ml vízzel hígítjuk. A cím szerinti karbonsavat ecetsav hozzáadásával csapjuk ki. A cserszínű szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk. Cserszínű szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet (31,6 g).
b) 6-klór-2-(4-inetil-feniI)-4-kinolin-karbonü-klorid
28,4 g 6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolin-karbonsav,
100 ml tionil-klorid és 200 ml toluol elegyét keverés közben másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toulollal kezeljük és vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 300 ml heptánból kristályosítjuk. 17,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga szilárd anyag alakjában.
194 207
c) 4,6-diklór-2-(4-metil -femlj-kinolin g 6-klór-2-(4-metil-fenil)4-kinolin-karboni]-klorid és 0,2 g trisz(lrifenil-foszfin)-ródiun](l)klorid elegyét olajfürdőn 180-200 °C-on 40 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat 75 g alumíniutn-oxidon átszűrjük és az alumínium-oxidot további rnenynyiségű metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 03 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk,op.: 123—125 T.
d) 1 -[6klór-2-(4-metil-fenil)4-kÍnolinil]4-piperidin-karboxamid
2,02 g (7 millimól) 4,6-diklór-2-(4-metil-fenil)-kinolin, 1,6 g (12 millimól) izonipekotamid, 5 £ fenol, kevés nátrium-jodid és rézpor elegyét 160 C-on 4 órán át keverés közben melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Etil-acetát és éter hozzáadásával a kristályosodást megindítjuk. 2,7 g nedves nyersterméket kapunk (op.: 260—265 °C). Etanolos átkristályosítás után 265-267 °C-on olvadó (bomlás) fehér tűkristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
21. példa
-[2 -(4-klór-fen il )-6-fl uor-4 -kin olin il ]-N-metil-4-pi peridin-karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-2-(4-klór-fenil)-6-fluor-kinolin [a 6. példa b) lépése szerint állítjuk elő] és N-metil-izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. A színtelen kristályok 270-282 °C-on olvadnak (bomlás; piperidines átkristályosítás után).
22. példa
-[6-klór-2 -(4 -fi uor-fenil)-4-kinolinil ]4 -piperidin-karboxamid előállítása
a) ó-klór-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilészter
216 g etoxi-metilén-malonsav-dietilészter, 127,6 g p-klór-anilin és 800 ml difenil-éter elegyét 15 percen át 150-160 °C-on melegítjük, majd 20 percen keresztül 245 °C-on hevítjük. Lehűlés után a kiváló csapadékot szüljük, vízzel és hexánnal mossuk. 245 g nyers, nedves szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a hidrolízishez közvetlenül felhasználunk.
b) 6-klór-4hidroxi-kinolin
A ó-klór-4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav-etilésztert a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon alakítjuk tovább. A cím szeriti vegyület etanolos átkristályosítás után 265-268 °C-on olvad.
c) 4,6-diklór-kinolin
93,6 g 6-klór4-hidroxi4dnolin és 200 ml foszfor-oxl-klorid elegyét a 4. példa b) lépésében leírt módon reagáltatjuk. Fehér tűk alakjában 63,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 101-104 °C.
e) 4,6-diklór-2-(4-fluor-fenil)-kÍnolin ml (50 millimól) l-bróm-4-fluor-benzol és 70 ml éter -40 °C-ra hűtött oldatához 21 ml 2,4 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -15 °C alatt tartjuk. Az elegyet 15 percen át -15 °C-on keverjük. Ezután 7,42 g (40 millimól) 4,6-diklór-kinolin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt
0°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 10 ml vizet, 10,16 g (40 millimól) jódot és 15 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 perces keverés után 5 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. 5,7 g cím szerinti nyersterméket kapunk, op.: 150-156 C.
e) l-[6-kIór-2-(4-fluor-fenil)4kinoliniI]4-piperidin-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon,4,6-diklór-2-(4-fluor-fenil)kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Etanolos átkristályosítás után 250-252 °Con (bomlás) olvadó fehér tűkristályokat kapunk.
23. példa
- [6-kl ór-2 -(4 -fl uor-fenil)4 -kin olin il ]-N-metil4-piperidin -karboxamid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4,6-diklór-2-(4fluor-fenil)-kinolin (a 22. példa szerint állítjuk elő) és N-metií-izonipekotamid reakciójával állítjuk elő. Piridin-víz elegyböl történő átkristályosítás után 260-265 °C-on olvadó (bomlás) csaknem fehér tűkristályokat kapunk.
24. példa l-[6-klór-2-(4’klór-fenil)4-kinolidínilj4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 4,6-diklór-2-(4-klór-fenil)-kinolin .
4,78 g (25 millimól) l-bróm4-klór-benzol és 40 ml éter oldatát —10 °C-ra hűtjük, majd 15 ml 2,4 mólos hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C alatt tartjuk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keveijük. Ezután 3,96 g (20 millimól) 4,6-diklór-kinolin [a 22. példa c) lépése szerint állítjuk elő] és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 25 percen át 0 °C-on keveijük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 50 ml 3 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot 10 perces keverés után 5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 623 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.:204-208 6C.
b) 1 -[6-klór-2-(4-klór-fenil)4-kinolinll]4-plperidin-karboxamid
3,1 g 4,6-diklór-2-(44dór-fenil)kinolin, 236 g (20 millimól) izinipekotamid és 10 g fenol elegyét olaifürdőn 4 órán át 160-170 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígltjuk, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éter hozzáadásával kapargatás közben kristályosítjuk. A szilárd anyagot szüljük, éterrel mossuk. 2,45 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. Etanolos átkristályosítás után csaknem fehér, 272-275 °C-on olvadó prizmákat nyerünk.
-101
25. példa
-(6-kl ór-2 -fenil -4 -kinolinil)-4-piperidin -karboxamid előállítása
a) 6-klór-2-fenil4-kinolinol
100 g p-klór-anilint és 1385 ml benzoilecetsav-etilésztert a 6. példa a) lépésében ismertetett módon reagáltatunk. 115,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 350 °C felett.
b) 4,6-dikl ór-2 -fenil -kin olin
25,6 g ó-klór-2-fenil 4-kinolin olt és 50 ml foszfor -oxi-kloridot a 6. példa b) lépése szerint reagáltatunk. 24,86 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116°C.
c) . l-(6-klór-2-fenil4-ldnolinil)4-piperidin-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa c. lépésében ismertetett eljárással analóg módon, 4,6-diklór-2-fenil-kinolin és izonipekotamid reakciójával állítjuk elő, Etanolos átkristályosítás után 253—255 °C-on (bomlás) olvadó fehér tűkristályokat kapunk.
26. példa l-(6-metil-2-fenil-4-kínoIinil)-4-piperidin-karboxamid előállítása
a) 4-klór-6-metil-2-fenil-kinolin
A 6. példában ismertetett eljárással analóg módon p-toluidint és benzoil-ecetsav-etilésztert reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet világosszínű, 90-93 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában kapjuk.
b) 1 -(6-metil -2 -fenil -4-kinolinil )-4-piperidin-karboxamid
A 6. példa c) lépésében ismertetett eljárással analóg módon 4-klór-ó-metil-2-fenil-kinoíint és izonipekotamidot reagáltatunk. Piridines átkristályosítás után 245—247 °C-on (bomlás) olvadó fehér szilárd anyagot kapunk.
27. példa
1-(2-(4 -fluo r-fenil )-6-metil -4 -kinoliníl j-4 -piperidin-karboxamid előállítása
a) 4-klór-ó-metil-kinolin
A cím szerinti vegyületet a 14. példában ismertetett eljárással analóg módon, a 4-klór-6-íluor-kinolin előállítására megadott módszerrel állítjuk elő. Kiindulási anyagként p-toluidint és etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert alkalmazunk. A szilárd anyag47-51 °Con olvad.
b ) 4-kIór-2-(4-fluor-feníl)-6-metil-kinolin
A cím szerinti vegyületet a 22. példában a 4,6-diklór-2-(4-fiuor-fenil)-kinoiin készítőére megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. Kiindulási anyagként 35 ml l-bróm-4-fluor-benzolt és 4,3 g 4klór-6-metil-kinolint alkalmazunk. 2 g fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 93-95 °C, a metilén-kloridos oldat szilikagél-gyertyán történő átszflrése után.
c) l-[2-(4-fluor-fenil)-6-metil4kinolinÍl]4-piperidin-karó xa mid
JO g 4-klór-2-(4-fluor-fenil)-6-metil-kÍnolin, 1 88 g (10 millimól) izonipekotamid és 4 g fenol elegyét olajfürdőn 160—170 °C-on 2 órán át keverés közben melegíti ük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A Kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással Indítjuk meg. A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 19 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 264-271 °C (bomlás). Piridines átkristályosítás után csaknem fehér, 275-277 °C-on (bomlás) olvadó prizmákat kapunk.
28. példa
-{6-metil -2 -(4-metil -fenil )4-kinolinil]4piperidin karboxamid előállítása
a) 4klór-6-metil-2-(4-metil-fenil)kínolin
4,3 g (25 millimól) p-bróm-toluol és 50 ml éter 5 QC-ra hűtött oldatához 15 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet 10 percen át 5 °C-on, majd 10 percen keresztül 30 °C-on keverjük, végül -20 °C-ra hűtjük. Ezután 4,0 g (22 millimól) 4-klór-6-metil-kinolin (a 27. példa szerint állítjuk elő) és 20 ml éter oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 10 ml vizet, 5 g jódot és 60 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist 20 perces keverés után elválasztjuk, a vizes réteget azonos térfogatú éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olaj alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott olajat metilénkloridban oldjuk és az oldatot alumínium-oxid gyertyán átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 3,22 g, 40—50 °C-on olvadó cím szeirinti vegyületet kapunk.
b) 1 -[6-metil-2-(4-metil-fenil)-4-kinoÍinil]-4-piperidinbarboxamid
3,2 g 4-klór-6-metil-2-(4-metil-fenil)-kinolin, 3,06 g (24 millimól) izonipekotamid és 6 g fenol elegyét olajfürdőn keverés közben 4 órán át 160 °Con keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással indítjuk be. A szilárd anyagot szűijük, éterrel mossuk. 3,18 g nyersterméket kapunk; n-butanolos átkristályosítás után csaknem fehér, 242-244 °C-on olvadó (bomlás) prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
29. példa l-[2-(4-klór-fenil)-6-metil4kinolinil ]4piperidin-karboxamid előállítása
a) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-6-metil-k!nö1in
A cím szerinti vegyületet all. példában ismertetett eljárással analóg módon, p-toluidin és p-klór-benzoil-ecetsav-etilészter reakciójával állítjuk elő. Op.: 136-138 °C.
b) 1 [2-(4-któr-fenil)-6-metíl-4-kinolinÍl]4-piperidin-karboxamid g (35 millimól) 4-klór-2-(4-klór-fenil)-6-metil-kinolin, 8 9 g (70 millimól) izonipekotamid és 20 g fenol elegyét olajfürdőn 165—170 °C-on 35 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kristályosodást etanol hozzáadásával és kapargatással indítjuk be, A szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. 119 g nyersterméket kapunk. Piridines átkristályosítás után csaknem fehér,261-265 °Con olvadó (bomlás) prizmákat kapunk.
-111
30. példa
Eljárás
1-(2-(4 klór-fenil)4-kinolinil]-N ,Ν-dimetil4-piperidin-karboxamid előállítása
A 3. példa c) lépésében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulni anyagként etü-amin helyett dimetil-amint alkalmazunk. A cím szerinti vegyület etanolos kristályosítás után 157 -195 °C-on olvad (bomlás).
.példa
Ebben a példában (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. Hatóanyagként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:
1- [2-(4-klór-fenil)4-kinolinil] -N-etil4-piperidin-karboxamid;
1- [2<4-kíór-feniI)-6-fluor4kinolinil] 4-piperidin-karboxamid;
- [2-(4-klór-fenil )4-kinolinil] -N-metil4-piperidin-karboxamid és
1- [2-(4klór-fenil)4kinolinil] 4-piperidin-karboxamid·
a) Tabletták készítése közvetlen préseléssel
1. Az 1-5. sz. komponenseket megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd vízzel granuláljuk, kemencében egy éjjelen át szárítjuk és megőröljük.
2. A 6. sz. komponenst hozzákeverjük és megfelelő szerszámon préseljük.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Komponens Mennyiség, mg/tabletta
    0) általános képletű hatóanyag 1.0 5,0 10,0 50,0 Laktóz, vízmentes 127,0 1425 182,0 206,0 Mikrokristályos cellulóz 40,0 50,0 60,0 80,0 Módosított keményítő 10,0, 125 15,0 20,0 Kukoricakeményítő 20,0 25,0 30,0 40,0 Magn ézium-sztearát 2,0 25 3,0 4,0 Össztömeg: 200,0 2375 300,0 400,0
    b) Kapszulák készítése
    Komponens
    1. (I) általános képletű hatóanyag
  2. 2. Laktóz
  3. 3. Kukoricakeményítő
  4. 4. Magnézium-sztearát
  5. 5. Talkum Össztömeg:
    Mennyiség, mg/kapszula
    1,0 5,0 10,0 50,0
    149,0 1825 215,0 250,0 40,0 50,0 60,0 80,0
    2,0 25 3,0 4,0
    8,0 10,0 12,0 16,0 200,0 250,0 300,0 400,0
    1. Eljárás (I) általános képletű 4-piridino-2-fenfl-kínolin -származékok előállítására (mely képletben
    R1 és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R3 és R4 jelentése kiilön-külön hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű), azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű 4-halogén-2-fenil-kinolin-származékot (ahol R3 és R4 jelentése a fent megadott és X halogénatomot képvisel) valamely (III) általános képletű izonipekotamidda! reagáltatunk (mely képletben R1 és R‘ jelentése a fent megadott), vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyület (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport) valamely (V) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R1 és R? jelentése a fent megadott).
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 és R2 helyén hidrogénatomot, metil-vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) vagy (V) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén klóratomot, brómatomot, metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-[2-(4-klór-fenil)-4-kinolinil]-N-etil4-piperidin-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan 01)-(V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R‘ jelentése etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom, R4 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése az 1 .igénypontban megadott:
    c) Tabletták készítése nedves granulálási eljárással
    Komponens Mennyiség, mg/tabletta
    1. (I) általános képletű hatóanyag 1,0 5 0 100 50,0 2. Laktóz 195,0 230,0 264,0 263,0 3. Előzselatinált keményítő 125 150 175 20,0 4. Kukoricakeményítő 25,0 30 0 35,0 40,0 5. Módosított keményítő 125 150 175 20,0 6. Magnézium-eztearát 4j0 50 60 7,0 Össztömeg: 2500 3000 3500 4000
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-[2-(4-klór-fenil)-6-fluor4-kinolinil]4-piperidin-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IÍ)-(V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom, R4 jelentése fluoratom és X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott,
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-(-(4-klór-fenil)4-kinolinil]-N-metiJ4-piperidin-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II)-(V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratoin, R4 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2-(4-klór-fe12
    -121 nll)-4-kinolinill-4piperidin-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan 01)-(V) általános képlető vegyüieteket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 jelentése hidro- g génatom, R3 jelentése klóratom, R4 jelentése hidrogénatom és X és Y jelentése az 1 .igénypontban megadott.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen görcsös rángatódzások és/vagy szorongásos állapotok kezelésére felhasználható készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított 0) általános képletü vegyületet (a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott), mint hatóanyagot, inért, nem toxikus, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU852742A 1984-07-18 1985-07-17 Process for preparing 4-piperidino-2-phenylquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising the same HU194207B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/631,971 US4560692A (en) 1984-07-18 1984-07-18 4-Piperidino-2-phenylquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38333A HUT38333A (en) 1986-05-28
HU194207B true HU194207B (en) 1988-01-28

Family

ID=24533539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852742A HU194207B (en) 1984-07-18 1985-07-17 Process for preparing 4-piperidino-2-phenylquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4560692A (hu)
EP (1) EP0168812A1 (hu)
JP (1) JPS6136283A (hu)
KR (1) KR860001097A (hu)
AU (1) AU4508085A (hu)
CS (1) CS252830B2 (hu)
DK (1) DK326085A (hu)
ES (2) ES8609302A1 (hu)
FI (1) FI852790L (hu)
GR (1) GR851761B (hu)
HU (1) HU194207B (hu)
IL (1) IL75825A0 (hu)
MC (1) MC1691A1 (hu)
NO (1) NO852854L (hu)
PH (1) PH21022A (hu)
PT (1) PT80824B (hu)
ZA (1) ZA854718B (hu)
ZW (1) ZW11785A1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3800868A1 (de) * 1988-01-14 1989-07-27 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung von bradycardien und bradyarrhythmien
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US6103903A (en) 1998-02-26 2000-08-15 Neurogen Corporation 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
US6166203A (en) * 1998-02-26 2000-12-26 Neurogen Corporation Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
US6440995B1 (en) 1999-10-01 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Quinolin-4-yl derivatives
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
DE60144322D1 (de) 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
US7825389B2 (en) 2007-12-04 2010-11-02 Tel Epion Inc. Method and apparatus for controlling a gas cluster ion beam formed from a gas mixture
JP2016519091A (ja) 2013-03-18 2016-06-30 ジェノシアンス ファルマ 新規抗がん剤としてのキノリン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1510009A (fr) * 1966-12-02 1968-01-19 Dérivés de l'amino-4 quinoléine
PT66682B (pt) * 1976-06-18 1978-11-15 Ind Biolog Francaise /(quinolyl-4)-propyl-1/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments /(quinolyl-4)-propyl/-4 piperidines leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL75825A0 (en) 1985-11-29
MC1691A1 (fr) 1986-07-18
ES8705421A1 (es) 1987-05-01
ZW11785A1 (en) 1986-02-12
CS252830B2 (en) 1987-10-15
AU4508085A (en) 1986-01-23
ES8609302A1 (es) 1986-09-01
JPS6136283A (ja) 1986-02-20
PT80824A (en) 1985-08-01
DK326085A (da) 1986-01-19
ZA854718B (en) 1986-03-26
CS527485A2 (en) 1987-03-12
ES545298A0 (es) 1986-09-01
DK326085D0 (da) 1985-07-17
KR860001097A (ko) 1986-02-22
GR851761B (hu) 1985-11-26
FI852790A0 (fi) 1985-07-16
FI852790L (fi) 1986-01-19
HUT38333A (en) 1986-05-28
NO852854L (no) 1986-01-20
EP0168812A1 (de) 1986-01-22
PT80824B (en) 1987-05-27
ES552402A0 (es) 1987-05-01
US4560692A (en) 1985-12-24
PH21022A (en) 1987-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4727066A (en) Esters of 1,4-dihydropyridines and medicaments containing the same
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
DE3031767C3 (de) Chinolincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69918687T2 (de) 4-Phenylpiperidine zur Behandlung von pruritischen Hauterkrankungen
HU187329B (en) Process for peparing %-/1-piperidyl-alkyl/-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-one derivatives
US5314896A (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JPS58167569A (ja) 新規ジヒドロピリジン化合物とそれからなる抗阻血、抗高圧剤
HU194207B (en) Process for preparing 4-piperidino-2-phenylquinoline derivatives and pharmaceuticals comprising the same
HU191745B (en) Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds
IE904165A1 (en) Heterocyclic derivatives, their preparation and medicinal¹products containing them
HU190989B (en) Process for preparing dioxanyl-methyl-piperidine derivatives
AU658905B2 (en) Methanoanthracenes having antidopaminergic activity
JPH06211839A (ja) 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
HU204813B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
JPS6287585A (ja) Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類
US4306065A (en) 2-Aryl-4-substituted quinazolines
JP3385318B2 (ja) キノリン−４−イル誘導体ｉｉ
JP3533361B2 (ja) 新規な置換ピリジン又はピペリジン化合物、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
US4007191A (en) 2-(Piperidinyl or tetrahydropyridinyl)-alkyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-benz(DE)isoquinolin-1-ones
US4411904A (en) Diphenylpropanamines, compositions thereof and use thereof
JPH02152963A (ja) ４―フェニル―４―〔ｎ―（フェニル）アミド〕ピペリジン誘導体及びこの誘導体を含む製剤組成物
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US4076821A (en) 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof