NO852854L

NO852854L - Fenylkinolinderivater.

Info

Publication number: NO852854L
Application number: NO852854A
Authority: NO
Inventors: George Francis Field; William Joseph Zally
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-07-18
Filing date: 1985-07-17
Publication date: 1986-01-20
Also published as: IL75825A0; MC1691A1; ES8705421A1; ZW11785A1; CS252830B2; AU4508085A; ES8609302A1; JPS6136283A; PT80824A; HU194207B; DK326085A; ZA854718B; CS527485A2; ES545298A0; DK326085D0; KR860001097A; GR851761B; FI852790A0; FI852790L; HUT38333A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 4-amino-2-fenylkino-liner med den generelle formel

hvor R 1 og R 2 enkeltvis betyr hydrogen eller lavere-alkyl og R<3>og R<4>enkeltvis betyr hydrogen, halogen eller lavere-alkyl, med det forbehold at R 3 og R 4 ikke begge kan være hydrogen.

Her betyr uttrykket "lavere-alkyl" både rettkjedede og forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 8, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl,

tertiærbutyl og lignende. Slik det her er brukt betyr uttrykket "lavere-alkoksy" alkyletergrupper hvori alkylgruppen er som ovenfor definert. Uttrykket "halogen" betyr halogen-atomene fluor, klor, brom og jod.

Innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er spesielt

foretrukne lavere-alkylgrupper metyl og etyl.

R 3 er fortrinnsvis klor, brom, metyl eller etyl. Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er: 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-etyl-4-piperidin-karboksamid,

1-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid,

1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl-4-piperidin-karboksamid og

1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

4-amino-2-fenylkinoliner med formel I kan fremstilles ved

en fremgangsmåte hvor man

a) omsetter et 4-halogen-2-fenylkinolin med<*>den generelle formel

hvor R 3 og R 4 har ovenfor angitte betydninger og X betyr et halogenatom,

med et isonipekotamid med den generelle formel

1 2 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R 3 og R 4 har ovenfor angitte betydninger og Y betyr

halogen, hydroksy eller lavere-alkoksy,

med et amin med den generelle formel

NHR<1>R<2>

1 2

hvor R og R har ovenfor angitte betydning.

Omsetningen av et 4-halogen-2-fenylkinolin med formel II med et isonipekotamid med formel III, som enten er en kjent forbindelse eller lett kan fremstilles ved kjente metoder, ifølge fremgangsmåtevariant (a) kan utføres på kjent måte, enten med eller uten et løsningsmiddel. Når slike brukes vil passende løsningmidler være alkanoler, fenoler eller andre løsningsmidler som er kjent for å være anvendelige for nukleo-file substitusjonsreaksjoner så som dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd og heksametylfosforamid. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur i området mellom ca. 70° og 200°C, fortrinnsvis ved ca. 150°C. Spesielt foretrukne løsningsmidler er fenol og etanol. Når intet løsningsmiddel brukes kan alternativt kinolinet med formel II omsettes med et overskudd av isonipekotamid. Denne reaksjonen finner sted ved en temperatur i området mellom ca. 100° og 180°C.

Omsetningen av et syrehalogenid med formel IV, d.v.s. en forbindelse med formel IV hvor Y betyr halogen, med et amin med formel V, som enten er en kjent forbindelse eller lett kan fremstilles ved kjente metoder ifølge fremgangsmåtevariant (b) kan utføres i inerte løsningsmidler så som klorerte hydrokarboner, etere eller hydrokarboner, f.eks. etylenklorid, tetrahydrofuran eller toluen, ved en temperatur i området mellom ca. 0° og 100°C, fortrinnsvis ca. 20°C.

Standard metoder for overføring av estere eller syrer i amider kan brukes for å overføre forbindelser med formel IV hvor Y betyr hydroksy eller lavere-alkoksy i forbindelser med formel I. For eksempel gir behandling av en blanding av en syre med formel IV eller et amin med formel V så som etylamin i et inert løsningsmiddel med et dehydratiseringsmiddel så som dicykloheksykarbodiimid, et amid med formel I.

4-halogen-2-fenylkinolin med formel II, hvorav mange er nye, kan fremstilles ved flere fremgangsmåter.

Således kan f.eks. forbindelser med formel II hvor X er klor fremstilles som illustrert i reaksjonsskjerna 1 vist nedenunder, hvori R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning.

Kondensasjonen av det substituerte anilin med formel VI, som er en kjent forbindelse eller lett kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter med etyletoksymetylenmalonat utføres på kjent måte ved å oppvarme en blanding av forbindelsene,

enten rene eller i et løsningsmiddel så som difenyleter eller toluen, ved en temperatur på ca. 120°C. Den resulterende forbindelsen med formel VII ringsluttes deretter på vanlig måte, f.eks. ved oppvarming til en temperatur på ca. 200 til 250°C i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel så som difenyleter.

Det resulterende kinolin med formel VIII kan deretter dekarboksyleres på vanlig måte ved først å hydrolysere esteren med en base så som vandig natriumhydroksyd, ved en temperatur på f.eks. 100°C, og deretter oppvarme den resulterende syre til en temperatur på ca. 250°C, enten i et inert organisk løsningsmiddel så som difenyleter eller uten løsningsmiddel.

Det resulterende 4-hydroksykinolin med formel IX be-handles så på kjent måte med et kloreringsmiddel så som fosforoksyklorid og gir et 4-klorkinolin med formel X.

Til slutt omsettes 4-klorkinolinet med formel X på kjent måte med en fenyllitiumforbindelse med formel XI og gir detønskede 4-klor-2-fenylkinolin med formel II. Denne reaksjon kan f.eks. utføres i et inert løsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området mellom ca.

-80°C og 20°C og under en inert atmosfære.

Reaksjonsskjerna 2 vist nedenunder illustrerer en annen vei til de ønskede utgangsmaterialer med formel II. Igjen

3 4

har R og R som brukes i dette skjema samme betydning som angitt ovenfor.

Både benzoyleddiksyreetylesteren med formel XII og det substituerte anilin med formel XIII er kjente forbindelser eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente metoder.

Omsetningen av forbindelsene med formel XII og XIII ut-føres på kjent måte, hvilket består i først å kondensere de to forbindelser i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel så som toluen eller en svak syre så som p-toluensulfonsyre under tilbakeløp. Produktet konsentreres i vakuum og ringsluttes deretter ved oppvarming ved en temperatur mellom ca. 200° og 260°C i et inert organisk løsningsmiddel så som difenyleter og gir 4-hydroksy-2-fenylkinolin med formel XIV.

Omsetningen av kinolinet med formel XIV med et halogeneringsmiddel så som fosforoksyklorid eller fosfortribromid ved tilbakeløpstemperatur, eventuelt i et inert organisk løsningsmiddel så som difenyleter, gir det ønskede utgangsmateriale med formel II.

Ennå en annen fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialer med formel II er vist i reaksjonsskjema 3 neden-3 4

under, hvori R og R har den ovenfor angitte betydning og

5

R betyr lavere-alkyl.

Både antranilsyreesteren med formel XV og det substituerte acetofenon med formel XVI er kjente forbindelser og kan lett fremstilles ved bruk av kjente metoder.

Denne syntetiske fremgangsmåte innbefatter først konden-sasjon av forbindelsene med formel XV og XVI i nærvær av en Lewis-syre så som aluminiumklorid i et høytkokende løs-ningsmiddel så som difenyleter ved tilbakeløpstemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel XIV. Videre omsetning til den ønskede forbindelse med formel II utføres ved å behandle forbindelsen med formel XIV på en måte som er beskrevet i forbindelse med reaksjonsskjema 2.

En siste fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel II er illustrert i reaksjonsskjema 4 som er vist nedenunder, hvori R 3 , R 4 og X har den ovenfor angitte betydning .

Både det substituerte isatin med formel XVII og det substituerte acetofenon med formel XIX er enten kjente forbindelser, eller kan lett fremstilles ved bruk av kjente fremgangsmåter .

Overføringen av et isatin med formel XVII i en forbindelse med formel XVIII forløper på vanlig måte og består i å behandle det substituerte isatin med en base så som f.eks. natriumhydroksyd i etanol.

Kondensasjonen av forbindelsen med formel XVIII med acto-fenonet med formel XIX er også en vanlig reaksjon som kan ut-føres ved å oppvarme de to reaktanter ved tilbakeløp i et løsningsmiddel så som etanol i nærvær av en base så som natriumhydroksyd .

Overføringen av syren med formel XX i syrehalogenidet med formel XXI er vanlig og utføres ved behandling av syren med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid eller fosfortribromid under tilbakeløp i et inert organisk løsningsmiddel så som toluen.

Til slutt overføres syrehalogenidet med formel XXI igjen

i det ønskede 4-halogen-2-fenylkinolin med formel II ved de-karbonylering ved bruk av et standard reagens så som f.eks.

en rodiumkatalysator ved en høyere temperatur.

Utgangsmaterialer med formel IV er nye og utgjør en del av foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved først å omsette en forbindelse med formel II ovenfor med et isonipeko-tinsyrederivat med den generelle formel

hvor R betyr lavere-alkyl, hvilket gir en forbindelse med formel IV hvori Y betyr lavere-alkoksy, d.v.s. en forbindelse med den generelle formel

3 4

hvor R, R og R har den ovenfor angitte betydning.

Ora ønsket kan den erholdte ester deretter hydrolyseres til en tilsvarende forbindelse med formel IV hvor Y betyr hydroksy, d.v.s. en forbindelse med den genrelle formel

hvor R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning.

Om ønsket kan karboksylsyren deretter omsettes med et

halogeneringsmiddel, hvilket gir en forbindelse med formel IV hvor Y betyr halogen, d.v.s. en forbindelse med den generelle

formel

hvor R , R og X har den ovenfor angitte betydning.

Forbindelsene med formel I er funnet å være anvendelige

som angstløsende midler. Ved å bruke de nedenfor beskrevne fremgangsmåter ble forbindelsene med formel I målt med hensyn til antimetrazolaktivitet og<3>H-diazepam bindingsaktivitet. 24 timers akutt toksisitet (LD5g uttrykt i mg/kg) for hver av disse forbindelser ble også bestemt på standard måte. Resultatene av disse målinger er angitt i tabell 1.

Intravenøs antipentetrazolprøve ( Ptz.)

CF-1 hannmus, 45-54 dager gamle, som var holdt på samme sted i en uke og hadde vært uten mat i 2 4 timer ble brukt i dette forsøket. Forsøksforbindelsen dispergert i 5% akasia gis oralt først til tre mus i 1/10 av dødlig dose (LD,-q) bestemt ved forutgående forsøk. En time senere gis pentetrazol intravenøst (70 mb/kg, konvulserende dose 100 mg/kg) og dyrene observeres 30 sekunder med hensyn til beskyttelse mot kramper. Hvis forbindelsen er aktiv oralt, brukes 8 dyr pr. doseringsnivå. Doseringen (i mg/kg) ved hvilken 50% av dyrene beskyttes mot krampelidelser uttrykkes som ED5q-Beregninger: ED,.^verdiene og 95% referansegrenser beregnes ved bruk av

et komputerprogram basert på metoden til D.J. Finney ("Probit Analysis", Cambridge University Press, Cambridge, England, 1971).

Ved å bruke denne metode er aktiviteten for standardmedikamenter som følger:

3 3

H- diazepam bindingsmåling ( H- Dz.)

Rottehjerne-kortikalfragmenter fremstilles og bindings- metodene utføres som beskrevet av Mohler og Okada (Life Sciences, 20_, 2101, 1977) bortsett fra at Tris buffer brukes istedenfor Krebs buffer. Medikamentene måles in triplo. Radioaktiviteten måles ved flytende scintillasjonstelling. Resultatene er uttrykt som !C50, hvilket er den konsentrasjon av medikamenter (in nanomol/liter) som kreves for å inhibere<3>H-diazepambinding med 50%. Ved å bruke denne fremgangsmåten er aktivitetene til standardmedikamenter som følger:

">" betyr at forbindelsen ikke ble undersøkt over den angitte verdi.

Forbindelsene med formel I er anvendelig ved behandling av krampelidelser eller angst når de er innført i en egnet doseringsform.

En hensiktsmessig dosering for en forbindelse med formel

I ville være i området fra ca. 10 til 500 mg pr. dag, fortrinnsvis i området fra ca. 25 til 200 mg pr. dag i en enkelt eller oppdelte doser. Det skal imidlertid være klart at doseringsadministreringen vil variere fra pasient til pasient, og doseringen for enhver pasient vil avhenge av legens vurder-ing, som for fastleggelsen av en riktig dose vil anvende kriterier som pasientens lidelse og tilstand samt pasientens reaksjon på medikamentet.

Forbindelsene med formel I kan gis som medikamenter i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem i til-knytning til et fordragelig farmasøytisk bærermateriale. Et slikt bærermateriale kan være et inert organisk eller uorganisl bærermateriale som er egnet for parenteral eller enteral admin: strering, f.eks. oraladministrering. Eksempler på slike bærermaterialer er vann, gelatin, talkum, stivelse, magnesium-stearat, gummiarabikum, vegetabilske oljer, polyalkylen-glykoler, petroleumsgele og lignende. De farmasøytiske preparater kan fremstilles på vanlig måte og ferdige doseringsformer kan være faste former, f.eks. tabletter, drageer, suppositorier, kapsler o.l., eller flytende doseringsformer, f.eks. løsninger, suspensjoner, emulsjoner o.l. De farma-søytiske preparater kan gjennomgå vanlige farmasøytiske behandlinger så som sterilisering. Videre kan de farmasøy-tiske preparater inneholde vanlige hjelpestoffer så som pre-serveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, smaksforbedrende midler, fuktemidler, buffere, salter for variasjon av det osmotiske trykk o.l.

De følgende eksempler vil videre illustrere oppfinnelsen, alle temperaturer er angitt i grader Celsius.

Eksempel 1

Fremstilling av utgangsmateriale 4-(N-etylkarbamoyl)-piperidin.

(a) Metylisonikotinat.

En suspensjon av 100 g isonikotinsyre (0,812 mol) i 250 ml metanol ble rørt og avkjølt til 10°C. Til denne blanding satte man dråpevis 125 ml svovelsyre i løpet av 15 minutter og holdt temperaturen under 20°C. Reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur og ble så oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Etter henstand natten over heilte man den i 1 kg is og gjorde alkalisk med 235 g natriumkarbonat. Det faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og eter og kastet. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 300 ml eter. Det kombinerte organiske ekstrakt ble vasket med vann og med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum hvilket ga 80 g (65%) råprodukt som en lys olje.

(b) N-etylisonikotinsyreamid.

En blanding av 200 ml etanol og 20 ml vann ble avkjølt

i et isbad og mettet med etylamin i 0,5 timer, og deretter ble 80 g rå metylisonikotinat tilsatt under kjøling. Etylamin ble igjen boblet inn i reaksjonsblandingen i 10 min., og den fikk så stå natten over ved romtemperatur. Den ble konsentrert i vakuum og ga 82,82 g av en lys olje som ble halvfast etter kjøling.

(c) 4-(N-etylkarbamoyl)piperidin.

En løsning av 82,8 g (0,551 mol) N-etylisonikotinamid i 600 ml etanol ble hydrogenert over 5,0 g platinaoksyd ved 60°C og 1,425 MPa i 5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle natten over, og katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra eter og ga 62,09 g råprodukt.

Eksempel 2

På analog måte med det som er beskrevet i eksempel 1 ble de følgende utgangsmaterialer fremstilt:

a) 4-(N-metylkarbamoyl)piperidin

b) 4-(N-propylkarbamoyl)piperidin

Eksempel 3

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl]-4-kinolinyl]-N-etyl-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4-klor-2-(4-klorfenyl)kinolin.

Til en løsning av 15,3 g (80 mmol) 4-bromklorbenzen i 100 ml eter avkjølt til -25°C satte man 60 ml av en 1,6M løs-ning butyllitium i heksan i tre porsjoner mens temperaturen ble holdt under -20°C. Denne blanding fikk oppvarmes til

-5°C i løpet av 15 min. Den ble så avkjølt på nytt til -20°C, og en løsning av 11,45 g (70 mmol) 4-klorkinolin i 40 ml eter ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på -2o°C. En gul suspensjon oppstod. Den fikk oppvarmes til 0°C i 15 min. og ble så rørt i ytterligere 20 min. ved 0-10°C. Denne reaksjonsblandingen ble så tilsatt 20 ml vann og 20 g jod. Etter 20 min. røring ble 40 ml 3N natriumhydroksydløsning tilsatt, og man fortsatte å røre videre 15 min. Denne blanding ble så avkjølt til 10°C, og det faste stoff oppsamlet og ga 17,65 g produkt, smeltepunkt 119-122°C. (b) l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksylsyreetylester.

En blanding av 10 g (36,4 mmol) 4-klor-2-(4-klorfenyl)-kinolin og 20 ml etylisonipekotat ble rørt og oppvarmet ved 160-170°C i 2 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med 200 ml vann og 5 ml etanol. Det faste stoff som oppstod ble samlet og omkrystallisert fra etanol og ga 5,5 g av esteren, smeltepunkt 124-126°C. (c) 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolin]-4-piperidinkarboksyl-syre.

En blanding av 1,5 g (3,8 mmol) 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksylsyre-etylester, 2,7 ml 3N vandig natriumhydroksydløsning og 50 ml etanol ble oppvarmet på et dampbad i 0,5 timer. Den ble så avkjølt, surgjort med eddiksyre og fortynnet med vann og ga 1,4 g av produktet, smeltepunkt 245-247°C. (d) l-[2-(klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbonyl-klorid.

En blanding av 8,0 g av ovenfor fremstilte syre, 24 ml tionylklorid og 400 ml metylenklorid ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Denne reaksjonsblanding ble så konsentrert i vakuum og resten oppsamlet med eter, hvilket ga 8,0 g av syrekloridet som et gult fast stoff. (e) l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-etyl-4-piperidin-karboksamid. Til en løsning med 100 ml metylenklorid mettet ved ca. 10°C med etylamin satte man 2,0 g 1-[ 2-(4-klorf enyl)-4-kinolinyl] -4-piperidinkarbonylklorid under røring. Denne reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Så ble den vasket med 3 x 500 ml vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra eter, og man fikk 1,3 g hvite nåler, smeltepunkt 231 - 23.3°C.

Eksempel 4

Alternativ syntese av mellomproduktet 4-klor-2-(4-klor-fenyl) kinolin.

(a) 2-(4-klorfenyl)-4-kinolinol.

Til en omrørt blanding av 16,52 g (0,1 mol) etyl o-aminobenzoat, 15,46 g (o,l mol) p-kloracetofenon og 250 ml difenyleter satte man forsiktig 18,67 g aluminiumklorid. Denne blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i to timer og fikk så avkjøle til 60°C. Det faste stoff ble oppsamlet og vasket med 2 x 100 ml toluen. Dette faste stoff ble revet to ganger med en blanding av 500 ml 6N saltsyre og 50 ml aceton. Hver gang ble det faste stoff oppsamlet, det ble vasket med 100 ml 6N saltsyre, 3 x 100 ml vann og 2 x 50 ml aceton. Man fikk 22,34 g av det ovenfor nevnte produkt, smeltepunkt 327 - 330°C.

(b) 4-klor-2-(4-klorfenyl)kinolin.

En blanding av 21,6 g 2-(4-klorfenyl)-4-kinolin og 46 ml fosforoksyklorid ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 min., avkjølt til romtemperatur og heilt forsiktig på 750 ml isvann. Denne blandingen ble nøytralisert med 146 ml 50% natrium-hydroksydløsning og ekstrahert med 600 ml metylenklorid i tre

porsjoner. Ekstraktene ble slått sammen, filtrert gjennom

15 g Florisil og konsentrert i vakuum, hvilket ga 19,35 g

av den ovenfor nevnte forbindelse.

Eksempel 5

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N,N-dietyl-4-piperidinkarboksamid.

På analog måte som i eksempel 3(e), men ved å bruke dietylamin istedenfor etylamin, ble ovenfor nevnte forbindelse fremstilt, smeltepunkt 155-157°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 6

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid.

(a) 2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-hydroksykinolin.

En blanding av 140 g (0,617 mol) etyl-4-klorbenzoylacetat, 500 ml toluen, 59 ml (0,621 mol) 4-fluoranilin og 3 g p-toluensulfonsyre ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum og ga 187 g gjenværende substans. Denne resten oppløst i 75 ml difenyleter ble satt til 500 ml difenyleter og omrørt og oppvarmet til 245°C i en porsjon. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle til 40°C og ble så fortynnet medheksan. Det faste stoff ble samlet og vasket med metylenklorid og ga 56 g råprodukt, smeltepunkt over 350°C.

(b) 4-klor-2-(4-klorfenyl)-6-fluorkinolin.

En blanding av 25 g (91 mmol) 2-(4-klorfenyl)-6-fluor--4-hydroksykinolin og 50 ml fosforoksyklorid ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i to timer. Den ble så avkjølt,

heilt på is og fortynnet med 500 ml metylenklorid. Denne blanding ble så gjort alkalisk med 3N natriumhydroksydløsning. Den organiske fasen ble skilt fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med 2 x 200 ml metylenklorid. Det organiske eks-traktet ble slått sammen, vasket med vann og med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten

ble samlet og vasket med heksan og 22,2 g produkt som brunt fast stoff, smeltepunkt 169-172°C. (c) l-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl]-4-piperi-dinkarboksamid.

En blanding av 4,4 g (15 mmol) 4-klor-2-(4-klorfenyl)--6-fluorkinolin, 3.9 g (30 mmol) isonipekotamid og 6 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 165-180°C i to timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med 100 ml vann. Krystallisering ble indusert ved skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 5,2 g råprodukt, smeltepunkt 258-260°C (spaltning). Omkrystallisering fra pyridin/ vann ga gråhvite nåler, smeltepunkt 259-261°C.

Eksempel 7

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl--4-piperidinkarboksamid.

Til en løsning av 100 ml metylenklorid mettet ved ca. 10°C med metylamin satte man 2,0 g av syrekloridet fremstilt i eksempel 3(d) under røring. Denne reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Så ble den fortynnet med 50 ml vann. Det faste stoff som oppstod på grenseflaten, ble samlet og tørket og ga 1,3 g produkt som gråhvite nåler, smeltepunkt 250-254°C, og konsentrert i vakuum. Omkrystallisering fra etanol ga hvite måler, smeltepunkt 252-254°C.

Eksempel 8

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl-4-piperidinkarboksamid.

(a) N-metylisonipekotamid.

En blanding av 20 g (0,147 mol) N-metylisonikotinsyre-amid, 100 ml etanol og 1,2 g platinaoksyd ble hydrogenert i et Parr rysteapparat ved 60°C og 0,425 MPa i 8 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra eter og ga 20,5 g råprodukt, smeltepunkt 115-121°C. (b) l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl-4-piperidin-karboksamid.

En blanding av 5,1 g (21 mmol) 4-klor-2-(4-klorfenyl) kinolin fremstilt som i eksempel 3(a), 6,2 g (42 mmol) N- metylisonipekotamid og 10 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 160°C i 3,5 timer. Det ble så avkjølt og fortynnet med 100 ml vann. Krystallisering ble igangsatt ved skraping, varming og tilsetting av en liten mengde etanol. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 7,0 g råprodukt. Omkrystallisering fra 150 ml butanol ga 4,6 g av produktet, smeltepunkt 251-255°C (spaltning).

Eksempel 9

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

På analog måte som i eksempel 8 ble 4-klor-2-(4-klorfenyl)-kinolin omsatt med isonipekotamid i fenol ved 170°C, hvilket ga ovennevnte forbindelse, smeltepunkt 245-247°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 10

Syntese av 1-[2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

(a) 2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinkarboksylsyre.

Til en suspensjon av 36,78 g (0,25 mol) isatin i 500 ml etanol satte man 75 ml 10N natriumhydroksydløsning. Etter få minutters røring utfeltes et fast stoff. Til denne blandingen satte man 35 ml (0,286 mol) p-fluoracetofenon og rørte og oppvarmet den under tilbakeløp i 1,5 timer. Den fikk av-kjøle litt og ble surgjort med 250 ml 3N saltsyre. Det ut-felte faste stoff ble samlet, vasket med vann og med eter og tørket og ga 50,6 g råprodukt, smeltepunkt 205-215°C. Omkrystallisering fra etanol ga 38,8 g av ovenfornevnte syre, smeltepunkt 210-213°C (spaltning).

(b) 2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinkarbonylklorid.

En blanding av 16,5 g 2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinkarboksyl-syre , 100 ml tionylklorid og 50 ml toluen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, resten ble behandlet med mer toluen og blandingen igjen konsentrert i vakuum. Resten ble vasket med eter og ga 16 g av ovenfor nevnte forbindelse som et gult fast stoff.

(c) 4-klor-2-(4-fluorfenyl)kinolin.

En blanding av 3 g 2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinkarbonyl-klorid og 0,1 g tris-(trifenylfosfin)rodium{1)klorid ble oppvarmet i et oljebad ved 220-235°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble filtrert gjennom 100 ml kiselgel og mer metylenklorid ble brukt til å vaske kiselgelen. Filtratene ble slått sammen og konsentrert i vakuum og etterlot 0,9 g råprodukt, smeltepunkt 90-93°C. Omkrystallisering fra metanol ga en analyseprøve, smeltepunkt 91-93°C. (d) 1-[2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl)-4-piperidinkarbok-samid.

En blanding av 1,44 g 4-klor-2-(4-fluorfenyl)kinolin

1,3 g (10 mmol) isonipekotamid og 3 g fenol ble omrørt og oppvarmet i et oljebad ved 165-170°C i 4,5 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med vann. Den ble gjort alkalisk med 3N natriumhydroksydløsning og krystallisering igangsatt ved tilsetning av eter og skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 1,6 g råprodukt. Omkrystallisering fra etanol/vann ga hvite nåler (0,42 g), smeltepunkt 218-220°C (spaltning).

Eksempel 11

Syntese av 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

(a) 6-fluor-2-fenyl-4-kinolinol.

En blanding av 100 g p-fluoranilin, 160 ml etylbenzoylacetat, 200 ml toluen og 4 g p-toluensulfonsyre ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp med en Dean-Stark vannfelle inntil 15 ml vann var oppsamlet. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum til 275 g av en mørk olje. Denne oljen ble heilt i 500 ml difenyleter oppvarmet til 240°C. Etter 40 min. ble varmekilden fjernet og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Den ble så fortynnet med heksan og det faste stoff oppsamlet. Dette faste stoff ble vasket med heksan og med metylenklorid og ga 104,3 g 4-fluor-2-fenyl-4-kinolinol, smeltepunkt 298-302°C.

(b) 4-klor-6-fluor-l-fenylkinolin.

En blanding av 30,4 g (0,127 mol) 6-fluor-2-fenyl-4-kinolinol og 65 ml fosforoksyklorid ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i to timer. Denne blandingen ble konsentrert i vakuum, fortynnet med metylenklorid og heilt på is. Den vandige fasen ble nøytralisert med 3N natriumhydroksydløsning. Den organiske fasen ble skilt fra og den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid. De organiske fasene ble slått sammen, vasket med vann og med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 34,8 g rest. Denne ble opp-løst i metylenklorid og løsningen filtrert gjennom en plugg av aluminiumoksyd. Konsentrering av filtratet ga 23,7 g 4-klor-6-fluor-2-fenylkinolin, smeltepunkt 96-99°C. (c) 1-(2-fenyl-6-fluor-4-kinolinyl)-4-piperidinkarbok-samid.

Omsetning av 4-klor-6-fluor-2-fenylkinolin og isonipekotamid på lignende måte som i eksempel 6 (c) ga den ovenfor nevnte forbindelse som gråhvite prismer, smeltepunkt 230-233°C, etter omkrystallisering fra etanol.

E k se m p e 1 12

Syntese av N-etyl-1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid. (a) 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbok-sy1syre-etylester.

En blanding av 9,0 g 4-klor-6-fluor-2-fenylkinolin ble fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 11(b) og 18 ml etylisonipekotat ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 160-165°C i 2 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med vann. Tilsetning av etanol bevirket at et fast stoff ble dannet som ble oppsamlet og ga 7,2 g produkt som hvite prismer, smeltepunkt 120-124°C. (b) 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbok-sylsyre.

Fra 6,0 g 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksylsyre-etylester og 10 ml 3N natriumhydroksydløsning, behandlet på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(c), fikk man 5,6 g av produktet som gule nåler, smeltepunkt 255-260°C (spaltning). (c) 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbonyl-klorid.

En blanding av 4 g 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksylsyre, 12 ml tionylklorid og 100 ml metylenklorid ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum og ga 4,2 g produkt som et gult fast stoff, smeltepunkt 243-245°C. (d) N-ety1-1-[6-fluor-2-feny1-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

På analog måte som i eksempel 3(e), men ved bruk av 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbonylklorid og etylamin som utgangsmaterialer fikk man ovennevnte forbindelse som kremfargede nåler, smeltepunkt 225-227°C (spaltning) etter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 13

Syntese av 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-N-propyl-4-piperidinkarboksamid.

På analog måte som i eksempel 3(e), men ved å bruke 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbonylklorid og propylamin som utgangsmaterialer fikk man ovennevnte forbindelse som gråhvite nåler, smeltepunkt 196-198°C (spaltning) etter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 14

Syntese av 1-[6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid.

(a) 6-fluor-4-hydroksykinolin.

En blanding av 216 ml dietyl-etoksymetylenemalonat, 95 ml 4-fluoranilin og 800 ml difenyleter ble rørt og langsomt oppvarmet til 185°C under destillasjon av etanolen som ble dannet. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 245°C i en time. Totalmengden etanol som ble samlet var 105 ml. Reaksjonsblandingen fikk avkjøle til 60°C, hvoretter 250 ml heksan ble tilsatt. Etter at det hadde stått natten over ble produktet samlet, vasket med heksan og tørket, hvilket ga 223 g av et fast stoff, smeltepunkt 305-309°C.

En blanding av ovennevnte faste stoff, 600 ml 3N natrium-hydroksydløsning og 250 ml vann ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i to timer. Til den varme brune, uklare blandingen satte man langsomt 600 ml 3N saltsyre for å utfelle produktet, 6-fluor-4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre. Dette produkt ble filtrert fra den avkjølte reaksjonsblanding.

Dette fuktige faste stoff og 600 ml difenyleter ble langsomt oppvarmet til 250°C mens vannet fikk destillere ut. Re-aks jonsblandingen ble holdt på denne temperaturen i 20 min., og fikk deretter avkjøle til 100°C. Så ble 500 ml heksan tilsatt og blandingen rørt i en time. Produktet 6-fluor-4-hydroksykinolin ble samlet og vasket med heksan og ga 144 g, smeltepunkt 209-212°C.

(b) 4-klor-6-fluorkinolin.

En blanding av 52 g (0,319 mol) 6-fluor-4-hydroksykinolin og 100 ml fosforoksyklorid ble rørt og oppvarmet under tilbake-løp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. En oppslemming av resten i metylenklorid ble heilt i is-vann, og blandingen nøytralisert med 3N natriumhydroksydløsning.

Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase ble ekstrahert med 250 ml metylenklorid to ganger. De organiske faser ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble krystallisert fra heksan og ga 27,95 g produkt, smeltepunkt 71-74°C.

(c) 4-klor-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)kinolin.

Til en løsning av 4,37 g (25mmol) l-brom-4-fluorbenzen

i 35 ml eter avkjølt i -10°C satte man 15 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i heksan porsjonsvis mens temperaturen ble holdt under 0°C. Denne blandingen ble rørt under 0°C i 15 min. En løsning av 3,63 g (20 mmol) 4-klor-6-fluorkinolin

i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt mens temperaturen ble holdt under 0°C. Den mørke løsningen ble rørt ved romtemperatur i 20 min. Til reaksjonsblandingen satte man så 5 ml vann, 5 g jod og 10 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 10 min. røring ble det faste stoff samlet og ga 2,8 g produkt, smeltepunkt 130-133°C. (d) 1-[6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4-klor-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)kinolin og isonipekotamid som utgangsmateriale. Man fikk produktet som gråhvite nåler, smeltepunkt 244-246°C (spaltning) etter omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 15

Syntese av 1-[6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl)-N-metyl-4-piperidinkarboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4-klor-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)kinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 14(c) og N-metylisonipekotamid som utgangsmaterialer. Man fikk hvite prismer, smeltepunkt 256-259°C etter omkrystallisering fra acetonitril.

Eksempel 16

Syntese av N-etyl-1-[6-fluor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]

-4-piperidinkarboksamid.

På analog måte som i eksempel 3 ble ovenfor nevnte forbindelse fremstilt ved bruk av 1-[6-fluor-2-fenyl-4-kinolinyl]

-4-piperidinkarbonylklorid, fremstilt som i eksempel 12 (c),

og etylamin som utgangsmaterialer. Man fikk produktet som hvite prismer, smeltepunkt 236-239°C etter omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 17

Syntese av 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid .

(a) 4-klor-2-(4-metylfenyl)kinolin.

Til en løsning av 4,3 g (25 mmol) p-bromtoluen i 75 ml eter avkjølt i 5°C satte man dråpevis 15 ml av en 1,6M løs-ning av butyllitium i heksan, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Denne blanding ble rørt ved 5°C i 10 minutter og ved 30°C i 10 minutter og deretter avkjølt til -20°C. En løsning av 3,4 g (20 mmol) 4-klorkinolin i 15 ml eter ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt på -20°C. Den fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml vann, 5 g jod og 60 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 20 min. røring ble det organiske skikt skilt fra. Vannfasen ble ekstrahert med samme volum eter i tre porsjoner. De organiske faser ble slått sammen og vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga en olje. Denne oljen ble opp-løst i metylenklorid og løsningen filtrert gjennom en plugg aluminiumoksyd. Filtratet ble konsentrert i vakuum og ga 2,6 g produkt, smeltepunkt 75-77°C, som gråhvite nåler. (b) 1-[2-(4-metylfenyl)-4-kinolin]-4-piperidinkarbok-samid.

På analog måte som i eksempel 3(b), men ved å bruke 4-klor-2-(4-metylfenyl)kinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer, ble ovennevnte produkt fremstilt, smeltepunkt 230-232°C etter omkrystallisering fra acetonitril.

Eksempel 18

Syntese av 1-[2-(4-bromfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

(a) 2-(4-bromfenyl)-4-kinolinkarboksylsyre.

Behandling av 29,4 g isatin, 47,8 g p-bromacetofenon og 60 ml 10N natriumhydroksydløsning i 400 ml etanol ga ifølge fremgangsmåten fra eksempel 10(a) uten omkrystallisering 62,5 g 2-(4-bromfenyl)-4-kinolinkarboksylsyre, smeltepunkt 238-240°C (spaltning) som gråhvite prismer.

(b) 2-(4-bromfenyl)-4-kinolinkarbonylklorid.

Fra 20 g 2-(bromfenyl)-4-kinolinkarboksylsyre behandlet med tionylklorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 10(b) fikk man 16 g 2-(4-bromfenyl)-4-kinolinkarbonylklorid, smeltepunkt 139-142°C (spaltning) som gule prismer.

(c) 2-(4-bromfenyl)-4-klorkinolin.

Behandling av 3 g 2-(4-bromfenyl)-4-kinolinkarbonyl-klorid med tris-(trifenylfosfin)rodium(1)klorid ifølge fremgangsmåten fra eksempel 10(c) ga 2,2 g 2-(4-bromfenyl)-4-klorkinolin, smeltepunkt 115-117°C (spaltning) etter filtrering av en metylenkloridløsning gjennom aluminiumoksyd. (d) 1-[2-(4-bromfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksa-mid .

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 10(d) ved å bruke 2-(4-bromfenyl)-4-klorkinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer. Man fikk hvite nåler, smeltepunkt 247-249°C (spaltning) etter omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 19

Syntese av 1-[6-fluor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4-klor-6-fluor-2-(4-metylfenyl)kinolin.

Til en løsning av 4,3 g (25 mmol) p-bromtoluen i 75 ml eter avkjølt til 5°C satte man dråpevis 10 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i heksan, mens temperaturen ble holdt under 5°C. Denne blandingen ble rørt ved 5°C i 10 minutter og ved 30°C i 10 minutter og deretter avkjølt til -20°C. En løsning av 3,63 g (20 mmol) 4-klor-6-fluorkinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 14(b) i 20 ml eter ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på -20°C. Den ble så rørt ved romtemperatur i 15 minutter. Til reaksjonsblandingen satte man så 10 ml vann, 5 g jod og 60 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 20 min. røring ble det organiske skikt skilt fra. Den vandige fasen ble ekstrahert med samme volum eter. De organiske faser ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga 5,8 g råprodukt as en lysorange olje.

(b) 1-[6-fluor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-

karboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4-klor-6-fluor-2-(4-metylfenyl)kinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer. Man fikk hvite nåler, smeltepunkt 246-249°C (spaltning) etter omkrystallisering fra pyridin.

Eksempel 20

Syntese av 1-[6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4--piperidinkarboksamid.

(a) 6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinkarboksylsyre.

Til en suspensjon av 18,15 g 5-klorisatin i 200 ml etanol satte man 30 ml ION natriumhydroksydløsning. Til denne blandingen satte man 16 ml (0,12 mol) p-metylacetofenon, og blandingen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3,2 timer.

Den ble så konsentrert i vakuum og resten ble fortynnet til 250 ml med vann. Den ovenfor nevnte syre ble utfelt ved tilsetning av eddiksyre som et brunt fast stoff.. Omkrystallisering fra acetonitril ga 31,6 g av den ovenfor nevnte syre som et brunt fast stoff.

(b) 6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinkarbonylklorid).

En blanding av 28,4 g 6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolin-karboksylsyre , 100 ml tionylklorid og 200 ml toluen ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum, resten ble behandlet med mer toluen og blandingen igjen konsentrert i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra 300 ml heptan og ga 17,7 g av ovenfor nevnte forbindelse som et gult fast stoff.

(c) 4,6-diklor-2-(4-metylfenyl)kinolin.

En blanding av 3 g 6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolin-karbonylklorid og 0,2 g tris(trifenylfosfin)rodium(1)klorid ble oppvarmet i et oljebad ved 180-200°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble filtrert gjennom 75 ml aluminiumoksyd og mer metylenklorid ble brukt for å vaske aluminiumoksydet. Filtratene ble slått sammen og konsentrert i vakuum og ga 0,8 g råprodukt, smeltepunkt 123-125°C. (d) l-[6-klor-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

En blanding av 2,02 g (7 mmol) 4,6-diklor-2-(4-metylfenyl)-kinolin, 1,6 g (12 mmol) isonipekotamid, 5 g fenol og små mengder natriumiodid og kopperpulver ble rørt og oppvarmet ved 160°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet i 50 ml vann og gjort alkalisk ved tilsetning av konsentrert ammonium-hydroksydløsning. Tilsetningen av etylacetat og eter igangsatte krystallisering og 2,7 g av et rått fuktig produkt, smeltepunkt 260-265°C. Ovenfor nevnte forbindelse erholdtes som hvite nåler, smeltepunkt 265-267°C (spaltning) etter omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 21

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl)-N-metyl-4-piperidinkarboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4-klor-2-(4-klorfenyl)-6-fluor-kinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 6(b), og N-metylisonipekotamid som utgangsmaterialer. Man fikk fargeløse nåler med smeltepunkt 279-282°C (spaltning) etter omkrystallisering fra pyridin.

Eksempel 22

Syntese av 1-[6-klor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl)-4-piperidinkarboksamid.

(a) 6-klor-4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre-etylester.

Fra en blanding av 216 g dietyletoksymetylenmalonat,

127,6 g p-kloranilin og 800 ml difenyleter først oppvarmet til 150-160°C i 15 min. og deretter ved 245°C i 20 min. fikk man etter kjøling den ovenfor nevnte forbindelse som en -utfelling. Denne utfelling ble oppsamlet og vasket med vann og med heksan og ga 245 g av et fuktig råprodukt, som ble brukt direkte i den nedenfor beskrevne hydrolysereaksjon.

(b) 6-klor-4-hydroksykinolin.

Fra 6-klor-4-hydroksykinolin-3-karboksylsyre-etylester omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 14, fikk man ovenfor nevnte forbindelse, smeltepunkt 265-268°C etter omkrystallisering fra etanol.

(c) 4,6-diklorkinolin.

Fra 93,6 g 6-klor-4-hydroksykinolin og 200 ml fosforoksyklorid omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4(b) fikk man 63,6 g av ovenfor nevnte forbindelse som hvite nåler, smeltepunkt 101-104°C.

(d) 4,6-diklor-2-(4-fluorfenyl)kinolin.

Til en løsning av 5,5 ml (50 mmol) l-brom-4-fluorbenzen

i 70 ml eter avkjølt i -40°C satte man 21 ml av en 2,4M-løsning av butyllitium i heksan mens temperaturen ble holdt under -15°C. Denne blandingen ble rørt ved -15°C i 15 min. En løsning av 7,42 g (40 mmol) 4,6-diklorkinolin i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på

-20° C. Den fikk oppvarmes til 0°C i løpet av 15 min. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml vann, 10,16 g (40 mmol) jod og 15 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 10 min. røring fikk denne blandingen avkjøles til 5°C og det faste stoff ble oppsamlet. Dette faste stoff ble oppløst i metylenklorid og løsningen filtrert gjennom en plugg av aluminiumoksyd. Filtratet ble konsentrert i vakuum og man fikk tilbake en rest som krystalliserte fra etylacetat og ga 5,7 g av råproduktet, smeltepunkt 150-156°C. (e) 1-[6-klor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved å bruke 4,6-diklor-2-(4-fluor-fenyl)kinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer. Det erholdtes som hvite nåler, smeltepunkt 250-252°C (spaltning) etter omkrystallisering fra etanol.

Eksempel 23

Syntese av 1-[6-klor-2-(4-fluorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl-4-piperidinkarboksamid.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4,6-diklor-2-(4-fluor-fenyl)kinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 22, og N-metylisonipekotamid som utgangsmaterialer. Den erholdtes som gråhvite nåler, smeltepunkt 260-265°C (spaltning) etter omkrystallisering fra pyridin/vann.

Eksempel 24

Syntese av 1-[6-klor-2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl)-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4,6-diklor-2-(4-klorfenyl)kinolin.

Til en løsning av 4,78 g (25 mmol) l-brom-4-klorbenzen i 40 ml eter avkjølt i -10°C satte man 15 ml av en 2,4M løsning butyllitium i heksan mens temperaturen ble holdt under 0°C. Denne blanding ble rørt ved 0°C i 15 min. En løsning av

3,96 g (20 mmol) 4,6-diklorkinolin, fremstilt som beskrevet i eksempel 22 (c) i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt mens temperaturen ble holdt på 0°C. Man fortsatte å røre ved 0°C i 25 min. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 10 ml vann, 5 g jod og 50 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 10 minutters røring ble denne blanding avkjølt til 5°C, og det faste stoff ble oppsamlet. Dette faste stoff ble vasket med eter og tørket, hvilket ga 6,23 g av den ovenfor nevnte forbindelse, smeltepunkt 204-208°C. (b) l-[6-klor-2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

En blanding av 3,1 g 4,6-diklor-2-(4-klorfenyl)kinolin, 2,56 g (20 mmol) isonipekotamid og 10 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 160-170°C i 4 timer. Den ble deretter avkjølt og fortynnet med vann. Den ble gjort alkalisk med 3N natriumhydroksydløsning, og krystallisering ble igangsatt ved tilsetning av eter og skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 2,45 g råprodukt. Omkrystallisering fra etanol ga den ovenfor nevnte forbindelse som gråhvite prismer, smeltepunkt 272-275°C.

Eksempel 25

Syntese av 1-[6-klor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

(a) 6-klor-2-fenyl-4-kinolinol.

Fra 100 g p-kloranilin og 138,5 ml etylbenzoylacetat, omsatt ifølge eksempel 6(a) fikk man 115,6 g 6-klor-2-fenyl-4-kinolinol, smeltepunkt >350°C.

(b) 4,6-diklor-2-fenylkinolin.

Fra 25,5 g 6-klor-2-fenyl-4-kinolinol og 50 ml fosforoksyklorid omsatt ifølge eksempel 6(b) fikk man 24,86 g 4,6-diklor-2-fenylkinolin, smeltepunkt 114-116°C. (c) 1-[6-klor-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid. Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4,6-diklor-2-fenylkinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer. Den erholdtes som hvite nåler, smeltepunkt 253-255°C (spaltning) etter omkrystallisering fra etanol.

i Eksempel 26

Syntese av 1-[6-metyl-2-fenyl-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

(a) 4-klor-6-metyl-2-fenylkinolin.

Denne forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6 ved bruk av p-toluidin og etylbenzoylacetat som utgangsmaterialer. Den erholdtes som et lyst farget stoff, smeltepunkt 90-93°C. (b) 1-[6-metyl-2-penyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarbok-samid .

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt på analog måte som i eksempel 6(c) ved bruk av 4-klor-6-metyl-2-fenyl-kinolin og isonipekotamid som utgangsmaterialer. Den erholdtes som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 245-247°C (spaltning) etter omkrystallisering fra pyridin.

Eksempel 27

Syntese av 1-[2-(4-fluorfenyl)-6-metyl-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4-klor-6-metylkinolin.

Denne forbindelse ble fremstilt på analog måte med den syntese av 4-klor-6-fluorkinolin som er beskrevet i eksempel 14. Ut fra p-toluidin og dietyletoksymetylenmalonat fikk man forbindelsen som et fast stoff, smeltepunkt 47-51°C.

(b) 4-klor-2-(4-fluorfenyl)-6-metylkinolin.

Denne forbindelse ble fremstilt på analog måte med syntese av 4,6-diklor-2-(4-fluorfenyl)kinolin som er beskrevet i eksempel 22. Fra 3,5 ml l-brom-4-fluorbenzen og 4,3 g 4-klor-6-metylkinolin fikk man 2 g av ovenfor nevnte produkt som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 93-95°C etter filtrering av en løsning av produktet i metylenklorid gjennom en plugg av kiselgel. (c) 1-[2-(4-fluorfenyl)-6-metyl-4-kinolinyl)-4-piperi-dinkarboksamid.

En blanding av 2,0 g 4-klor-2-(4-fluorfenyl)-6-metyl-kinolin, 1,88 g (10 mmol) isonipekotamid og 4 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 165-170°C i 2 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med vann. Krystallisering ble innledet ved tilsetning av etanol og skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 1,9 g råprodukt, smeltepunkt 264-271°C (spaltning). Omkrystallisering fra pyridin ga tittelproduktet som gråhvite prismer, smeltepunkt 275-277°C (spaltning).

Eksempel 28

Syntese av 1-[6-metyl-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4-klor-6-metyl-2-(4-metylfenyl)kinolin.

Til en løsning av 4,3 g (25 mmol) p-bromtoluen i 50 ml eter avkjølt til 5°C dryppet man 15 ml av en 1,6M løsning av butyllitium i heksan mens temperaturen ble holdt under 5°C. Denne blandingen ble rørt ved 5°C i 10 min. og ved 30°C i 10 min. og deretter avkjølt til -20°C. En løsning av 4,0 g (22 mmol) 4-klor-6-metylkinolin fremstilt som beskrevet i eksempel 27, ble tilsatt i 20 ml eter, mens temperaturen ble holdt på -20°C. Den ble så rørt ved romtemperatur i 15 min. Til reaksjonsblandingen satte man 10 ml vann, 5 g jod og 60 ml 3N natriumhydroksydløsning. Etter 20 min. røring ble det organiske skikt skilt fra. Den vandige fase ble ekstrahert med samme volum eter. De organiske faser ble slått sammen, vasket med vann, og tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga ovenfor nevnte 4-klorkinolin som en gul olje. En løsning av denne oljen i metylenklorid ble filtrert gjennom en plugg av aluminiumoksyd. Filtratet ble konsentrert i vakuum til 3,22 g av det ovenfor nevnte produkt, smeltepunkt 40-50°C. (b) 1-[6-mety1-2-(4-metylfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperi-dinkarboksamid.

En blanding av 3,2 g 4-klor-6-metyl-2-(4-metylfenyl)kinolin, 3,06 g (24 mmol) isonipekotamid og 6 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 160°C i 4 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med vann. Krystallisering ble innledet ved tilsetning av etanol og skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 3,18 g råprodukt. Omkrystallisering fra n-butanol ga gråhvite prismer, smeltepunkt 242-244°C (spaltning).

Eksempel 29

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-6-metyl-4-kinolinyl)-4-piperidinkarboksamid.

(a) 4-klor-2-(4-klorfenyl)-6-metylkinolin.

Den ovenfor nevnte forbindelse ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 11 ved bruk av p-toluidin og etyl-p-klor-benzoylacetat som utgangsmaterialer, smeltepunkt 136-138°C. (b) 1-[2-(4-klorfenyl)-6-metyl-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid.

En blanding av 10 g (35 mmol) 4-klor-2-(4-klorfenyl)-6-metylkinolin, 8,9 g (70 mmol) isonipekotamid og 20 g fenol ble rørt og oppvarmet i et oljebad ved 165-170°C i 3,5 timer. Den ble så avkjølt og fortynnet med vann. Krystallisering ble innledet ved tilsetning av metanol og skraping. Det faste stoff ble samlet og vasket med eter og ga 11,9 g råprodukt. Omkrystallisering fra pyridin ga ovenfor nevnte forbindelse som gråhvite prismer, smeltepunkt 261-265°C (spaltning).

Eksempel 30

Syntese av 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl)-N,N-dimetyl-4-piperidinkarboksamid.

På analog måte med eksempel 3(e), men ved å bruke dimetylamin istedenfor etylamin, ble ovenfor nevnte forbindelse fremstilt, smeltepunkt 157- 159°C (spaltning) fra etanol.

Eksempel 31

De følgende forskjellige formuleringer kan fremstilles for forbindelser med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen hvor forbindelsen med formel I er valgt fra

1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-etyl-4-piperidin-karboksamid,

l-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl]-4-piperidin-karboksamid, 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-mety1-4-piperidin-karboksamid og 1-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid. (a) Direkte kompresjon tabletformulering.

Fremgangsmåte:

1) Bland punktene 1-5 i en velegnet mikser i 1 til 15 min. 2) Tilsett punkt 6 og miks i 5 minutter. Komprimer i en egnet presse.

(b) Kapselformulering

Fremgangsmåte:

1) Bland punktene 1-3 i en egnet mikser. Mal gjennom en egnet mølle. 2) Bland med punktene 4 og 5 og fyll i en kapselmaskin.

(c) Våtgranulerings- tablettformulering

Fremgangsmåte:

1) Bland punktene 1-5 i en egnet mikser, granuler med vann.

Tørk natten over i en ovn. Mal gjennom en egnet mølle.

2) Bland med punkt 6 og komprimer i en egnet presse.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-amino-2-fenylkino-liner med den generelle formel

hvor R I og R 2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller lavere-alkyl og R 3 og R 4 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen eller lavere-alkyl, med det forbehold at R <3> og R <4> ikke begge kan være hydrogen, karakterisert ved at man (a) omsetter et 4-halogen-2-fenylkinolin med den generelle formel

3 4 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og X betyr halogen, med et isonipekotamid med den generelle formel

1 2 hvor R og R har ovenfor angitte betydning, eller (b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning og Y er halogen, hydroksy eller lavere-alkoksy, med et amin med den generelle formel 1 2 NHR R 1 2 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbind- 1 2 eiser med formel I hvor R og R uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl eller etyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R 3 betyr klor, brom, metyl eller etyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-ety1-4-piperidinkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)-6-fluor-4-kinolinyl]-4-piperidinkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl]-N-metyl-4-piperidinkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)-4-kinolinyl)-4-piperidinkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.