JPH01199994A - レニン阻害活性を有するペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔目的〕 本発明は丁ぐれたレニン阻害作用を有し、水高性及び経
口吸収性の良好な新規なレニン阻害活性を有するペプチ
ド誘導体及びその塩に関するものである。 レニン阻害作用を有するペプチド誘導体としては、従来
、テトラペア′チド、トリベグチト誘導体等が知られて
いる（特公昭５Ｂ−３９１４９号。 特開昭６０−１６３８９９号、特開昭６１−２７５２５
６号等。）。 本願発明者等は、ペプチド誘導体の合成及びそのレニン
阻害活性について、長年に亘って鋭意研究を行った結果
、従来知られていない新規な構造を有するペプチド誘導
体がレニンに対し特異的に優れた阻害活性を有し、低毒
性であシ。 水心性及び経口吸収性が良好なこと及び当該誘導体を合
成するための重要中間体となりうることを見出して１本
願発明を完成させた。 〔構成〕 上記式中。 Ｒ１は、＃換基として、置換されていてもよ（式中　Ｒ
５，Ｒ６は同−又は異なって、水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を
有する低級アルキル基又は置換されていてもよいヘテロ
シクリル基を示し。 Ｒ２は、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基又は置換されていてもよいナフチル基を示し。 Ｒ３は、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換
されていてもよいフェニル基又は低級アルキル基を示し
。 Ｒ４は、置換基として、置換されていてもよいヘテロシ
クリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、アミノ基又は
モノ−若しくはジー低級アルキルアミノ基金有し、そし
て水酸基を有してもよいアルキル基またはアルキル基を
示し。 Ｒ４′は、水素原子又はアルキル 前記一般式（１）において、　Ｒ１又はＲ４に含まれる
ヘテロシクリル部分は．窒素原子を１個又は２個含み．
酸素．硫黄原子又はオキソ基を含んでもよい５乃至６員
環状基を示し．例えば、ピペリジル、ピロリジニル、２
−オキソピロリジニル、モルホリニル、２−オキソモル
ホリニル。 チオモルホリニル、オキサゾリジニル、インオキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジ
ニル基ヲあ（ザることができ。 又．環上には置換基を有してもよく，置換基としては．
例えば、低級アルキル基，）１０ゲ／％低級アルキル若
しくは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル
基，ピリジル基，ピリミジル基，ベンジル、７エネチル
のようなアラルキル基，カルボキシ基，低級アルコキシ
カルボニル基、ホルミル基．カルバモイル基，モノ若し
くはジ低級アルキルカルバモイル基，低級アルキルカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ
カルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基をあ
げることができる。好適には，オキソ基、低級アルキル
基、置換されてもよいフェニル基，ピリジル又はピリミ
ジル基で置換されてもよい５乃至６員環状へテロシクリ
ル基であシ，さらに好適にはメチルで置換されていても
よいモルホリニル基．チオモルホリニル基、２−オキソ
ピロリジニル基又はメチル若しくは置換されていてもよ
いフェニル（該置換基はメチル、′メトキシ又はハロゲ
ンを示す。）で置換されていてもよいピペラジニル基で
ある。 Ｒ１およびＲ３に含まれる低級アルキル基又は低級アル
キル部分はｔＣＩ−０６のアルキル基であシ．例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル。 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−メチルブ
チル，１，２−ジメチルブチルをあげることができるが
，好適には＋　ＣＩ　　’４のアルキル基であり，Ｒ５
の場会は，イソプロピルが最適である。 Ｒ４およびＲ４′に含まれるアルキル基は＋　ＣＩ−Ｃ
８のアルキル基であり１例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、５
ｅｅ−フチル、ｎ−ペンチル。 インペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソ
ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ−へブチル、ｎ−オ
クチルをあげることができるが、好適には、Ｃ３−０６
のアルキル基である。 Ｒ１に含まれるシクロアルキル基は、３乃至７員環状の
シクロアルギル基であり１例えば。 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル２あげることができるが、
好適には、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である
。 Ｒ１に含まれるアラルキル基は、フェニル−低級アルキ
ル基てあり、好適には、ベンジル又はフェネチル基であ
る。 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３に含まれるフェニル基、ナフチル
基又はアラルキル基のフェニル部分は。 置換されていてもよく、その置換基としては。 例えば、低級アルキル基、弗素、塩素、臭素。 沃素のような−・ロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
基、低級アル；キシカルボニル基、トリフルオロメチル
基、アミノ基、シアノ基又はニトロ基を示す。又、ここ
で、低級アルキル基又は低級アルコキシ基等の低級アル
キル部分としては１例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル。 ′イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、８−プチル
又はｔ−ブチル等をあげることができる。 Ｒ３のヘテロアリール基は、フェニル環と縮環してもよ
く、酸素、硫黄又は／及び窒素原子を含む５乃至６員環
状芳香族基を示し１例えばフリル、チエニル、オキサシ
リル、インオキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、
ピリジル。 ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベン
ツチアゾリル、ぺ／ツイミダゾリル。 キノリル又はイソキノリルをあげることができ。 又環上には°置換基を有してもよく、置換基としては１
例えば低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコキ
シ基をあげることができるが。 好適には、無置換の５乃至６員環状へテロアリール基又
はインドリル基であり、さらに好適には、チエニル、イ
ンオキサシリル、チアゾリル。 イミダゾリル又はインドリル基であシ、最も好適にはチ
アゾリル、インオキサシリル、又はイミダゾリル基であ
る。 又、化合物（１１において　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４゜
Ｒ４’の好適な基は１例えば次の通りである。 −ＣＨ２−Ｎ　Ｓ　　、　−ＣＨ−Ｎ　Ｓ　　、　／Ａ
Ｖ／Ｎ　Ｏ。 （−〕　　　　　　　　　　　　　−−Ｊ　　　　　　
　　　　　　−−Ｊ−ＣＨ２−Ｕ−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−
０Ｈ２−Ｕへ◇。 −ＣＨ２−Ｕ（ＣンＦ　、　−ＣＨ２−○つＣＯＯＣ４
Ｈ９’−ＨＣ００Ｃ！Ｈ２セ−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ
２−ＮＨＣＨ３、−Ｃ：Ｈ２−ＮＨＣ２Ｈ５゜−ＣＨ２
ＮＨＣ５Ｈ７−ｎ　　、−ＣＨ２八Ｎへ２　、−ＣＨ２
−ＮＨ−ｇ）−ＣＨ２ＮＨべ◇、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ■
、−ＣＨ２−ＮＨＣ５Ｈ７−ｉ　。 −１−Ｃ：３Ｈ７、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ｎ−Ｃ４Ｈｑ　
、　−１−Ｃ４Ｈｔｑ。 −ｎ−Ｃ４Ｈ９、−１−Ｃ４Ｈｑ　　、　ｓｅｅ　−Ｃ
４Ｈｑ　　、　　−ｎ−Ｃ５Ｊ１　。 −ｎ−Ｃ６Ｈ１３、−１−Ｃ６Ｈ１３、−ｎ−Ｃ７Ｈ１
５。 −ｎ　Ｃ８Ｈ１７ さらに好適な基は１例えば次の通りである。 ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＪ）つ、−ＣＨ２−ＮＮ竪。 ｎ−Ｃ３Ｈ７、１−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ４Ｈｑ　　　、　
　１−Ｃ４Ｈ９。 ５１１！ｅ　　　Ｃ４Ｈ９、ｎ−Ｃ３Ｈ１１、１−ｃｓ
）Ｉｉｉ　　　。 △

【ゝＣＨ３、ｎ−Ｃ６Ｊ３．　ｉ　Ｃ６Ｈ１３。 ＣＨ３ ハどＶＣＨ３ ＣＨ３ Ｒ４’：　　Ｈ 化合物（１）において、不斉炭素に基づく光学異性体が
存在する場合には、光学活性体及びラセ、ミ体を含むが
、好適には式 本発明の前記一般式（ｌｉｅ有する化合物は、薬理上許
容し得る塩にすることができる。そのような塩としては
例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩。 コハク酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩、メタ／スル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩のよウナスルホン酸塩等の酸付加塩あるいはナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
のようなアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、
ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基塩をあげる
ことができる。 又、化合物（＋１において、好適には。 （１）　Ｒ１が５乃至６員環状へテロシクリル基で置換
されたＣＩ　−０４のアルキル基又は式異なって、水素
原子、Ｃ１−０４のアルキル基。 ５乃至６員シクロアルキル基、フェニル基又ハフェニル
−０１−０２のアルキル基ヲ示す。）テ置換されたＣＩ
−Ｃ４のアルキル基であシ、更に好適には、５乃至６員
環状へテロシクリル基で置換されたｃｉ　−０３のアル
キル基又は式アルキル基を示し、　Ｒ６は、ｃｉ−０３
のアルキル基、５乃至６員環状シクロアルキル基又はフ
ェエニルー０１−０２のアルキル基を示す。）て置換さ
れたＣｌ−０３のアルキル基であシ、特に好適には１モ
ルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジ
ニル、Ｃ１−０３のアルキル若しくは置換されていても
よいフェニル（該置換基は、ハロゲン又はＣｌ−０３の
アルコキシを示す。〕で置換されたピペラジニル、ジー
０１−０３のアルキルアミノ、　Ｎ−０１−０３のアル
キル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−Ｃｌ−Ｃ５のフルキル
−Ｎ−フェネチルアミノ又はＮ−０ｌ−０５のアルキル
−Ｎ−シクロへキシルアミノで置換されたＣ２−０５の
アルキル基である化合物。 ＋２１　　Ｒ２がフェニル基、４−メトキシフェニル基
又はナフチル基である化合物。 （３１Ｒ３が５乃至６員環状ヘテロアリール基。 インドリル基、フェニル基又ｎｃ５−０４のアルキル基
であり、更に好適には、チエニル、インオキサシリル、
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インドリル、フ
ェニル又はイソプロピル基であり１％に好適には、チエ
ニル、インオキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル又
はイソプロピル基である化合物。 ＋４１　　Ｒ４が置換基として、５乃至６員環状へテロ
シクリル若しくは）−０１−０５のアルキルアミノを有
するＣ１−０４のアルキル基又は０３−ＣＢのアルキル
基であり、更に好適には、＃換基として５乃至６員環状
へテロシクリル基を有するｃｌ−０３Ｏアルキル基又は
０３−Ｃ：６のアルキル基であシ、特に好適には置換基
としてモルホリノ又は２−オキソ−１−ピロリジニルを
有するＣ２−０５のアルキル基、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−フチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、２
−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、イソへキシル又は２−
メチルペンチル基である化合物。 （５１Ｒ４’が水素原子である化合物。 を挙げることができる。 また、化合物（Ｉ）において、好適；こは、以下のニュ
及び二に例示する化合物をあげることができる。 表　　１ ２　Ｈ２Ｎ−ＣＨ２ＣＨ２−ｔｔ　　　〃３Ｃ町ＮＨＣ
Ｈ２／／　　　／／ ４　Ｃ２Ｈ３ＮＨ−ＣＨ２Ｎ　　　ｌｌ■ ＣＲ２ ８〃　　　　　〃　　　　＼ハ１す（−ＣＨ２Ｆ− １０〃　　　　　　　へＮ０ ＋１ｔｔ／／□□／−ＮＮＣＨｓ ｍ−） １３　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　　ｔｔ　
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４５１ｔｔ　　　　　／／　　　　・Ａｔ、Ｄ５２　　
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　　　　　　　　　Ｒ５Ｒ４１７１　　＜ｌ□ＮＮ−Ｃ
Ｈ２−ｔｔ　　　　　ｔｔｌ　７２　　ＦＧＮ　Ｎ−Ｃ
Ｈ２−ｔｔ　　　　　ｔｔ、糸　　　　　　　　Ｒｊ　
　　　　　　　　　　Ｒ５ＲａＦ５ 表　　２ ０　　　　　０　　　　　　０　　　　　　　０Ｈ０ｌ
−Ｃ４Ｈ９／ 表　　３ ０　　　　　　　０　　　　　　　０　　　　　　　０
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　　　　　ｎ−Ｃ３Ｈ７／１５４４　　　　　／／　　
１−Ｃ３Ｈ７５４５ｔｔ　　ｎ−Ｃ４Ｉ（９ｔｔ ５４７　　ｔｔ　　　ｔｔ　　ｎ−Ｃ３Ｈ１１５４８１
−Ｃ３Ｈ１１ ｓｉｔｏ　　　　　／／　　　　　　　　ｔｔ　　　　
ｎ　Ｃ６Ｈ１３Ｈ５１’／　　　　ｉ　　Ｃ６Ｈ１３ Ｈ３ ５５２〃／／　　　　ハｌ（パＨ３／／Ｈ３ ５５４／／　　　　　　　　／／　　　ｎ−Ｃ７Ｈ１５
５５５’ｔｔ　　　　　　　　／／　　　　Ｉ　　Ｃ７
Ｈ，５５５６ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ　　　ｎ−Ｃ３
Ｈ１１５５７／／　　　　　　　／／　　　ｊ　−Ｃ４
Ｈｑ　　　　１−Ｃ４Ｈ９５５８ｔｔ　　　　　　　ｔ
ｔ　　　ｎ−０５Ｊ１　　　ｎ　Ｃ３Ｈ１１５５ｇ　　
　　　　　　／／　　　　　　　　　　　　　／／　　
　　　　１−Ｃ６Ｈ１３１Ｃ６Ｊ３５６１　　　　　　
　　　　　　　　　　ｔｔ　　　　　１−Ｃ４Ｈ９ｔｔ
５６２　　　　　　　　　　　　　　　　　／ｌ　　　
　　ｎ−ｃｓＨ＋＋５６３　　　　　ｔｔ　　、　　　
　　　　ｔｔ　　　　１−Ｃ６Ｈ１３〃５６４　　　　
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Ｃ４Ｈ９５６６ｔｔ　　　　　ｉ　−Ｃ４Ｈ９ ５６７／ｌ　　　　　ｎ−Ｃ３Ｊ　１ ５６８　　　　　　　　　　　　　　　　ｔｔ　　　　
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ｔｔ５７　（１ｔｔ　　　　　　　　　　／／　　　　
　ｎ−Ｃ７Ｈ１５５７１リ　ｎ−Ｃ６Ｈ１３ ５７３／／　　　　１−Ｃ４Ｈ９ｔｔ ５７４　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　　ｏ　　
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ｎ　　Ｃｆ、Ｈ１５”表　　５ ０　　　　　　　０　　　　　　　０　　　　　　　０
Ｈ０５９５／／　　ｎ−Ｃ４Ｈ９／１ ５９６　　　　　ｔｔ　　１−Ｃ４）１９ｔｔ５９７　
　　　　ｔｔ　　ｎ−Ｃ３Ｊ１　　ｔｔ５９８　　ｔｔ
　　　／／　　１−Ｃ３Ｈ１４５９９／／　　ｎ−０６
Ｊ３　　ｔｔ ６０７　　　　ＯＮへ／ｌ／ ６０９　　０　Ｎ−ＣＨ２−／／　　　　ｎ−Ｃ４Ｈ９
ｎ−Ｃ４Ｈｑ表　　６ ０　０　０　０ＨＯ 屋　　　　ＲＩ　　　　　Ｈ５Ｒ４Ｒ４′６　＋　１　
　　　　／／　　ｎ−ｃ５Ｈ１１／／６１２　　　　　
ｌ１ｉ−Ｃ５Ｈ１１”６１３　　　　　　ｎ−Ｃ６Ｊ３
ｔｔ ６、４ｏ　　　　ｎ−Ｃ６Ｈｌ３ｎ−Ｃ６Ｈ＋　５＄　
１　［ｉ　　ｔｔ　　　／／　　ｎ−Ｃ，５Ｈ１３ｔｔ
６　＋　８ｔｔ　　　　　　　ｔｔ　　　　ｎ−Ｃ６Ｈ
１３”表　　了 Ｑ　　　ＯＯ０１（０ ６２３／Ｉ　　　　　ｎ−Ｃ６Ｈ１３”６２４　　　　
　　　ｔｔ　　　　　　　　　　／／　　　　　ｎ−Ｃ
４Ｈｑ　　　　ｎ−Ｃ４Ｈ９６２５／／　　　　ｎ−Ｃ
４Ｈｑ　　　　　　Ｈ６２７〃ｎ−Ｃ６Ｈ＋３ 前記一般式（１）を有する本発明の化合物は、以下の方
法に従って容易に製造することができる。 Ａ法 Ｒ２Ｒ５ ＣＨ２０Ｈ２ （ＩＩ） （Ｉａ） （Ｉａ） ＣＨ２ Ｒａｌ　−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ ○　　　　　　　　０ （ＩＶ’） （■ （Ｉａ） Ｃ法 潤 ０　　０　　０　　０ＨＯ （■ン （Ｉａ） Ｄ法 （Ｖ） （Ｘ） （Ｉａ） Ｅ法 （Ｘ） （ＸＩン （Ｉａつ ものき同意義を示し＆　ＲＦＬは、　Ｒ＋に含まれるイ
ミ７部分（−ＮＨ−ｒ、又はアミン基か保護されている
他、　Ｒ１と同意義を示し、鯨は、ピリジル低級アルキ
ル基を除く他ｓ　Ｒａ　　６同意義を示し。 祿は、Ｒ４５こ含まれるイミ７部分（−ＮＨ−）、又は
アミン基が保護されている他、Ｒ４と同意義を示し　Ｒ
７は、低級アルキル基又はアラルキル基を示し、Ｒ８）
ばアミノ基の保護基を示し　Ｒ９はハロゲン置換低級ア
ルキル基を示し、Ｒ１０及びＲ＋＋は同−又は異なって
水沫原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニ
ル基、アラルキル基を示し、あるいは、Ｒ１０および１
Ｎｉｊそｎらが結合している窒素原子と一緒になってヘ
テロシクリル基を示す。 Ｒ１、Ｒａ　及びＲ８における保護基としては。 アミノ酸の化学の分野で使用される保護基なら特ｌこ制
限・されないか１例えば、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルのようなアラル
キルオキシカルボニル基。 ｔ−ブチルオキシカルボニル基又は９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基のようなカーボネート残基をあ
げると七ができる。 Ａ法は化合物（１）を製造する方法である。 本方法の第１工程は化合物（１）又はその反応性誘導体
と化合物（のを用いて化合物ＣＩ＆）を製造する工程で
、ペプチド合成法における常法５例えばアジド法、活性
エステル法、混合酸無水物法又はカルボジイミド法によ
って行わｎる。 上記ペプチド合成において。 ホルムアミドク中、呈温付近で反応させるこ七によって
製造されるアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸化合物き反応さ
せ、アジド化合物に変換した後、アミン化合物と処理す
ることにより行われる。 使用される亜硝酸化合物としては１例えば亜硝酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又は亜硝酸イソアミ
ルのような亜硝酸アルキルをあげることができる。 反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶
剤としては１例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類、Ｎ−メチルピロリドンのような
ピロリドン類をあげることかで・きる。又１本方法の２
つの工程は１通常１つの反応液中で行われ１反応源度は
、前段が一５０℃乃至０℃であり、後段が一１０℃乃至
１０℃であり又１反応に要する時間は、前段が５分間乃
至１時間であり、後段か１０時間乃至５日間である。 活性エステル法は、アミノ酸を活性エステル化剤と反応
させ、活性エステルを製造した後。 アミン化合物々反応させることによって行われる。 両反応は、好適には、不活性溶剤中で行われ。 使用される溶剤としては１例えば、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素項、°エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類
をあげることかできる。 使用される活性エステル化剤としては１例えば、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボネン−２，３−ジカ
ルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物をあげる
ことができ、活性エステル化反応は、ジシクロへキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾニルのような縮
合剤の存在下に好適に行われる。 反応温度は、活性エステル化反応では一ト０乃至１０℃
であり、活性エステル化合物々、アミンとの反応では型
温付近であり１反応ｌこ要する時間は両反応ともに３０
分乃至１０時間である。 混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水物を製造した
後、アミンと反応させることにより行わｎる。 混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶剤（レリえは
、前記のアミド類、エーテル類ン中。 クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのような炭酸
低級アルキルハライド又はジエチルシアンリン酸のよう
なジ低級アルキル　シアノリン酸とアミノ酸を反応させ
ることにより達成される。 反応に、好適には、トリエチルアミン、ｋｌ＝あり１反
応に要する時間は３０分間乃至１．．６時間である。 混合酸無水物さアミンの反応は、好適には不活性溶剤（
例えば、前記のアミド類、エーテル類）中、前記の有機
アミンの存在下に行われ。 反応温度は０℃乃至室温であり１反応に要する時間は１
時間乃至２４時間である。 ルのような縮合剤の存在下、直接反応するこ♂によって
行われる。本反応（′！前記の活性エステルヲ製造する
反応と同様に行われる。 第２工程は、所望により、化合物（Ｉａ）ＨこおけるＲ
ａｌ及び／又はＲ，に含まれるイミノ基等の保護基を除
去して、化合物（１）を製造する工程である。 保護基の除去反応は、保護基の種類によって異なるか、
常法に従って行わｎる。 例えば、アミノ基及びイミノ基の保護基がｔ−ブチルオ
キシカルボニル基である場合には。 不活性溶剤中（例えば、ジオキサン、メタノール、ジメ
チルホルムアミド等〕、相当する化合物を酸（例えば、
塩酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロボロン・エテレ
ート等）と０℃乃至３０℃で２０分間乃至１時間処理す
ることにより行わｎる。 アミノ基及びイミノ基の保護基がアラルキルオキシカル
ボニル基又はカルボネート残基である場合は、不活性溶
剤中（例えば、メタノール。 エタノール、テトラヒドロフラン等り、相当する化合物
を接層還元触媒存在下（例えば、パラジウム−炭素、パ
ラジウム黒等〕、常圧乃至１０気圧の水素と型温付近で
２時間乃至８時間反応することによって行われる。 Ｂ法は、化合物（Ｉａ　）を別途に製造する方法で本性
の第３工程は化合物Ｗ）す化合物（至）を用いてへ法第
１工程と同様にして行われる。 Ｃ法は、化合物ＣＩ＆）をさらに、別途に製造する方法
である。 第４工程は、−敗式（ｖＴＤを有する化合物を製造する
工程で、化合物鰐に化合物口を反応させ。 得られた化合物を加水分解することにより達成される。 化合物口と化合物（至）の反応は、前記へ法第１工程と
同様に行われ、加水分解反応は。 前記Ａ法におけるカルボキシ基の保護基が低級アルキル
基である場合の脱保護反応上同様に行われる。 第５工程は、−数式（Ｉａ）を有する化合物を製造する
工程で、不活性溶剤中、化合物（１１１Ｄを一般式（１
１１を有するアミン体と反応させることによって達成さ
れ１本工程は、前記へ法第１工程と同様に行われる。 本工程で原料として使用される化合物口は、公知又は公
知の方法〔例えば、アール・ピー・アールキュイスト（
Ｒ，Ｐ、Ａｈｌｑｕｉｓｔ）ニブログレス・イン−ドラ
ッグ−リサーチ（Ｆｒｏｇ、Ｄｒｕｇ　、Ｒｅｓ、、）
１１巻、イ・ユンカー編（Ｅ、Ｊｕｎｋｅｒ、ＥｄＪ、
ビルクハウザー出版（Ｂｉｒｋｎａｕｓｅｒ、Ｖｅｒｌ
ａｇ）＋　９７６年〕によって容易ｉこ製造される。 Ｄ法は、化合物（Ｉａ）ｋ別途に製造する方法である。 第６エ程は、−数式〇〇を有する化合物を製造する工程
で、化合物−に化合物（資）又はその反応性誘導体と反
応させることにより達成さｎ１本工程は、前記Ａ法第１
工程と同様に行われる。 第７エ程は、化合物置におけるアミ７基の保護基Ｒ８を
除去し、化合物（至）又はその反応性誘導体と反応させ
、化合物（Ｉａ、ｌを製造する工程で、Ｒ８の除去反応
は、前記へ法第２工程と同様に行われ、化合物Ｃのとの
反応は、前記Ａ法第１工程と同様に行われるユ Ｅ法は、化合物（Ｉａ）において、ＲａがＲｂである化
合物ＣＩ’ａ）の製造法である。 第８工程は１式（ＸＩ［）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（ｘＩＩ）又はその反応性誘導体と化合物
■を用い、へ法第１工程と同様にして行わ孔る。 第３工程は、化合物（１’ａ　）　’ｆｅ製造する工程
で不活性溶剤中、化合物（ＸＩ）をアミン（ｘｒｖ）と
反応させることによって達成される。 反応に使用される不活性溶剤は８例えば、前記Ａ法の活
性エステル法で使用されるものと同様のものをあげるこ
とができる。 反応は、好適には、塩基の存在下に行われ、使用される
塩基上しては１例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩又は
、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有
機アミンをあげるこ七ができる。 反応温度は、−３０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至
５０℃〕であり１反応Ｉこ要する時間Ｈ１，３ｏ分間乃
至２日間である。 以上の各工程の反応終了後、各目的化せ吻は常法に従っ
て反応混合物から採取することかできる。例えば１反応
混ぜ物を適宜中和し、又。 不溶物か存在する揚言には濾過により除去した後、溶剤
を留去することにより目的物を得ることかできる。さら
に、所望により、常法１例えば、再結晶、再沈澱、カラ
ムクロマトグラフィー等により精製することもできる。 また、ヘテロアリールアラニンは、以下の方法に従って
容易に製造される。 （Ｗ）（罵り Ｒλ 第１２工程Ｈ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ０２Ｈ （妃 上記式中　ＨＬはへテロアリール基を示す。 アラニン訪導体（ＸｉｌｌＤは、まず、式（ＸＶ）を有
する化合物を塩基（例えば、ナトリウム水素）き処理し
た後１式（ＸＶＩ）を有する化合物お反応させ（第１１
工程］、得られた化合物（ＥＧＴＤを酸（例えば、塩酸
）（ｌ！−処理するこ七（第１２工程）；こよって製造
さｎる。 ヒトのレニンに対する阻害作用試狽の結果を以下に示す
。なお、試験方法は国府らの方法（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｏｎ　、上、１９１〜１９７（１９８３））に準じて
１本発明ペプチドをヒツジレニン基質とあらかじめ混和
した後、ヒトレニンを添加することによって実施した。 麦仄ア・ 実施例３の化合物　　　　　９６．７ 実施例４の化合物　　　　　９１．２ 実施ｆｌ、１２５の化合物　　　　９７．５実施例２６
の化合物　　　　９７．４ 実施例２７の化合物　　　　９５．７ 実施例１３０の化合物　　　　９６．１実施例３４の化
合物　　　　９７．７ 実施例３７の化合物　　　　９７．１ 実施例５９の化合物　　　　９８．１ 実施例６１の化合物　　　　９６．１ 実施例６２の化合物　　　　９４９ 実施例６４の化合物　　　　９８．６ 実施例６５の化合物　　　　９８，６ 実施例６６の化合物　　　　９８．０ 実施例６７の化合物　　　　９８．２ 実施例６８の化合物　　　　９８，４ 実施例６９の化合物　　　　９８．６ 実施例７０の化合物　　　　９８３ 実施例７１の化合物　　　　９８．３ 実施例７２の化合物　　　　９６０ 実施ｆｌ＋７３の化合物　　　　９８．０本発明の目的
化合物（１）は、上記の試験例で示したようにヒトのレ
ニンに対して優れた阻害作用を表わした。又、化合物（
１）は、マーモセットを用いた経口投与にょシ丁ぐれた
血漿レニン活性阻害効果を示すとともに水に対する溶解
性も良好であシ、更にマウス、ラットに対しても低毒性
であった。従ってレニンーアンジオテ／シン系に基く高
血圧症の診断薬及び治療剤、特にげかりでなく注射剤、
串刺などによる非経口投与をもあげることができる。そ
の使用量は、使用目的、症状１年令などによって異なる
が１例えば１日約０．０１１７１７乃至１ｏ　ｏ　ｍｙ
／Ｋｇ体重であシ、１回ま念は数回に分けて投与するこ
とができる。 次に実施例及び参考例をあげ１本発明をさらに具体的に
説明する。なお、以下の実施例においてシクロスタチン
は、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシペンタン酸を示す。 実施例１゜ エチルクアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルクンクロスタチン−（２
−モルホリノエチルファミド３１４■（０，７４ミリモ
ル〕に４規定塩酸／ジオキサン５ｄを加え、室温にて３
０分間攪拌後、溶媒を留去した。ジエチルエーテルを加
え、さらに減圧で溶媒を留去した後、残厘を充分に乾燥
後。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｃ４−−ｆ−アゾリ
／Ｌ、　）　−Ｄ　Ｌ−アラニン２　ｏ　ｏｍ９（０，
７３ミアノリン酸ジエチル０．１３１１！ｌ（０，８６
ミリモルラ及びトリエチルアミン０．３４ｍ１（２，，
４４ミリモルつを加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１ｏ：ｔ）Ｈ
こて精製し、標記化合物の−水和物を白色結晶として、
４０４■（９５％）得た。 融点ニア３−７５℃ 元素分析値：　Ｃ２８Ｈ４７Ｎ５０６Ｓ−Ｈ２０計算１
直　：　　ｃ、ｓｓ、ｏｙ；ｕ、ａ、ｚ３：Ｎ、＋ｔｓ
３ｓ、５．３４実測直：　Ｃ，５６，３１、’Ｈ，７，
９６：Ｎ、　１１．４１　；Ｓ、５．７０（ａ）で合成
したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４−チアゾリル）
−ＤＬ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリノ
エチルラアミド２５４ｍｇ（０，４４ミリモル）を４規
定塩酸／ジオキサンを用いて、ｔ−ブトキシカルボニル
基を除去した後＋　Ｎ　（ｔ−ブトキシカルボニルノー
（１−ナフチルメチル）−Ｌ−アラニン１６５ｍｇ　（
０，５２ミリモル〕と共Ｓこ無水テトラヒドロ（０，５
３ミリモル〕及びトリエチルアミンｏ、２７ｍｔ（１，
９４ミリモル）を加え、室温にて、−晩攪拌した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム二メタ１ノール＝７：
１）にて精製し。 標記化合物の二水和物を白色結晶として３０３ｍｇ　（
８７％〕得た。 融点　１１３−１１６℃ 元素分析（Ｋ　　Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６０７Ｓ−２Ｈ２０と
して計算ｊ＠　：　Ｃ，６０，４２：Ｈ，？、６７　：
Ｎ、１０．３１　；Ｓ、３．９３英測値：　Ｃ，６０，
６０：Ｈ，７，４３：Ｎ、１０．０９：Ｓ、３．９７（
１））で合成した化合物２６２Ｉｎｇ（０，３４ミリモ
ル〕のｔ−ブトキシカルボニル基を、４規定塩酸／ジオ
キサンを用いて除去した後、１−モルホリノ酢ｉ［５Ｍ
１ｉ７（０，４０ミリモル〕と共に。 ｏ、　ｏ　ｓ　ａｔ　（０，４０ミリモル〕及びトリエ
チルアミン０．２１　ｒｒｔｌ　（１，５１ミリモル）
を加え、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後
、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
；クロロホルム：メタノール＝７：１）にて精製し、標
記化合物の二水和旬を白色結晶として、２３０ｍｇ（８
５チ）得た。 融点　９ｇ−９９℃ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ５９Ｎ７０７Ｓ・２Ｈ２０とし
て計算値：　０，５９．９０　：Ｈ，７，５４：Ｎ、　
Ｎ、６４　：Ｓ、３．８１笑測（ｉ：ｃ、ｓｓ。ａｉｌ
：Ｅ（、？、６１　　：Ｎ、１１５（１：Ｓ、３了４実
砲例２ 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（１−ナフチルクーし一アラニルー（４−チアゾ
リル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチルクアミド２００■（０，２６ミリモルノ及
びＮ−３−モルホリノプロピオン酸塩酸塩５７ＩＩＩＩ
ｉ（０，２９ミリモルクを実施例１（Ｃ）の方法に準じ
て反応し、標記化合物の一水和物を白色粉末として１３
０ｍｇ得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０＝１）：ｕｒ＝
ｏ、２１ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７０７Ｂ−Ｈ２Ｏとして
計算値：　ｃ、５ｔｅａ：ｕ、１５ｓ；Ｎ、１１．７ｏ
−ｓ、３．ａｚ実測値：　ｃ、５ｔｓ５：ａ、ｙ、５ｓ
　：Ｎ、＋１．６４　：Ｓ、３．６８実施例３゜ 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−（１−１−メチル）−Ｌ−アラニル−（４−チア
ゾリルノーＤＬ−アラニルーシクロスクチン−（２−モ
ルホリノエチルコアミド２００ｍ９（０，２６ミリモル
）及びＮ−４−モルホリノ酪酸６１■（０，２９ミリモ
ル）を実施例】（Ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合
物の１，５水和物を白色粉床として＋　００　ｍ’ｉ得
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩
化メチレン：メタノール＝１０：ｌ）：Ｒｆ＝元素分析
値：　Ｃ４４Ｈ６５Ｎ７０７Ｓ・Ｌ５Ｈ２０として計算
値：　ｃ、５ｔ３ｙ；ａ、ｙ、７ｓ；Ｎ、ｔｔ３ｓ；ｓ
、、＋、ｙｚ実測値：　Ｃ，６１１９；Ｈ，７，６５；
Ｎ、１１．２２　；Ｓ、３．６０実捲例４゜ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロスフチン−（２−
モルホリノエチル）アミドの代りに。 Ｎ　−ｔ−ブトキシカルボニル−シクロスタチン−２−
（ｌ−ピロリジニル　エチルシアミド３２４ＩＩ１ｇ（
０，７９ミリモルン及びＮ−（ｔ−〕゛トトキシカルボ
ニル（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニン２１５／１ｌ
ｐ（０，７９ミリモルンを実施例１（ａ）の方法に準じ
て反応後、さらに、実権例１（ｂ）および１（Ｃ）の方
法で反応し、標記化合物５４ｍ７を得た。 融点　７５〜８３℃ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ５９Ｎ７０６Ｓ・８Ｈ２０とし
て計算値：　ｃ、５４．ｏｏ；ｍ、ｓ、ｏｓ；Ｎ、１ｏ
、５ａ；Ｓ、３．４ｓ実測値：Ｃ，５３，７″３；Ｈ，
？、９５：Ｎ、１０．４０：Ｓ、３．５３実施例５゜ 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−ＣＩ−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタチン−（２−モル
ホリノエチルクアミド２７０１ｎｇ（０，３５ミリセル
フ及び２．６−ジメチルモルホリノ酢酸６９　Ｉｎｇ（
０，４ミリモル）を実権例１　（１：ｊＪの方法に準じ
て反応し、標記化合物の１．５水和物をアモルファスと
して９０ｍ１得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ＝０．３３ 元素分析１置：　Ｃ４４Ｈ＋５３Ｎ７０７Ｓ・１．５Ｈ
２０として計算値：　０，６１．３７：Ｈ，？、７３：
Ｎ、？＋、３９；Ｓ、３．７２実測値：　Ｃ，６１１１
；Ｈ，ｙ、４３；Ｎ、ｔｔ３３；ｓ、ｓ、ａ９９実施６
゜ 実施例１（ｂ）で合成じたＮ−（ｔ−ブトキシ力）Ｌｚ
　ホニ／Ｌ／　）　−（＋　−ナフチル〕−Ｌ−アラニ
ル−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチルコアミド＋５０ｍｙ（０
，１ｆ１ミリモル）及びＮ　−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）　−Ｌ　−７’ロリン４ｏη（０，１９ミリモル）
を実権例１（Ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物の
１水和物をアモルファスとして９０■得た。シリカゲル
薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メ
タノール＝−＋　ｏ　：　１）　：ａｆ＝ｏ、４２元素
分析値：　Ｃ４６Ｈ６５Ｎ７０９Ｓ−Ｈ２０として計算
値：　ｃ、５ｔｙｓ　；Ｈ，ｙ５５：Ｎ、　１０．９７
　；Ｓ、３．５９実測値：　Ｃ，６１，５８；Ｈ，７，
４２：Ｎ、＋１．２３：Ｓ、３．４２実施例７゜ ミ　　ド 実施例１　（１））で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）　−（１−ｔ　）ｆル）−Ｌ−アラニル−（４
−チアソ゛リルンーＤＬ−アラニル−シクロスタチン−
（２−モルホリノエチルコアミド３５０ｆｆｉｇ（０，
４５ミリモル）をメタノール５　ｒｔｔｌに溶かし、４
規定塩酸／ジオキサン５　ｒｘｌを加え。 室温に１時間攪拌した。減圧下にジオキサンを濃縮乾固
し、これをテトラヒドロフラン１０ｍ１に懸濁し、水冷
下にブロモアセチルクロリド００８５り（０，５４ミリ
モル）とトリエチルアミン０．１６５ｙ（１，６２ミリ
モルフを加え、３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、標記化
合物の二水和物を白色結晶として＋　２２　ｍ９得た。 融点　９６−１００℃ 元素分析値　Ｃ５５Ｈ５１Ｎ６０６ＳＢｒ−２Ｈ２０と
して計算値：　ｃ、５ｔ６ｏ：ａ、６．ｓ３：Ｎ、１ｏ
、ｏ５実測値：　Ｃ，５４，８３；Ｈ，６，３６；Ｎ、
９．８９（ａ）で合成した化合物１００η（０１２ミリ
モルクをジメチルホルムアミド５ｒｄｌｌこ懸濁し、水
冷下ｌこ１モルホリン０．０２６ｆ（０，３ミリモルノ
を加え、室温にて一夜攪拌した。溶媒を減圧留去後、残
渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝９＝１）にて精製して、標記
化合物の二水和物の結晶５２■を得た。 融点　９６−９９℃ 実施例８゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルクーシクロスタチン−（
２−モルホリノエチルノアミド０．１２５ｆ（０，２９
ミリモル）をジオキサン５　ｔｒｔｌに浴解し、氷冷下
で４規定ジオキサン−塩酸５ｙｔｌを加え、室温で２時
間攪拌した。減圧下にジオキサンを＃ｋｍ乾固し、残渣
にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル〕−（５−インオキサ
シリル〕−Ｌ−アラニン８９ｍ！７（０，３４８ミリモ
ルンをジメチルホルムアミド１５ｍ１にとかした溶液を
加５７１ｎグ（０，３４８ミリモル〕を加え、室温下に
２１時間反応した。減圧下に溶媒を留去し、残ｌに水を
加え、メチレンクロライドで抽出し。 乾燥後、溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン
＝１：４９）にて精ｉし、標記化合物ａｓｍｙ（ｓｔ、
ａ％ンを油状物として得た。 （ａ）で合成した化合物０．２　？　（０，３５ミリモ
ルンのメタノール５ｒ！Ｌｌ溶液に４規定ジオキサン−
塩酸５　ａｔを加え、室温で１時間攪拌した。減圧下に
メタノール及びジオキサンを濃縮乾固し、残渣を無水テ
トラヒドロフランに懸濁し、水冷下にＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルフ−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン０，
１１り（０，３５ミリミリモル）を加え、０．５時間攪
拌後、室温下に３９時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒；メタノール：塩化メチレン＝ｌ：９）にて精製し、
標記化合物を無色アモルファスとして０．１９　ｆ　（
７０，４矛）を得た。 元素分析１に：　Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６０８・２．５Ｈ２０
として計　算１匠　：　　Ｃ，６０，９５’、Ｈ，７，
８６：Ｎ、１０．４０実測１直：　Ｃ，８０，７６：Ｈ
，７，ｔｉ７：Ｎ、ＩＩ）、３６−Ｌ−アラニル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチルノアミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル９−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−（５−イソオキサシリル〕−Ｌ−アラニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド
９０／１１９（０，１１８ミリモル）のメタノール２　
ｍｌ溶液に４規定塩酸／ジオキサン２＃！ｌを加え、室
温で１時間攪拌した。 減圧下に電媒を濃縮乾固し、残渣を無水テトラジエチル
２３ｍ９（０，１４２ミリモルつを加え。 ０．５時間攪拌後、室温下に１４時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１
：９）にて精製し、標記化合物を淡黄色粉末として３３
ＩｎＩ！（３３，８％）を得た。 融点　７５−７７℃ 元素分析ｆＷ　：　Ｃ，５２Ｈｓ９Ｎ７０ｓ・２Ｈ２０
トＬ　Ｔ：計算値：　ｃ、ｅ＋、ｏ７：Ｈ，７，ｓ９：
Ｎ、１ｔａ７実測値：　０，６１．１６：Ｈ，７，４７
：Ｎ、１１．９６実施例９゜ 無水テトラヒドロフラン３０ｒｒｔｌにＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−シクロスタチン３，１６１．２−モ
ルホリノエチルアミン１．４３９およびトリエチルアミ
ンＬ１ｒｔｔｌｆ加え、氷冷下、シアノリン酸ジエチル
（ＳＯ％）２１を滴下し。 ４時間攪拌した後、さらに−夜装置した。反応混合物を
減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した
。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、つづいて飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン及びメタノール：塩化メチレン＝１：
ｓ）で精製して、無色アモルファスとして標記化合物３
，４２を得た。 メタノール３０ｍ１にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルク
ーシクロスタチン−（２−モルホリノエチルアミン３．
４７おＩＮ−塩酸−ジオキサン３０ｒｘｌを加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで洗浄して、融点７０〜８０℃を有する無色粉
末結晶として標記化合物３．７１を得た。 ジメチルホルムアミド５０ｍ１にシクロスフチン−（２
−モルホリノエチル）アミド２塩酸塩３グ、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）−ＤＬ−ア
ラニン２．０４９およびトリエチルアミン４．２　ｒｎ
ｌを加え、水冷下、シアノリン酸ジエチル（９０％）　
１．３４　ｆを滴下し、６時間攪拌した後、さらに−夜
装置した。 反応混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、飽和
炭駿水素す）　ＩＪウム及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後。 減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；メタノール：塩化メチレン＝１：１
９）で精製して、融点７２−７５℃を有する白色結晶と
して、標記化合物２．８０グを得た。 メタノール２ゴにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−
（４−＋７７”）ル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチルアミン２７９１ｑおよび４
規定塩酸／ジオキサン２　ｒｕｌを加え、室温で１時間
攪拌した後１反応混合物を減圧濃縮した。残留物をジメ
チルホルムアミド５　ｒｒｔｌに溶かし、水冷下、参考
例２で得らｎたＮ−（４−フェニル−１−ピペラジニル
アアノリン酸ジエチル（９０％）１００ｍｊ７’ｇ加え
４時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール：塩
化メチレン＝１：１９）より精製して無色アモルファス
として、標記化合物２３３■を得た。シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン：メタノー
ル＝１ｏ：１）：Ｒｆ＝ｏ、５３ 元素分析値：　Ｃ４８Ｈ６４Ｎ８０６Ｓ”′Ｌ５Ｈ２０
として計算値：　Ｃ，６２，２５；Ｈ，７，５１：Ｎ、
１２．１０　；ｓ、３．４ｅ実測値：　Ｃ，６１４８；
Ｈ，７，５２：Ｎ、＋１．９７　：ｓ、３．ｅ７実施例
１０ （ａ）　　Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル９Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニル−４−チアゾリル−ＤＬ−アラニン−メチルエ
ステル４９１７７１９（１０２ミリモルノに４規定ジオ
キサン／塩酸１０　ｒｔｔｌを加え、室温で３０分間攪
拌した。減圧下にジオキサンを濃縮乾固し、こｎをテト
ラヒドロフラン１０ｍｇに懸濁し、水冷下にブロモアセ
チルクロリド０．１０１！Ｌｌ（１，２１ミリモルンを
カロえ、１時間攪拌後、さらに室温下、１時間攪拌した
。 溶媒を留去し、残渣に少量の飽和食塩水を加え酢酸エチ
ルを抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留去し、残置ヲシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒；ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、標記化合物３
６０１ｎ９を得た。 ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラ
ニンメチルエステル （ａ）で合成した化合物３００ｍグ（０，５９ミリモル
ンをジメチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し。 水冷下に炭酸ナトリウム３．４４１ｎｇ（０，３２５ミ
リモル〕およびピペリジン５５．３Ｉｎ９（０，６５ミ
リモル）を加え、室温で１０時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１
）で精製して、目的化合物２５１りを得た。 （１））で合成した化合物３００■（０，５８９ミリモ
ル］をジメチルホルムアミドＩＱｍｌに溶解し。 ヒドラジン水和物２９５１ｎ？（５，９ミリモル〕を加
え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残置
にｎ−ヘキサンを加え粉末化し、目的化付物１５０ｍグ
を得た。 ル）−Ｌ−アラニル−（４−４７ソｌＪル）　−Ｄ（Ｃ
）で合成した化合物１５０ｍ５１をジメチルホルムアミ
ド３　ｔｕｇに溶解し、ドライアイス−アセトンを用い
て、−６０℃に冷却した。攪拌下に４規定ジオキサン／
塩酸０，２４８ｒｔｔｌ、および亜硝酸イソアミル５９
μｌ（０，２９５ミリモル）を加え一２０℃で２０分間
攪拌した。ついで、Ｎ−メチルモルホリン１５９．５■
（１５８ミリモル）、シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル９アミド１１８ｍグ（０，２９５ミリモルノを
加え、４℃で１６時間攪拌した。減圧下にジメチルホル
ムアミドを留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：
１）で精製し、標記化合物８９ｍ９を得た。 融点　８５−９０℃ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ６ｊＮ７０６Ｓ−３８２０とし
て計算値：　Ｃ，６０，２６：Ｈ，？、７４　：Ｎ、　
＋１．４４　：Ｓ、３．７４実測値：　Ｃ，６０，５４
；Ｈ，７，７５；Ｎ、　１１６９　：Ｓ、３．５９実施
例１１゜ 実姉ｆｌＪ１０（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−ＤＬ−アラニンメチルエステル１　５０　ｍ９（０，
２９５ミリモル）及びチオモルポリン３３．５　ｍｙ（
０，３２５ミリモル）ｅ実Ｍ例１０（’ｂＪの方法に準
じて反応後、さらに実施例ｔｏ（ａｔ。 および１０（（Ｌ）の方法に準じて反応し、標記化合物
の一水和物を白色結晶として５５ｍ９得た。 融点　＋１５−１２０℃ 元素分析’ｇｌ　：　Ｃ４２１（５９Ｎ７０６Ｓ２”Ｈ
２Ｃとして計算値：　ｃ、５ｏ１２ンａ、ｒ、３２；Ｎ
、１　ｔ６ｇ　：Ｓ、７．６４実　リ４す（ｉ　　：　
　Ｃ，５９，８９：Ｈ，？、３４：Ｎ、１１．４５：Ｓ
、７．２６実施例１２゜ ル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル９−′Ｄ（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１．３１（５
ミリモルクに塩化メチレン３゜ｒｒｔｌを加え攪拌しな
がら、？＠却下にトリエチルアミン１．１１　？　（１
１，１ミリモルノおよびブロモアセチルクロリド１．０
２　ｆ　（５，５ミリモル〕を加え、室温で１時間攪拌
した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留去し、残渣を
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、標記化合物１
．５１を得た。 融点　１１０℃ （ａ）で合成した化合物３５０Ｉｎｇ（１ミＩＪモルク
をジメチルホルムアミド１ｏｚｇに浴解し、炭駿ナトリ
ウム６３．６　ｍｇ（０，６ミリモル〕、ジエチルアミ
ン８７．８　ｔｒｑ　（１，２ミリモル９を加え、室温
で１０時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し残渣に少量
の水を加え、酢酸エチルで抽出した。 乾燥後、溶媒を留去し、残玉をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し、標記化合物３１９■を油状物きし
て得た。 （１））で合成した化合物１５１１１ｐ（０，４６５ミ
リモル）’ｔメタノール１　ｒｔｔｌに浴解し、１規定
水酸化ナトリウム１　ｒｎｌを加え、室温で４時間攪拌
した。 反応物ｌこ１規定塩酸１　ｒｔｔｌを加え、減圧下に濃
縮乾固した。残玉をジメチルホルムアミド３　ｒｒｄｌ
に溶解し、トリエチルアミン４７ｍグ（０，４６５ミリ
モル）、（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−シクロ
スタチン＝（２−モルボリノエチル〕ノリン酸ジエチル
７５．８ｍ９（０，４６５ミリモルクを加え、室温で４
時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム
：メタノール＝１Ｏ：ｔ）で精製し、標記化合物９５ｍ
グを白色粉末として得た。 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６＋Ｎ７０６Ｓ・２Ｈ２０きし
て計算値：　ｃ、ｓｏ、９ａ　ＳＲ，７，９２：Ｎ、　
１１．８５　：Ｓ、３．８８実測値：　ｃ、　５ｔｏｓ
　；Ｈ，７，９４；Ｎ、　＋　１．９４　：ｓ、ｓ、ｓ
７シリカゲル薄層カラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；塩化メチレン：メタノール＝１　０　：　１　　ン　
：　　Ｒｆ　＝　　０．　５　７実施例１３゜ 実施例１２（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−−）−７ｆル９−Ｌ−アラニンメチルエスチルｔ７５
ｍＬ！（０，５ミリモル）及びＮ−メチルベンジルアミ
ン６０．１　ｍ９　（０，５ミリモルンを実施例１２（
ｂ）の方法に準じて反応後、さら；こ実施例１２（Ｃ）
の方法に準じて反応し、標記化合物の１．５水和物を白
色結晶として５１　ｍｇ得た。 融点　７１−７５℃ 元素分析値：　Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７０６Ｓ・ｔｓＨ２ｏと
して計算値：　ｃ、　６３．７１　：Ｈ，７，４４：Ｎ
、　１　ｔ３ｏ　；ｓ；３．ｙ。 実測値：　ｃ、５３７ｏ；ａ、７．２ａ：Ｎ、＋ｔｏ斗
：Ｓ、３．５７実櫂例１２（ａ）で合成したＮ−ブロモ
アセチル−（１−ナフチル〕−Ｌ−アラニンメチルエス
テル１７５〜（０，５ミリモル〕及びＮ−メチルシクロ
ヘキシルアミン６４．１　ｍグ（０，５ミリモル）を実
施例＋２（ｂ３の方法に準じて反応後、さらｆこ実施例
１２（ｃ）の方法に準じて反応し、標記化合物の１水和
物を白色粉末として６５ｍグ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝＋０：１）：Ｒｆ＝０．５６ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６５Ｎ７０６Ｓ＠Ｈ２０さして
計算値：　Ｃ，６３，５８；ａ、ｒ、ｓ４；Ｎ、１１５
３　；Ｓ、３．７７実測値：　Ｃ，６３，８７；Ｈ，８
，０５：Ｎ、１１．２８　；Ｓ、３．６４実施列１５゜ メタノール２０ｒｎｌに、−２０’Ｃで塩化チオニル２
ｍｌを加え、１０分間攪拌後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニルノーシクロスタチン２８５７（９，０ミＩＪモル
〕を加え、室温で１４時間償押した。溶媒を留去後、ベ
ンゼンで３回共沸し。 シクロスタチン・メチルエステル塩酸塩を得た。 こｎをジメチルホルムアミド３０ゴに溶解し１水冷下、
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７（１０，９ミリモ
ル）、およびトリエチルアミン′Ｌ７６ｍｇ（１９，９
ミリモル〕を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣を酢酸エチルに話かし、有機層を５％炭炭
酸水ナナトリウム５チクエン酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥した。溶８を威圧留
去し、残置をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒
；塩化メチレン：メタノール＝５０：１）にて精製し、
アモルファスとして目的化合物３．７６１を得た。 元素分析値：Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３０６Ｓとして計算値：　
ｃ、ｓ７．１２：ａ、ｙ、ｙｔｏ、Ｎ、ｓ、ｓａ：ｓ、
ｓ、ａ３実倶１１１直　：　　Ｃ，５Ｇ、８了：Ｈ２了
−７５：Ｎ　＋　８４１　；　Ｓ　ｐ　６．６　Ｂ（ｔ
））　　Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−
シクロスタチン （ａ）で合成した化合物２−７１　（５，６ミＩＪモル
クを４規定塩酸／ジオキサンを用いて、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去し、得られた塩酸塩七参考例３て得ら
ｎたＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−
アラニンＬ　９　ｆ　（５，６モル〕およびトリエチル
アミンＬ　８３　ｒｒｔｅ　（１３，２ミリモルクを加
え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶かし５チクエン酸、５％炭炭酸水ナナ
トリウム飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残直にジエチルエーテ
ルを加えると、結晶きしてＮ−モルホリノアセチル−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−
ＤＬ−アラニル−シクロスタチンメチルエステル１８９
（ｍ点：５ａ　−５７℃）を得た。このメチルエステル
２−２ｆ（３，１ミリモルフをメタノール２０ｒｎｌ！
に溶かし。 １規定水酸化ナトリウム３．　Ｉ　ｍｌ（３，１ミリモ
ル〕を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に４規定塩
撤／ジオキサン０．７８　ｍｉ　（３，１ミリモルつを
加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥後、溶媒を減
圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶として
目的物２０グを得た。 融点：１１３−１２０℃ 元素分析値：　Ｃ５ｂＨ４７Ｎ５０７Ｓ・２Ｈ２０とし
て訂算ｆ直　：　　ｃ、５ｓ、ｚ３　；Ｈ，ｙ、ｏ４　
；Ｎ、ｓ、ｅｏ；ｓ、４．３ｑ実測値：　ｃ、ｓｓ、ｏ
４；ｎ、７．ｏ３Ｎ、＋、ｓｓ：ｓ、ｃｓｚ（ｂ）で合
成した化合物２５０　ｍ９　（０，３６ミリモルクおよ
び２−アミノメチル−１−エチルピロエチル７８ｍグ（
０４３ミリモルクおよびトリエチルアミン６０μｌ　（
０，４３ミリモルクを加え室温で５時間攪拌した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝ｊ：１）で謂裂
し、目的化合物１２０ｍ９を得た。 融点：６３−ｓ７℃ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ１１Ｎ７０６Ｓ・２１（２０と
して計算値：　ｃ、５ｔ４ｙ：ｕ、７．ａｏ；Ｎ、ｔｔ
ｓ７；ｓ、３．ｓ２実測値：　ｃ、ａｔｚｚ：Ｈ，７，
ｓｚ；Ｎ、＋ｔ４８；ｓ、ａ、７ａ笑抱例１６゜ 実症例１５（ａＪで合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル基＝（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−シクロ
スフチンメチルエステル２．７１ｉｉ’（５，６ミリモ
ルつ及びＮ−モルホリノアセチル−（］−ナフチル）−
Ｌ−アラニン１．９２グ（５，６ミリモル〕を実症例１
５（１））の方法に準じ反応後、実ｆｔ＝　９’Ｊ　ｌ
　５　（ｃ）の方法を用い、２−アミンメチル−１−エ
チルピロリジンの代りに、β−ジエチルアミンエチルア
ミンと反応して、標記化付物１１０ｍｑを得た。 融点　６５−６９℃ 元素分析値：　ｃ４．’Ｈ６１１Ｊ７ｏ６ｓ”１．５Ｈ
２ｏとして計算値：　ｃ、ｅ＋。５９：ｍ、７．ｓｓ：
Ｎ、１１．９ｒ：ｓ、３．９＋笑実測１ば：　Ｃ，６１
，３７二Ｈ，７，６０；Ｎ、１１．６９　；Ｓ、３．７
５実施例１７゜ Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニルンーシクロスクチン２
５０ｍグ（０，７９ミリモル）および２−ピリジルメチ
ルアミン１０３〜（ｏ、　ｓ　ｓ　ミリモミリモルフお
よびトリエチルアミン２５０ｑ（２，４８ミＩＪモル〕
を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を１０％重曹水で
洗浄後、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。得られた目的化合物を精製することなく次の反応に
使用した。 （ａ）で得らｎたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルツーシ
クロスタチン−（２−ピリジルメチル）アミド２７１１
ｉｑ　（０，６７ミＩＪモル〕を４規定塩酸−ジオキサ
ン溶１ｉ　１０　ｒｕｔに加え、１時間攪拌し、ｔ−ブ
トキシカルボニル基を除去した。反応液を減圧ｍ縮し、
ベンゼンを加え減圧濃縮した。 この操作を２〜３回くりかえし行ない充分脱水した。こ
の甲に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）−ＤＬ−ア
ラニン３４５　ｍｑ（０，７４ミリモルクの塩化メチレ
ン溶液１０ｒｒｔｌルノおよびトリエチルアミン４０６
ｆｆｉ９（４，０ミリモル）′ｆ、加え、室温にて一晩
攪拌した。反応液を１０％重曹水で洗浄後、無水硫酸す
Ｉ−ＩＪウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた目的化合
物を精製することなく次の反応に使用した。 （−Ｄｉで傅らｎたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルノー
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）
−ＤＬ−アラニル−シクロスフチン−（２−ピリジルメ
チルシアミド２９４　ｍ９（０，３９ミリモル）を４規
定塩酸−ジオキサン溶、夜１０ｍ１に加え、１時間攪拌
し、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去した反応液を減圧
濃縮しベンゼンを加え減圧濃縮した。この操作を２〜３
回くりかえし行い充分脱水した。 この中に、Ｎ−モルホリノ酢ｆｉ　８４　ｍｇ　（０，
５８ン酸ジエチル１２８Ｆｌ（０，７９ミリモルクおよ
びトリエチルアミン２３４■（２３２ミリモル〕を加え
、室温にて一晩攪拌した。反応液を１０チ重曹水で洗浄
後、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し減圧濃縮した。得ら
れた化合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：クロロホルム：メタノール＝−＋ｏ：１）でｊＦ
ｆｌ製し、標記化合物２８０〜を得た。 融点　８３−８８℃ 元素分析値：Ｃ４２Ｈ５３Ｎ７Ｑ６Ｓ・２Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，６１，５１：Ｈ，７，００：Ｎ、１　ｔ
ｓｓ　；Ｓ、３．９１弁実測＠　：　Ｃ，６１，３８；
Ｈ，６，７０：Ｎ、　１　′２．．２５　、”ｓ、４．
ｏ６実施例１８゜ チルコアミド シクロスタチン−（２−モルホリノエチルジアミド２塩
酸埴０．３　ｆ　（０，７４ミリモルフおよびＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニルノー（２−チェニルフーＤＬ−ア
ラニン０．２　Ｆ　（０，７４ミリモル）を無水テトラ
ヒドロフラン１０ｄに懸濁ル０．１５　ｆ　（０，９ミ
リモル〕を加え、更に０．５時間攪拌後、室温下にて１
５時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
Ｓ：１）にて楕製し、標記化合物を無色アモルファスと
して、０．３１ｆ（７″Ｌ１％〕を得た。 元素分析値：　Ｃ２９Ｈ４８Ｎａ０６Ｓとして計算値：
　Ｃ！、５９．９７　；ｕ、ｓ３３：Ｎ、９．６５　：
Ｓ、５．５２実測１ｉ　：　Ｃ，５９，７０：Ｈ，８，
１８；Ｎ、９．６２：Ｓ、’５．６８（１））　　Ｎ−
モルホリノアセチル−（１−ナフチＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル〕−（２−チ（０，３６６ミリモルノのメタ
ノール５　ｒｎｉ溶液に４規定塩酸／ジオキサン５　ｍ
ｌを加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下で溶媒を濃
縮乾固し、残置を無水テトラヒドロフランに懸濁し、水
冷下にＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニン０．１３　ｆ　（０，３６６ミリモル〕。 モル〕を加え、０．５時間攪拌後、室温下にて１６時間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９：１
）！こて梢製し、標記化付物の三水和物を無色アモルフ
ァスとして、０、２４　ｆ　（７７，４％つ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：＋）：Ｒｆ＝０．５３ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６ＯＮ６０７Ｓ’３Ｈ２０とし
て計算値：　ｃ、ｅｏ、ｔｚ；ａ；７．ｙ４：Ｎ、９．
７８　；Ｓ、ｓ、ｒ３実測値：　Ｃ，５９，６２；Ｈ，
？、０３；Ｎ、９．９８：Ｓ；３．８７実施例１９゜ Ｎ−（ｔ−）ｔ４ジカルボニル）−２−チエニルアラニ
ンの代りｉこｈ　Ｎ　（ｔ−ブトキシカルボニル）−２
−ピリジル−ＤＬ−アラニン０．２グ（０，７５ミリモ
ルノ及びシクロスフチン−（２−モルホリノエチル〕ア
ミド・２塩酸塩０、３　ｆ　（０，７５ミリモル）を実
施例＋８（ａ）の方法に準じて反応後、さらに実施例１
８（ｂｊの方法で反応し、標記化せ物を白色アモルファ
スとして８７ｍｇ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１ｏ：１）：Ｒｆ＝０．２８ 元素分析値：　Ｃ４４に６１Ｎ７０７”３．５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ；６１．２３　、Ｈ，７，９４、Ｎ、
　１１．３６実測値：　Ｃ，６０，９５、Ｈ，７，７４
、Ｎ、　１　ｔｏｅ実施例２０゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−−ｙ−エニルア
ラニンの代シにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｌ
　＋、　トリプ）　７　ｙ　７２２８　ｍｙ　（０，７
４９ミリモル）及びシクロスタチン−（２−モルホリノ
エチル）アミド３００■（０，７４９ミリモル）を実施
例１８（ａｌの方法に準じて反応後、さらに実施例１８
らｌの方法で反応し、標記化合物の水和物をアモルファ
スとして３８０ｔＲｇ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）：ｕｆ＝０．３７ 元素分析値：Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７０７・１０Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，５５，４４；　Ｈ，８，２２；　Ｎ、　
９．６３実測値：　Ｃ，５５，５０；　Ｉ（、７，９２
；　Ｎ、　９．５４実施例２１゜ 一チアゾリル）　−ＤＩ、−アラニルーシクロスタル〕
アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−ＤＬ−アラニル−シクロスタチンｏ、１ａ　Ｉ　（０
，４ミリモル）とＮ−（３−アミノプロピル）−２−ピ
ペコリンｏ、ｏａ　ｙ　（０，４８ミリモモル）とトリ
エチルアミンＱ、Ｑ５　ｙ　（０，４８ミリモル）を加
え、さらに水冷下で１時間、室温で一晩攪拌した。反応
液に倍量の酢酸エチルを加えて抽出し、Ｓｑ６重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタ
ノール＝３：１）にて精製し標記化合物をアモルファス
として、０．２３１　ｆｊｒ：得た。 −アラニル−シクロスタチン−Ｃ３−（２−メ（ａｌで
合成した化合物０．２３９　（０，３８ミリモル）を４
規定塩酸／ジオキサンと処理して、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基を除去し、得られた塩酸塩とＮ−モルホリノアセ
チル−（１−ナフチル）アノリン酸ジエチルｏ、ｏａ　
ｙ　（０，４６ミリモル）とトリエチルアミン０．１７
１　（１，７１ミリモル）を加え、水冷下で１時間さら
に室温で一晩攪拌した。 反応液に倍量の酢酸エチルを加えて抽出し、５％重「水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝
Ｓ：ｔ）で精製し、目的化合物０．＋５０　ｙ　２得た
。 融点：　９７−１ａ１℃ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６ｓＮ７０６Ｓ・３．５Ｈ２０
として計算値：　Ｃ，６０，３７；　Ｈ，８，１１；　
Ｎ、　１０．９５　；Ｓ、　　３．５８ 実測値：　ｃ、　６０．６５　；　Ｈ，？、９５　；　
Ｎ、　１０．６９　；Ｓ、　　３．４８ 実施例２２゜ Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンの代りに
、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン７０
　ｍｙ　（０，４８ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−（４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−
シクロスフチン１９０■（０，４ミリモル）ｆｊｒ：実
施例２１（ａ）に準じて反応後、さらに実施例２１（ｂ
ｌの方法と同様に反応し、標記化合物の２水和物を白色
結晶として２４０１ｎ９得た。 融点　９５−９８℃ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７０７Ｓ・２Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ，６０，４６；　Ｈ，？、４４　；　Ｎ
、　１１．４８実測値：　Ｃ，６０，γ０　；　Ｈ，７
，３９；　Ｎ、　１１．５１実施例２３゜ ミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｎｉｍ−ｐ−トル
エンスルホニル−Ｌ−ヒスチジン０．５７ｇ（１，３８
ミリモル）とシクロスタチン−（２−モルホリノエチル
）アミド塩酸塩ｏ、ｓｏ　ｙ　（１，３８（１，５２ミ
リモル）とトリエチルアミン０．３４　ｇ（３，３１ミ
ＩＪモル）を加え、水冷下で１時間、さらに室温で一晩
攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、５％重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒；瑞化メチレン：メタノール＝ｉ５：１）で精
製し、標記化合物をアモルファスとしてｏ、ｓｓ　ｙを
得た。 ｆａｌで合成した化合物０．５６１　（０，７８ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサンと処理してｔ−ブトキシ
カルボニル基を除去し、得られた塩酸塩と１−モルホリ
ノアセチル−（１−ナフチル）−リン酸ジエチル０．３
９９　（２，１５ミリモル）とトリエチルアミン０．３
９１　（３，８６ミリモル）を加え、水冷下で１時間、
さらに室温で４日間攪拌した。 反応液に倍量の酢酸エチルを加えて抽出し、５％重曹水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて精
製し、標記化合物を　アモルファスとして、０．１２１
を得た。 ズトリアゾール０．０７　ｙ　（０，５２ミリモル）乞
加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルで抽出し、５％重曹水、飽和食塩水で頴次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、結晶として
目的化合物乞０．９０ｙ得た。 融点：　１０３−１０６℃ 元素分析値：　ｃａ２）！６ｏＮ８ｏ７−３Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ，５９，８４；　Ｈ，γ、８９　；　Ｎ
、　１３．２９実施例２４、 ル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（２−モルホリ
ノエチル）アミド 実施例１２（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１γｓ　ｍ
ｙ　（ｏ、ｓミリモル）及びＮ−メチルア二り７５３．
６　ｔｒｙ　（ｏ、ｓミリモル）を実施例１２（ｂ）の
方法に準じて反応後、さらに実施例１２　（ｃｌの方法
に準じて反応し、標記化合物の水和物を白色粉末として
２６０ｍｇ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ　　＝　０．４８ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ５５＋Ｎ７０６Ｓ・６Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，５７，８６；　Ｉｔ、　７．６６　
；　Ｎ、　１０．５０実測値：　Ｃ，５７，７５；　Ｈ
，γ、７９　；　Ｎ、　１０．６７実施例２５゜ 実施例１２（ａｌで合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−−）−７チル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１７５
■（１１，５、：　１７モル）及びＮ−エチルベンジル
アミン６５．６　ｒｎｇ（０，５ミリモル）を実施例１
２ら）の方法に準じて反応後、さらに実施例１２（ｃ）
の方法に準じ℃反応し、標記化合物の２．５　　水和物
を白色粉末として２５［１１１１９％た。 Ｒｆ　：　０．５１ 元素分析値：Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７０６Ｓφｚ、５ｕ２ｏと
して計算値：　Ｃ，６２，７８；　Ｈ，７，６２；　Ｎ
、　１０．９０　；Ｓ、　３．５７ 実測値：　Ｃ，６２，８５；　Ｈ，７，７３；　Ｎ、　
１１．０７　；Ｓ、　３．５２ 実施例２６゜ 実施例１２（−で合成したＮ−ブロモアセチル−（１−
１’フチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１７５　＃
　（０，５ミリモル）及びＮ−イソプロピルベンジルア
ミン７４．６■（Ｏ，Ｓミリモル）を実施例１２う）の
方法に準じて反応後、　さらに実施例１２（ｃｌの方法
に準じて反応し、　標記化合物の２水和物を白色粉末と
して１７５■得た。 Ｒｆ：０．５１ 元素分析値：　Ｃ４ＢＨ６５Ｎ７０６Ｓ・２Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ，６３，７６；　）（、７，６９；　Ｎ
、　１０．８４　；Ｓ、　３．５５ 実測値：　Ｃ，６３，了５　；　Ｈ，？、５０　；　Ｎ
、　１１）、５９　；Ｓ、　３．８４ 実施例２７゜ ル）アミド 実施例１２（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−Ｃ１
−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１７５　ｍ
９　（０，５ミリモル）及び１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン１１５　Ｑ　（０，５ミＩＪモル）を実
施例１２（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実施例１
２（ｃ）の方法に準じて反応し、　標記化合物の１水和
物を白色結晶として３４１１ｔｇ得た。 融点　１ｏｏ　−ｉｏｓ℃ 元素分析値：　　Ｃ４９Ｈ６６Ｎ８０７Ｓ　−Ｈ２Ｏと
して計算値：　Ｃ，６３，３４；　Ｈ，７，３８；　Ｎ
、　１２．０５実測値：　Ｃ，６３，１５；　Ｈ，７，
２５；　Ｎ、　１２．１２実施例２８゜ チル）アミド 実施例１２（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−１−メチル）　−Ｌ−アラニンメチルエステル１７５
り（０゜５ミリモル）及び１−（４−クロロベンズヒド
リル）ピペラジン１４３　Ｑ　（０，５ミリモル）を実
施例１２（ｂｌの方法に準じて反応後、さらに実施例１
２（ｃｌの方法に準じて反応し、標記化合物の１水和物
を白色結晶として１６８ｍ９得た。 融点　７５〜８０℃ 元素分析値：Ｃ５５Ｈ６９ＣＩＩＮ８０６Ｓ−Ｈ２Ｏと
して計算値：　Ｃ，６１，７５；　Ｈ，７，０１；　Ｎ
ｌ　ｉ２．Ｇ。 実測値：　Ｃ，６１，６６；　Ｈ，６，８９；　Ｎ、　
１１．８６実施例２９゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシク
ロスタチンー（２−モルホリノエチル）アミド２００　
ｔｒｙ　（０，３７０ミリモル）をメタノール２　ｍｌ
に溶解し、４規定塩酸／ジオキサン２　ｍｌを加え、室
温で１時間攪拌した。 減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をジメチルホルムアミ
ド５　ｍｌに溶解後、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル
アミノアセチル）−（１−＋メチル）−Ｌ−アラニン１
４０　＃　（０，３７２ミリモル）及びトリエチルアミ
ン０．２６　ｍｌ　（１，８７ミリモル）、９５％シア
ノリン酸ジエチル７６　＃　（０，４４３ミリモル）を
加え、室温で４時間攪拌した後、−夜装置した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝９　：　
１　）で精製し、標記化合物の白色粉末として２０２１
１！Ｆ得た。 Ｒｆ　　＝　０．５１ 元素分析値：０４６Ｈ６６Ｎ６０６・Ｈ２Ｏとして計算
イ直　：　　Ｃ，６７，６２；　　Ｈ，Ｂ、Ｓ９　　；
　　Ｎ、　　１（１，２９実測値：　Ｃ，６７，４３；
　Ｈ，８，１９；　Ｎ、　１０．２６実施例３０゜ 一ロイシルーシクロスタチンー（２−モルホリＮ−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（ｉ−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンの代、１ＤＫＮ−（Ｎ−エチル−
Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ
−アラニン１１３■（０，２８９ミリモル）及びＮ−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタ
チン−（２−モルホリノエチル）アミド１５６Ｉ＋Ｉｇ
（０，２８８ミリモル）を実施例２９に準じて反応し、
標記化合物の白色粉末として１４２ｍｇ％た。 Ｒｆ＝０．５１ 元素分析値：　Ｃ４７Ｈ６８Ｎ＋５０６・１．５Ｈ２０
として計算値：　Ｃｔ　６７．１９　；　Ｉ（、Ｂ、Ｓ
２　；　Ｎ、　１０．００実湧Ｈ直　：　　Ｃ，６６，
９３；　　）ｉ、　　８．２４　　；　　Ｎ、　　９．
９４実施例３１゜ ルホリノエチル）アミド Ｎ−（Ｎ−、ｌチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロへキシルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）−Ｌ−アラニン１３８■（０，３７５ミリモル
）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシル
ーシクロスタチンー（２−モルホリノエチル）アミド２
００　Ｔｎｇ（゛０．３７０ミリモル）を用いて実施例
２９に準じて反応し、標記化合物の白色粉末として１０
６ｍｇ得た。 Ｒｆ＝０．５０ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ７ＯＮ６０６−ｓｕ２ｏとして
計算値：　Ｃ，６１，３４；　Ｈ，９゜１５　；　Ｎ、
　９．５４実測値：　Ｃ，６１，３３；　Ｈ，９，００
；　Ｎ、　９．４３実施例３２゜ ミ　ド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代、９ＫＮ−（Ｎ−メ
チルアニリノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニン１４１　＃　（０，３８９ミリモル）及びＮ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミド２ｔｏ　ｗｉ　（
０，３８８ミリモル）を用いて実施例２９に準じて反応
し、標記化合物の白色粉末として１８９η得た。 Ｒｆ＝０．５３ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６４ＮｓＯ６・２）Ｉ２０とし
て計算値：　Ｃ，６５，８３；　Ｉ（、８，３５；　Ｎ
、　１０．２４実測値：　Ｃ，６５，７４；　Ｈ，８，
０３；　Ｎ、　１０．２９実施例３３゜ ミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシク
ロスタチンー１：３−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）プロピルコアミド３００１１１ｉ（Ｏ６５４ミリモル
）のメタノール５　ｍｌ溶液に４規定塩酸／ジオキサン
５１１１を加え、室温に１時間攪拌した。 減圧下に溶媒を濃縮乾固し、残渣をＮ、　　Ｎ　−ジメ
チルホルムアミド１０−に溶解し、Ｎ−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロへキシルアミノアセチル）−（１−ナフチル
）−Ｌ−アラニン１９９ηη（０，９２ミＩＪモル）を
加え、室温で４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；クロロホルム：メタノール：ｌＯ：１）　　で精製し
、標記化合物の白色結晶として３６０η得た。 融点　１５〜８２℃ 元素分析値：Ｃ４６Ｈ７ｏＮ６０６・ＴＥ０１として計
算値：　Ｃ，６８，０３；　）（、８，８１；　Ｎ、　
１０．３５実測値：　Ｃ，６７，８６；　Ｉ（、８，６
３；　Ｎ、　１０．１４実施例３４゜ Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル
）−（１−ナフチル）　−Ｌ−アラニｙの代、ｂｌｃＮ
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン２０３　ｓｔｙ　（０，５
４ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−ロイシル−シクロスタチン−［３−（２−オキソ−１
−ピロリジニル）プロピルコアミド３ｏＯｒｔｑｔ　（
０，５４ミリモル）を用いて実施例３３に準じて反応し
、標記化合物の１水和物を白色結晶として３５０　ｍ＋
９得た。 融点　７８〜８６℃ 元素分析値：　０４７Ｈ６６Ｎ６０６・Ｉ２０として計
算値：　ｃ、　６Ｂ、０９　；　Ｈ，８，２７；　Ｎ、
　１０．１４実測値：　Ｃ，６８，４０；　Ｈ，８，２
２；　Ｎ、　ＩＱ、０５実施例３５゜ Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル
）−（ｔ−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代シにＮ−（Ｎ
−ブチル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニア２８０■（０，７０ミリモル）及び
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピルコアミド３００　ｍｇ　（０，５４ミリモル）
を用いて実施例３３に準じて反応し、標記化合物の２．
５水和物を白色結晶として２７０１Ｒ９得た。 融点　６６〜ＴＯで 元素分析値：　０４４Ｈ６８Ｎ６０６　・２．０Ｈ２０
トＬ　テ計算値：　Ｃ，６５，００；　Ｈ，８，９３；
　Ｎ、　ｉｏ、３４実測値：　Ｃ，６４，７５；　Ｈ，
８，８１；　Ｎ、　１０．２０実施例３６゜ Ｎ−（Ｎ−メチルアニリノアセチル）−（ＩＮ−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンの代りにＮ−（Ｎ−メチルア
ニリノアセチル）ミリモル）及ヒＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−り一ロイシルーシクロスタチンー（３−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルジアミド旧０
１ｒｇ（０，３８ミリモル）を用いて実施例３３に準じ
て反応し、標記化合物の１水和物を白色結晶として２２
８■得た。 融点　１４１〜１４３℃ 元素分析値：　ｃａ６Ｈ６ａＮ６ｏ６・Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６７，７８；　Ｈ，１１６；　Ｎ、　１０
．３１実測値：　Ｃ，６７，９４；　Ｈ，７，９５；　
Ｎ、　１０．２５実施例３７゜ チル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミ　　ド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシク
ロスタチンーＣ３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）
プロピルコアミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−）リプトフイルーシクロスタチンー（３−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルコアミド６４
２ｔｎｙ　（ｔｏミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチ／ｌ／
　−Ｎ−ベンジルアミノアセチル）−（１−ナフチル）
−Ｌ−アラニア　３７６　ｍｇ　（１，０ミリモル）を
用いて実施例３３に準じて反応し、標記化合物の了水和
物を白色結晶として７００Ｑ得た。 融点　８０〜９０℃ 元素分析値’　”５２Ｈ６５Ｎ７０６・工Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，６８，５５；　１（、７，５２；　Ｎ、
　１０．７６実測呟：　Ｃ，６１１，６４；　Ｈ，７，
３８；　Ｎ、　ｉｏ、７７実施例３８゜ Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミロピルコア
ミド Ｎ−（ｔ−−ｊトキシカルボニル）−り一ロイシルーシ
クロスタチンー［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）プロピルコアミドの代シにＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）　−Ｌ−フェニルアラニル−シクロスタチン−Ｃ
３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルコアミ
ド２５０３Ｉｙ　（０，４３ミリモル）及びＮ−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン１９２　ｔ＋９　（０，５２
ミリモル）ｆ：ｒ：実施例３３に準じて反応し、標記化
合物の′Ｌ５水和物を白色結晶として１５８■得た。 融点　１０９−１１３　’Ｃ 元素分析値：ｃ４９Ｈ６８Ｎ６ｏ６・−！−Ｈ２ｏトシ
テ計算値：　Ｃ，６Ｂ、７１　；　Ｈ，８，２８；　Ｎ
、　９．４６実測値：　ｃ、　６６．５３　；　Ｈ，８
，０８；　Ｎ、　９．３３実施例３９゜ −Ｌ　−７：ｌｙニル−Ｌ−フェニルアラニル−シクロ
スタチン−Ｃ３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プ
ロピルコアミド Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル
）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代シにＮ−モル
ホリノアセ・チル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１
ｒ５ｍｙ　（０，５３ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−シクロヘキシ
ル−（３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル
コアミド２５０　ｍ９　（０，４３ミリモル）を用いて
実施例３８に準じて反応し、標記化合物の１水和物を白
色結晶として１６５ｊＩｇ得た。 融点　１１４〜１１８℃ 元素分析値：　Ｃ４４Ｈ６２Ｎ６０７・Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６６，６４；　）！、　７．７８　；　Ｎ
、　１０．１４実測値：　Ｃ，６６，６５；　Ｈ，７，
７１；　Ｎ、　９．８０実施例４０゜ Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナ
フチル）　−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−
（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルアミノアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１６０　ｆｆ
ｉｇ（０，３５ミＩＪモル）ヲ用い、　一方Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラ
ニル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミ
ド２Ｑ８ｑ　（０，３５ミリモル）よりｔ−ブトキシヵ
ルボニな得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ：０．５３ 元素分析値：　ｃ５０ＦＩ７３ｒ’Ｊ７ｏ６ｓ　−１，
５Ｈ２０とじて計算値：　　Ｃ，６４，７７；　Ｈ，８
，２６；　Ｎ、　１ａ、ｓｒ　；Ｓ、　　３．４６ 実測値：　　Ｃ，６４，８９；　Ｈ，７，９７；　Ｎ、
　１０．３４　：Ｓ、　　３．６３ 実施例４１゜ Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（Ｎ
、Ｎ−ジＸイソブチルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１４０　ｍｇ（０，
３５ミ＋）モル）及ヒ、Ｎ　　（ｔ　　７’トキシカル
ボニル）　−（−４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シ
クロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド２０８
η（０，３５合物の水和物を白色粉末として２３０ｊｌ
ｌＦｉ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．４９ 元素分析値：０４６Ｈ６９Ｎ７０６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６３，７９；　Ｈ，８，２６；　Ｎ、　１
１．３２　：Ｓ、　３．７０ 実測値：　Ｃ，６３，５１；　Ｈ，８，２９；　Ｎ、　
１１．０４　；Ｓ、　３．５８ 実施例４２゜ アミド Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシク
ロスタチンー（２−モルホリノエチル）アミド２００η
（０，３７ミリモル）をメタノール２　ｚｌに溶解し、
４規定塩酸／ジオキサン２　ｒｓｌ乞加え、室温で１時
間攪拌した。減圧下で溶媒を濃縮乾固し、残渣ＹＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド５　ｍｌに溶解後、Ｎ−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）　−Ｌ−フェニ
ルアラニン１２１■（０，３７１ミリモル）及びトリエ
チルアミン０．２６　ｍｌ　（１，８７ミリモル）、９
５％シアノリン酸ジエチル７６　ｍ９　（０，４４３ミ
リモル）を加え、室温で４時間攪拌した後、−夜装置し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール
＝９　：　１　）で精製し、標記化合物の白色粉末とし
て１２９．５１１？得た。 Ｒｆ：０．４９ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６４Ｎ６０１５　・２．５Ｈ２
０トＬ　”ｔ：計算値：　Ｃ，６３，５３；　Ｈ，８，
７６；　Ｎ、　１０．５８実測値：　Ｃ，６３，８２；
　Ｈ，８，３７；　Ｎ、　１０．５１実施例４３゜ Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセｆ　／Ｉ／
　）　−ｔ、−フェニルアラニンの代シにＮ−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチル）−Ｌ−フェ
ニルアラニジ１４０　Ｑ　（０，４４ミリモル）及びＮ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシクロ
スタチンー（２−モルホリノエチル）アミド２００■（
０，３７ミリモル）乞実施例４２に準じて反応し、標記
化合物の１水和物を白色粉末として２００　Ｍｇ得た。 Ｒｆ＝０．４８ 元素分析値：　Ｃ４１Ｈ６８Ｎ６０６・Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６４，８８；　Ｈ，９，０３；　Ｎ、　１
１．０７実測値：　Ｃ，６４，６７；　Ｈ，ｓ、ｔｏ　
；　Ｎ、　１０．８２実施例４４゜ 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（６−ブトキシカルボニ
ル）−（１−ｆメチル）　−Ｌ　−７ラニルー（４−チ
アゾリル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド２００１ｑ（０，２６ミリモ
ル）及び（４−（４−〕〃オロフェニル）−１−ピペラ
ジニル１６酸ｓ３．’＋ｔｘｔ　（Ｑ、２６　ミ！ｊモ
ル）を実施例１（Ｃ）の方法に準じ１反応し、標記化合
物の２水和物を白色粉末として５１η得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレ／：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝＝０．５０ 元素分析値：　Ｃ４８Ｈ６３１Ｎ８０６Ｂ・２Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，６１，６５；　Ｈ，７，２２；　Ｎ
、　ＩＬ９８実測値：　Ｃ，６１，８８；　Ｈ，７，２
０；　Ｎ、　１１．７０実施例４５゜ ル）アミド 実施例１（ｂ）で合成したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｃ１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４−チアゾ
リル）　−ＤＩ、−アラニル−シクロスタチン−（２−
モルホリノエチル）アミド２００　Ｍｇ（０，２６ミリ
モル）及び（４−（２−クロロフェニル）−１−？”ペ
ラジニル］　酢酸６７．５　ｔｒｙ　　′（０，２６ミ
リモル）を実施例１（Ｃ）の方法に準じて反応し、標記
化合物の１水和物を白色粉末として５５Ｗｇ得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．４８ 元素分析値：　Ｃ４６Ｈｄ３ＣＪＮ９０４Ｓ　−Ｈ２Ｏ
として計算値：　Ｃ，６１，７５；　Ｈ，？、０１　；
　Ｎ、　１２．００実測値：　Ｃ，６１，６６；　Ｈ，
６，８９；　Ｎ、　１１．８６実施例４６゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−Ｌ−ロイシル−シ
クロスタチン−［３−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）プロピルコアミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−［：３−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルコアミド１５
０■（０，２６ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ベンジルアミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−ア
ラニン１２０１１ｇ（０，３１ミリモル）乞実施例３４
の方法に準じて反応し、　標記化合物の１．５水和物を
白色結晶として１１８■得た。 融点　９１〜９４℃ 元素分析値：　Ｃ４７Ｈ６２Ｎ８０６−１．５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，６５，４８；　Ｈ，７，６０；　Ｎ
、　１３．００実測値：　Ｃ，６５，２７；　Ｈ，７，
３１；　Ｎ、　１２．８３実施例４７゜ ルーＬ−フェニルアラニルーシクロスタｆ７−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−り一ロイシルーシクロスタチ
ンー１：３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピ
ルコアミドの代りにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド２００■（０，３４８ミリモル）及
びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１２９　ｍｙ　
（０，３５０ミリモル）を実施例３３に進じて反応し、
標記化合物の白色粉末として１２１■得た。 Ｒｆ＝０．５３ 元素分析値：　Ｃ４８Ｈ６８Ｎ６０６・４Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，６４，２６；　Ｈ，８，５４；　Ｎ、　
９．３７実測値：　Ｃ，６４，２６：　Ｈ，８，３１；
　Ｎ、　９．２５実施例４８゜ 実施例１２（ａｌで合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−１−ブチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル３５０■
（１ミリモル）及びＮ−ベンジルピペラジン１９０１１
ｇ　（１，１ミリモル）を実施例１２（ｂｌの方法に憔
じて反応後、さらに実施例１２（ｄの方法に準じて反応
し標記化合物の１水和物を白色粉末として１５２即得た
。 融点　８４〜８８℃ 元素分析値：Ｃ４９Ｈ６６Ｎ８０６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６４，４５；　Ｈ，７，５１；　Ｎ、　１
２．２７　；Ｓ、　３．５１ 実測値：　Ｃ，６４，３３；　Ｈ，７，４６；　Ｎ、　
１２．１０　；Ｓ、　３．５４ 実施例４９゜ Ｎ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−Ｌ
−フェニルアラニンの代シに、　Ｎ　−（Ｎ、Ｎ−ジイ
ソブチルアセチル）−Ｌ−フェニルアラニン１５０　Ｑ
　（０，４４ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル−シクロスタチン−（２−モルホ
リノエチル）アミド２００　＃　（０，３７ミリモル）
を実施例４２に準じて反応し、標記化合物の無色アモル
ファスとして２００ｍｇを得た。 Ｒｆ＝０．５３ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ７２Ｎ６０６・４Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，６Ｑ、８４　；　Ｈ，９，７３；　Ｎ、
　１０．１４実測値：　Ｃｓ　６０．５８　；　Ｈ，９
，６７；　Ｎ、　９．９９実施例５０゜ Ｎ−（ｔ−プ）＊ジカルボニル）−Ｌ−ロイシル−シク
ロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド１３０１
１ｇ（０，２４ミリモル）にメタノール２　ｍｌ、４規
定塩酸／ジオキサン溶液２１１１を加え、１時間攪拌し
、ｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。反応液乞濃縮
乾固し、これにＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニン８２．２　ｍｇ（０，２４ミリモル
）を加えテトラヒドロフランに懸濁し、水冷下トリエチ
ルアミン９７　Ｍｇ（０，９６ミリモル）、ついでジフ
ェニルリン酸アジド７９．３■を加え更に０．５時間攪
拌後室温で６４時間攪拌した。 減圧下で溶媒な留去し残渣乞分取薄層クコマドグラフィ
ー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９：１）で
精製し、標記化合物の２水和物１００■を無色アモルフ
ァスとして得た。 Ｒｆ：０．５０ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６４Ｎ６０７　’　２Ｈ２０と
して計算値：　ｃ、　６２．９１１　；　Ｈ１８，５６
；　Ｎ、　１０．４９実測値：る、　６２．９８　；　
Ｈ，８，１４；　Ｎ、　１（１，３６実施例５１゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアンニ
ル−シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）アミド
１００　ｍ９　（０，１７ミリモル）にメタノール１ｍ
ｌ、４規定塩酸／ジオキサン溶液１ｍｌ’＆加え、１時
間攪拌しｔ−ブトキシカルボニル基を除去した。反応液
？濃縮乾固し、これにＮ−モルホリノアセチル−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニン５Ｂ、２　Ｍｇ　（０，１７
ミリモル）？、加え、テトラヒドロフランに懸濁し、水
冷下トリエチルアミン６９■（０，６８ミリモル）、つ
いでジフェニルリン酸アジド５６．１■（０，２０４ミ
リモル）乞加え更に０，５時間攪拌後室温で１９時間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去し残渣乞分取薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９
／１　）で精製し、標記化合物の２水和物７０■を無色
アモルファスとして得た。 Ｒｆ：０．５１ 元素分析値：　０４５Ｈ６２Ｎ６０７・２Ｈ２０として
計算値：　Ｃ，６４，７３：　Ｈ，７，９７；　Ｎ、　
１０．０６実測値：　Ｃ，６４，６３；　Ｈｔ　７．８
７　；　Ｎ、　１０．０２実施例５２、 一フェニルアラニルーシクロスターｙ−ン−〔３−アミ
ド Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルノ代りにＮ−（Ｎ
、Ｎ−ジシクロへキシルアミノアセチル）−（１−ナフ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１６０■（０，３
５ミリモル）を用い、一方、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニルーシクロスタ５−：／−
（３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルコア
ミド２０５■（０，３５ミリモル）よりｔ−ブトキシカ
ルボニル基を除去後、実施例１２（ｃｌの方法に準じて
反応し、標記化合物の２水和物を白色粉末として２４０
■を得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝Ｏ６５８ 元素分析値：０５４Ｈ７６Ｎ６ｏ６・２ｕ２０として計
算値：　Ｃ，６Ｂ、９１　；　）ｆ、　８．５７　；　
Ｎ、　８．９３実測値：　Ｃ，６８，６８；　Ｈ，８，
４８；　Ｎ、　８．８５実施例５３゜ Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノアセチル）−（１−＋ブ
チル）−Ｌ−アラニンメチルエステルの代りにＮ−（Ｎ
、Ｎ−ジイソブチル　アミノアセチル）−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンメチルエステル１４０■（０，３５
ミリモル）？用い、一方、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−フェニルアラニル−シクロスタチン−〔３−
（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピルコアミド２
０５■（０，３５ミリモル）よシ、ｔ−ブトキシカルボ
ニル乞除去後実施例１２（ｃｌの方法に準じて反応し標
記化合物の１水和物な白色粉末として２１０■を得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ：０．５６ 元素分析値’　Ｃ３０Ｈ７２Ｎ６０６　・Ｈ２Ｏとして
計算値：　Ｃ，６８，９４：　Ｈ，８，５６；　Ｎ、　
９．６５実測値：　ｃ、　６８．８４　；　Ｈ，８，５
６：　Ｎ、　９．６２実施例５４゜ モル＊　ＩＪ　ｙ　３．５９　（４０ミリモル）乞エチ
ル２−ブロモプロピオナート３．６９　（２０ミリモル
）と乾燥したベンゼン５０ｍ１の混合液に加え７時間加
熱還流する。終了後反応液？：濾過しＦ液は濃縮後クロ
ロホルムに溶かし、水洗後乾燥、濃縮し３．１９ｆのエ
チル　２−モルホリノプロピオナートヲ得た。このエス
テル３．１　’ｉ　（１６，６ミリモル）にメタノール
１０−と濃アンモニア水１０ｒｘｌ　？加え２８時間加
熱還流する。反応液は濃縮し減圧下前熱乾燥し２−モル
ホリノプロピオナミドを沈殿物として得た。この沈殿物
乞リチウムアルミニウムハイドライド２．４３１　（６
４ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン９０ｍ１に加え
た液に少しずつ加え、後に９時間加熱還流し、冷却後酢
酸エチルを滴下し、クエンチした後デ退しＦ液は濃縮し
４−（２−アミノ−１−メチルエチル）モルホリンを油
状物質とし”Ｃ１，１６ｇ得た。このアミン１．１６１
　（８ミリモル）をメタノール８　ｍｌと水４−に溶か
し、トリエチルアミン３．２１　（３２ミＩＪモル）を
冷却下加え、更にジーｔ−プチルージカーボナ、−ト３
．８　ｆ　（１７，６ミリモル）を加え１７時間室温に
て攪拌する。後に反応液を濃縮し酢酸エチルにて抽出し
、抽出後は乾燥濃縮後シリカゲルカラムク゛ロマトグラ
フイーにより精製し、Ｎ−（２−モルホリノプロピル）
カルバミド酸ｔ−ブチル乞油状物質として２２０譚ｇ乞
得た。このアミン１２０１１１９　（ｏ、ｓ　　ミリモ
ル）乞メタノール２　ｍｌに溶かし４規定−塩酸／ジオ
キサン溶液２ｍｌ？：加え室温にて３０分攪拌したのち
減圧下濃縮乾固した。これに実施例１５（ｂｌに準じて
合成したＮ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−
Ｌ−アラニル−（４−チアゾリル）　−Ｌ−アラニル−
シクロスタチン３５０１ｎ９　（０，５ミリモル）を実
施例１５（ｃｌの方法に準じて反応し標記化合物の１．
５水和物を白色粉末とし−（１５０■得た。 シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．５４ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ６１Ｎ７０７Ｓ・１．５Ｈ２０
として計算値：　Ｃ，６０，９７；　Ｈ，７，６２；　
Ｎ、　１１．５７　；Ｓ、３．７８ 実測値：　Ｃ，６０，７４；　Ｈ，７，４０；　Ｎ、　
１１．３８　；Ｓ、　　４．０１ 実施例５５゜ ニル）プロピルコアミド Ｎ　　（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセチ
ル）−（１−ナフチル）　−Ｌ−アラニンの代わりにＮ
−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン１７５η（０，５３ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−９イシルーシクロスタチンー（３
−（２−オキソ−１−ピロリジニル〕プロピル〕アミド
２３１３　ｊｌｓｌ　（０，４３ミリモル）を用いて実
施例３３　　に準じて反応し、標記化合物の１水和物を
白色結晶として１０９■得た。 融点　１０５〜１０９℃ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ６４Ｎ６０７・Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６４，９６；　Ｈ，８，３７；　Ｎ、　１
０．５７実測値：　Ｃ，６４，８３；　Ｈ，８，２１；
　Ｎ、　ｉｏ、３２実施例５６゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−Ｃ３−（２−オキソ
−１−ヒロリシニル）フロビルコアミド２００■（０，
３４ミリモル）及びＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンの代
りにＮ−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノアセ
チル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１２４η（０
，３４ミリモル）をもちい、実施例２９に準じて反応し
、標記化合物の白色粉末として１６０■を得た。 融点　７５〜８０℃ 元素分析値：Ｃ４６Ｈ６５Ｎ７ｏ６ｓ−Ｈ２ｏトシテ計
算値：　Ｃ，６４，０９；　Ｉ（、７，８３；　Ｎ、　
１１．３７　；Ｓ、　　３．７１ 実測値：　Ｃ，６４，１０；　Ｈ，７，５６；　Ｎ、　
１１．５２　；Ｓ、　　３．７２ 実施例５７゜ 実施例１５（ｂ］で合成したＮ−モルフォリノアセチル
−（１−ナフチル）　−Ｌ−アラニル−（４−チアゾリ
ル）−ＤＬ−アラニル−シクロスタチン２５０■（０，
３６ミリモル）及び４−（２−アミノエチル）イミダゾ
ール９９　ｗｙ　（０，５４ミリモル）乞実施例１５（
ｃｌの方法に準じ１反応し、標記化合物の１−水和物を
白色粉末として１ｓｏｔＩｇ％た。 融点　１０７〜１１Ｑ”Ｃ 元素分析値：　Ｃ４１Ｈ５４Ｎ　Ｂ　Ｏ６Ｓ　’　１２
　Ｈ２０として計算値：　Ｃ，６０，４９；　Ｈ，７，
０６；　Ｎ、　１３．７７　；Ｓ、３．９４ 実測値：　Ｃ，６Ｑ、４１　；　Ｈ，６，８７；　Ｎ、
　ｉ３．４８　；Ｓ、４．１５ 実施例５８゜ アミド ５５％水素化ナトリウム０．８７９　（２０ミリモル）
をテトラヒドロフラン２０ｍ１にけんだくさせた後、氷
冷下モルホリン１．７４１　（２０ミ！７モル）を加え
、さらにエピクロルヒドリン１．８５Ｎ（２０ミリモル
）？：加え、室温で４８時間反応した。反応液に塩化メ
チレンを加え飽和食塩水で有機層？洗浄した後、無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマン５３０■を得た。１−モリポリノー２，
３−エポキシブロバン５００　ｊｌＩｉＩＹ飽和アンモ
ニアメタノール溶液２０ｍ１に溶かし、３日間室温で放
置した。 反応液を減圧濃縮し、１−アミノ−３−モルホリノ−２
−プロパツール５３０■Ｙ　？４　ｆ、＝。この１−ア
ミノ−３−モルホリノ−３−プロパツール２５５■（１
５９ミリモル）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（
４−チアゾリル）−ＤＬ−アラニル−シクロスフチン５
００μｇ（１，０６ミリモル）を加え、室温にて２時間
攪拌した。反応液を減圧留去後、残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノ
ール＝５　：　１　）にて精製し、標記化合物乞アモル
ファスとして３５０■得た。 元素分析値：　Ｃ２９Ｈ４９Ｎ５０７Ｓ　−Ｈ２Ｏとし
て計算値：　Ｃ，５５，３Ｇ　；　Ｈ，８，１６；　Ｎ
、　１１．１２　；Ｓ、　５．０９ 実測値：　ｃ、　５４．９９　；　Ｈ，７，９６；　Ｎ
、　１１．０５　；Ｓ、４．８０ （ａｌで合成した化合物３００■（Ｇ、４９　ミＩＪモ
ル）及び参考例３で得られたＮ−モルホリノアセチル−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１６ＦＪｍ９（０，４
９ミ１１モル）？：実施例１５ワ）に進じて反応し、標
記化合物の１水和物を白色結晶として２０５■得た。 融点　１００〜１０５℃ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ６ｉＮ７０９Ｓ　−Ｈ２Ｏとし
て計算値：　Ｃ，６０，４７；　Ｈ，７，４４；　Ｎ、
　１１．４８　；Ｓ、３．７５ 実測値：　Ｃ，６０，２８；　Ｈ，７，５５；　Ｎ、　
１１．０８　；Ｓ、　３．６４ 実施例５９゜ ２−モルホリノエチルアミンの代シに（Ｓ）　−２−メ
チルブチルアミン０．３３　ｆ　（３゜８１ミリモル）
及ヒＮ　−（ｔ−））キシカルボニル）−シクロスタチ
ン１．ｏｏｆ（３゜１７ミリモル）ヲ実施例９（ａ）に
準じて反応し、白色粉末１．１３１’ｌ得た。 （９３％） ＴｏｌＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−（２−モルホリノエチル）アミドの代シに上記化合
物ｏ、ｓｏ　ｙ　（１，３０ミリモル）Ｌｔｔ−ブトキ
シカルボニルを除去後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）−３−（４−チアゾリル−Ｌ−アラニン３５４　ｍｇ
　（１，３０ミリモル）と実施例１（ａ）に準じて反応
後、さらに１（ｂ）に準じて反応し、標記化合物の２−
！−水和物を白色粉末として２５４■得た。（７２％） Ｒｆ　　＝　　０．６３ 元素分析値：　Ｃ４１Ｈ５ＢＮ６０６Ｓ　−２，５Ｈ２
ｏとして計算値：　Ｃ，６０，９４；　Ｈ，７，６０；
　Ｎ、　１０．４Ｑ　；ｓ、　　３．９７ 実測値：　Ｃ，６０，５６；　Ｈ，７，１４；　Ｎ、　
１０．６１　；Ｓ、　　３．９９ ラニルーシクロスタチンー（（８１−１−ヒドロキ１−
（２−アミノエチル）ピロリジンの代シに（Ｓｌ−２−
アミノ−３−メチルペンタノール４４６／Ｉ！９（３，
８１ミリモル〕及びＮ−（ｔ−プトキシカルボニノ士ン
クロスタチンＬ　ＯＯｙ（３，＋　７ミリモル）を参考
例４に準じて反応し。 白色粉末を得た。 （ｂ）　　シクロスタチン−（２−モルホリノエチル）
アミドの代りに上記化合物５００ｍｑ（Ｌ　２１ミ１ル
モル〕及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルクー３−（４
−チアゾリル）−Ｌ−アラニン３３０Ｉｎｑ’　（、１
２１ミリモル）を実施例１（ａ）に準じて反応後、さら
に実施例１（ｂ）に準じて反応し、標記化合物の水和物
を白色粉末として１２５７７１ｇ得た。 Ｒｆ＝Ｑ、＋６ アミノ７セチルンーシクロヘヤシルーし一アラ参考例２
０で合成した化合物１８８　ｍａｌ　（０，６６ミリモ
ル）を４規定塩酸／ジオキサンにて、ｔ−ブトキシカル
ボニル基を除去し得られた塩酸塩と、参考例２３で合成
した化合物３００　ｍｑ（０，４４ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド５ａｔに解かし、水冷下９５係シアノリ
ン酸ジエチル９５　ｍｇ（０，５３ミリモル〕、トリエ
チルアミン０．２６１！Ｌｅ　（１，８４ミリモ”　）
　ｔ　ｍ　／Ｌ　Ｉ　Ｎ　温で１４時間反応した。反応
ｉ’ｒ濃縮後、残直残渣リカゲル薄層プレート（塩化メ
チレン：メタノール＝１０：１）にて精製し、標記ｆヒ
合物の白色結晶２５０ｍグを得た。 融点　７６−７９℃ 元素分析値”　Ｃ４６Ｈ７３Ｎ７０６Ｓ・ｌ／２Ｈ２０
計算＋Ｘ：　Ｃ，６４Ａ　５　Ｈ，８，６６Ｎ、　１１
．３９Ｓ、３．７２ 実１ｌｌＩ＋＋値：　Ｃ，６３，９７Ｈ，８，４１Ｎ、
＋ｔａｏ　Ｓ、３．７３参考例２３で合成した化合物２
００〜（０，２９ミリモル）とアミノエチルモルホリン
５８μｌ（０，４４ミリモル）をテトラヒドロフランに
電かし、水冷下９５％シアノリン酸ジエチル５７ｍｑ　
（０，３５ミリモルクおよびトリエチルアミン８９μ／
（０，６４ミリモル）を加え、室温で３時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲル薄層プレート（
塩化メチレン：メタノール＝＋ｏ：１）にて精製し、標
記化合物の白色結晶２００１ｎＩｊを得た。 Ｒｆ＝０．５３ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６５Ｎ７０６Ｓ・５／２Ｈ２０
計算値：　Ｃ，５９，９７Ｈ，８，３９Ｎ、１＋、６Ｂ
　Ｓ、３．８１実測値：　Ｃ，６０，１Ｄ　Ｈ，８，１
８Ｎ、１１．８７８，３．７０笑施例６３Ｎ−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノアセチルクーシクロヘキシル
−Ｌ−アラ参考例２３で合成した化合物１３０７７１Ｌ
！（０，１９ミリモル）とｎ−ヘキシルアミン３０μｌ
（０，２３ミリモル）をテトラヒドロフランに電かし、
水冷下９５％シアノリン酸ジエチル４１．３　ｍｇ（０
，２３ミリモル〕およびトリエチルアミン３２μｌ（０
，２３ミリモル〕を加え、室温で３時間攪拌し念。反応
液を減圧濃縮後、残漬をシリカゲル薄層プレート（塩化
メチレン：メタノール＝：ＩＱ：１）にて精製し、標記
化合物の白色結晶１２０ｒＩＬ９’ｉ得た。 融点　４Ｂ−５１℃ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６６Ｎ６０５Ｂ・Ｌ５Ｈ２０計
算値：　０，６３．５２　）（，８，７６Ｎ、１０．５
Ｂ　Ｓ、４．０４実測値：　Ｃ，６３，４９Ｈ，８，６
８Ｎ、１０．４２　ｓ、ｔ＋４案施例ら斗 無水テトラヒドロフラン２０ｍ１にＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−シクロスタチン５１０１ｎ９（１，６ミ
リモル）、ｎ−プロピルアミン９０呼（１，６ミリモル
）およびトリエチルアミン３２０ｍ９　（３，２ミリモ
ル）を加え、水冷下、９５チシアノリン酸ジエチル２８
０ｒｎ９（１，６ミリモル）を滴下し、４時間攪拌した
後、さらに−夜装置した。 反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧礎縮し、残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンを加えて結晶化し、標記化合物４４６　ｍ９を得
た。融点１３５〜１３６℃（ｂ）Ｎ−（ブトキシカルボ
ニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロス
タチン−ｎ　−プロピルアミド メタノール２　ｍｌにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド４４０■（１，
２４ミリモル）と４Ｎ−塩酸−ジオキサン８　ｍｌを加
え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮乾固
し、残留物を無水テトラヒドロフラン１７ｍ１に溶解し
、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル
）−Ｌ−アラニン３４０ノリン酸ジエチル２１０ｍ９（
１，２４ミリモル）を滴下し、４時間攪拌した後、さら
に−夜装置した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣に少量の水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、残置をメチレンクロライド
−ｎ−ヘキサンで結晶化し、標記化合物５１３ダを得た
。融点１９８〜２００℃ラニルーシクロスタチンーｎ−
プロピルアミｌ゛メタノール４　ｍｌにＮ−（ｔ−ブト
キシカル？二／’）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニ
ル−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド５１０１ｎ９
（１，０ミリモル）と４Ｎ−塩酸−ジオキサン１２ｍ１
を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮乾固し、残渣を無水テトラヒドロフラン２０　ｍｌ
　Ｋ　溶解後、Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニア３４０ｒｎ９（１，０ミリモル）お
よびトリエチルアミン５１０ｍ９（５，０ミリモル）を
加え、水冷下、９５チシアノリン酸ジエチル１７０１ｎ
９（１，０ミリモル）を滴下し、４時間攪拌した後、さ
らに−夜装置した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
残渣に少量の水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮し、残渣にメチレンクロライド−ｎ−へキサンを加え
て結晶化し、標記化合物を１水和物として６３０Ｔｎ？
得た。融点１８９〜１９１℃ 元素分析値：Ｃ３，Ｈ５４Ｎ６ｏ６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ、６２，２１：Ｈ，７，５０；Ｎ、　１１．
１６　；Ｓ、４．２６実測値：　Ｃ，６２，３４；Ｈ，
７，３２；Ｎ、１１．０５：Ｓ、３．９９実施例６５ ｎ−プロピルアミンの代シに、ｎ−ブチルアミン１２０
■（１，６ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−シクロスタチン５１０ｍ９（１，６ミリモル）を
実施例６牛（ａ）の方法に準じて反Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミドの
代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタ
チン−ｎ−ブチルアミド３９０１ｎ９（１，０５ミリモ
ル）及びＮ−（１−ブトキシカルボニル）−（４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニン２９０ｍ９（１，０５ミリモル
）を実施例６＋（ｂ）の方法に準じて反応後、さらに実
施例６！＋（ｃ）の方法で反応し、標記化合物を１／２
水和物として５９０ｍ９得た。 ・融点１８０〜１８２℃ 元素分析値：Ｃ４ｏＨ５６Ｎ６ｏ６Ｓ・１／２Ｈ２ｏと
して計算値：　Ｃ，６３，３８；Ｉ（、７，５８：Ｎ、
　１１．０９　；Ｓ　、　４．２３実測値：　Ｃ，６３
，０９：Ｈ，７，５７：Ｎ、１０．９７：Ｓ、４．１６
実施例６６ （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−インブチルアミド ｎ−プロピルアミンの代シに、イソ−ブチルアミン１４
０Ｔｎ９（１，９ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−シクロスタチン５００　ｍ９（１，５９ミ
リモル）を実施例６＋（ａ）の方法に準じて反応し、標
記化合物４７０ｍりを白色結晶として得た。 （ｂ）　　Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル）
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−ｎ
−プロピルアミドの代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−シクロスタチン−イン−ブチルアミド４６０１
Ｒ９（１，２４ミリモル）及びＮ−（１−ブトキシカル
ボニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン３４０１
ｎ９（１，２４ミリモル）を実施例６４（ｂ）の方法に
準じて反応後、さらに実施例１（ｃ）の方法で反応し、
標記化合物を１水和物として７８５ｒｖ得た。融点１９
５〜１９７℃元素分析値：Ｃ４ｏＨ５６Ｎ６０６Ｓ−Ｈ
２Ｏとして計算値：　Ｃ，６２，６４：Ｉ（，７，６２
：Ｎ、１０．９６；Ｓ、４．１８実測値：　Ｃ，６２，
９４；Ｈ，７，６４；Ｎ、１０．８５；Ｓ、４．２４実
施例６７ （ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−ジ−インブチルアミド ｎ−プロピルアミンの代シに、ジ−イソブチルアミン２
０５１ｎ９（１，５９ミリモル）及びＮ　−（’、を一
ブトキシカルボニル）−シクロスタチン５００ｍ９（１
，５９ミＩＪモル）を実施例６４−（ａ）の方法に準じ
て反応し、標記化合物５６０ｍ９を白色粉末として得た
。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルビニル）−シクロスタチン−ｎ
−プロピルアミドの代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−シクロスタチン−ジ−インブチルアミド４２７
ｒｎ９（１，０ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカル
ビニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン２７２■
（１，０ミリモル）を実施例６牛（ｂ）の方法に準じて
反応後、さらに実施例ら牛（Ｃ）の方法で反応し、標記
化合物を１水和物として６９０Ｉｎ９得た。アモルファ
スＲｆ０．５３（酢酸エテル−メタノール３０：１．５
） 元素分析値：Ｃ４４Ｈ６４Ｎ６ｏ６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６４，２１；Ｈ，８，０８：Ｎ、　１０．
２１　：Ｓ　、　３．８９実測値：　Ｃ、６４，５１：
Ｈ，７，７９；Ｎ、　１０．４７　ＳＳ　、　３．８８
実施例６ｇ ｎ″″″プロピルアミンシに、ｎ−ペンチルアミンＯ１
２２ｍＪ（１，９ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルビニル）−シクロスタチン５００ｍ９（１，５９ミ！
ｊモル）を実施例６４（ａ）の方法に準じて反応し、標
記化合物５８０〜を白色結晶として得た。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−ｎ
−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（を−ブトキシカルボ
ニル）−シクロスタチン−ｎ−インチルアミド５８０■
（１，５ミリモル）及びＮ−（１−ブトキシカルがニル
−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン４６３■（１，７
ミリモル）を実施例６　＋（ｂ）の方法に準じて反応後
、さらに実施例６＋（ｅ）の方法で反応し、標記化合物
を１水和物として５７４〜得た口触点１４１〜１４３℃ 元素分析値：Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６０６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６３，０５；Ｈ，７，７４：Ｎ、１０．７
６：Ｓ、４．１０実測値：　Ｃ，６３，１３：Ｈ，７，
６３；Ｎ、１０．８６：Ｓ、４．０５実施例６９ ｎ−プロピルアミンの代シに、インペンチルアミン０．
２２ｍ１（１，９ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−シクロスタチ７５００■（１，５９ミリモ
ル）を実施例６牛（ａ）の方法に準じて反応し、標記化
合物６００９を白色結晶として得た。 Ｎ−（ｔ−７”）キシカルボニル）−シクロスタチン−
ｎ−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ビニル）−シクロスタチン−インペンチルアミド６００
ｒｎ９（１，５６ミリモル）及びＮ−（１−ブトキシカ
ルボニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニア４２５
ｍ９（１，５６ミリモル）を冥）１例６４０）の方法に
準じて反応後、さらに実施例６’）（ｃ）の方法で反応
し、標記化合物を１水″和物として８２８ｍ９得た。融
点１６０〜１６２℃元素分析値：Ｃ４，Ｈ５８Ｎ６０６
Ｓ−Ｈ２Ｏとして計算値：　Ｃ，６３，０５；Ｈ，７，
７４；Ｎ、１０．７６；Ｓ、４．１０実測値：　Ｃｒ　
６３．２６　；Ｈ＋　７．６２　；Ｎｔ　１０．７４　
ＳＳ　ｐ　４．２５芙施例７０ ルーシクロスタチン−Ｃ（ＲＳ）　−２−メチルブチル
アミド ｎ−プロピルアミンの代シに、（（Ｒ８）　−２−メチ
ルブチルアミン１７０ｒｖ（１，９ミリモル）及びＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ７５００■
（１，５９ミリモル）を実施例６．＋　（ａ）の方法に
準じて反応し、標記化合物４４０ｒｎ９を白色結晶とし
て得た。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−ｎ
−プロピルアミドの代りに、Ｎ　−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）　−Ｃ（Ｒ８）　−２−メチルブチルコアミド
５５０ｒｎ９（１，４３ミリモル）及びＮ−（を−ブト
キシカルボニル）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニア
３９０！ｎ９（１，４３ミリモル）を実施例６４（ｂ）
の方法に準じて反応後、さらに実施例６　’）　（ｃ）
の方法で反応し、標記化合物を１／２水和物として８６
２．５１ｎ９得た。融点１３８〜１４０℃元素分析値：
Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６０６Ｓ・１／２Ｈ２０として計算値：
　Ｃ、６３，７９；Ｈ，７，７０：Ｎ、　１０．８８　
：Ｓ　、　４．１５実測値：　Ｃ，６３，５４：Ｈ，７
，６７；Ｎ、１０．９４：Ｓ、４．１７実施例ｒｒ１ ｎ−プロピルアミンの代シに、ｎ−ヘキシルアミン３８
０ｍｇ（３，８ミリモル）及びＮ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−シクロスタチン１．Ｏｇ（３，１７ミリモル
）を実施例６’ｆ−（ａ）の方法に準じて反応し、標記
化合物１，１ｇを得た。 Ｎ−ｔ、ｔ−プ）キシカルボニルクーシクロスタチンｎ
−プロピルアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルノーシクロスタチン　−ｎ　−ヘキシルアミド１．
１　ｆ　（ｌ　７６ミリモル〕及びＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル〕−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニア７５
０■（２フロミリモル）を実施例６４（ｂｌの方法に準
じて反応後。 さらに実施例６４（Ｃ１の方法で反応し、標記化合物を
１水和物として１４０１得た。 融点　１５４へ１５６℃ 元素分析値：　Ｃ４２Ｈ６ＯＮ６０６Ｂ−Ｒ２０として
計算値：　Ｃ，６３，４５；Ｈ，？、８６　；Ｎ　、　
１０．５７　；Ｓ　、４．０３実測値：　ｃ、ｓａ、ｓ
ｈ；Ｈ，７，ｓｓ；Ｎ、ｔｏ、ｓｏ；ｓ、４．ｏｓこれ
を酢酸エチルから再結晶すると、融点１８０〜１８２℃
を示す無水物を得た。 元素分析値：Ｃ４２Ｈ６ｏＮ６０６Ｓとして計算値：　
ｃ、ｓａ、９ｚ；Ｈ，７，ｙａ；ｈ＋、ｔｏ、ｇｚ；ｓ
、４．＋３冥ホ１ｊ値；　　Ｃ，６４，８７；Ｈ，７，
５７；Ｎ、■、８２；Ｓ、４．１１実施例７２ Ｎ　−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−
（１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−メタノール４　ａｔ
にＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル
〕−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−インペンチルアミ
ド５コ９（１．０ミリモルつと４Ｎ−塩酸−ジオキサン
１　２ａ／を加え，室温で１時間攪拌した。反応混合物
を減圧下に濃縮乾固し，残渣を無水テトラヒドロフラン
ｚａｒｔｔｔｌｌｔｃ爵解後，Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノアセチル〕−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ｙ３　７　６Ｉｎｇ（１．　０ミリモル〕およびトリエ
チルアミン５１０■（５．　０　ミＩＪモル）を加え．
水冷下，９５％シアンリン酸ジエチル１　７　０　７７
１ｇ（　１．　０ミリモル）を滴下し．１６時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し，残渣に少量の水
を加え，酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後．無水
硫酸マグネシウムで乾燥後．減圧下に各課を留去し．残
渣にメチレンクロライド−ｎ−ヘキサンを加え，結晶化
し、標記化合物を１／２水和物として６７０１７１５１
得た。融点１２８〜１３２℃ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６ＯＮ６０５Ｓ−＋／２Ｈ２０
として計算値：　Ｃ，６７，０５；Ｈ，７，６３：Ｎ、
１０．４３　；Ｓ　、３．９８実測値：　Ｃ，６？、ｏ
ｏ；ｕ、ｙ、ｓｓ；Ｎ、１ｏ４３；ｓ、３．７を実施例
７３ メタノール４ｍ１ＫＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
（４−ｆアン゛リル）　−Ｌ　−７テニル−シクロスタ
チン−ｎ−ブチルアミド５２０ｍり（１０ミリモル）と
４Ｎ−塩酸−ジオキサン１２ｍ１ｋ加え、室温に１時間
攪拌し次。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣を無
水テトラヒドロフラン２０ｍ１Ｋ浴解後、Ｎ−（Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチルクー（１−ナ
フチル）　　Ｌ−７う＝７３７　ａｍｇ（＋、０ミリモ
ル〕およびトリエチルアミン５ｅａｍり（５，ＯミＩ）
モル）ｆｔ加え、水冷下、９５％シアノリン酸ジエチル
１７０ｑ（１，０ミリモル、）ヲ滴下し、１７時間攪拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の
水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、残渣にイソ
プロピルエーテルを加え、結晶化し、標記化合物を１／
２水和物として４８０■得た。融点７８　℃ 元素分析値：　Ｃ４３Ｈ６２１Ｊ６０５ｓ・１／２Ｈ２
０計算値：　Ｃ，６５，８７；Ｈ，８，１０；Ｎ、１０
．７２；Ｓ、４．０９実測値：　ｃ、ａｓ、ａｚ；ｕ、
ｇ、ｔｓ；Ｎ、ｔｏ５５；ｓ、４．ｏｚ実施例７４ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアソリル〕
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−へキシルアミド
４００１ｎｇ（０，７２４ミリモル）及びＮ−（シクロ
ヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチル）−（１−ナフチ
ル〕−Ｌ−アラニン２７０　ｍｙ（０，７２４ミリモル
）を実施例７３に準じて反応し、標記化合物３８０　ｒ
ｔｑ　ｆ　＋　／　２水和物として得た。融点１１７〜
１１９℃ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６６Ｎ６０５Ｓ・１／２Ｈ２０
として計算値：　ｃ、ｓｓ、ｓｓ；ａ、ａｓ２；Ｎ、１
ｏ、３ｓ；ｓ、３９５実測値：　Ｃ，６６，５５；Ｈ，
８３１；Ｎ、１０．４９；Ｓ、４．＋１実施例７５ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニンの代！＋に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−（５−イソオキサグリル）−Ｌ−アラニン３３
　Ｇ　ｍｑ　（Ｌ　３ミリモルジ及びＮ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルクーシクロスタチン−（（Ｅｌ−２−メチ
ルブチルコアミド５００１７＋７（１，３ミリモル）を
実施例５９（１）ｌの方法に準じて反応し、標記化合物
５２０ｍグを得た。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チプトキシカ
ルボニル）−（５−インオキサシリル）　−Ｌ−アラニ
ル−シクロスタチン−Ｃ（ｓｌ　−２−メチルブチルコ
アミド２００　ｍｑ　（０，３８ミリモル）及びＮ−モ
ルホリノアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン１
３０ｍｑ（０，３８ミリモル）を実施例５９（１）Ｊに
準じて反応し、標記化合物を２水和物として２６０ｍグ
得た。融点１２４〜１２６　℃ 元素分析値：　Ｃ４１Ｈ５Ｂ、Ｎ６０７・２Ｈ２０とし
て計算値：　Ｃ，Ｂ２．８９：Ｈ，７，９８：Ｎ、１０
．７３実測値：　Ｃ，６２，６３：Ｈ，７，７６：Ｎ、
１０．５０冥施例７６ ム Ｎ−モルホリノアセチル−（１−ナフチル〕−Ｌ−アラ
ニンの代ｐに、Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセ
チル〕−（１−ナフチルツーし一アラニア１２０ｍグ（
０，３８ミリモル〕及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル
）　−（５−１ンオキサゾリル）　−Ｌ−アラニル−シ
クロスタチン−［（Ｓｌ−２−メチルブチルコアミド２
００■（０，３８ミリモル）を実権例７５に準じて反応
し、標記化合物全１．５水和物として２２０　ｍｑ得た
。融点１３８へ１４０℃ 元素分析値：　Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６０６・Ｔ、５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，６４，９７；Ｈ，８，１１；Ｎ、１
１．０９実測値：　Ｃ，６４，８３；Ｈ，７，９８；Ｎ
、１０．７１実施例７７ Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−
［（Ｒ８）−２−メチルブチルコアミド２．５グ（６５
ミリモル）を４Ｎ−塩酸−ジオキサン３０ｒｎｌに心許
し、室温に１時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣をジメチルホル
ムアミド２０ｒｎｌＶＣ俗解後＊ト’）工ｆｉレアミン
３．２９　ｆ　（３２−５ミリモル）、Ｎ−４ｔ−ブト
キシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンｚ１６ｆ（ＩＬ４５
ミリモル）を加え、水冷下、９５チシアノリン酸ジエチ
ルｔ　４５　ｙ（８，４５ミリモル）を滴下し、１８時
間攪拌した。反応’＠に減圧濃縮後、残渣に少量の水を
加え、酢酸エチルで抽出し友。有機層を５％重炭酸す）
　ＩＪウム水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ム・で乾燥し、爵媒を留去後、残渣を薄層シリカゲルプ
レート（メチレノクロライド：メタノール＝＝１０：１
）で精製し、標記化合物２０３７を（ｂ）Ｎ−（ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノアセチＮ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−（（Ｒ３）
　−２−メチルブチルコアミド０．５２．９（１，０ミ
リモル）を４Ｎ−塩酸−ジオキサン７．５　ａｔに溶解
し、１時間攪拌した。 反応物を減圧下に濃縮乾固し、残渣をジメチルホルムア
ミド５　ｒｎｌに溶解後、トリエチルアミン０，５１．
９（５，０ミリモル）、Ｎ−（ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノアセチル）−＜　・ｉ−ナフチル）−Ｌ−アを滴下
し、１７時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、残渣に少
量の水を加え、酢酸エチルで抽出し去後、残渣を薄層シ
リカゲルプレート（メチレンクロライド：メタノール−
１０：１）で精製し、標配化合物を１．５水和物として
０．５４　！！得た。融点１０３〜１０６　℃ 元素分析値：　Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７０５’１．５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，６６，９７：Ｈ，７，９９：Ｎ、１
２．１５実測値：　Ｃ，６６，９３；Ｈ，７，７０；Ｎ
、１２．０９−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニア　０．
６６　ｇ（１，８゜ミリモル）及びＮ　−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−シクロスタチン−（
（ＲＳ）　−２−メチルブチルコアミド０．７８，１２
（１，５ミリモル）を実施例！７７　（ｂ）に準じて反
応し、標記化合物を２水和物として０．６２ｇ得た。融
点１１０〜１１３　℃ 元素分析値：Ｃ４４Ｈ６５Ｎ７０５・２Ｈ２ｏとして計
算値：　Ｃ，６５，４０；Ｈ，８，６１；Ｎ、１２．１
３実測値：　Ｃ，６５，４４；Ｈ，８，３１：Ｎ、１２
．１０実施例７９ メタノール２ｍ７！にＮ−（ｔ−ブトキシカルゴニ／’
）−（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチ
ン−ｎ−プロピルアミド３５０７７１９（０，６９ミリ
モル）と４Ｎ−塩酸−ジオキサンｌｏｍｌを加え、室温
で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、
残渣を無水テトラヒドロフランおよびトリエチルアミン
３５０ｒｎ９（３，４５ミリモル）を加え、水冷下、９
５％シアノリン酸ジエチル１２０７ｎ９（０，６９ミリ
モル）を滴下し、４時間攪拌した後、さらに−夜装置し
た。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残渣に少量の水
を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣に塩
化メチレン−ｎ−へキサンを加えて結晶化し、標記化合
物を１／２水和物とじ３６０ｍｙ得た。 融点１６２〜１６３℃ 元素分析値：　Ｃ３５Ｈ５２Ｎ６０６Ｓ　１／２　Ｈ２
Ｏとして計算値：　Ｃ，６０，５８；Ｈ，７，７０：Ｎ
、１２．１１；Ｓ、４．６２実測値：　Ｃ，６０，８２
：Ｈ，７，７０：Ｎ、１２．０８：Ｓ、４．６６実施例
ｇ。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−ジクロスタチン−ｎ−プロビルアミド
の代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チ
アゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ブチ
ルアミド５２０ｍ９（１，０ミリモル）及びＮ−モルホ
リノアセチル−フェニル−し−アラニン２９０ｍ９（１
，０ミ！Ｊモル）を実施例７９の方法に準じて反応し、
標記化合物を１水和物として４５０ｍ９得た。融点１５
２〜１５３　℃ 元素分析値：Ｃ３６Ｈ５４Ｎ６０６ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６０，３１：Ｈ，７，８７；Ｎ、　１１．
７２　：Ｓ　、　４．４７笑測値：　Ｃ，６０，１１：
Ｈ，７，５７；Ｎ、　１１．８１　：Ｓ、４．４３実施
例３１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド
の代シに、Ｎ−（ｔ−プトキシカｋｒＷニル）−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−インブ
チルアミド４５０Ｔｎ９（０，８６ミリモル）及びＮ−
モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−７ラニン２５０ｍ
４７（０，８６ミリモル）を実施例ｒ７ｑの方法に準じ
て反応し、標記化合物を１水和物として４５０ｍｇ得た
。融点１４６〜１４８　℃ 元素分析値：Ｃ３６Ｈ５４Ｎ６０６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６０，３１：Ｈ，７，８７：Ｎ、１１．７
２；Ｓ、４．４７実測値：　Ｃ，６０，６１：Ｈ，７，
７８：Ｎ、　１１．８３：Ｓ、　４．６１実施例８２ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド
の代シにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル−（４−チアゾ
リル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−ペンチル
アミド３６０ｒｎ９（０，ロアミリモル）及びＮ−モル
ホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン２０５ｍ９（
０，７ミ゛リモル）を実施例７？の方法に準じて反応し
、標記化合物を３８７ｍ９得た。融点１５５〜１６０℃
元素分析値：Ｃ３７Ｈ５６Ｎ６ｏ６Ｓとして計算値：　
Ｃ，６２，３３：Ｈ，７，９２；Ｎ、１１．７９；Ｓ、
４．５０実測直：　Ｃ，６２，０４：Ｈ，７，９３：Ｎ
、１１．７３：Ｓ、４．５４実施例８３ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド
の代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−（４−チア
ゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−イソペンチ
ルアミド８３０ｍ９（１，５４ミリモル）及びＮ−モル
ホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン４６８■（１
，６ミリモル）を実施例７９の方法に準じて反応し、標
記化合物を１水和物として８ｏ３ｒｎ９得た。融点１６
４〜１６７　　℃ 元素分析値：Ｃ３７Ｈ５６Ｎ６ｏ６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６０，７９：Ｉ（、８，００：Ｎ、　１１
．５０　；Ｓ　、　４．３９実測値：　Ｃ，６０，９０
：Ｈ，７，８６：Ｎ、１１．３６：Ｓ、４．３４実施例
８十 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チア１１）ｌ
ｋ）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルア
ミドの代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−（４−
チアゾリル）−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−Ｃ（Ｓ
）　−２−メチルブチルコアミド６３０１ｎ９（１，１
７ミリモル）及びＮ−モルホリノアセチル−フェニル−
Ｌ−７ラニン３８０Ｔｎ９（１，３ミ、＋７モル）を実
施例７９の方法に準じて反応し、標記化合物を１水和物
として７２７■得た。 融点１６０〜１６２℃ 元素分析値：Ｃ３７Ｈ５６Ｎ６０６Ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６０，７９；Ｈ，８，００；Ｎ、　１１．
５０　：Ｓ　、　４．３９実測値：　Ｃ，６０，７９：
Ｈ，７，８４：Ｎ、　１１．４６　；Ｓ　、　４．５８
実施例ｇ５ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−ｎ−プロピルアミド
の代りに、Ｎ−（ｔ−プトキシカルゴニルー（４−チア
ゾリル）−Ｌ−７う＝“−シクロスタチンーｎ−へキシ
ルアミド５００１ｎ９（０，９ミリモル）及びＮ−モル
ホリノアセチル−７エニルーＬ−アラニン２６０ｍ９（
０，９ミリモル）を実施例ゴｑの方法に準じて反応し、
標記化合物を１水和物として５３０１１Ｉ９得た。融点
１５４〜１５６　℃ 元素分析値：Ｃ３８Ｈ５８Ｎ６ｏ６ｓ−Ｈ２Ｏとして計
算値：　Ｃ，６１，２６：Ｈ，８，１２：Ｎ、１１．２
８；Ｓ、４．３０実測値：　Ｃ，６１，５６：Ｈ，８，
０６：Ｎ、　１１．３９　；Ｓ　、　４．３９実施例５
６ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−（４−チアゾリル
）−Ｌ−アラニンの代シに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシン１．３２　ｇ（５，３ミリモル）
及びＮ−（ｔ−ブトキシ力ルデニル）−シクロスタチン
−［：　（Ｓ）　−２−メチルフチル〕アミド１．７ｇ
（４，４２ミリモル）を実施例５９　（ｂ）の方法に準
じて反応し、標記化合物１．８２夕を得た。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（４−チアゾリル）
−Ｌ−アラニル−シクロスタチン−（（Ｓ）−２−メチ
ルブチルコアミドの代りに、Ｎ−（ｔ−ブトキシ−Ｌ−
ロイシル−シクロスタチン−Ｃ（Ｓ）　−２−メチルブ
チルコアミド２００ｍ９（０，４ミリモル）及びＮ−モ
ルホリノアセチル、−フェニル−Ｌ−アラニン１１８ｍ
９（０，４ミリモル）を実施例言＋に準じて反応し、標
記化合物を１水和物として２２８ｍｑ得た。アモルファ
スＲｆｏ、４６（塩化メチレン：メタノール＝１０　：
　１　）元素分析値：Ｃ３７Ｈ６，Ｎ５０６・Ｈ２Ｏと
して計算値：　Ｃ，６４，４１；Ｈ，９，２０；Ｎ、　
１０．１５実測値：　Ｃ，６４，０８；Ｈ，９，０８：
Ｎ、９．９９実施ｆ１１８フ ル〕アミド Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニンの代
りに、Ｎ−（シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノアセチ
ル）−フェニル−Ｌ−アラニン１５０ＩＩｔｇ（０，４
８ミリモル〕及びＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−ロイシル−シクロスタチン−［（８１−２−メチルブ
チル］アミド２００ｍｇ（０，４ミリモル）を実施例８
６の方法に準じて反応し、標記化合物を２５水和物とし
て２６０■得り。アモルファスＲｆ　０１８０（［化メ
チレン−メタノール：ｌＯ：１） 元素分析値：　Ｃ４ＤＨ６７Ｎ５０５・：１５Ｈ２０と
して計算値：　Ｃ，６４，６６：Ｈ，９，７７：Ｎ、９
．４３実測値：　ｃ、ｅ４ａ３；Ｈ，ｓ、４９；Ｎ、９
．ｚ。 参考例Ｉ Ｎ−（４−フェニル−１−ピペラジニルアセジメチルホ
ルムアミド５−に（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン　メ
チルエステル拳ｇｅ塩２６６■、（４−フェニル−１−
ピペラジニル）酢酸２２１’ｌ１９、およびトリエチル
アミンＱ、３５　ｗｒｌ　’を加え、氷冷下シアノリン
酸ジエチル（９０％）２００ｍｇを滴下し、４時間攪拌
した後、さらに−夜装置した。反応混合物を減圧濃縮し
、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム、つづいて飽和食塩水で洗浄し
、無ｙＲ硫酸マグネシウムで乾燥し７た後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：メタノール：ジクロロメタン＝１：９）で精製
して、無色油状物として目的物２７８■を得た。 参考例２゜ メタノールＢｍｌと（４−フェニル−１−ピペラジニル
）アセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステル２５０■にＩＮ−Ｘ酸化ナトリウム水溶液１．２
ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ
−塩酸１．２ｍｌを加え、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノー
ル：塩化メチレン＝ｔ５：ａ５）で精製して、融点１６
０〜１８０″Ｃを有する無色粉末結晶として標記化合物
２２０肩９を得た。 参考例３゜ １−モルホリノ酢酸７．８９　（５３，８ミリモル）お
よヒ３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステ
ル塩酸塩１５．７１　（５９，２ミリモル）をジメチル
ホルムアミド８０ｍ１に溶かし、水冷下、ジフェニルホ
スホリルアジド７．８　！　（６４，６ミリモル）およ
びトリエチルアミン１７．９　ｍｌ　（１２９，１ミリ
モル）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和食塩
水３００ｘｉ’に加え、酢酸エチルで抽出し、５％クエ
ン酸、５％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノールニア０：ｉ及び
３０：１）にて精製し、油状のＮ−モルホリノアセチル
−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチル′エステル９
．ａ＃を得た。このメチルエステル７．０ｐ　（１９，
６ミリモル）をメタノール５０１１ｔに溶かし、１Ｎ水
酸化ナトリウム溶’Ｑ　１９．６　ｘｌ　（１９，６ミ
リモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に４規
定塩酸／ジオキサン４．９　ｍｌ　（１−９，６ミリモ
ル）を加えた後、塩化メチレンで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、結晶と
して目的物６．２５．ｆを得た。 融点　１００〜１０３℃ 参考例４゜ タチンー（２−ピロリジルエチル）アミドＮ−（ｔ−７
”トキシカルボニル）−シクロスタチン２５０■（０，
７９ミリモル）、１−（２−アモル）を塩化メチレン５
　ｍｌに溶解し、水冷下トリエチルアミン２０２　Ｍ’
　（２，Ｑ　ミリモル）を滴下し、３時間攪拌した。こ
の反応液に酢酸エチルを加え、１０％重曹水で洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固し
く標記化合物３２５ηを得た。 参考例５゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−ナフチル−Ｌ−
アラニン９．４５１　（３０ミリモ／ｌ／　）　　を塩
化メチレン８０ｍ１に溶解し、水冷攪拌下に４（４５ミ
リモル）およびトリエチルアミン７．５１（７４ミリモ
ル）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１
０％クエン酸水溶液、　５優重曹水で順次洗浄後、無水
硫酸す）　＋Ｊウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた
粉末を９０％　メタノール５０耐に溶解し、攪拌下にＩ
Ｎ−水酸化ナトリウム２５ｍ１を加え、室温で３時間反
応した。反応物を減圧濃縮後、ＩＮ−塩酸２５ｍ１を加
え、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧乾固し′″Ｃ標記化合物５．７ｇを得
た。 参考例６゜ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−り一ロイシンー水和
物１．３７　ｇ（５，５ミリモル）をメタノールにとか
し２〜３回共沸して水を除いてお（。 また蒐Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−シクロスタチ
ン−Ｃ３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル
コアミド２．２０９　（５ミリモル）を４規定塩酸／ジ
オキサンにてｔ−ブトキシカルチル１．Ｇ３　ｆ　（６
ミリモル）とトリエチルアミン２．０２１　（２０ミＩ
Ｊモル）を加え水冷下で１時間、室温で３日間攪拌した
。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン
酸溶液、水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣を塩化メチ
レンにとかして不溶物をＦ去後、再び濃縮し、残渣にエ
ーテルを加えトリチュレイトし、目的化合物＋Ｊ’Ｔ　
９　Ｅ得た。 融点　１７０〜１７３℃ 元素分析値：　Ｃ２９Ｈ５２Ｎ４０６・７Ｈ２０として
計算値：　ｃ、　６２．５Ｑ　；　Ｈ，９，５０：　Ｎ
、　１０．０６実測値：　Ｃ，６２，４Ｑ　；　Ｍｌ　
９．４６　；　Ｎ、　ＩＱ、（１４参考例乙 キン−１−ピロリジニル）プロピルアミドＮａ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−シクロスタチン−５−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）プロピルアミド２．Ｏｆ　（
４，５５ミリモル）に４規定塩酸／ジオキサン溶液２０
ｍ１で処理してｔ−ブト幽キシカルボニル基を除去し、
減圧濃縮した。べ／セン２０１１を加え減圧濃縮する操
作を２〜３回繰シかえしおこない千券乾燥させる。この
化合物にＮ“−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリ
プトファン１．５２１　（４，９９ミリ１．１１９　（
６，８ミリモル）、トリエチルアミン０．９２１　（９
，１ミリモル）を攪拌しながら加える。室温で一晩攪拌
後減圧濃縮する。残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し１０％クエン酸、１０％炭酸水素ナトリウム、飽和食
塩水でそれぞれ洗浄する。酢酸エチルの抽出液は無水硫
酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣はシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィーで分離（メタノール：クロ
ロホル−１＝ｌ０）シ、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンよ
シ再沈させると淡黄色粉末が２．８ｇ（収率９６％）得
られた。 参考例日。 Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−り一アラニン
メチルエステル３５０■（，１，０：：　リモル）及び
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン１２１Ｑ（１，０ミリ
モル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解
し、炭酸ナトリウム５３　ｍｇ（０，５ミリモル）を加
え、室温で１０時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、残渣に少量の水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール：ＩＱ：１）で精製し、標記化合物２８
０ηを油状物として得た。 （ａｔで合成した化合物２５０　ｍｙ　（０，６４ミリ
モル）をメタノール２　ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液１．９２　ｒｘｌ　（１，９２ミリモル
）を加え、室温に４時間攪拌した。反応液に１規定塩酸
１．９２■（１，９２ミリモル）を加え、中和後、　減
圧下にメタノール分を留去し、酢酸エチルで抽出、乾燥
後、酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール
＝５　：　１　）で精製し、白色結晶１γＩ　Ｑを得た
。 融点　１０４〜ＩＱ７”Ｃ 参考例９゜ Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニン
メチルエステル３５０η（１，０ミリモル）及びＮ−ベ
ンジル−Ｎ−エチルアミン１６１１１１１７（１，２ミ
リモル）を参考例８（ａ）に進じて反応後、得られたエ
ステル体３７０η（０，９２ミリモル）をメタノール３
　ｍｌ溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．７６
　ｚｌ　（２，フロミリモル）を加え、室温に４時間反
応後、１規定塩酸２．７６　ｍｌ　（２，フロミリモル
）を加え、減圧下に濃縮乾固し、良く乾燥、塩化ナトリ
ウム含有の標記化合物を白色粉末として５１８ｑ得た。 参考例１０゜ ン Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）　−Ｌ−７５ニ
ンメチルエステル３５０η（１，ｏ　ミリモル）及びＮ
−ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミン１７９　ｍ＋９　
（１，２ミリモル）を参考例８（ａ）に準じて反応後、
得られたエステル体３１４　ｆｅｌｔ　（０，７５ミＩ
Ｊモル）をメタノール　Ｓａ／に溶解し、１規定水酸化
ナトリウム水溶液２．２５　ｒｇｌ　（２，２５ミリモ
ル）を加え、室温に４時間反応後、１規定塩酸２．２５
　ｍｌ　（２，２５ミリモル）を加え、中和し、　減圧
下に濃縮乾固、よく乾燥、塩化ナトリウム含有の標記化
合物を白色粉末として４３４．９ｑ％た。 参考例１１゜ Ｎ−ブロモアセチル−（１−ナフチル）−り一アラニン
メチルエステル３５０■（１，０ミリモル）及びＮ−ブ
チル−Ｎ−メチルアミン１０５■（１゜２ミリモル）を
参考例８（ａ）に準じて反応後、得られたエステル３０
０■（０，８４ミリモル）をメタノール３．０ｍｌに溶
解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液３　ｍｌ　（３，
０ミ’）モル）を加え、室温に４時間反応後、１規定塩
酸３．０　ｍｌ　（３，０ミリモル）を加え、中和し、
減圧下に濃縮乾固、よく乾燥、塩化ナトリウムを含有し
た標記化合物を白色粉末として４３３　ｔｒｇ得た。 参考例１２゜ 実施例１２ＣａＪで合成したＮ−ブロモアセチル−（１
−ナフチル）−Ｌ−アラニン・メチルエステル３５０１
１９（１ミリモル）とＮ−ベンジルピペラジン１９４　
ｍｇ（１，１ミリモル）をジメチルホルムアミド２０ｓ
＋ｌにとかし、室温で１日攪拌した。 反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート（塩化メチ
レン：メタノール０２Ｇ　：　１　）にて精製し、Ｎ−
（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニルアセチル）−（１−
ナフチル）−Ｌ　−７ラニンφメチルエステル４４０　
ｒｎｙ　（０，９９ミリモル）を得た。このものをメタ
ノール３ゴにとかし、１規定水酸化ナトリウム水溶液３
　ｍｌを加え室温で２−５時間反応した。反応液に１規
定塩酸３　ｍｌを加えて中和し、′ａ縮したら残渣にエ
タノールを加えて再び濃縮、これを２〜３回繰り返して
よく乾燥させ、塩化ナトリウムを含む目的化合物を白色
粉末として５９０１１１ｇを得た。 参考例１３゜ Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノアセ実施例ＩＺ
（ａ）で合成したＮ−ブロモアセチル−（１−ナフチル
）−Ｌ−アラニンメチルエステル１．７５１　（５ミリ
モル）とＮ−メチルアニリン５．３６９　（５０ミリモ
ル）をジメチルホルムアミドに溶かし、室温で４０時間
、５０″Ｃにあたため９時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、２％クエン酸水溶液
（３回）、水、５％重曹水、飽和食塩水でｊ＠次洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した
。残渣を薄層シリカゲルプレート（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル：２：１）にて精’Ｒし、Ｎ−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルアセチル）−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニ
ンメチルエステル０．４４１　（１，１７ミリモル〕を
油状物として得た。このものを１規定苛性ソーダの９０
　％メタノール溶液１２ｍ１にとかし室温で３＠間攪拌
した。１規定塩酸１２ｍ１を加えて中和後、生成した塩
化すＩ−ＩＪウムをＦ去し、ｒ液を濃縮し、残渣にエー
テルを加えてトリチュレイトし、白色粉末として４７２
１１９得た。 参考例１４゜ ン 実施例１２（（至）で合成したＮ−ブロモアセチル−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル５１　（
１４，３ミリモル）とＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
アミン６．５９　（５７，５ミリモル）をジメチルホル
ムアミドに溶かし、５０℃　にあたため３時間攪拌した
。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで抽出し、２
％クエン酸水溶液（３回）、水、５％重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣を１規定苛性ソーダの９０％メタ
ノール溶液３Ｑｐｚｌにとかし室温で３時間攪拌した。 その後１規定の塩酸３０ｍ１を加え、Ｐ液を濃縮後メタ
ノールを加え不溶の食塩をＰ去蒼、残渣にｎ−ヘキサン
を加えてトリチュレイトし、白色粉末状の目的化合物５
．５ｇを得た。 融点　７２〜７７℃ 参考例１５゜ Ｎ−（Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルアミノアセ（ａ）Ｎ、
Ｎ−ジシクロへキシルグリシンメチルエステル Ｎ、Ｎ−ジシクロヘキシルアミン７．２５ｙ（４０ミリ
モル）を５ｒ：Ｊｍｌの乾燥したベンゼンに溶かし、水
冷下メチルブロモアセタート３．０６　ｙ　（２ｏミリ
モル）を加え、９８Ｓ間加熱還流する。冷却後析出した
沈殿物は一過によシ除き、Ｆ液を減圧下濃縮し、標記化
合物５．ａｒｐを油状物質として得た。 メチルエステル 参考例１５ｆａｌにより合成した化合物１．０１　ｙ（
４ミリモル）をメタノール８　ｍｌに溶かし、これに１
規定水酸化ナトリウム溶液８　ｍｌ　（８ミリモル）を
加え、室温にて４時間攪拌する。後に１規定塩酸１２ｍ
１Ｃ１２ミリモル）を加え、減圧下濃縮する、残渣にベ
ンゼンを加え減圧下濃縮を２回繰返すことにより乾固す
る。これに３−（１ｆフチル）−Ｌ−アラニンメチルエ
ステル５３０■（２ミリモル）を加え、ジメチルホルム
アミド’！　（２ミＩＪモル）を加え、室温にて４時間
攪拌した後１晩放置する、反応液は溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲル薄層プレート（塩化メチレン）にて精
製し、標記化合物を油状物質として４４０１１９得た。 マススペクトル　ｍ／ｅ　：　４５０　（Ｍ＋）元素分
析値：　ｃ２８Ｈ３８）４２０５とし１計算値：　Ｃ，
７４，６３；　Ｈ，８，５Ｑ　；　Ｎ、　６．２２実測
値：　Ｃ，７４，７１；　Ｈ，８，８０；　Ｎ、　６．
０９参考例１５（ｂｌにより合成した化合物１６０１ｆ
ｆ！ｉｌ（０，３５ミＩＪモル）を参考例８（ｂ）の方
法に準じて反応し、標記化合物を白色粉末として１５２
ＩＩｇを得た。 参考例１６゜ ステル Ｎ、Ｎ−ジイソブチルアミン５．１７　！　（４０ミリ
モル）とメチルブロモアセター）　３．０６ｇ（２０ミ
リモル）を参考例１５（ａｌの方法に進じて反応し、標
記化合物４．０２１を油状として得た。 参考例１６（ａ）により合成した化合物８０５■（４ミ
リモル）を参考例１５（ｂ）の方法に進じて３−（１−
ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル５３０１９（
２ミＩＪモル）と反応し、標記化合物を油状物質として
６４０η得た。 マススペクト／Ｉ／　　ｍ／ｅ　：　３９Ｂ　（Ｍ＋）
元素分析値：　Ｃｓ＋４Ｈ３４Ｎ２０３として計算値：
　Ｃ，７２，３３：　Ｈ，８，６０；　Ｎ、　７．０３
実測値：　Ｃ，７２，０７；　Ｈ，８，５７；　Ｎ、　
７．１５参考例１６も）により合成した化合物１４０■
（０，３５ミリモル）を参考例８（ｂ）の方法に準じて
反応し、標記化合物を白色粉末として１１５ｆｆｌＳ’
を得た。 参考例１７゜ Ｌ−アラニン Ｎ−７’ロモアセチルー（１−ナフチル）−り一アラ二
ンメチルエステル３５０■（二゛ミリモル）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１０ｒｘｌに溶解し、炭酸ナトリ
ウＡ　６３．６　ｒＩｔｇ（０，６ミリモル）、　１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン２３０ｍ９（１ミ
リモル）を加え、室温に１０時間攪拌した。 減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン：メタノール＝
１０：１）で精製し、標記化合物を油状物として３９．
６．９１１１９を得た。 参考例１７（ａ）で得られた化合物３９０　Ｎ　（０，
８４５ミリモル）をメタノール３　ｍｌに溶解し、１規
定水酸化ナトリウム水溶液３　ｍｌ　（３ミリモル）を
加え、室温に４時間攪拌した。減圧下にメタノール分を
留去し、水層部分に１規定塩酸３　ｍｌを加え、析出す
る結晶をＦ取、水洗乾燥し、標記化合物３６７ｊ！ｇを
得た。 融点　１４７〜１５２℃ 参考例１８゜ Ｎ−Ｃ−（４−クロロベンズヒドリル）−１−ピペラジ
ニルアセチル］−１１，１−ナフチル９Ｎ−７”ロモア
セチル−（＋−ｆ７ｆル）−Ｌ−アラニアメチルエステ
ル３５０　ｍ７　（１ミリモル）ｔＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｒｔｔｌＫｍ解し、炭酸ナトリウム６３
．６　ｍｌ（０，６ミリモル）＋　　１−（４−クロロ
ベンズヒドリルクヒペラジン２７３　／ｑ　（ｌミリモ
ル）を加え、室温に１０時間攪拌した。減圧下に電媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
話出話媒；塩化メチレノ＝メタノール＝ＩＯ：１）で精
製し、エステル体を油状物として３８９．３ｍ７全得た
。ついで、１規定水酸化ナトリウム水溶液２．１　ｇｌ
をもちい、参考例１７（ｂｌに準じて反応し。 標記化合物を白色結晶として、３０６．７ｆｆｉグ得た
。 融点　＋４０　Ａ−１４５℃ 参考例１９ Ｎα−℃−フトキシ力ルポニルーＬ−フェニルアラニン
ｌ　Ｏｉｆ’　（３７，７ミリモル）全エタノール１０
０ゴに俗かし、５チロジウム／アルミナ１１を触媒とし
、中圧で水素添加を１４時間行なった。触媒’ｔｉＦ去
後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え溶解し、有
機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、電媒を頭圧濃縮した。残渣をエーテルに弓かし。 ジシクロヘキシルアミンをアルカリ性になるまで加え、
放置しておくと、標記化合物の白色結晶１６６２が得ら
れ之。 融点　＋６９−１７１℃ 元素分析値：　Ｃ２６Ｈ４８Ｎ２０４　（！：して計算
値：　Ｃ，６８，９８；Ｈ，＋０．６９：Ｎ、６．＋９
笑涜１１値：　ｃ、ｓｇ、９２；ａ、１ｏ、ｓｚ；Ｎ、
ｅ、ｏｓ参考例２０ ルアミン ト１α−℃−ブトキシカルボニル−Ｌ−インロイシノー
ル５．　Ｏ！　（２３，０ミリモル）をジメチルスルホ
キシド５０ｒｎｌＶＣ管かし、トリエチルアミン９．５
９　ａｔ　（６９，０ミリモル９及びピリジン・サルフ
ァートリオキサイドコンプレックス１１．。 グ（６９０ミリモル）を加え、室温で１５分攪拌した。 反応液を氷水中に加え、エーテルで抽出し、有機層を５
％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム、水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。各課を留去後、Ｎα−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシナール５．　Ｏｙ　
ｉ：油状物ｆｌとして得られた。メタノールＩｏ　ｏ　
ｒｒｔｌ中にモルホリフ　１　Ｚ　Ｏ１１ｔ　（０，１
４モル）及び４規定塩酸／ジオキサン１１．５ｒｎｌ（
４６ミリモル）を加えａ　押抜＆　Ｎα−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシナール！、　（ｌ　ｆ　（２３
ミリモルフ及びシアン水素化ホウ素ナトリウムｔ　ｏ　
ｙ　（１６ミリモル〕を加え、室温で４０時間攪拌した
。反応液を４Ｎ塩酸／ジオキサンで中和後減圧留去し、
残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素ナトリウム。 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、残渣を塩化メチレンを溶出液とするシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物の油状
物３．４９Ｆを得た。 Ｒｆ＝０．８０ 元素分析値：Ｃ７５Ｈ３ｏＮ２０３として計算値：　Ｃ
，６２，９０：Ｈ，１０，５６：Ｎ、９．７８実測値：
　Ｃ，６２，６５：Ｅ、１０．３７：Ｎ、９．６０メタ
ノ一ル２０Ｍに、−２０℃で塩化チオニル２　ｍｌ　ｆ
加え１０分間攪拌後、Ｎ−ｔ−プチロキシ力ルゴニルー
（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ〜ぺｙタン酸２．８５Ｆ（９，Ｑミリモル
）を加え、室温で１４時間攪拌した。溶媒を留去後、ベ
ンゼンで３回共沸し、（３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−５
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンクン酸メチル塩
酸塩を得た。これをジメチルホルムアミド３０ｒｎｌに
溶解し、水冷下Ｎ”−ｔ−プチロキシチアゾリルアラニ
ｙ２．７１Ｆ（９，９ミリモル）愕σ饗アノリン酸ジエ
チル１．９７ｆ（１０，９ミリモル）およびトリエチル
アミン２．７６ｍ１（１９，９ミリモル）を加え、室温
で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶かし、有機層を５％炭酸水素ナトリウム、５％ク
エン酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシＩルカゲルク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；塩化メチレン／メタノー
ル＝　５０／１　）にて精製し、エーテルより目的化合
物の白色結晶３．７６９を得た。 Ｒｆ値＝０．６９ 融点：　１２８−１３０℃ 元素分析値：０２３Ｈ３７Ｎ３０６Ｓとして計算値：　
Ｃ，５７，１２：Ｈ，７，７１：Ｎ、８．６９；Ｓ、６
．６３実測値：　Ｃ，５６，８７：Ｈ，７，７５：Ｎ、
８．４１；Ｓ、６．４８参考例λ１で合成した化合物２
、Ｏｆ　（４，１４ミリモル）を４規定塩酸／ジオキサ
ンにて、１−ブトキシカルボニル基を除去した。一方、
参考例１！：Ｉで合成した化合物１．８７９　（４，１
４ミリモル）を１規定塩酸にて、ジシクロヘキシルアミ
ン塩をカルボン酸とし、これと先程のチアゾリルアラニ
ル−シクロスフチン　メチルエステルミリモル）および
トリエチルアミン１．８４　ｍｌ（１３，３ミＩＪモル
）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、５チクエン酸、５チ炭
酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にヘキ
サン全加えると表記化合物の白色結晶２．５５９を得た
。 参考例２２で合成した化合物２．３０ｆ（３，６１ミリ
モル）ｔ−４規定塩酸／ジオキサンで処理し、０．７８
ｆ（４，３３ミリモル）及びトリエチルアミン１．６１
ｍＪ（１１，６ミリモル）ヲ加え、室温で１８時間攪拌
した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液；Ｌ−シクロヘキシルアラニル−チ
アゾリルアラニル−シクロスタチン　メチルエステル１
．８７９ｆ得た。このメチルエステル１．４４　Ｆ　（
２，０６ミリモル）をメタノール１０ｒｎｌに溶かし、
１規定水酸化ナトリウム２．４８ｍｌ　（２，４８ミリ
モル）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に４規定
塩酸／ジオキサン０．６２ｍｌ　（２，４８ミリモル）
を加え中和した後、反応液を減圧濃縮し、残土を塩化メ
チレンに溶かし、有機層を水で洗浄した。無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジエチルエ
ーテルを加えると表記化合物の白色結晶１．３４ｆ’ｉ
得た。 融点　１０９−１１２℃ 元素分析値”　Ｃ３６”５３”５０６Ｓ”１２０として
計算値：　Ｃ，６１，６０：Ｈ，７，９０：Ｎ、９．９
８：Ｓ、４．５７実測値：　Ｃ，６１，６６；Ｈ，７，
７０：Ｎ、９．９３；Ｓ、４．７３ミド Ｎ　−（ｔ　−７’　）キシカルボニル）−シクロスタ
チン２５０■（０，７９ミリモル）、１−（２ｍ９（１
，２ミリモル）を塩化メチレン５　ｍｌに溶解し、水冷
下トリエチルアミン２０２■（２，０ミリモル）を滴下
し、３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルを加え、
１０％重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下に濃縮乾固しで標記化合物３２５■を得た。 Ｎ−（ｔ−７’）キシカルがニル）−り一ロイシンー水
和物１．３７ｆ（５，５ミリモル）をメタノールにとか
し２〜３回共沸して水を除いておく。また、Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−シクロスフチン−（３−（２−
オキソ−１−ピロリノニル）プロピルアミド２．２０　
？　（５ミリモル）１に４規定塩酸／ジオキサンにてｔ
−プリン酸ジエチル１．０３り（６ミリモル）トリエチ
ルアミン２．０２９（２０ミリモル）′ｆｃ加え水冷下
で１時間、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮後、酢
酸エチルで抽出し、１０チクエン酸溶液、水、５係重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮し、残Ｍｅ塩化メチレ／にとかして不溶物
ヲＦ去後、再び濃縮し、残渣にエーテルを加えトリチュ
レイトし、目的化合物１２．２５２を得た。 融点　１７０−１７３℃ 元素分析値：　Ｃ２９）１５２Ｎ４０６・τＨ２０とし
て計算値：　Ｃ，６２，５０：Ｅ、９．５０：Ｎ、１０
．０６実測値：　Ｃ、６２，４０：Ｈ、９，４６；Ｎ　
、　１０．０４タチンー３−（２−オキソ−１−ピロリ
ソニル）プロピルアミド２．０ｆ（４，５５ミリモル）
に４規定塩酸／ジオキサン溶液２０＋＋ｔｌで処理して
ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、減圧濃縮した。ベ
ンゼン２０　ｍｌを加え減圧濃縮する操作を２〜３回繰
りかえしおこない十分乾燥させる。 この化合物にＮＵ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ　
−ト　リ　プ　ト　フ　ァ　ン　１．５２ｆ（４，９９
ミ　リ　モｔ　１１　Ｖ　Ｃ６，８ミリモル〕、トリエ
チルアミン０．９２２（９１ミリモル）全攪拌しながら
加える。室温で一晩攪押抜減圧濃縮する。残渣に氷水を
加え、酢酸エチルで抽出し１０チクエン酸。 １０％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水でそれぞれ洗浄
する。酢酸エチルの抽出液は無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣はシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで分２１：（メタノール：クロロホルム＝１：１（
１）（、、塩化メチレン−ｎ−ヘキサンよシ再沈させる
と、淡黄色粉末が２８７（収率９６％〕得られた。 参考例１２７ （１−ナフチル）−Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩
１．３　ｆ　（５ミリモルフに塩化メチレン３０．ｌ全
部え攪拌しながら、冷却下にトリエチルアミン１．１１
　！　（Ｉ　Ｌ　１　ミリモル）およびブロモアセチル
クロリド１．０２２（５５ミリモル）を加え、室温で１
時間攪拌した。減圧下に電媒を留去し、残直に水を加え
、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、酢酸エチルを留去し
、残渣ｔ−酢酸エチル−ｎ−へキサンよシ再結晶し、標
記化合物１．５ｙを得た。融点１１０℃参考例２８ Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌ−アラニン メチレンクロライド１００ｍ１！にＬ−フェニルアラニ
ンエチルエステルＩ　Ｌ　４９グ（５０ミリモル）及び
トリエチルアミン１４．３ｒｎｌ（１０３ミリモル）を
加え、水冷下に攪拌しながらブロモアセチルクロライド
４゜３ｍ１（５’２−１ミリモル）を滴下する。室温に
２時間攪拌後６反応混合物を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（爵出各課：５％−メチレンク
ロライド−メタノール）で精製し、白色結晶１４．６７
７を得た。 （ｂｌ　　Ｎ−モルホリノアセチル−フェニル−Ｌジメ
チルホルムアミド５０ｒｒｔｌＶＣＮ−ブロモアセチル
−フェニル−Ｌ−アラニン−エチルエステル４．９５　
ｆ　（１５，８ミリモル）１モルホリン１．６５７（１
８，９ミリモル〕及び炭酸ナトリウム０．９２２（８，
６９ミＩＪモル）を加え、室温に６時間攪拌後、さらに
−夜装置した。減圧下に濃縮乾固し、残渣（で少量の水
を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後。 ｍ媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開電媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）
で精製し、淡黄色油分４．１４１を得之。 一アラニン メタノール４ａｒｒｔｌに上記で得た油分４．　＋　４
１（１１９ミリモル〕及び１規足水酸化ナトリウム４０
ｍ１を加え、室温に３時間攪拌した。反応混合物に氷冷
下、１規定塩酸４０ａｅを加え、少量の不要物をＦ去後
、Ｐ液を減圧下に濃縮乾固り、無色アモルファス３．７
３９　ｆ得ｆｖニー。ＲｆＯ，１９（ｎ−ブタノール：
酢酸：水：４：１：ｌ）参考例２９ Ｎ−（ｔ−プ・トキシカルポニル）−（３Ｓ　。 ４Ｓ）−４−アミノ−５−７エニルー３−ヒドロキシペ
ンタン酸−（２−モルホリノエチルシアミド５．　Ｏ！
　（１１，９ミリモル）をメタノール２０ｒｒｔｌに蔓
かした浴液を、５％ロジウム／アルミナ５００ｍグの存
在下、３０〜５０　ｐｓｉの加圧下で１８時間接触還元
した。反応混合物よｊ）融媒を戸去し、Ｐ液を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開屡媒
；塩化メチレン：メタノール＝ＩＯ：１）で精製し、標
記化合物の白色結晶４．９１を得た。 融点　６８−６９℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は、置換基として、置換されていてもよ
   いヘテロシクリル、ピリジル又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾５及
   びＲ＾６は同一又は異なつて水素原子、低級アルキル基
   、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基
   又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）を有
   する低級アルキル基又は置換されていてもよいヘテロシ
   クリル基を示し、 Ｒ＾２は、シクロアルキル基、置換されていてもよいフ
   ェニル基又は置換されていてもよいナフチル基を示し、 Ｒ＾３は、置換されていてもよいヘテロアリール基、置
   換されていてもよいフェニル基又は低級アルキル基を示
   し、 Ｒ＾４は、置換基として、置換されていてもよいヘテロ
   シクリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、アミノ基、
   モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有し、そして水
   酸基を有してもよいアルキル基またはアルキル基を示し
   、 Ｒ＾４′は、水素原子又はアルキル基を示す。〕を有す
   るペプチド誘導体およびその塩。