KR910001721B1 - 레닌-억제 디펩타이드의 제조방법 - Google Patents

레닌-억제 디펩타이드의 제조방법 Download PDF

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상꾜 가부시끼가이샤
가와무라 요시부미
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Abstract

내용 없음

Description

[발명의 명칭]
레닌-억제 디펩타이드의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 레닌-억제 작용을 가짐으로써 혈압 강하 작용을 나타내는, 따라서 레닌-앤지오텐신 시스템(renin-angiotensin system) 부전에 의해 유발된 고혈압의 치료에 유효한 일련의 신규한 디펩타이드의 제조방법에 관한 것이다.
상승 혈압을 강하 시킴으로써 이병율과 치사율의 위험을 감소시킬 수 있는 것은 명백한 사실이다. 상승혈압(고혈압)은 각종 원인에 의해 유발될 수 있으며 고혈압의 치료를 위해 많은 종류의 약제를 사용할 수 있는데 약제의 선택은 고혈압의 원인에 따라 결정한다. 앤지오텐신 I은 레닌이 혈장 단백질에 대해 작용한 결과로 형성되는 폴리 펩타이드이고 ACE(앤지도텐신 전환 효소)의 작용에 의해 앤지오텐신 ll로 전환된다. 앤지오텐신 ll는 세동맥 수축의 원인이 되어 고혈압을 유발시킨다. 이런 종류의 고혈압은 앤지오텐신의 혈장 농도를 감소시킴으로써 완화시킬 수 있는데, 이는 레닌의 작용을 억제함으로써 달성 가능하다. 이런 종류의 억제 작용을 갖는 유용한 약제의 수는 매우 제한되어 있다.
이런 종류의 활성을 갖는 몇몇 펩타이드 유도체가 일본 특허 출원 공개 151166/77호에 기재되어 있고 하기 일반식으로 나타내진다.
RaCO-X-His-NH-CH(CH2Rb)-CHO
(식중 Ra와 Rb는 각종 유기성 작용기를 나타내며 His은 L-히스티딜기를 나타낸다)
fp닌 억제제로서 세안된 다른 플리펩타이드는 스젤케 등[Szelke et al., Nature, 299, 555(1982)]에 의해 설명된 앤지오텐시노겐 단편과 보거 등[Boger et al., Nature, 303, 81(1983), 유럽특허 공고 114,993호]에 의해 설명된 스타틴 유도체이다.
본 발명의 화합물과 밀접한 관계에 있는 몇몇 혈압 강하성 펩타이드가 미합중국 특허 4,548,926호와 미합중국 특허 출원 696,334/85호(출원일 : 1985. 1. 30.)에 기재되어 있다.
본 발명자들은 레닌-억제 작용이 매우 뛰어나서 종래의 화합물보다 횔씬 유용하다고 믿어지는 일련의 펩타이드 유도체를 발견하였다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반식(I)을 갖는 펩타이드 및 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 산부가염)이다:
[화학식 1]
Figure kpo00001
식중 m은 0 또는 정수 1이고 ; R'과 R"는 각각 C1∼C10알킬기, 일반식 - (A)pR6(식중 p는 0 또는 1이고 ; A는 C1∼C4, 알킬렌기 또는 C2∼C4, 알케닐렌기이고, R6는 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다)의 기와 일반식 -BR7(식중 B는 C1∼4, 알킬렌기 또는 (C1∼C3)알콕시 (C1∼C3)알킬기이고, R7은 C1∼C4알콕시기, 아릴옥시기, 아르(C1∼C4)알킬옥시기 또는 복소환기를 나타낸다.)의 기로 구성된 군으로부터 선택된기를 나타내고 R3은 C1∼C10알킬기 또는 하기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기[치환체(a) : 히드록시기 C1∼C4알콕시기, 아릴옥시기, 아르(C1∼C4)알킬옥시기, C1∼C7지방족 카르복실 아실옥시기, C1∼C4알킬티오기, 아릴티오기, 아르(C1∼C4)알킬티오기, C1∼C4알킬설피닐기, C1∼C4알킬설포닐기, 아릴설피닐기, 아릴설포닐기, C1∼C7지방족 카르복실 아실 아미노기, 방향족 카르복실 아실아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐아미노기, 아르(C1∼C4)알킬 옥시카르보닐아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르(C1∼C4)알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기(C1∼C4)알킬카르바모일기, 디(C1∼C4)알킬카르바모일기, 티오카르바모일기, (C1∼C4)알킬(티오카르바모일)기, 디(C1∼C4)알킬(티오카르바모일)기, 우레이도기, (C1∼C4)알킬우레이도기, 디(C1∼C4)알킬우레이도기, 티오우레이도기, (C1∼C4)알킬(티오우레이도)기, 디(C1∼C4)알킬(티오우레이도)기, C3∼C8시클로알킬기, C5∼C8시클로알케닐기, 아릴기, 복소환기, 할로겐원자, 모노-, 디- 및 트리-할로메틸기, 메르캅토기, 아미노기, C1∼C4알킬 아미노기, 디(C1∼C4)알킬아미노기, 카르복시기, 구아니디노기], C2∼C5알케닐기, 최소한 하나의 할로겐 치환체를 갖는 C2∼C5알케닐기, C2∼C5알키닐기, 수소윈자 또는 C3∼C8시클로알킬기를 나타내고 ; R4는 이소프로필기, C3∼C8시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고 ; R5는 히드록시기, C1∼C10알콕시기, 아릴옥시기, 일반식 -NR8R9(식중 R8과 R9는 각각 수소원자, C1∼C10알킬기, 하기 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기[치환체(b) : 히드록시기, C1∼C4 알콕시기, 할로겐원자, 아릴기, C3∼C8시클로알킬기, C1∼C4알킬아미노기, 디(C1∼C4)알킬아미노기, (C1∼C4히드록시알킬)아미노기, 디(C1∼C4히드록시알킬)아미노기, 복소환기], C3∼C4알케닐기, C3∼C8시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기를 나타낸다)의 기 또는 복소환기를 나타낸다.
상술한 기 설명에서 아릴기와 아릴옥시기, 아르알킬옥시, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 방향족 카르복실 아실아미노, 아르알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐 및 아르알킬옥시카르보닐기 중의 아릴 부위는 비치환된 또는 상기 치환제(a), (b) 및 치환체(c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있는 C6∼C14카르복실 아릴기이다 : 치환체 (c) : C1∼C4알킬기, 니트로기, 시아노기, C3∼C5알케노일, 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C3∼C5알케노일기 및 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C4f알킬기 ; 상술한 복소환기는 5∼14 고리원자(질소, 산소 및 황등의 헤테로 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1∼4 헤테로 원자 포함)를 갖고, 비치환되거나 또는 치환체(a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 사람과 동물을 포함한 포유류에서의 앤지오텐신-유발 고혈압의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 사람과 동물을 포함한 포유류에서의 앤지오텐신-유도 고혈압의 치료를 위한, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합한 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 (i) 하기 일반식(II)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응 시키고 (ii) 생성물에 대하여 아실 교환 반응을 실시하고 (iii) R5로 나타내어진 기를 R5로 나타내지는 다른 기로 전환 시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure kpo00002
[식중, R1, m과 R2는 상기 정의와 동일하고, Y는 일반식 -NH-CH(R3)C)-(식중 R3은 상기 정의와 같고 r은 0 또는 1이다)의 기를 나타내고, r이 0인 경우에 s는 1이고 r이 1인 경우에 s는 0이다.]
직쇄 또는 측쇄인 C1∼C10알킬기를 나타내는 R1또는 R2로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, s-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 헵틸, 옥틸, 1,5-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 노닐과 데실기를 예시할 수 있고 그중에서 C2∼C8 알킬기, 특히 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸과 옥틸기가 바람직하다.
R1또는 R2가 일반식 -(A)p-R6의 기를 나타낼때, p는 0 또는 1이고, p가 1인 경우에 A는 C1∼C4알킬렌기 또는 C2∼C4알케닐렌기를 나타내며 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이들 기는 모두 이가 탄화 수소기이고, 각각의 경우에 두 "자유" 원자가는 서로 다른 탄소원자 또는 동일 탄소원자상에 존재한다. 두 "자유"원자가 동일 탄소원자상에 존재하는 알킬렌기는 "알킬리덴"기로 표시되기도 하며, 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 2-에틸에틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 프로페닐렌(1- 또는 2-프로페닐렌)과 부테닐렌(1-, 2- 또는 3-부테닐렌이고. 2- 또는 3-부테닐렌이 바람직하다)기를 예시할 수 있다.
R6또는 치환친(a)가 아릴기를 나타내거나 R7, 치환체(a)) 또는 R5가 아릴옥시기를 나타내거나 치환체(a)가 아릴티오기를 나타낼때, 아릴기는 6∼14, 바람직하게는 6∼10 고리 탄소원자를 갖는 카르복실 아릴기이며, 비치환되거나 상술한 치환체 (a), (b) 또는 (c)중에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다. 비치환된 아릴리기로는 페닐, 인데닐(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인데닐기일 수 있다) 및 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기를 예시할 수 있다. 치환된 아릴기는 상기에서 예시한 치환체(a), (b) 및 (c) 중에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 페닐, 이데닐기 및 나프틸 등의 아릴기이다. 아릴기의 치환체로서 바람직한 것은 C1∼C4알킬기(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸기), 할로겐원자(예, 불소, 염소, 브롬, 요오드원자), C1∼C4알콕시기(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시기), C2∼C5알콕시카르보닐기(예, 상술한 알콕시 같은 C1∼C4알콕시기를 함유하는 기), 트리플루오로메틸기, 아미노기, 시아노기, 니트로기 등이다. 일반적으로 치환체의 최대체에는 제한이 없고 단 치환 가능한 위치의 수에 의존한다(예를 들면 페닐은 5, 인데닐은 7, 나프틸은 7이다). 그러나 특별한 상황(하기에 치환체와 관련하여 상세히 설명하였다)에서는 공간적 제한에 의해 최대치보다 작은 수의 치환체를 갖는다.
실질적으로 본 발명의 화합물에서 이용된 대부분의 치환된 아릴기는 통상적으로 1∼5, 보다 통상적으로는 1∼3개의 치환체를 갖는다.
R5, R6, R7, 치환체(a)와 치환체(b)는 복소환기를 나타내기도 한다. 이러한 기는 방향족이거나 비방향족 일 수 있다. R6과 치환체(a)는 방향족 복소환기인 것이 바락직한 반면 R5와 R7은 비방향족 복소환기인 것이 바람직하다. 친환체(b)는 그 어느것 이어도 바람직하다.
상술한 기, 특히 R6또는 치환체(a)가 방향족 복소환기를 나타내는 경우 이는 방향족 특성을 갖는 복소환기, 즉 5∼14 고리 원자를 갖고 이중 1∼5개가 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자인 기를 의미하며 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예 ; 비시클릭)일 수 있다. 보다 특별하게는 5∼10 고리 원자를 가지며 이중 1∼3개가 상기와 같은 헤테로 원자이다. 이중 바람직한 .방향족 복소환기는 복소환 고리(복소환 고리는 바람직하게 는 5,6 또는 7 고리 원자를 가지며 이중 1∼3은 상술한 헤테로 원자이다)에 결합된 벤젠 고리를 함유하는 비시클릭기이다. 이러한 방향족 복소환기로는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴과 이소퀴놀릴 기 등을 예시할 수 있다. 상기 기는 치환되지 않거나 상술한 치환체(a), (b) 또는 (c) 중에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다. 바람직한 치환체는 상술에서 아릴기와 관련해서 설명한 바 있으며, 특히 알킬, 할로겐과 알콕시 치환체가 바람직하다. 이러한 치환체의 최대 갯수는 상기에서 설명한 바 있다.
R7이 복소환기를 나타내는 경우, 이는 5∼14 고리 원자를 가지며 이중 1∼5, 보다 바람직하게는 1∼3, 가장 바람직하게는 1∼2 원자가 질소, 산소 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로-원자이다. 가장 바람직한 복소환기는 5∼6 고리 원자를 포함하며, 이중 1 또는 2개는 질소 원자이고 0 또는 1개는 산소 원자와 황 원자로 구성된 군으로부터 선택된 원자이다. R7로 나타내어진 복소환기는 방향족이어도 무방하지만(이 경우 복소환기는 상기에서 예시했던 것을 다시 예시할 수 있다) 비방향족인 것이 바람직하며, 이 경우 고리는 포화되거나 불포화될 수 있다(단 불포화된 고리는 방향족이어서는 안된다.).
R5, R6, R7, 치환체(a) 및 치환체(b)로 나타내어진 비방향족 복소환기 중에서 바람직한 것으로는 피페리딜("피페리디노"로 알려진 1-피페리디닐기를 포함한다), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐), 모르폴리닐(모르폴리노기도 포함한다), 옥사졸리디닐 (예, 1-옥사졸리디닐), 티아졸리디닐 (예, 1-티아졸리디닐), 이미다졸리디닐(예, 1-이미다졸리디닐) 및 피페라지닐(예, 1-피페라지닐)이 포함된다.
이러한 고리는 치환되지 않거나 치환체(a), (b)와 (c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다.
R7로 나타내어진 복소환기의 경우 바람직한 치환체는 다음과 같다 : 아릴기상의 치환체와 관련하여 설명한 바 있는 C1∼C4알킬기 ; C1∼C4히드록시 알킬기(예, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필과 4-히드록시부틸기) ; 상기에서 R7와 관련하여 설명된 바 있는 C1∼C4알콕시기 ; 치환되지 않거나 상술한 치환체에 의해 치환 가능한 방향족 복소환기(상기에서 R6과 관련하여 예시된 바 있다) ; 아르알킬옥시카르보닐기(아르알킬옥시부위는 후기에서 R7과 관련하여 설명된 아르알킬 옥시기를 예시할 수 있다) ; C2∼C5 알콕시카르보닐기 (알콕시 부위는 후기에서 R7파 관련하여 설명된 아르알킬 옥시기를 예시할 수 있다) ; 아릴알케노일기 (아릴기는 상기에서 예시한 것 중의 하나이고, 알케노일 부위는 C3∼C5 알케노일기, 바람직하게는 프로페노일기이다), 예를 들면 치환 가능한 신나모일기. 치환체의 최대 갯수는 후기에서 설명되며, 아릴기와 관련하여 설명한 바 있다.
R1또는 R2가 일반식 -BR7의 기인 경우, B는 C1∼C4알킬렌기 또는 알콕시와 알킬 부위가 모두 1∼3, 바람직하게는 1 또는 2 탄소원자를 갖는 알콕시알킬기를 나타낸다. B펄 나타내어지는 알킬렌기의 예로는A로 나타내어지는 비슷한 기와 관련하여 예시한 기를 다시 들 수 있다. 알콕시알킬기로는 알콕시와 알킬 부위가 상기에서 예시한 알콕시와 알킬기로부터 선택된 것이고, 1∼3 탄소원자를 갖는 직쇄인 것을 예시할 수 있다. 가장 바람직하게는 알콕시알킬기가 총 2∼4 탄소일자를 갖는 것이며, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 및 2-에톡시에틸기가 포함된다.
R7이 C1∼C4알콕시기를 나타내는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 또는 t-부톡시기가 포함된다. R7이 아릴옥시기를 나타내는 경우, 아릴 부위는 상기에서 예시한 것일 수 있다.
R7이 아르알킬옥시기를 나타내는 경우, 아릴기는 상기 정의와 동일하고 상기에서 R6과 관련하여 예시한 것 중의 하나이고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸(1- 또는 2-나프틸)기이고 보다 바람직하게는 페닐기이다. 상기 기 중의 알킬 부위는 C1∼C4, 바람직하게는 C1∼C3이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 기를 예시할 수 있다. 아르알킬옥시기 중에서 가장 바람직한 것은 벤질옥시 또는 페네틸옥시기이고, 이들 기는 치환되지 않거나 상술한 치환체(a), (b) 또는 (c) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 가장 바람직한 치환체로는 아릴기에 관련하여 상기에서 예시했던 것들을 다시 예시할 수 있다.
R3이 C1∼C10알킬기를 나타내는 경우, 이는 R1및 R2와 관련하여 상기에서 정의되었던 기중의 하나로서 치환되지 않거나 상지 치환체(a)에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 가질 수 있다.
상기 치환체의 예로는 하기의 것들이 포함진다 : (i) 히드록시기 ; (ii) R7과 관련하여 상기에서 정의한 C1∼C4알콕시기 ; (iii) 아릴옥시기, 아릴 부위는 상술한 기중의 하나이며 치환 또는 비치환일 수 있다 ; (iv) R7과 관련하여 상기에서 정의한 아르알킬옥시기 ; (V) 1∼7 탄소원자를 갖는 지방족 카르복실아실옥시기 (예 : 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 및 헵타노일옥시기) ; (vi) C1∼C4알킬티오기, 알킬 부위는 R1및 R2와 관련하여 상기에서 예시한 C1∼C4기 중에서 선택된 C1∼C4알킬기이다 ; (vii) 아릴티오기, 아릴 부위는 상술한 아릴기 중의 하나이며 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다 ; (viii) 아르알킬티오기, 아르알킬 부위는 아르알킬옥시기의 아르알킬 부위와 관련하여 상기에서 예시한 것 중의 하나이다 ; (x) C1∼C4알킬설피닐 및 알킬설포닐기, 알킬 부위는 R1및 R2와 관련하여 상기에서 예시한 C1∼C4알킬기 중의 하나이다 ; (x) 아릴설피닐 및 아릴설포닐기, 아릴 부위는 R6과 관련하여 상기에서 정의한 기 중의 하나이다 ;(xi) C1∼C7지방족 아실아미노기(예 : 포름아미도, 아세트아미도, 프로피온아디도, 부티르아미도, 이소부티르아미도, 발레르아미도, 이소발레르아미도, 피발로일마미노, 헥사노일아미노 및 헵타노일아미노기) ; (xii) 방향족 카르복실 아실아미노기, 방향족 부위는 상기에서 예시한 아릴기 중의 하나일 수 있으며, 바람직하게는 치환되지 않거나 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 갖는 페닐기이다(예 : 벤조일아미노 또는 p-니트로벤조일아미노기) : (xiii) 총 2∼5 탄소원자를 갖는 아라콕시카르보닐아미노기, 알콕시카르보닐 부위는 아릴기의 치환체와 관련하여 상기에서 예시한 알콕시카르보닐기 중의 하나이다 ; (xiv) 아르알킬옥시 카르보닐아미노기, 아르알킬옥시 부위는 R7과 관련하여 상기에서 예시한 기 중에서 선택된 것이다 ; (xvi) 아릴옥시카르보닐기, 아릴 부위는 R6과 관련하여 상기에서 예시한 아릴기 중의 하나이다 ; (xvii) 아르알킬옥시카르보닐기, 아르알킬옥시 부위는 R7과 관련하여 상기에서 예시한 아르알킬옥시기 중의 하나이다.
(xviii) 카르바모일 및 티오카르바모일기 ; (xix) 모노- 및 디-알킬카르바모일기 및 모노- 및 디-알킬(티오카르바모일)기, 각 알킬 부위는 C1∼C4d라킬기이고 R1및 R2와 관련하여 상기에 예시한 C1∼C4알킬기 중에서 선택된 것이다 ; (xx) 우레이도 및 티오우레이도기 ; (xxi) 모노- 및 디-알킬 우레이도 및 모노- 및 디-알킬(티오우레이도)기, 각각의 알킬 부위는 C1∼C4알킬기이며, R1및 R2와 관련하여 상기에서 예시한 C1∼C4알킬기 중에서 선택된 것이다 : (xxii) C3∼C8시클로알킬기(예 ; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기) ; (xxiii) C5∼C8시클로알케닐기(예 ; 1-시클로펜테닐, 2-시클로펜테닐, 3-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 2-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 1-시클로헵테닐, 2-시클로헵테닐, 3-시클로헵테닐, 4-시클로헵테닐, 1-시클로옥테닐, 2-시클로옥테닐, 3-시클로옥테닐 또는 4-시클로옥테닐기) ; (xxiv) 치환 또는 비치환된 아릴기, R6과 관련하여 상기에서 정의한 아릴기 중의 하나일 수 있으며 바람직하게는 페닐기 또는 히드록시기, 할로겐원자 C1∼C4알킬기 및 C1∼C4알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 페닐기 ; (xxv) 복소환기, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 방향족 보소환기로서 R6과 관련하여 상기에서 정의한 방향족 복소환기 중의 하나를 예시할 수 있으며, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 피리딜이다. 덜 바람직하게는 R7과 관련하여 상기에서 설명한 비방향족 기 중의 하나이며 치환되지 않거나 또는 상술한 치환체 중에서 선택된 최소한 하나를 가질 수 있다 ; (xxvi) 할로겐 원자(예 ; 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자), (xxvii) 할로메틸기(예 : 클로로메틸, 브로모메틸, 요오드메틸, 플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기) ; (xxviii) 메르캅토기 ; (xxix) 아미노기 ; (xxx) 모노- 및 디-(C1∼C4)알킬아미노기(예 : 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸(부틸)아미노, 에틸(부틸)아미노 및 디이소부틸아미노기); (xxxi) 카르복시기 ; 및 (xxxii) 구아니디노기.
R3이 C2∼C5알케닐기 또는 C2∼C5알키닐기를 나타내는 경우 이는 직쇄 또는 측쇄이며, 알케닐기인 경우 치환되지 않거나 최소한 하나의 할로겐 치환체를 가질 수 있다. 이러한 기로는 비닐, 프로페닐(1-프로 페닐 또는 알릴), 이소프로페닐, 부테닐(1-, 2- 또는 3-부테닐」, 펜테닐(1-, 2-, 3- 또는 4-펜테닐), 3-메틸-2-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-클로로비닐, 2-클로로비닐, 2,2-디클로로비닐, 2-브로모비닐, 2-클로로알킬, 2,3-디클로로알릴, 3-클로로-1-프로페닐, 4-브로모-2-부테닐, 에티닐, 프로피닐 (2-프로피닐 및 3-프로피닐), 부티닐(1 -, 2- 및 3-부티닐) 및 펜티닐(1-, 2-, 3- 및 4- 펜티닐)기를 예시할 수 있다.
R3이 C3∼C8시클로알킬기를 나타내는 경우, 이는 치환체(a)∼(xxii)와 관련하여 상기에서 설명한 기 중의 하나일 수 있다.
R4는 이소프로필기, 페닐기 또는 C3∼C8시클로알킬기를 나타낼 수 있다. R4가 C3∼C8시클로알킬기를 나타내는 경우, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기일 수 있다.
R5가 C1∼C10알콕시기를 나타내는 경우 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, t-펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, s-헥실옥시, 1,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2-메틸펜틸옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 1,5-디메틸헥실옥시, 2-에틸헥실옥시, 노닐옥시 및 데실옥시기를 예시할 수 있으며, C1∼C4 기, 특히 메톡시 및 에톡시기가 바람직하다.
R5가 복소환기를 나타내는 경우 바람직하게는 비방향족 복소환기이며 R7과 관련하여 상기에서 예시한 것 중의 하나이다. 특히 히드록시알킬, 아릴알케노일, 아르알킬 또는 아릴치환체를 갖는 복소화나기가 바람직하다. 가장 바람직한 것은 최소한 하나의 고리 질소 원자를 함유하고 나머지 분자들이 그 고리 질소원자에 결합된 복소환기이다.
R5가 일반식 -NR8R9를 나타내는 경우, R8과 R9는 각각 수소원자, C1∼C10알킬기, 치환체(b)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의(바람직하게는 1∼3개) 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3및 C4알케닐기, C3∼C8시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기로 구성된 군으로부터 선택된다.
R8과 R9가 모두 수소원자를 나타내는 경우 R5는 아미노기를 나타낸다.
R8및/또는 R9가 C1∼C10알킬기 또는 치환된 C1∼C10알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 R1및 R2와 관련하여 상기에서 예시한 것 중에서 선택될 수 있으며 치환체는 치환체(b)에서 선택된다 : (i)히드록시기 ; (ii) C1∼C4알콕시기, R7과 관련하여 상기에서 예시한 C1∼C4알콕시기 ; (iii) 할로겐원자(염소, 브롬, 요오드, 불소) ; (iv) 아릴기, R6과 관련하여 상기에서 예시한 것 중의 하나이며, 치환되지 않은 또는 최소한 하나의 치환체(상기 아릴기의 치환체로서 예시한 것 중의 하나)를 갖는 페닐기가 바람직하다 ; (v)방향족 복소환기, 치환되지 않은 또는 치환체(a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 피리딜기 ; (vi) C3∼C8시클로알킬기(예: R4와 관련하여 상기에서 예시한 기) ; (vii) 모노- 및 디-알킬아미노기, 바람직하게는 디알킬아미노기로서 이중 알킬 부위는 C1∼C4이며, 치환체(a)∼(xxx)로서 예시한 것일 수 있다 ; (viii) 모노- 및 디-(C1∼C4히드록시알킬) 아미노기, 바람직하게는 디(C1∼C4히드록시알킬)아미노기[예 : 디(히드록시메틸)아미노, 디(2-히드록시에틸)아미노, 디(3-히드록시프로필)아미노 및 디(4-히드록시부틸)아미노기] ; (ix) 비방향족 복소환기(R7과 관련하여 예시한 기).
R8과 R9중에서 하나 또는 둘다 C3또는 C4알케닐기를 나타내는 경우 이는 알릴, 메트알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 또는 3-부테닐기일 수 있다.
R8또는 R9가 C3∼C8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내는 경우, R4, R6및 R7과 관련하여 예시한 것을 다시금 예시할 수 있다.
바람직하게는 R8과 R9모두 수소원자, 알킬기, 치환된 알킬 또는 알케닐기를 나타내거나 R8은 수소원자를 나타내고 R9는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다.
치환체(c)로 나타내어진 C1∼C4알킬기와 치환된 알킬기로는 R3로 나타내어진 비슷한 기가 포함된다. 치환체(c)로 나타내어진 C3∼C5알케노일기의 예는 프로페노일, 부테노일 및 펜테노일기이다. 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환된 경우 그 치환체는 상기 치환체(b)로 예시한 것 중에서 선택된다. 그러나 바람직한 치환체는 아릴기이고, 특히 그 자체가 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 치화된 경우에 그 치환체는 상술한 치환체(a), (b) 및 (c) 중에서 선택할 수 잇으며 그중 바람직한 것은 아릴기상의 치환체이다. 가장 바람직한 치환된 알케노일기는 신나모일, 모노-, 디- 및 트리-메톡시 닌나모일기(예, 3,4,5-트리메톡시신나모일기)이다.
일반적으로 "치환된"기에서 그 치환체의 수에는 특별한 제한이 없으며 다만 입체 장애에 의해 실질적인 최대 값이 결정된다. 원칙적으로 치환체가 상당히 작고 완전한 치환이 가능한 경우 치환체의 최대 갯수는치환 가능한 원자의 수에 의해 결정된다. 예를 들어, 치환체가 할로겐(예, 염소 또는 불소) 같이 작은 원자일 때 치환된 기는 모노 할로에서 퍼할로 까지의 범위(예, 모노 할로알킬에서 퍼할로악킬에 이르는 범위)에 속할 수 있다 ; 치환체가 부피가 큰(bulky) 경우, 예를들어 t-부틸기인 경우 입체 장애가 모든 치환 가능한 위치에서의 치환 반응을 방해한다. 그러나 이러한 효과는 이 분야의 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있으am로 본 명세서에서는 더이상 언급하지 않겠다.
본 발명의 화합물 중 바람직한 것은 다음과 같다 : m은 0이고 ; R1간 R2는 각각 C1∼C10알킬기, 일반식 -(A)p-R6[식중 P는 0 또는 1이고, A는 C1∼C4알킬렌기 또는 C2∼C4알킬렌기를 나타내고, R6은 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타낸다]의 기와 일반식 -B-R7[식중 B는 C1∼C4알킬렌기 또는 (C1∼C2)알콕시 (C1∼C2)알킬기를 나타내고, R7은 C1∼C4알콕시) ; 또는 아르(C1∼C4)알킬옥시기즐 나타낸다. ]의 기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고 ; R3은 C1∼C10알킥기, 하기 치환체 (a')로부터 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3또는 C4알케닐기 또는 프로파르길기를 나타내고 : (a') 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C7지방족 카르복실 아실아미노기, C2∼C5알콕시카르브닐아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, C2--C5알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C3∼C8시클로알킬기, 페닐기, 치환체 (a'), (b') 및 (c')로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 페닐기, 방향족 복소환기 및 카르복시기 ; R4는 이소프로필기, C5또는 C6시클로알킬기 또는 페닐기이고 ; R5는 히드록시기, 일반식 -NR8R9[식중 R8과 R9는 각각 수소원자, C1∼C10알킬기, 하기 치환체(b')으로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3및 C4알케닐기 및 복소환기로 구성된 군으로부터 선택된다]의 기 또는 복소환기를 나타내고 : (b') 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 피리딜기, 디(C1∼C4)알킬아미노기, 디(C1∼C4히드록시알킬)아미노기 및 비방향족 복소환기 ; 상술한 아릴기와 아르알콕시기상의 아릴 부위는 치환되지 않은 또는 상기 치환체 (a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C6∼C10카르보시클릭아릴기이고 ; 상술한 5∼10 고리 원자[이중1∼3은 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이다)를 갖는 복소환기는 치환되지 않거나 또는 치환체 (a), (b) 및 (c)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 다음과 같다 : m은 0이고 : R1과 R2는 각각 일반식 -A-R6[식중 A는 C1∼C4알킬렌기를 나타내고, R6은 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타낸다]의 기 및 일반식 -B-R7[식중 B는 C1∼C4알킬렌기 또는 (C1∼C2)알콕시 (C1∼C2)알킬기를 나타내고, R7은 C1∼C4알콕시기 또는 벤질옥시기를 나타낸다]의 기로 구성된 군으로부터 선택된 것이고 ; R7은 C1∼C10알킬기, 하기 치환체(a")로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3또는 C3알케닐기 또는 프로파르길기이고 (a") 히드록시기, C1∼C4알킬티오기, 카르바모일기, 페닐기, 방향족 복소환기, C2∼C5알폭시카르보닐아미노기, 카르복시기 및 시클로펜틸기 ; R4는 이소프로필기, C5또는 C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R5는 일반식 -NR8'R9'[식중 R8'과 R9'는 각각 수소원자, 1-벤질-4-피페리딜기, C1∼C10알킬기 및 하기 치환체(b")로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 것이다.]의 기를 나다: (b") 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 디(C1∼C4히드록시알킬)아미노기 및 비방향족 복소환기.
R1및/또는 R2로 나타낼 수 있는 바람직한 기로는 페닐, 벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 3, 4-디메톡시벤질, 페네틸, 메톡시페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐알릴, 3-(3,4,5-트리메톡시페닐)알릴, 3-메틸-2-인데닐메틸, 1-나프틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 푸르푸릴, 5-메틸푸르푸릴, 2-메틸-3-푸릴메틸, 피리딜(4-피리딜이 바람직하다), 2-테닐, 5-메틸-2-테닐, 3-메틸-2-테닐, 2-(3-티에닐)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 4-(2-티에닐)부틸, 2-(4-메틸-5-티아졸릴)에틸, 4-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 2-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 3-(3-피리딜)알릴, 3-(3-피리딜)프로필, 5-메톡시-2-인돌릴메틸, 3-인돌릴메틸, 1-메틸-2-인돌릴메일, 2-메틸-3-인돌릴메틸, 벤즈이미다졸-2-일메틸, 4-퀴놀릴메틸, 3-퀴놀릴메틸, 2-퀴놀릴메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 2-(2-에톡시에톡시)에틸, 2-페녹시에틸, 2-(4-클로로페녹시)에틸, 2-(4-클로로페녹시)프로필, 2-벤질옥시에틸, 2-(벤질옥시에톡시)에틸, 1-피롤리디닐메틸, 2-(1-피롤리디닐)에틸, 피페리디노 메틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸, 모르폴리노메틸, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필, 4-메틸-1-피페라지닐메틸, 4-페닐-1-피페라지닐메틸, 4-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라지닐메틸, 2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸, 2-[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐]에틸, 2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸 및 2-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐)에틸기를 예시할 수 있다.
R3으로 나타내질 수 있는 원자와 기로는 수소원자, 플루오로메틸, 클로로메틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2, 2-디(트리플루오로메틸)에틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸,1-메틸-2-히드록시에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-부톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 아세톡시메틸, 메르캅토메틸, 2-메르캅토에틸, 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 3-메틸티오프로필, 4-메틸티오부틸, 페닐티오메틸, 벤질티오메틸, 2-메틸설피닐에틸, 2-메탄설포닐에틸, 2-벤젠설포닐에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 아세트아미도메틸, 4-프로피온아미도부틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)부틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)프로필, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 1-부톡시카르보닐메틸, 2-(t-부톡시카르보닐)에틸, 페녹시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에틸, 메틸카르바모일메틸, (디에틸카르바모일)메틸, 우레이도메틸, 3-우레이도프로필, 티오우레이도메틸, 2-구아니디노에틸, 3-구아니디노프로필, 4-구아니디노부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸,시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 2-시클로펜테닐메틸, 2-(2-시클로펜테닐)에틸, 1-시클로헥세닐메틸, 3-시클로헥세닐메틸, 1-시클로헵테닐메틸, 벤질, 페네틸, 플루오로벤질, 메틸벤질, 클로로벤질, 히드록시벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 나프틸메틸, 2,3,4,5,6-펜타메틸벤질, 푸르푸릴, 테닐, 피리딜메틸, 4-티아졸릴메틸, 4-메틸-5-티아졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, 3-벤조티에닐메틸, 펜틸, 이소펜틸, 2,3-디메틸프로필, t-펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 이소헥실, 1,3-디메틸부틸, 헵틸, 5-메틸헥실, 옥틸, 1-메틸헵틸, 노닐, 데실, 비닐, 1-메틸비닐, 알릴, 3-부테닐, 네트알릴, 2-부테닐, 4-펜테닐, 2-메틸-3-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2, 2-디클로로비닐, 3-클로로-3-부테닐, 에티닐, 프로파르길 및 2-부티닐기를 예시할 수 있다.
R5로 나타낼 수 있는 기로는 메톡시, 에톡시, 페녹시, 2-메틸부톡시, 이소펜틸옥시, 2-에틸부톡시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, 펜틸아미노, 이소펙틸아미노, 2-메틸부틸라미노. 1-메틸부틸아미노, 헥실아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 3-3-디메틸부틸아미노, 헵틸아미노, 옥틸아미노, 1,5-디메틸헥실아미노, 노닐아미노, 디메틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 메틸(부틸)아미노, 에틸(부틸)아미노, 디이소부틸아미노, 디헥실아미노, 디옥틸아미노, 디노닐아미노, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 1-(히드록시메틸)에틸아미노, 2-히드록시프로필아미노, 4-히드록시부틸아미노, 1-(히드록시메틸)프로필아미노, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필아미노, 5-히드록시펜틸아미노, 6-히드록시헥실아미노, 1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸아미노, 1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸아미노, 1-(2-히드록시에틸)-2-메틸부틸아미노, 1-(2-히드록시에틸)-3-메틸부틸아미노, 1,1-디(히드록시메틸)프로필아미노, 2,3-디히드록시프로필아미노, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시프로필아미노, 1-(1,2-히드록시에틸)-3-메틸부틸아미노, 1-(1,3-디히드록시프로필)-3-메틸부틸아미노, -히드록시페네틸아미노, -(히드록시메틸)페네틸아미노,디(2-히드록시에틸)아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 디(2-에톡시에틸)아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 2-플루오로에틸아미노, 3-클로로프로필아미노, 3-브로모프로필아미노, 벤질아미노, 플루오로벤질아미노, 클로로벤질아미노, 메틸벤질아미노, 메톡시벤질아미노, 디클로로벤질아미노, 디메틸벤질아미노, 페네틸아미노, p-클로로페네틸아미노, p-메톡시페네틸아미노, m,p-디메톡시페네틸아미노, 2-페닐프로필아미노, 3-페닐프로필아미노, 4-페닐부틸아미노, 2,2-디페닐에틸아미노, 3,3-디페닐프로필아미노, 에틸(벤질)아미노, 이소프로필(벤질)아미노, (2-피리딜메틸)아미노, (3-피리딜메틸)아미노, (4-피리딜메틸)아미노, 2-(2-피리딜)에틸아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로헥실메틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-(디에틸아미노)에틸아미노, 시클로프로필메틸아미노, 시클로헥실에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-(디에틸아미노)에틸아미노, 3-(디메틸아미노)프로필아미노, 3-(디에틸아미노)프로필아미노, 3-(디부틸아미노)프로필아미노, 2-[디(2-히드록시에틸)아미노]에틸아미노, 3-[디(2-히드록시에틸)아미노]프로필아미노, (1-메틸-2-피롤리디닐메틸)아미노, (1-에틸-2-피롤리디닐메틸)아미노, 2-(1-메틸-2-피롤리디닐)에틸아미노, 2-(1-피롤리디닐)에틸아미노, 2-피페리디노에틸아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 3-모르폴리노프로필아미노, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필아미노, 알릴아미노, 메트알릴아미노, 디(에트알릴)아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로헵틸아미노, 시클로옥틸아미노, 페닐아미노, 톨릴아미노, 클로로페닐아미노(메톡시페닐)아미노, 1-나프틸아미노, (1-벤질-4-피페리딜)아미노, (1-p-메톡시벤질-4-피페리딜)아미노, 1-피롤리디닐, 2-카르복시-1-피롤리디닐, 2-메톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 2-에톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 2-t-부톡시카르보닐-1-피롤리디닐, 피페리디노, 메틸피페리디노, (히드록시메틸)피페리디노, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지날, 4-페닐-1-피페라지닐, 4-(m-메틸벤질)-1-피페라지닐, 4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐, 4-신나모일-1-피페라지닐, 4-(o,m 또는 p-메톡시신나모일)-1-피페라지닐, 4-(m,m,p-트리메톡시신나모일)-1-피페라지닐 및 4-(2-피리딜)-1-피페라지닐기를 예시할 수 있다.
상술한 화합물에서 특히 하기의 조건을 갖는 화합물이 바람직하다 : (A) m은 0이고 ; R2는 1-나프틸메틸기를 나타내며 ; R4는 이소프로필기를 나타내는 화합물.
(B) 상술한 (A)의 화합물 중에서, R1은 페닐, 3-피리딜, 1-나프틸, 2-메톡시에톡시 및 2-벤질옥시에톡시기로 구성된 군으로부터 선택된 단일 -치환체를 갖는C1∼C4알킬기를 나타내고 ; R3은 알릴기,2-프로피닐기, C1∼C10알킬기, 또는 5-이미다졸릴, 메틸티오, t-부톡시카르보닐아미노, 카르바모일, 카르복시, 1,3-티아졸-4-일, 페닐 및 시클로펜틸 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 단일 -치환체를갖는 C1∼C4알킬기를 나타내고 ; R5는 아미노기, (1 -벤질-2-피페피딜)아미노기 또는 히드록시, C1또는 C2알콕시, 디(C1또는 C2알킬)아미노 및 모르폴리노 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 C2∼C6알킬 아이노기를 나타내는 화합물.
(C) m은 0이고 ; R'과 R"는 모두 1-나프틸메틸기즐 나타내고 ; R"는 이소프로필기를 나타내는 화합물.
(D) 상술한 (C)의 화합물 중에서, R3은 알릴기, 2-프로피닐기. C1∼C5알킬기 또는 5-이미다졸릴, 카르바모일, 1,3-티아졸-4-일 및 시클로펜닐 치환체로 구성된 군으로부터 선택된 단일 -치환체글 갖는 C1∼C4알킬기를 나타내고 : R5는 C2∼C6알킬아미노기 또는 히드록시기, 디(C1또는 C2알킬)아미노 및 모르폴리노기로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 치환체를 갖는 C2∼C6알킬아미노기를 나타내는 화합물.
본 발명에 따른 화합물은 최소한 하나의 비대칭 탄소원자, 즉 R4CH2로 나타내진 기가 결합된 탄소원자를 함유하며, 상술한 각종 치환기 R1∼R5의 특성에 따라 또 다른 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 따라서, 각종 광학 이성질체가 가능하다. 본 발명은 개에의 분리된 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물(예, 라세믹 화합물)도 취급하고 있다. 그러나 R4CH2로 나타내진 기가 결합된 탄소원자가 S-배위를 갖고, R3rk 수소 이외의 기를 나타내는 경우 R3로 나타내진 기가 결합된 탄소원자가 S-배위를 갖는 이성질체가 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 광학 활성을 갖는 출발물질을 사용하고 및,/또는 입체-특이적 경로를 적용 시키면 각각의 이성질체를 얻을 수 있다. 다른 경우에는 각종 이성질체의 혼합물을 수득하게 되는데, 이 경우에는 혼합물을 그대로 사용하거나 주지의 방법에 따라 각각의 이성질체를 분리할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하며. R1∼R5로 나타내진 친환체의 특성에 따라 유리 카르복시기도 함유할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 통상적으로 산부가염을 형성하며, 최소한 하나의 카르복시기를 함유하는 경우 양이온과 함께 염을 형성할 수도 있다. 이러한 염을 형성 시키기 위하여 사용되는 산이나 양이온의 특성은 제한되지 않지만, 본 발명의 화합물을 치료목적을 위하여 사용하는 경우, 그 생성되는 염은 이 분야의 숙련된 사람들에게 잘 알려져 있는 약학적으로 허용되는 염이어야 한다. 즉 일반식( I )의 유리 화합물과 비교할때 증가된 독성을 갖거나 또는 실질적으로 독성이 증가되거나 감소된 할성을 갖거나 실질적으로 활성이 감소되어서는 안된다. 그러나 본 발명을 비치료적 목적, 예를들어 중간 물짙로서사용하고자 하는 경우 상기와 같은 제한이 필요없다.
산부가염을 형성하기 위하여 이용되는 산으로는 무기산(염산, 황산, 인산 등), 유기 카즈복실산(옥살산, 말레산, 숙신산, 시트르산 등) 및 유기 설폰산(메탄 설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등)을 예시할수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 알칼리 및 알칼리 토금속(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등) : 및 유기염기(예, 디시클로 헥실아민)와 함께 염을 형성할 수 있다.
카르복실기를 함유하는 본 화합물은 비슷하게 에스테르를 형성할 수 있으며, 특히 바람직한 에스테르는 각종 치환된 옥시카르보닐기이다. 그러나 다른 에스테르도 비슷하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물중 특정 예는 하기 일반식(Ia)의 화합물이다 :
Figure kpo00003
(상기 식중 R21, n, R2, R3, R4 및 R5는 하기 표의 정의와 같다. 표에서 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다 :
Figure kpo00004
상기 약어로 나타낸 기의 자유 원자가를 명시해야 하는 경우 기를 나타내는 약어 앞에 숫자를 매겼다. 예를 들어 3-피리딜기는 "3-Pyr"로 나타내었다. 상기 약어로 나타낸 기 자체가 치환된 경우, 치환체를 나타내는 부호 또는 약어가 치환된 기의 약어 앞에 오며, 치환체가 치환된 기의 결합된 위치를 지시하는 번호는 치환체의 약어 앞에 온다. 예를 들면 4-위치에 페닐 치환체를 갖는 1-피페라지닐기는 "4-Ph-1-Piz"로 나타내어진다
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
위에서 열거한 화합물중에서, 화합물 번호 6, 17, 18, 22, 24, 36, 39, 40, 41, 42, 45, 47, 50, 53, 58, 59, 60, 71, 72, 74, 83, 88, 95, 116, 153, 158, 196, 203, 205, 208, 212, 213, 223, 235, 274, 275, 276, 277,286, 289, 291 및 296의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 화합물중에서 가장 바람직한 것은 화합물 번호 39, 40, 50, 53, 58, 71, 72, 74, 83, 88, 95, 208, 223, 235, 275, 276, 291 및 296의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 (i) 하기 일반식 (ll)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(lll)의 화합물또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고, (ii) 생성물을 임으로 아실 교환 반응시키고, (iii) R5로 나타내어진 기를 R5로 나타내어진 다른 기로 임으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다 :
[화학식 3]
Figure kpo00014
[상기 식중, R1, m, R2, R4및 R5는 상기 정의와 동일하고, Y는 일반식 -NH-CH(R3)CO- (식중 R3은 상기 정의와 동일하고 r은 0 또는 1이다)의 기를 나타내며, s는 r이 0인 경우에 1이고 r이 1딘 경우에 0이다.]
특히 반응의 첫째 단계에서 하기 일반식(IV)의 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(V)의 아미노 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킨다.
[화학식 4]
Figure kpo00015
(상기 식중, R1, R2, R3, R4, R5및 m은 상기 정의와 동일하다.)
한편, 첫째 단계에서 하기 일반식(VI)의 카르복실산 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(VII)의 아미노 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킨다.
[화학식 5]
Figure kpo00016
(상기 식중 R1, R2, R3, R4, R5및 m은 상기 정의와 같다)
상기 두 반응은 펩타이드 합성 분야에서 통상적으로 적용되는 표준 축합 반응으로서 공지의 방법, 예를들어 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합 산 무수물법, 카르보디이미드법 또는 축합법에 따라 실시할 수 있다. 이 반응에서 이용되는 반응 유도체는 이러한 방법에서 통상적으로 이용되는 반응성 유도체이다. 몇몇 반음을 하기에 상세히 설명하였다.
(아지드법)
통상 그의 대응 알킬 에스테르의 형태로 존재하는 일반식(IV) 또는 (VI)의 카르복실산을 대략적인 주위온도의 불활성 용매(예, 디메틸포름아미드)내에서 히드라진으로 처리함으로써 대응 산 히드라지드를 수득한다. 이 히드라지드를 아질산염과 반응시켜 아지드로 전환시키고, 이 아지드를 일반식(V) 또는 (VII)의 아민과 반응시킨다.
사용가능한 아질산염으로는 아질산나트륨 같은 알칼리금속 아질산염과 이소펜틸 니트라이트 같은 알킬 니트라이트를 예시할 수 있다.
산 히드라지드와 아질산염과의 반응 및 생성된 아지드를 일반식(V) 또는 (Vll)의 아민과 반응시키는 그 다음의 반응은 통상적으로 아지드를 중간 분리하지 않고 동일한 반응 용액내에서 실시한다. 두 반응은 모두 불활성 용매의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 용매의 특성이 결정적인 석은 아니지만 반응을 방해하여서는 안된다. 적절한 용매로는 아미드(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 설폭시드(예, 디메틸설폭시드), 피롤리돈(예, N-메틸피롤리딘)을 예시할 수 있다. 아질산 염과의 반응은 대체로 낮은 온도, 예를 들어 -50∼0℃에서 바람직하게 실시할 수 있으며 아지드와 아민의 반응은 -10'c∼10℃의 온도에서 바람직하게 실시할 수 있다. 각각의 반응에 소요되는 시간은 시약의 특성과 반응 온도에 따라 다양한데, 아질산염과의 반응은 5분∼1시간, 아지드와 아민의 반응은 10시간∼15일의 기간이면 보통 충분하다.
(활성 에스테르법)
이 방법에서는 일반식 (IV) 또는 (Vl)의 카르복실산을 활성 에스테르로 전환시킨 후, 활성 에스테르를 일반식(V) 또는 (Vll)의 아민과 반응시킨다.
활성 에스테르의 형성 반응은 바람직하게는 일반식(IV) 또는 (Vl)의 카르복실산을 예를 들어 N-히드록기숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 같은 N-히드록시이미드 화합물과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 활성 에스테르 형성 반응은 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸릴 같은 축합제의 존재하에서 실시할 수 있다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 실시되며, 용매의 특성이 결정적인 것은 아니지만 반응에 역효과를 주어서는 안된다. 적절한 용매로는 할로겐화 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드, 클로로포름), 에테르(예, 테트라히프로루란), 아미드(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드)를 예시할 수 있다.
반응 온도는 매우 광범위하여 예를 들면 -10℃∼10℃이다． 반응에 소요되는 시간은 시약의 특성 및 반응도에 띠라 매우 다양하지만 통상적으로 30분∼10시간이면 충분하다.
활성 에스테르와 일반식(V) 또는 (VII)의 아민과의 반응은 활성 에스테르를 중간 분리한후에 또는 분리하지 않은채로 실시할 수 있다. 활성 에스테르와 아민과의 반응은 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 실시하는데, 용매로는 활성 에스테르 그 자체의 제조반응에서 예시한 것들을 다시 예시할 수 있다. 반응 온도는 특별히 결정적이지 않으며, 이런 이유로 대략적인 주위 온도에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다. 반응에 소요되는 시간은 매우 광범위한데, 통상적으로 30분∼10시간이면 충분하다.
(혼합 산 무수물법)
이 방법에서는 두선 일반식(IV) 또는 (Vl)의 카르복실산을 혼합 산 무수물로 전환시키고, 이것을 일반식(V) 또는 (Vll)의 아민과 반응시킨다.
혼합 산 무수물의 제조 반응은 일반식(IV) 또는 (Vl)의 산을 바람직하게는 불활성 용매내에서 적절한 시약과 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 적절한 시약으로는 저급 알킬 할로포르메이트(에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트), 디(저급 알킬) 포스포로시아니데이트(예, 디에틸 포스포로신아니데이트)를 예시할 수 있다. 적절한 불활성 용매로는 상기 활성 에스테르법에서 예시한 바 있는 아미드 및 에테르가 포함된다.
상기 반응은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린 같은 유기 아민의 존재하에서 실시한다. 반응 온도는 광범위하여 예를 들면 -10∼10℃이다. 반응에 소요되는 시간 역시 시약의 특성과 반응 온도등의 요인에 따라 광범위한데 통상적으로 30분∼5시간이면 충분하다.
생성된 혼합 산 무수물과 일반식(V) 또는 (VlI)의 아민과의 반응은 바람직하게는 불활성 용매내에서 실시하는데 용매의 특성은 결정적이지 않고 다만 반응에 역효과를 주어서는 안된다. 적절한 용매로는 상기 활성 에스테르법에서 예시한 바 있는 아미드 및 에테르가 포함된다. 반응 온도는 광범위한데, 0℃∼대략적인 주위 온도에서 편리하게 반응을 진행시킬 수 있다． 반응 시간은 시약의 특성과 반응 온도 같은 각종 요인에 따라 광범위 하지만, 통상적으로 1시간∼24시간이면 충분하다.
(축합법)
이 방법에서는, 일반식 (IV) 또는 (Vl)의 카르복실산을 일반식(V) 또는 (VII)의 아민과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드 또는 카르보닐디이미다졸릴 같은 축합제의 존재하에 실시한다. 한편, 반응 조건과 용매는 상술한 활성 에스테르 법에서와 비슷하다.
(반응성기의 보호법)
상기 반응에서 사용되는 시약, 즉 일반식 (IV)과 (VI)의 카르복실산은 또는 일반식(V) 또는 (VII)의 아민 또는 그의 반응성 유도체가 반응을 방해하거나 바람직하지 않게 반응에 참여할 수도 있는 아미노기 또는 카르복실기를 함유하는 경우에는. 반응 이전에 이들 기를 보호하여 펙타이드 결합을 형성시키고 반응 후에 보호된 기를 탈보호 시키는 것이 바람직하다.
사용되는 보호기의 특성에는 특별한 제한이 없고. 이러한 기는 펩타이드 화학 분야에 주지되어 있다. 예를 들어 적절한 아미노-보호기로는 카르보네이트 잔기(예, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기)를 예시할 수 있다. 적절한 카르복시-보호기로는t-부틸기 및 벤질기 같은 아르알킬기 (예, 벤질기)를 예시할 수 있다. 보호기는 공지 방법에 따라 삽입한 후 제거할 수 있다. 예를 들어 아미노-보호기가 t-부톡시카르보닐기이거나 카르복시-보호기가 t-부틸기인 경우, 이들 기는 산(예, 염산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 제거할 수 있고 다른 아미노-보호기(예, 벤질옥시 카르보닐기) 및 아르알킬기 같은 카르복시-보호기는 촉매 환원 반응(예, 대기압∼10기압의 수소 대기하에서, 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐-탄소를 이용하여 실시한다)에 의해 제거할 수 있다.
(전환 반응)
상술한 바와 같은 방법으로 제조한 일반식( I )의 화합물에서 R5로 나타내어진 기는 필요하다면 펩타이드 합성 분야에 주지된 반응에 의해 R5로 나타내어지는 또 다른 기로 전환될 수 있다.
필요하다면, 생성된 일반식( I )의 화합물내의 아실기로 전환시킬 수도 있다 : 이러한 전환 반응과 그 반응 조건은 이 분야에 잘 알려져 있다.
상술한 반음중 어느 하나 또는 최종 반응의 완결 후에, 공지의 방법에 따라 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 분리할 수 있다. 적절한 회수방법의 예는 다음과 같다 : 필요하다면 반응 혼합물을 중화하고 ; 불용성 물질을 여거하고 ; 용매를 증류 제거함으로써 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면 이 화합물을 재결정화, 재침전법 또는 각종 크로마토그래피(예, 컬럼 크로마토그래피, 또는 조제용 얇은막 크로마토그래피) 기술같은 공지의 방법으로 더 정제할 수 있다.
(레닌 활성에 대한 억제 작용)
레닌의 활성을 억제하는 본 발명의 각종 화합물의 능력은 고꾸부등의 방법[Kokubu et at.,Hypertension, 5, 191∼197, (1983)]에 따라 결정하였다.
각각의 시험 화합물을 60%v/v 수성 에탄올에 용해시킨다. 양의 앤지오텐시노겐을 이용하여 각각의 화합물의 존재하에 그리고 부재하에 사람의 레닌 활성을 측정한다. 총 부피 1ml의 분석 혼합물에는 0.1몰/1 인산 완충 응액 (PH 7.3), 사람 레닌(0.5ng의 앤지오텐신 I /ml/분과 등가), 양의 앤지오텐시노겐(200ng의 앤지오텐신과 등가), 1×10M린의 시험용 화합물, 6%v/v 에탄올과 앤지오텐시나제 억제제 (10밀리몰/l의 소듐 에틸렌 디아민테트라아세테이트와 3.4밀리몰/l의 8-히드록시퀴놀린)를 함유한다. 혼합물을 37℃에서 10분간 반응시킨후 반응 시험관을 끓는 물 배드에 5분간 넣어둠으로써 반응을 중단시킨다. 혼합물을 원심 분리한 후 상층액 (0.05∼0.1ml)을 잔류 앤지오텐신 1의 분석에 이용한다.
시험 화합물을 넣지 않은 혼합물을 이용하여 동일한 실험을 실시하고 대조로서 참고한다. 각각의 시험 화합물로부터 얻은 값으로부터 지닌 활성에 대한 %억제를 계산한다. 결과를 하기 포에 나타내었다. 표의 화합물 번호는 상술한 표에서의 번호와 일치하며, 값은 3∼4회 실험값의 평균치이다.
Figure kpo00017
상기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 사람 레닌의 활성에 대하여 실질적인 억제 작용을 가지며 따라서 사람 및 다른 동물에서 레닌/앤지오텐신-유발 고혈압의 진단과 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 조제할 수 있다. 경구 투여의 경우 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽의 형태로, 비경구 투여의 경우 주사제 또는 좌약의 형태로 조제한다. 복량은 환자의 나이, 증세 및 체중뿐만 아니라 원하는 최종 결과에 따라 다양하지만 통상적으로, 단일 또는 분할 제조로서 1일, 1kg의 체중당 0.01mg∼100mg이면 충분하다.
본 발명은 하기에 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 실시예의 모든 광회전 값은 소듐 D-선을 이용하여 측정한 값, 즉 [α]D이다. 몇몇 중간물질의 제조방법을 그 다음의 제조예에서 설명하였다.
[실시예 1]
4(S)-｛N-[비스(1-나프틸메틸) 아세틸]-L-히스티딜아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(S)-(-)-메틸부틸]헵탐아미드(화합물번호 74)
1(a) 4(S)-(N-벤질옥시카르보닐-L-히스티딜아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(S)-(-)-메틸부틸]헵탄아미드
디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 10ml 0.9g(2.6mmole)의 (3S, 가한다. 반응 혼합물을 질소 대기내, 실온에서 20분간 교반한 후 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨후 빙냉하에 0.26g(2.6mmole)의 N-메틸모르폴린을 가하여 (3S, 4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸-N-[2(S)-(-)-메틸부틸]헵탄아미드의 용액을 제조한다. 이 용액을 N-벤질옥시카르보닐-L-히스티딘 히드라지드를 이소펜틸 니트라이트로 처리하여 합성한다]의 냉 디메틸포름아미드 용액 10ml에 가하고 혼합물을 4℃에서 5일간 교반한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후 잔류물에 탄산칼륨 포화수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 클로로포름 : 메탄올(20 : 1 부피비)]로 정제한다. 목적분획을 감압하에 증발-농축시켜 시럽 형태의 잔류물을 수득한다. 디에틸에테르를 가하여 시럽을 고화시키고 여과하여 침전물을 수집하여 백색 분말인 표제 화합물 0.96g을 수득한다. 융점 : 158∼168℃.
원소분석 C27H41N5O5
계산치(%) : C ; 62.89. H : 8.01, N ; 13.58
실측치(%) : C ; 62.73, H ; 7.94, N ; 13 67
1 (b) 4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-히스티딜아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(S)-(-)메틸부틸]헵탄아미드
실시예 1(a)에서 수득한 화합물을 5% w/w 팔라듐-활성탄의 존재하에 실온에서 수소로 처리함으로써 그벤질옥시카르보닐기를 제거한다. 91mg(0.2mmole)의 생성된 화합물, 66.5mg(0.2mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산과 39.4mg(0.22mo1e)의 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드 1ml의 디메틸포름아미드와 6ml의 메틸렌 클로라이드로 구성된 혼합 용매에 용해시키고 용액을 빙냉한다. 생성된 용액에 44mg(0.4mmole)의 N-메틸모르폴린과 45.4mg(0.22mole)의 디시클로헥실카로보디이미드를 차례대로 가하고 혼합물을 빙냉하게 1시간 동안 그리고 실온에서 10일간 교반한다. 분리된 디시클로헥실우레아를 여거하고 여액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 생성된 잔류물에 5%w/v의 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 분리된 유성 물질을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 클로로포름 : 메탄올 (10 : 1 부피비)]하여 정제한다. 목적 분획을 수집하고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 디에틸에테르에 가하여 고화시키고 생성된 고체를 여과하여 수집함으로써 담황색 분말인 목적 화합물(번호 74) 35mg을 수득한다. 융점 : 130∼135℃.
[α]23=-66"(c=0.1, 메탄올).
원소분석 C43H53N5O4H2O
계산치(%) : C ; 71.54, H ; 7.68. N ; 9 70
실측치(%) : C : 71.78, H ; 7.61, N ; 10.00
[실시예 2]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-에틸헵탄아미드 (화합물 번호 41)
2(a) 에틸(4S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노)-3-(S)-히드록시-6-메틸헵타노에이트
공지의 방법[실시예 1(a)의 제1단계와 동일하다]에 따라 3.06g(10.Immole)의 에틸(3S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노에이트의 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 생성물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민으로 중화시킨다. 생성된 용액에 3.48g(10.6mmol)의N-t-부톡시카르보닐-L-루이신 N-히드록시숙신이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 1.1.ml의 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민을 가하고 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 감압하에 증발시켜 반응 용액을 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 가하여 잔류물을 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 5%w/v 중탄산나트륨 수용액, 10%w/v 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 디에틸에테르와 헥산의 혼합물로부터 재결정하여 담홍색 분말인 포제 화합물 3..02g을 수득한다.
융점 : 113∼114℃．
원소분석 C21H40N2O6
계산치(%) : C ; 60.55, H ; 9.68, N ; 6.73
실측치(%) : C : 60.36, H : 9.70, N ; 6.66
2(b) 4(S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타논산 히드라지드
실시예 2(a)에 기술한대로 합성한 화합물 2.65(6.36mmole)과 3.19g(63.7mmole)의 히드라진 모노히드레이트를 80ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 19시간, 50℃에서 12.5시간동안 교반한다. 감압하에 증발시켜 용액을 농축시키고 잔류물에 물과 에틸아세테이트를 가한다. 분리된 불용성 물질을 여거한다. 여액을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 증발시킨다. 잔류물과 여과하여 분리한 불용성 물질을 끓는 디에틸에테르에 현탁시킨다. 분리된 화합물을 여과하여 수집하고 건조시킴으로써 무색 프리즘상의 표제 화합물 1.73g을 수득한다.
융점 : 140∼147℃.
2(c) 4(S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸-N-에틸헵탄아미드
실시예 2(b)에 기술한대로 합성한 화합물 402mg(1.00mmole)을 8ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 용액을 -60℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 디옥산에 용해시킨 0.62ml의 6N 염산 용액과 0.18ml(1.35mmole)의 이소펜틸니트라이트를 가하고 생성된 용액을 -20℃에서 10분간 교반한 후 다시 -60℃로 냉각시킨다. 용액에 0.61g의 N-메틸모르풀린을 가하여 중화한 후 108mg(1.3mmole)의 에틸아민 히드로클로라이드를 가하고 반응 혼합물을 5℃에서 20.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액, 10% w/v 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척하고 무수황산마그네숨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산으로 세척하고, 여과하여 수집함으로써 흰색 분말인 표제 화합물 345mg을 수득한다.
융점 : 193∼197℃.
원소분석 C21H41N3O5
계산치(%) : C ; 60.69, H ; 9.94, N : 10.11
실측치(%) : C ; 60.46, H ; 10.04, N ; 10.13
2(d) 4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-에틸헵탄아미드
공지의 방법에 따라, 실시예 2(c)에 기술한대로 합성한 화합물(99mg, 0.24mmole)의 t-부톡시카르보닐기를 제거한다. 생성된 생성물을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성된 용액에 81mg(0.24mmole)의 비스(1-나프틸메틸) 아세트산, 50mg(0.28mmole)의 90% 디에틸 포스포로시아니테이트 및 64mg(0.63mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 14.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 실시예 1(b)에서와 같은 방법으로 처리하고, 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드와 헥산으로 구성된 혼합 용매로부터 재결정함으로써 무색 침상의 표제 화합물 59mg을 수득한다.
융점 : 93∼96℃.
[α]23=-157(C=0.1, 메탄올)
원소분석 C40H51N3O4·1/2H2O
계산치(%) : C ; 75.32, H ; 8.06, N ; 6.59
실측치(%) : C ; 75.06, H ; 8.08, N : 6.60
[실시예 3]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-메틸부틸)헵탄아미드(화합물 번호 40)
3 (a) 4 (S)-｛N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-[2(S)-(-)메틸부틸)헵탄아미드
344mg(1.23mmole)의 (3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸-N-(2-메틸부틸)헵탄아미드 모노히 드로클로라이드를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 빙냉하에 트리에틸아민을 가하여 용액을 중화하고 420 mg(1.28mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-루이신-N-히드록시숙신이미드를 가한다. 혼합물을 실온에 서 22.5시간 동안 교반하고 0.2ml의 3-(N,N-디메틸아미노)필로필아민을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 에틸렌 클로라이드를 가하고, 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액, 10% w/v 시트르산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과하여 수집하고 건조시킴으로써 백색 분말인 표제 화합물 328mg을 수득한다.
융점 : 166∼168℃.
원소분석 C24H47N3O5
계산치(%) : C ; 62.99, H ; 10.35, N ; 9.18
실측치(%) : C ; 62.92, H ; 10.16, N ; 9.14
3(b) 4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-메틸부틸)헵탄아미드
공지의 방법에 따라 100mg(0.22mmole)의 3(a)에 기술한 대로 제조]로 부터 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 수득한 생성물을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 77mg(0.23mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산, 42mg(0.23mmole)의 90% 디에틸 포스포로시아니데이트 및 52mg(0.54mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하에 가하고 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에 증발시킴으로써 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 헥산으로 구성된 혼합 용매로 부터 재결정하여 백색 분말인 표제 화합물 40mg을 수득한다.
융점 : 98∼100℃.
[α]23=-143°(C=0.1, 메탄올)
원소분석 C42H57N3O4· 1/2H2O
계산치(%) : C ; 74.96, H ; 8.49, N ; 6.10
실측치(%) : C ; 75.10, H ; 8.56, N : 6.10
[실시예 4]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드 (화합물 번호 45)
4- (a) 4 (S)-｛N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드
공지의 방법에 따라 539mg(1.56mmol)의 (3S,4S-4-t부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드의 t -부톡시카르보닐기를 제거하고, 그 생성물을 빙냉하에 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 트리에틸아민으로 중화한다. 이 용액에 534mg(1.63mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-루이신 N-히드록시숙신이미드를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 0.2ml의 3(N,N-더메틸아미노)프로필아민을 가하고 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드를 가하고, 얻어진 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액, 10% w/v 시트르산 수용앤 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산마고네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트로 구성된 혼합용매로 부터 재결정함으로써 무색 침상의 표제 화합물 294mg을 수득한다.
융점 : 172∼173℃.
원소분석 C23H45N3O6
계산치(%) : C ; 60.10, H ; 9.87, N ; 9.14
실측치(%) : C ; 59.99, H ; 9.96, N ; 9.09
4(b) 4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드
공지의 방법에 의해 105mg(0 .23mmole)의 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 얻어진 생성물을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 78mg(0.23mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산, 43mg(0.24mmole)의 90% 디에틸 포스포로시아니데이트 및 50mg(0.49mmole)의 트리에틸아민을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 실시예 3(b)와 같이 처리하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸에테르로 구성된 혼합 용매로 부터 재결정하여 무색 침상의 표제 화합물 58mg을 수득한다.
융점 : 168∼168℃.
[α]23= -168°(C=0.1, 메탄올)
원소분석 C42H55N3O5
계산치(%) : C ; 73.98, H ; 8.13, N ; 6.16
실측치(%) : C ; 73.85, H ; 8.24, N ; 6.14
[실시예 5]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드 (화합물 번호 52)
5 (a) 4 (S)-｛N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(3,4-디메톡시페내틸)헵탄아미드
0.74g(1.7mmole)의 디옥산에 용해시킨 6N 염산 용액 8ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후 감압하에 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 빙내하에 20ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 생성된 용액에 0.24ml의 트리에틸아민을 가하여 중화시킨다. 5ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 0.58g (1.8mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-루이신 N-히드록시숙신이미드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 0.2ml의 3-(N,N-디메틸아미도)프로필아민을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 감압하에 증발시켜 반응 용액을 농축시키고 생성된 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 분리된 침전물을 여거하고 유기층을 수집한다. 유기층을 10% w/v 시트르산 수용액, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물과 상기에서 여거한 침전물을 합하고 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트로 구성된 혼합 용매로 부터 재결정함으로써 무색 침상의 표제 화합물 0.69g을 수득한다.
융점 : 192∼193℃.
원소분석 C29H49N3O7,
계산치(%) : C ; 63.13, H ; 8.95, N ; 7.62
실측치(%) : C ; 63.06, H ; 8.83, N ; 7.56
5(b) 4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(3, 4-디메톡시페네틸)헵탄아미드
153mg(0.28mmole) 디옥산에 용해시킨 6N 염산 용액 1.4ml에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 20분간 교반한 후 감압하에 건조 상태로 증발시킨다. 잔류물을 3ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 빙냉하며 교반한다. 이 용액에 93mg(0.27mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산, 49mg(0.27mmole)의 90% 디에틸 포스포로시아니데이트 및 59mg(0.58mmole)의 트리에틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한 후 실온에서 3시간 동안 더 교반한다. 반응 용액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고 생성된 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액, 1N 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산으로 세척하고 메틸렌 클로라이드와 디에틸 에테르로 구성된 혼합 용매로 부터 재결정함으로써 백색 분말인 128mg의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 164∼166℃．
[α]23=-104(C=0.1, 메탄올)
원소분석 C48H59N3O6
계산치(%) : C ; 74.49, H ; 7.68, N ; 5.43
실측치(%) : C ; 74.32, H ; 7.63, N ; 5.44
[실시예 6]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-에톡시에틸)헵탄아미드 (화합물 번호 50)
6 (a) 4 (S)-｛N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸-N-(2-디에틸아미노네틸)헵탄아미드
공지의 방법에 따라 275mg(0.74mmole)의 t-부톡시카르보닐기를 제거하고, 생성물을 디메틸포름아미드와 메틸렌 클로라이드로 구성된 흔합 용매에 용해시키고, 빙냉하에 트리에틸아민을 이용하여 중화한다. 이용액에 253ml(0.77mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-루이신 N-히드록시숙신이미드를 가하고 혼합물을 실온 20분간 교반한 후 0.2ml의 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아민을 가하고 혼합물을 1시간 동안더 교반한다. 반응 용액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 메틸렌 클로라이드를 가하고, 이 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 후 여과하여 수집하고 건조시킴으로써 백색 분말인 표제화합물 231mg들 수득한다.
융점 : 207∼211℃.
원소분석 C25H50N4O5
계산치(%) : C ; 61.70, H ; 10.36, N ; 11.51
실측치('%) : C ; 61.67, H ; 10.25, N ; 11.55
6(b) 4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노}-3(S)-히드록시-6메틸-N(2-디에틸아미노에틸)헵탄아미드
공지의 방법에 따라100mg(0.21mmole)의 4(S)의 t-부톡시카르보닐기를 제거하고 생성물을 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 70mg(0.21mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산, 37mg(0.20mmole)의 90% 디에틸 포스포로시아니데이트 및 69mg(0.68mmole)의 트리에틸아민을 상기 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에 증발시켜 반응 용액을 농축시킨다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하고, 생성된 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔류물을 얇은 막 크로마토그래피[전개 용매 ; 클로로포름 : 메탄올(5 : 1 부피비)]하여 정제함으로써 옅은 오렌지색 분말인 표제 화합물 23mg을 수득한다.
융점 : 122∼128℃.
[α]23=-162°(C=0.1, 메탄올)
원소분석 C44H60N4O4·2H2O
계산치(%) : C ; 70.94, H ; 8.66, N ; 7.52
실측치(%) : C ; 70.95, H ; 8.29, N ; 7.47
[실시예 7]
4 (S)-｛N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노｝-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘 (화합물 번호 45)
7 (a) 4-[(3S,4S)-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘
348mg(1.83mmole)의 4-아미노-1-벤질피페리딘, 510mg(1.85mmole)의 (3S,4S-4-t-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산 및 358mg(2.2mmole)의 디에틸 프스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하며 233mg(2.2mmole)의 트리에틸아민을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고. 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고 10% v/v 수성염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름과 메탄올(20 : 1 부피비)의 혼합물로 용출)하여 정제함으로써 약간 노란색을 띠는 유리성 물질인 표제 화합물 663mg을 수득한다.
7(b) 4-[4(S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-루이실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘
370mg(1.60mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-루이신, 620mg(1.47mmole)의 4-[(3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘 디히이드로클로라이드[실시예 7(a)에서 기술한대로 제조한 화합물로 부터 공지의 방법에 의해 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조한다] 및 313mg(1.92mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액을 빙냉하여 388mg(3.83mmole)의 트리메틸아민을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고, 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 10% v/v 수성염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 용매[에틸 아세테이트와 디에틱에테르(1 : 1 부피비)의 혼합물]와 혼합하고 파쇄하여 무색결정인 표제 화합물 680mg을 수득한다.
융점 : 186∼187℃.
원소분석 C31H52N4O5
계산치(%) : C ; 66.40, H ; 9.35, N ; 9.99
실측치(%) : C ; 66.33, H ; 9.38, N ; 10.04
7(c) 4-[4(S)-{N-[비스(1-나트틸메틸)아세틸]-L-루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘
213mg(0.4mmole)의 4-[4(S)-L-루이실아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]아미노-1-벤질피페리딘 디히드로클로라이드[실시예 7(b)에 기술한대로 제조한 화합물로 부터 공지의 방법에 따라 t-부톡시카르보닐기를 제거하여 제조한다], 136mg(0.4mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산 및 78mg(0.48mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하며 146mg(1.44mmole)의 트리에틸아민을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 밤새 교반한다.
반응 용액을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 10% v/v 수성 염산 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고 파쇄하고 무색 결정인 표제 화합물 288mg을 수득한다.
융점 : 183∼184℃.
[α]23=-105(C=0.1,메탄올)
[실시예 8]
N-[4(S)-{N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-노르루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 88)
8(a) N-[4(S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-노르루이실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
375mg(1mmole)의 디옥산에 용해시킨 6N 염산으로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고 (3S, 4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소루이시놀 히드로클로라이드를 수득한다. 231mg(1mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-L-노르루이신 및 135mg(1mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 상기 화합물에 가하고, 혼합물을 빙냉하며 5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 101mg(1mmole)의 트리에틸아민 및 206mg(1mmole)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하고 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고 불용성 물질을 여거한다. 유기추출물을 10% w/v 시트르산 수용액, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 용액을 농축시키고 디에틸에테르와 헥산의 혼합물을 가하여 재침전시킴으로서 백색 분말인 표제 화합물 330mg을 수득한다.
융점 : 139∼144℃．
8(b) N-[4(S)-{N-[비스(1-나트틸메틸)아세틸]-L-노르루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소루이시놀
실시예 3(b)와 비슷한 방법에 따라 163mg(0.33mmole)의 처리하여 백색 분말인 표제 화합물 110mg을 수득한다. 융단 : 135∼138℃.
[α]23=-124 (C=0.1, 메탄올)
원소분석 C44H59N3O51/3H2O
계산치(%) : C ; 73.81, H ; 8.40, N ; 5.87
실측치(%) : C ; 73.92, H ; 8.36, N ; 5.94
[실시예 9]
N-[4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-히스티딜아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 72)
공지의 방법대로 749mg(2mmole)의 N-[4(S)-(N-t-부톡시카르보닐아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀을 디옥산에 용해시킨 6N 염산 용액으로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고 N-[(3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 히드로클로라이드를 수득한다. 여기에 819mg(2mmole)의 N-t-부톡시카르보닐-Nim-토실-L-히스티딘 및 359mg(2.2mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 가하고, 전체 혼합물을 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 빙냉하면서 반응 혼합물에 425mg(4.2mmole)의 트리에틸 아민을 적가하고, 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에 증발시켜 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합한다. 에틸 아세테이트 용액을 10% w/v 시트르산 수용액, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하여 증발시켜 농축시킨다. 유성 물질을 아니졸 존재하에 트리플루오르아세트산으로 처리하여 t-부톡시카르보닐기를 제거하고 4(SL-)-(Nfm-토실-L-히스티딜 아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소루이시놀 트리플루오로아세테이트를 수득한다.
120mg(0.35mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산 및 60mg(0.35mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 상기 화합물에 가하고 전체 혼합물을 2.5ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 빙냉하며 70mg(0.67mmole)의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 적가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합한다. 에틸 아세테이트 용액을 10% w/v 시트르산 수용액, 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 170mg(1.28mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 가하고, 혼합물을 5ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합한다. 에틸 아세테이트 용액을 5% w/v 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 얇은 막 크로마토그래피[전개 용매는 클로로포름과 메탄올의 혼합물(8 : 1부피비)이다]하여 정제함으로써 백색 결정인 표제 화합물 38.8mg을 수득한다.
융점 : 175∼179℃．
[α]23=-70°(C=0.1,메탄올)
원소분석 C44H55N5O5· 1,5H2O
계산치(%) : C ; 69.45, H ; 7.68, N ; 9.20
실측치(%) : C ; 69.34, H ; 7.38, N ; 8.78
[실시예 10]
N-[4(S)-{N-2-(1-나프틸)메틸-6페닐헥사노일-L-노르루이실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 22)
174mg(0.4mmole)의 N-[4(S)-(L-노르루이실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 히드로클로라이드, 133mg(0.4mmole)의 2-(1-나프틸)메틸-6-페닐헥산산 및 80mg(0.49mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하며 100mg(0.99mmole)의 트리에틸아민을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 이 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가하고, 10% v/v 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척한 후 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 얇은 막 크로마토그래피(전개 용매, 클로로포름 : 메탄올=10 : 1 부피비)하여 정제함으로써 무색 결정인 표제 화합물 134mg을 수득한다.
융점 : 154∼159℃．
[α]23=-53.7 °(C=0.3,메탄올)
원소분석 C43H63N3O5·1/2H2O
계산치 : C ; 72.64, H ; 9.07, N ; 5.91
실측치 : C ; 72.86, H ; 8.95, N ; 6.05
[실시예 11]
N-{4(S)-[N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-발릴아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 95)
11(a) N-[4(S)-(N-t-부톡시카르보닐-L-발릴아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
622mg(2mmole)의 N-[(3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 히드로 클로라이드, 521mg(2.4mmole)의 t-부톡시카르보닐-N-발린 및 391mg(2.4mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 10ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 빙냉하며 486mg(4.8mmole)의 트리에틸아민을 적가하고, 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 에틸아세테이트 용액을 10% v/v 수성 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 차례로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고 파쇄하여 무색 결정인 표제 화합물 470mg을 수득한다.
11(b) N-[4(S)-{N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L발릴아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일-L-이소루이시놀
173mg(0.42mmole)의 N-[4(S)-L-발릴아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 히드로클로라이드, 144mg(0.42mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산 및 82mg(0.5mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 이 용액에 빙냉하며 102mg(1.0mmole)의 트리에틸아민을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 밤새 교반한다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 가한 후, 10% v/v 수성 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고 파쇄하여 무색 결정인 표제 화합물 255mg을 수득한다.
융점 194∼196℃.
[α]23=-96.7° (C=0 3, 메탄올)
원소분석 C43H57N3O5·1/2H2O
계산치 : C ; 73.26%, H ; 8.29%, N ; 5.96%.
실측치 : C ; 73.53%, H ; 8.22%, N ; 5.93%.
[실시예 12]
N-[4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-메티오닐아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 196)
12(a) N-4{(S)-[N-t-부톡시카르보닐-L-메티오닐아미노]-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소루이시놀
디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 2ml를 749mg(2mmole)의 N-{4(S)-Nα-t-부톡시카르보닐아미노]-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소루이시놀에 가한다. 반응 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 500mg(2mmole)의 t-부톡시카르보닐메티오닌 및 270mg(2mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 412mg(2mmole)의 디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물 40℃에서 3시간동안 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 불용성 물질을 여거한다. 에틸 아세테이트추출액을 10%W/V 시트르산 수용액, 10%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 증발시켜 용액을 농축시키고 잔류물에 클로로포름-헥산 혼합물을 가하여 제침전시킴으로써 백색분말인 표제 화합물 600mg을 수득한다.
12(b) N-[4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-메티오닐아미노]-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
실시예 12(a)에 기술한대로 수득한 600mg(1.19mmole)의 이소루이시놀 화합물에 디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 2ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 감압하에 증발시켜 생성용액을 농축시킨다. 잔류물에 403mg(1.19mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산을 가하고, 생성된 혼합물을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 여기에 빙냉하에 교반하며 300mg(1.84mmole)의 디에틸 포스포르시아니데이트 및 2ml의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간동안 반응하도록한 후 빙수에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 10%W/V 시트르산 수용액, 10%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 추출액을 얇은 막 크로마토그래피[전개용매, 클로로포름-메탄올(10:1 부피비)]하여 정제하고, 활성 분획에 클로로포름-헥산 혼합물을 가하여 재침전시킴으로써 백색 분말인 표제 화합물 520mg을 수득한다.
융점 : 76∼80℃
[α]25=-133.0°(C=0.1, 메탄올)
[실시예 13]
N-{4(S)-[2(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]아미노}-4-(메틸설피닐)부티릴아미노]-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일}-L-이소루이시놀(화합물 번호 198)
실시예 12에 기술한대로 수득한 100mg(0.14mmole)의 티오에테르 화합물 (화합물번호 196)을 5ml의 메탄올에 용해시킨 후 여기에 500mg 35%V/V 과산화수소 수용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 마지막에 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 10%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 추출액을 얇은 막 크로마토그래피[전개용매, 클로로포름-메탄올(10:1 부피비)]하여 정제하고, 활성 분획에 클로로포름-헥산의 혼합물을 가하여 재침전시킴으로써 백색 분말인 표제 화합물 88mg을 수득한다.
융점 : 85∼95℃
[α]25=-87.0°(C=0.1, 메탄올)
[실시예 14]
N-[4(S)-{Nα-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-Nα-t-부톡시카르보닐-L-리실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 203)
14(a) N-[4(S)-(Nα-벤질옥시카르보닐-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
4ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 761mg(2mmole)의 Nα-벤질옥시카르보닐-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리신, 622mg(2mmole)의 N-[(3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 및 391mg(2.4mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트의 용액에 빙냉하며 486mg(4.8mmole)의 트리에틸아민을 적가한다. 반응 혼합물 0℃에서 30분간, 실온에서 밤새 교반 후 에틸 아세테이트와 혼합한다. 에틸 아세테이트 용액을 10%V/V 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액:클로로포름-메탄올(20:1 부피비)]하여 정제함으로써 무색의 캬라멜상 물질인 표제 화합물 880mg을 수득한다. 수득한 즉시 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
14(b) N-[4(S)-(Nε-t-부톡시카르보닐-L-리실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
837mg(1.31mmole)의 N-[4(S)-Nα-벤질옥시-Nε14(a)에 기술한대로 수득]을 10ml의 메탄올에 용해시킨다. 이 용액에 수소 거품을 발생시키면서 1.4ml의 1N 수성 염산과 촉매량의 10%W/W 팔라듐-활성탄을 가하고 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 반응 용액을 여과하고 여액을 1.4ml의 수산화나트륨 수용액과 혼합한 후 감압하에 증발시켜 농축시키다. 잔류물에 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(1:1 부피비)의 혼합물과 혼합하고 파쇄함으로써 무색 결정인 표제 화합물 482mg을 수득한다.
융점:80∼82℃.
[α}23=-45.0°(C=0.2, 메탄올)
14(c) N-[4(S)-{Nα-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-Nε-t-부톡시카르보닐-L-리실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노닐]-L-이소루이시놀
200mg(0.4mmole)의 N-[4(S-t-부톡시카르보닐-Nε-리실아미노)-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀[실시예 14(b)에 기술한대로 제조], 134mg(0.39mmole)의 비스(1-나프틸메틸) 아세트산과 78mg(0.48mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 빙냉하며 이 용액에 49mg(0.48mmole)의 트리에틸아민을 가하고 혼합물을 ℃에서 30분간, 그리고 실온에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트을 가하고, 이를 10%V/V 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 수득한 잔류물을 얇은 막 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정인 표제 화합물 247mg을 수득한다.
융점:81∼89℃
[α]23=-93.5(C=0.2, 메탄올)
[실시예 15]
N-[4(S)-{Nα-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-L-리실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀 히드로클로라이드(화합물 번호 202)
디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 4ml를 163mg(0.02mmole)의 N-[4(S)-{Nα-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-Nε14에 기술한대로 제조)에 가한다. 용액을 실온에서 20분간 교반한 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물에 2ml의 메탄올을 가하고 감압하에 증발시켜 용액을 다시한번 더 농축시킨다. 잔류물을 헥산과 혼합하고, 생성된 용액을 감압하에 건조상태로 증발시켜 유리성 물질인 표제 화합물 148mg을 수득한다.
융점:82∼87℃
[α]23=-72.0℃(C=0.2, 메탄올)
[실시예 16]
N-[4(S)-{N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호223)
16(a) N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌의 메틸 에스테르
511mg(1.50mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산 및 389mg(1.50mmole)의 3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 디히드로클로라이드의 메틸에스테르를 20ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨다. 0.25ml(1.65mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트와 0.96ml(4.95mmole의 트리에틸아민을 빙냉하에 현탁액에 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 밤새 교반한다. 마지막에 감압하에 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트-헥산(2:1 부피비)]하여 정제함으로써 630mg의 표제 화합물을 수득한다.
융점:110∼112℃
16(b) N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐 히드라지드
620mg(1.22mmole)의 N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌의 메틸에스테르{실시예 16(a)에 기술한대로 제조]를 8ml의 무수 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 용액을 310mg(6.19mmole)의 히드라진 히드레이트와 혼합하고 40℃에서 5시간동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하 잔류물에 물을 가한다. 분리된 결정을 여과하고 수집하고, 헥산-디에틸에테르로 구성된 혼합용매로 세척하고 건조시킴으로써 408mg의 표제 화합물을 수득한다.
융점:118∼121℃.
16(c) N-[4(S)-{N-비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닐아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀
393mg(0.77mmole)의 N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-3-(4-티아졸릴)-DL-알라닌 히드라지드[실시예 16(b)에 기술한대로 제조]를 10ml의 무수 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 디옥산에 용해시킨 4N 염산용액 0.66ml를 -60℃에서 상기 현탁액에 가하고 반응 온도를 -20℃로 상승시킨다. 현탁액을 0.13ml(0.97mmole)의 이소펜틸니트라이트와 혼합하고 10분간 교반한다. 히드라진이 모두 소모된 것을 확인한 후 반응온도를 다시 -60℃로 내린다. 0.33ml(3.00mmole)의 N-메틸모르폴린을 가하여 중화시키고, 328mg(1.02mmole)의 N-[(3S,4S-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵타노일]-L이소루이시놀 히드로클로라이드 및 0.12ml(1.09mmole)의 N-메틸모르폴린을 가하고 반응 혼합물을 4℃에서 밤새 교반한다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 얇은 막 크로마토그래피[전개용매, 클로로포름-메탄올(10:1 부피비)]하여 잔류물을 정제함으로써 백색 결정인 표제 화합물을 모노히드레이트 310mg을 수득한다. 융점:94∼98℃.
[실시예 17]
N-[4(S)-{2(RS)-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]아미노노나노일}아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 286)
디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 3ml를 58.6mg(0.156mmole)의 [4N-t-부톡시카르보닐아미노-3S-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀에 가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반한 후 감압하에 증발시켜 건조하게 만든다. 잔류물을 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 빙냉항며 77.6mg(0.156mmole)의 2(RS)-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]아미노노나논산 및 27.9mg(0.17mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 가한다. 반응 혼합물에 33mg(0.327mmole)의 트리에틸아민을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반한 후 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 2ml의 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 얇은 막 크로마토그래피[전개용매, 클로로포름-메탄올(10:1 부피비)]하여 정제함으로써 무색 분말인 표제 화합물 21.0mg을 수득한다. 융점 75∼78℃
[실시예 18]
N-[4(S)-{N-[비스(1-나프틸메틸)아세틸]-DL-프로파르길글리실아미노}-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀(화합물 번호 296)
디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 10ml를 749mg(2mmole)의 N-[4(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3(S)-히드록시-6-메틸헵타노일]-L-이소루이시놀에 가한다. 용액을 실온에서 30분간 교반한 후 감압하에 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 426mg(2mmole)의 N-t-부톡시카르보닐아미노-DL-프로파르길글리산 및 270mg(2mmole)의 1-히드록시벤조트리아졸을 가한다. 412mg(2mmole)의 디시클로헥실카르보디이미드 및 1ml의 트리에틸아민을 빙냉하며 상기 용액에 가한다. 혼합물을 40∼50℃에서 2시간동안 교반한 후 분리된 디시클로헥실우레아를 여거한다. 여액을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 물, 10%W/V 시트르산 수용액, 5%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 디에틸에테르와 혼합하고 생성된 침전물을 여거한다. 여과액을 감압하에 증발시켜 건조하게 한다. 디옥산에 용해시킨 6N 염산용액 10ml를 잔류물에 가하고, 실온에서 30분간 교반하고 감압하에 증발시켜 용액을 건조시킨다. 잔류물을 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 680mg(2mmole)의 비스(1-나프틸메틸)아세트산과 543mg(3mmole)의 디에틸 포스포로시아니데이트를 가한다. 이 용액을 교반하며 1ml의 트리에틸아민을 가한다. 용액을 40∼50℃에서 2시간동안 교반한 후 빙수에 쏟아붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 10%W/V 시트르산 수용액, 5%W/V 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액을 이용하여 연속 세척한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후 조제용 얇은 막 크로마토그래피(전개용매:에틸 아세테이트)하여 정제함으로써 프로파르길글리실 부위에 비대칭 탄소를 갖는 표제 화합물의 두 이성질체를 수득한다. 융점:182∼188℃(이성질체 1) 및 92∼94℃(이성질체 2)
하기 표 1과 2에 나타낸 본 발명의 화합물을 제좋나다.
표 1에서 (1),(2),(3)과 (4)로 표시한 화합물 배위는 다음과 같은 뜻을 갖는다; (1)은 R3으로 형성된 아미노산의 배위이고, (2)는 일반식(I)에 나타내어진 히드록실기를 포함하는 탄소원자의 배위이고, (3)은 일반식 -CH2-R4의 작용기가 결합된 탄소원자의 배위이며, (4)는 R5로 나타내어진 작용기내의 비대칭 탄소원자의 배위이다.
표 1에 나타낸 실시예 번호는 각각의 화합물을 제조하는 기술과 가장 밀접한 실시예의 번호이다.
[표 1]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[표 2]
Figure kpo00020
Figure kpo00021
(주)
1. 광회전, C=0.2, 메탄올.
2. 전개용매로서 클로로포름:메탄올(10:1 부피비)을 사용하는 얇은막 크로마토그래피[Merck, Art 5715]에 의해 정제한다. Rf=0.50. 무색의 유리같은 물질.
3. 전개용매로서 클로로포름 : 메탄올(5:1 부피비)을 사용하는 얇은막 크로마토그래피에 의해 정제한 생성물.
4. 두단계공정. (i)는 중간물질을 나타내고 (ii)는 최종 생성물을 나타낸다.
5. 용융과 동시에 분해된다.
6. 정제용 전개용매는 에틸 아세테이트:벤젠:메탄올(5:1:0.2 부피비)이다. 화합물번호 153과 158의 Rf값(실리카겔[Merk, Art 5715] 전개용매, 클로로포름:메탄올=10:1 부피비)은 각각 0.59와 0.65이다.
7. 25℃에서의 광회전, 즉 [α]25이다.
8. 289(1)과 289(2)는 각각 화합물 289의 이성질체 1과 2이다. 따라서 "R/S"는 하나는 R이고 다른 하나는 S이지만 어떤 것이 어떤 것인지 확인하지 못한 것을 의미한다.
9. 실시예 1(b)와 같은 방법으로 정제한 생성물.
[제조예 1]
비스(1-나프틸메틸)아세트산
2.86g(0.12mmole)의 나트륨을 250ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 빙냉하며 19.95g(0.12mmole)의 디에틸 말로네이트를 생성된 용액에 가한다. 반응 용액을 1시간동안 교반한 후 22.00g(0.12mmole)의 1-(클로로메틸)나프탈렌을 적가하고 용액을 실온에서 3시간동안, 그리고 50℃에서 3시간동안 교반한다. 분리된 염을 여거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 중간압 액체 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 15.2g(41.3%)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트를 용해시킨다. 10g의 수산화칼륨을 상기 용액에 가하고 혼합물을 150℃에서 8시간동안 환류하에 가열시킨다. 감압하에 증발시켜 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 물과 혼합한 후 진한 염산을 가하여 pH 1로 조절한다. 분리된 결정을 여거하여 백색 결정인 표제 화합물 6.2g(82%)을 수득한다. 융점:172∼174℃
[제조예 2]
2-(1-나프틸메틸)-6-페닐헥산산
1.3g(57mmole)의 나트륨을 200ml의 무수 에탄올을 용해시킨다. 이 용액을 빙냉하에 14.8g(50mmole)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트와 혼합하고 1시간동안 교반한다. 11.7g(55mmole)의 4-페닐부틸브로마이드를 적가하고 혼합물을 50℃에서 6시간동안 교반한다. 분리된 염을 여거하고 감압하에 증발시켜 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액, 에틸 아세테이트:헥사(1:4 부피비)]하여 정제함으로써 15.4g(71%)의 디에틸 2-(1-나프틸메틸)-2-(4-페닐부틸)말로네이트를 수득한다.
수성 부탄올에 용해시킨 수산화칼륨을 이용하여 제조예 1과 비슷한 방법으로 상기 화합물을 처리함으로써 무색 유성물질인 표제 화합물 6.8g(58%)을 수득한다.
[제조예 3]
디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트
에톡시화나트륨[2.3g(0.1g 원자)의 나트륨으로부터 제조]을 250ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨다. 현탁액에 빙냉하며 16.0g의 디에틸 말로네이트를 가하고 혼합물을 0℃에서 30분간, 그리고 실온에서 1시간동안 교반한다. 17.6g(0.1mmole)의 1-클로로메틸나트탈렌을 함유하는 100ml의 디메틸포름아미드를 상기 용액에 2시간에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 감압하에 용매를 증류제거시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 감압하에 잔류물을 증발시켜 무색 점성액체인 표제 화합물 21.3g을 수득한다.
비등점 210℃(5mmHg-667 파)
[제조예 4]
디에틸 벤질(1-나프틸메틸)말로네이트
광유에 현탁시킨 1.05g(24mmole)의 55% V/W 수소화나트륨 현탁액을 무수 헥산으로 세 번 세척하여 건조시킨 후 100ml의 디메틸포름아미드와 혼합한다. 빙냉하여 이 현탁액에 7.21g(24mmole)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트를 가한다. 수소의 발생이 끝나면 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 4.10g(24mmole)의 벤질 브로마이드를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 마지막에 감압하에 증발시켜 반응 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액, 헥산-에틸 아세테이트(15:1 부피비)]하여 정제함으로써 무색 유성 물질인 7.3g의 표제 화합물을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e) : 390(M+)
[제조예 5]
디에틸[2-(2-메톡시에톡시)에틸](1-나프틸메틸)말로네이트
제조예 4와 동일한 반응을 반복 실시하되, 2.12g(10mmole)의 2-(2-메톡시에톡시)에틸 요오다이드와 2.0g(6.7mmole)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트를 사용하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피{용리액, 헥산-에틸 아세테이트(10:1 부피)]하여 정제함으로써 무색 유성물질인 표제 화합물 1.93%을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e):402(M+)
[제조예 6]
디에틸[2-(2-벤질옥시에톡시)에틸](1-나프틸메틸)말로네이트
제조예 4의 반응을 반복 실시하되, 3.98g(10mmole)의 2-(2-벤질옥시에톡시)에틸 요오다이드와, 3.0g(10mmole)의 디에틸(1-나프틸메틸)말로네이트를 사용하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=8:1 부피비)하여 정제함으로써 무색 유성물질인 표제 화합물 3.62g을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e):478(M+)
[제조예 7]
2-벤질-3-나프틸프로피온산
7.3(18mmole)의 디에틸 벤질(1-나프틸메틸)말로네이트, 70ml의 부탄올, 70ml의 물 및 7g의 수산화칼륨의 혼합물을 환류하에 오일 배드(150℃)에서 10시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨 후 진한 염산을 가하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸 아세테이트=1:1 부피비)하여 정제하고, 생성된 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로 재결정함으로써 무색 결정인 표제 화합물 3.29을 수득한다. 융점:119∼120℃
질량 스펙트럼(m/e):290(M+)
[제조예 8]
2-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]-3-(1-나프틸)-프로피온산
제조예 7의 반응을 반복 실시하되, 1.87g(4.6mmole)의 디에틸[2(2-메톡시에톡시)에틸](1-나프틸메틸)말로네이트를 사용하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액은 에틸 아세테이트)하여 정제함으로써 무색 유성물질인 표제 화합물 1.12g을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e):302(M+)
[제조예 9]
2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에틸]-3-(1-나프틸)프로피온산
제조예 7의 반응을 반복 실시하되, 2.59g(5.2mmole)의 디에틸[2-(2-벤질옥시에톡시)에틸](1-나프틸메틸)말로네이트를 사용하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액, 에틸 아세테이트)하여 정제함으로써, 무색 유성물질인 표제 화합물 1.76g을 수득한다.
질량 스펙트럼(m/e):378(M+)

Claims (8)

  1. (i) 하기 일반식(ll)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키고 ; (ii) 필요하다면 하기 정의에 포함되어 있는 어느기를 그와 다른 기로 전환시키고 ; (iii) 임의로 화합물을 염화시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법
    Figure kpo00022
    상기 식중, m은 0또는 1이고 ; R'과 R"는 같거나 다르며 각각 C1∼C10알킬기, 일반식 - (A)P-R6(식중 p는 0또는 1이고. A는 C1∼C4알킬렌기 또는 C,∼C4알케닐렌기를 나타내고, R6은 아릴기 또는 복소 환기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 -B-R7(식중 B는 C1∼,C4'알킬렌기 또는 (C1∼C3) 알콕시 ( C1∼C3) 알킬기를 나타내고. R7은 C1∼C4알콕시기, 아릴옥시기, 아르 (C1∼C4) 알킬옥시기 또는 복소환기룰 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R3은 C1∼C10알킬기, 하기 치환체(a)로 구성된 군으로부터 선택된 최소한 하나 치환체를 갖는 C1∼C140.알킬기, C2∼C5알케닐기, 최소한 하나의 할로겐 치환체를 갖는 C2∼C3알케닐기, C2∼C3알키닐기, 수소원자 또는 C3∼C8시클로알킬기를 나타내고 ; [(a) 히드록시기. C1∼C4알콕시기, 아릴옥시기. 아르 (C1∼C4) 알킬옥시기, C1∼C7지방족 카르복실아실옥시기, C1∼C4, 알킬티오기, 아릴티오기, 아르 (C1∼C4) 알킬터오기, C1∼C4알킬설피닐기, C1∼C4알킬설포닐기, 아릴설피닐기, 아릴설포널기, C1∼C7지방족 카르복실아실아미노기, 방향족 카르복실아실마미노기, C2∼C7알콕신카르보닐아미노기,. 아르 (C1∼C4) 알킬옥시카르보닐아미노기, C2∼C7알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르 (C1∼C4) 알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, C1∼C4알킬카르바모일기, 디(C1∼C4) 알킬카르바모일기. 티오카르바모일기. (C1∼C4) 알킬 (티오카르바모일)기, 디 (C1∼C4) 알킬 (티오카르바모일)기, 우레이도기, (C1∼C4) 알킬우레이도기. 디 (C1,∼C4) 알킬우레이c도기, 티오우레이도기, (C1∼C4) 알킬(티오우레이도)기. 디 (C1∼C4) 알킬 (티오우레이도)기, C3∼C8시클로알킬기, C5∼C8시클로알케닐기, 아릴기, 복소환기, 할로겐원자, 모노-, 디- 및 트리-할로메틸기, 메르캅토기, 아미노기, C1∼C4알킬아미노기, 디 (C1∼C4) 알킬아미노기, 카르복시기 및 구아니디노기 . R4는 이소프로필기, C3∼C8시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고 ; R5는 히드록시기, C1∼C10알콕시기, 아릴옥시기, 일반식 -NR8R9(식중 R8과 R9는 같거나 다르며 수소원자, C1∼C10알킬기, 하기 치환체(b)중에서 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C1알킬기, C3∼C4알케닐기. C3∼C8시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타낸다)의 기 또는 복소환기를 나타내고 ; [(b) 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 할로겐우너자, 아릴기, C3∼C8시클로알킬기, C1∼C4알킬아미노기. 디 (C1∼C4) 알킬아미노기, (C1∼C4히드록시알킬) 아이노기, 디 (C1∼C4히드록시알킬) 아미노기 및 복소환기 .] 상술한 아릴기와 상술한 아릴l옥시, 아르알킬옥시. 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴설괴닐, 아릴설포닐, 방향족 카르복실아실아미노. 아르악킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐 및 아르알킬옥시카르보닉기 중의 아릴 부위는 치환되지 않은 또는 상기 치환체(a). (b) 및 하기의 치환체(c)로부터 선택된 최소한 하나의 치환체룰 갖는 C6∼C14카르복실아실기이고, (c) C1∼C4, 알킬기, 니트로기. 시아노기. C3∼C5알케노일기, 상기 치환체 (a)로부터 최소한 하나의 치환체를 갖는 (C3∼C6알캐노일기, 상긴 치환체 (b)로부터 선택된 피소한 하나의 치환체를 갖는 C3∼C4상술한 복소환기는 5∼14 고리원자를 갖는데 그중 1∼4는 질소, 산소 또는--황헤태로원자이고, 치환되지 않거나 상기치환체(a),(b) 또는 (c)로보부터 선택된 하나의 치환체를 가질 수 있고 Y는 일반식 -NH-CH(R3)CO- (식중 R3은 상기 정의와 같고 r은 0또는 1이다)의 기를 나타내고, s는 r이 0인 경우에 1이고, r이 1인 경우에 0이다.
  2. 제1항에 있어서, m은 0이고 ; R1과 R2는 같거나 다르며, 각각 C1∼C10알킬기, 일반식 -(A)P-R6(식중, p는 0또는 1이고, A는 C1∼C4알킬렌기 또는 C2∼C4알케닐렌기를 나타내고, R6은 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 -B-R7(식중 B는 C1∼C4알킬렌기 또는 (C1∼C2) 알콕시 (C1∼C2)알킬기를 나타내고, R7은 C1∼C4알콕시기 또는 아르(C1∼C4) 알킬옥시기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R3은 C1∼C10알킬기, 하기 치환체(a')로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3또는 C4알케닐기 또는 프로파르길기를 나타내고 ; [(a') 히드록시기, C1∼C4알콕시기, C1∼C4알킬티오기, C1∼C7지방족 카르복실아실아미노기, C2∼C5알콕시카르보닐아미노기, 벤질옥시카르보닐아미노기, C2∼C5알콕시카르보닐기, 카르바모일기, C3∼C8시클로알킬, 페닐기, 치환제(a'), 하기 치환제(b') 및 상기 치환제(c)로부터 선택된 최소한 하나의 치환제를 갖는 페닐기, 방향족 복소환기 및 카르복시기] R4은 이소프로필기, C5또는 C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고 ; R5는 히드록시기, 일반식 -NR8R9(식중 R8과 R9는 같거나 다르며, 각각 수소원자, C1∼C10 알킬기, 하기 치환체(b')로부터 선택된 최소한 하나의 최환체를 갖는C1∼C10알킬기, C3또는 C4알케닐기 또는 복소환기를 나타낸다)의 기 또는 복소환기를 나타내며 ; [(b') 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 피리딜기, 디 (C1∼C4) 알킬아미노기, 디 (C1∼C4히드록시알킬) 아미노기 및 비방향족 복소환기] 상기 아릴기와 상기 아르알킬옥시기의 아릴부위는 치환되지 않은 또는 제1항에 정의된 치환제(a),(b)와 (c)로부터 선택된 최소한 하나의 채환제를 갖는 C6∼C10카르복실아릴기이고, 상기 복소환기는 5∼10 고리원자를 갖고, 이중1∼3은 질소, 산소 또는 황헤테로원자이고, 치환되지 않거나 상기 치환제(a),(b) 및 (c)로부터 선택된 최소한 하나의 치환체를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, m은 0이고 ; R1과 R2는 같거나 다르며, 각각 일반식-A-R6(식중 A는 C1∼C4알킬렌기를 나타내고 R6은 아릴기 또는 방향족 복소환기를 나타낸다)의 기 또는 일반식 -B-R7(식중 B는 C1∼C4알킬렌기 또는 (C1∼C2) 알콕시 (C1∼C2) 알킬기를 나타내고 R7은 C1∼C4알콕시기 또는 벤질옥시기를 나타낸다)의 기를 나타내고 ; R3은 C1∼C10알킬기, 하기 치환체(a'')로부터 선택한 최소한 하나의 치환체를 갖는 C1∼C10알킬기, C3또는 C4알케닐기 또는 프로파르길기를 나타내고 ; [(a'')히드록시기, C1∼C4알킬티오기, 카르바모일기, 페닐기, 방향족 복소환기, C2∼C5알콕시카르보닐아미노기, 카르복시기 및 시클로펜틸기.] R4는 이소프로필기, C5또는 C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고 R5는 일반식 -NR8R9(식중 8'과 9'는 같거나 서로 다르며,각각 수소원자, 1-벤질-4-피페리딜기, C1∼C10알킬기 또는 하기 치환제(b'')로부터 선택된 최소한 하나의 치환제를 갖는 C1∼C10알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 방법. [(b'') 히드록시기, C1∼C4알콕시기, 디 (C1∼C4히들록시알킬) 아미노기 및 비방향족 복소환기.]
  4. 제1항에 있어서, m은 0이고; R2는 1-나프틸메틸기를 나타내고; R4는 이소프로필기를 나타냄을 특징으로 하는 방법
  5. 제4항에 있어서, R1은 페닐, 3-피리딜, 1-나프틸, 2-메톡시에톡시 및 2-벤질옥시에톡시기로부터 선택된 단일ω-치환제를 갖는 C1-C4; 알킬기를 나타태고 R3은 알릴기, 2-프로피닐기, C1∼C10알킬기 또는 5-이미다졸릴, 메틸티오, T-부톡시카르보니아미노, 카르바모일, 카르복시. 1.3-티아졸-4-일., 페닐 및 시클로펜틸 치환체로부터 선택된 단일 ω-치환제를 갖는 C1∼C4알킬기를 나타내고 ; R5는 아미노기, (1-벤질-4피페리딜) 아미노기 또는 히드록시, C1또는 C2알콕시, 디 (C1 또는 C2 알킬)아미노 및 모르폭리노 치환체로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 C2∼C6알킬아미노기를 나타냄을 특징으로 하는 방법
  6. 제1항에 있어서 m은 0이고; R1과 R2는 모두 1-나프틸메틸기를 나타내고 : R4는 이소프로필기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R3은 알릴기, 2-프로피닐기, C1∼C5알킬기 또는 5-이미다졸릴, 카르바모일, 1,3-티아졸-4-일 및 시클로펜틸 치환체로부터 선택된 단일 ω-치환체를 갖는 C1∼C4알킬기를 나타내고; R5는 C2∼C6알킬아미노기 또는 히드록시기, 디 (C1또는 C2알킬) 아미노 및 모르폴리노기로부터 선택된 단일 치환체를 갖는 C2∼C6알킬아미노기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위하여 반응 조건과 시약을 결정함을 특징으로 하는 방법
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