JPS61243019A - 抗アレルギ−剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素またはアセチル基である）で示される
化合物またはその薬学的に許容される塩からなる経口投
与で有効性を示す抗アレルギー剤に関するものである。

（従来の技術） 従来よシ各種アレルギー症状の予防、治療剤の研究、開
発が行なわれておシ、すでに種々の薬物が市販に供され
ている。それらアレルギー症状のうち、気管支喘息、じ
ん麻疹、アＶｌｖギー性鼻炎などはタイプＩに分類され
る即時形アレルギーである。

このタイプＩＯアレμギーは、そのアレルギー反応の機
序および抗アレルギー剤の作用点から一般に３段階に大
別されている。すなわち、ｔず体内に侵入した外来性抗
原に対してマクロファージ。

Ｔ細胞およびＢ細胞の相互作用によってＩｇＥ抗体が産
生され、とのＩｇＥ抗体が組織の肥満細胞や好塩基球の
ＩｇＥレセプターに固着して感作が成立するものであっ
て、この過程を第１段階という。つぎに、これに再び外
来性抗原が体内に侵入すると細胞のＩｇＥレセプターに
固着したＩｇＥと外来性抗原が結合し、その抗原抗体反
応が引き金となって細胞膜酵素の活性化、細胞内へのカ
ルシウムイオンの流入などが起り、それによって酵素反
応などの生化学的変化、脱顆粒などの組織学的変化がひ
き起される。その結果、ヒスタミンやＳＲ５−Ａ（ｓｌ
ｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　
ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）などのケミカルメディエータ
−が細胞外に遊離する。

この過程を第２段階という。上記第２段階で細胞外に遊
離したケミカルメディエータ−は平滑筋のれん縮１毛細
血管の透過性の光道あるいは分泌促進作用を生ぜしめ１
種々のアレルギー症状を惹起する。この過程を第３段階
という。

従来知られている抗アレルギー剤のうち、抗体産生抑制
剤は第１段階に作用する薬物であシ、抗ヒスタミン剤は
第３段階に作用する薬物である。

また第２段階に作用する抗アレルギー剤としてはＤＳＣ
Ｇ、トラニラストなどが知られている。

（発明の目的） 本発明者らは、上記第２段階のアレルギー反応の過程に
対してすぐれた抗アレルギー作用を示す薬物を得るべく
研究を重ねた結果、特定のフラボン誘導体が、ヒスタミ
ンや５Ｒ５−Ａなどのケミカルメディエータ−の遊離抑
制活性にすぐれていることを知り、本発明を完成するに
至った。すなわチ１本発明は、ケミカルメディエータ−
に起因する各種アレルギー性疾患の予防、治療に経口投
与で有用なアレルギー剤を提供するものである。

（発明の構成） 本発明は、一般式（Ｉ）： （Ｒは水素またはアセチル基である）で示される化合物
またはその薬学的に許容される塩からなる抗アレルギー
剤である。

薬学的に許容される塩としてはナトリウム塩。

カリウム塩、力Ａ／Ｓ／ウム塩、マグネシウム塩、アン
モニウム塩などがあげられる。

これらの化合物のなかでも、特に優れた薬理作用を示す
化合物としては、以下に示す化合物を挙げることができ
る。

化合物ｌ　７−ヒドロキシ−８−ニトロフラボン〔融点
２２８−２３０℃（文献値２２８℃）〕化合物２５−ヒ
ドロキシ−８−ニトロフラボン〔融点１８９℃分解（文
献値２１５℃）〕化合物３７−ビトロキシ−６−ニトロ
フラボン〔融点２２５℃分解（文献値２３２−３℃）〕
化合物４５−ヒドロキシ−６−ニトロフラボン〔融点２
３１〜４℃（文献値２３２℃）〕化合物５５−アセトキ
シ−８−ニトロフラボン〔融点１５６〜８℃（文献値１
５５−６℃）〕化合物６７−アセドキＶ−８−ニトロフ
ラボン〔融点１．７２−４℃（文献値１６８〜１７０℃
）〕前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒが水
素を表わす化合物は以下の方法などに従って製造される
。

０　　（■） 〔式中、Ｒ１は水素またはメチμ基を示す。〕すなわち
一般式（Ｉ［）で示される化合物を窒素気流下、無水安
息香酸と安息香酸ナトリウムと共に加熱し１次いで水酸
化カリウムアルコール溶液で加水分解することによシ収
率よく製造することができる。

また、ヒドロキシニトロフラボンのうち、ニトロ基が８
位の化合物は次の方法によっても製造できる。

（Ｖ）（■） すなワチ、ヒドロキシフラボン（Ｖ）を酢酸または酢酸
とニトロベンゼンの混合溶媒中、濃硝酸と反応させるこ
とによシ、ヒドロキシー８−ニトロフフボン（Ｖｌ）を
得ることができる。

前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒがアセチ
ル基を表わす化合物は相当するヒドロキシ−トロフラボ
ン０１＞をピリジン存在下無水酢酸と反応させることに
より、高収率で目的化合物（■）を製造することができ
る。

（■）（■） このようにして得られる化合物は、以下の文献に報告さ
れているが、抗アレルギー作用についての報告は皆無で
ある。

文献１　：　Ａ、Ｍ、Ｍｅｈｔａ等、　Ｐｒｏｃ　Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、。

２９Ａ、３１４（Ｉ９４９）。

文献２　：　Ｒ，Ｍ、Ｎ鱈に等、同、　３７Ａ、　７７
４（Ｉ９５３）。

文献３　：　Ｒ，Ｍ、Ｎａ１ｋ等、同、３８Ａ、３１（
Ｉ９５３）。

文献４　：　Ｄ、Ｖ、　Ｊｏｓｈｉ　尋＊　Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、＝　２１．１１０４（Ｉ９５６）。

文献５　：　Ｓ、５ｅｓｈａｄｒｉ等、同、　２３．１
７３５（Ｉ９５８）。

文献６　：　Ｐ、Ｅ、ＭｃＣｕｓｋｅｒ等ｓ　Ｊ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、　２３７４（Ｉ９６３）。

文献７　：　Ｆ、Ａ−Ａｔｃｈａｂｂａ等ｒ　Ｊ、Ｉｎ
ｄｉａｎ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

３２．２０６（Ｉ９５５）。

文献８　：　Ｋ、Ｇ、Ｇｏｒｅ等＊　Ｊ、Ｕｎｉｖ、Ｐ
ｏｏｎａ＋Ｓｃｉ。

Ｔｅｃｈｎｏｌ、、　１８．７３（Ｉ９６０）。

７−ヒドロキｙ　＋　８−ニトロフラボン（化合物Ｉ）
は文献１．４および５参照。

５−ヒドロキシ−８−ニトロフッボン（化合物２）は文
献３〜６参照。

７−ビトロキシ−６−ニトロフラボン（化合物３）は文
献２，７および８参照。

５−ヒドロキｖ−６−ニトロフラボン（化合物４）は文
献２，５および６参照。

５−アセトキシ−８−ニトロフッボン（化合物５）は文
献ｌおよび５参照０ ７−アセトキシ−８−ニトロフラボン（化合物６）は文
献３および５参照。

（実施例） 次に一般式（Ｉ）で表わされるフラボン誘導体に関する
薬理試験、毒性および投与方法について説明する。

ケミカルメディエータ−遊離阻害活性 Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（雄、体重約４０ｏｆ）ニ
抗卯白アμグミンモルモット血清を静脈内投与して受動
的に感作し、４８時間後締金摘出、細切して肺浮遊液を
調製した。これに被験化合物および卵白アμプミンを添
加して３７℃にてインキュベートし１反応終了後、肺切
片を濾去して濾液中のヒスタミンおよび５Ｒ８−Ａ量を
測定した。ヒスタミン量はＭａｙらの方法（Ｊ、Ａｌｌ
ｅｒｇ、＊　４０巻、１２頁（Ｉ９７０年）〕に準じて
螢光法で測定した。

５Ｒ３−Ａ量はモルモット回腸を用いたバイオアッセイ
で測定した。すなわちマグヌス槽に懸垂したモルモット
回腸に抗ヒスタミン剤、抗アセチルコリン剤および被験
液を添加し１モルモット回腸の収縮の程度から５Ｒ３−
Ａ量を算出した。本発明化合物の濃度１００μＭにおけ
るヒスタミンおよび５Ｒ５−Ａの遊離に対する抑制率を
第１表に示す。

第　　　１　　　表 ヲツＦ受身皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ）［応抗卵白
アルブミンラット血清をＷｉｓｔ＠ｒ系ツツト（雄１体
重約２００１の背部正中線の両側に各々０．１　ｗｌ宛
、２点づつ計４点に皮肉注射して受動的に感作した。４
８時間後、卵白アルブミンおよびエパンスプ〃−混液１
　ｄを尾静脈よシ投与してＰＣＡ（受動皮膚アナフィラ
キシ−）ｙｃ応を惹起した。３０分後、青染部を切９取
シ漏出色素量をＫｉｔｓｉｙａｍａ　　らの方法（Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ、＊　２２巻、８９頁
（Ｉ９７８年）〕に従い測定した。ＰＣＡ反応反応惹起
１曲 ２００ｗｑ／ｋｆづつ経口投与した。第２表に本発明化
合物のＰＣＡ反応抑制率を示す。

第　　　２　　　表 急性毒性試験 本発明化合物（Ｉ〜６）を０．５１ＣＭＣ溶液に懸濁し
，　Ｗｉｓｔａｒ系ツットに５００ｖ／ｋｒ経口投与し
たが，いずれについても死亡例は認められなかった。

投与方法 本発明化合物の投与方法としては，ふつう全身めに１例
えば経口．直腸内あるいは非経口投与される。投与量は
年令、症状，治療効果、投与方法。

処理時間等によシ異なるが、通常好ましくは経口でＯ６
ｌ岬〜５００ｖの範囲で投与され，特に緊急な処置が必
要な場合にはｌμｔ−１ｙ／時間の範囲で静脈内持続注
入される。

本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物に適用す
ることができる。このような製剤組成物は任、意所要の
製薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供
することができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好
適な形粗で提供されるのが望ましいが，これに限定され
ず非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸
剤、顆粒剤及びカブ七μ剤（硬カプセル剤，軟カプセル
剤）が単位量投与形急の例であり，結合剤１例えばシロ
ッフ，アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット。

トラガントまたはポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコ−ｐ．ヒドロキＶプロビルメチルセμロース、ヒド
ロキシプロヒルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キＶメチ〃セμロースナトリウム等，賦形剤１例えば乳
糖，シヨ糖，とうもろとシ澱粉，υん酸力ｐシウム，ソ
〃ピッ）ま九は結晶セルロース等、滑沢剤１例えばステ
アリン酸マグネＶウム，りμり，ポリエチレングリコー
ルまたはシリカ等，崩壊剤１例えば馬鈴薯澱粉，低置換
度ヒドロキシプロヒルセルロース、微結晶セルロース等
．あるいは許容し得る湿潤剤、例えばツウリ／Ｉ／硫酸
ナトリワムのような慣用の賦形剤を含有してもよい。又
，軟カプセル剤においては慣用される植物油，ポリエチ
レングリコ−μ，グリセリン等のビヒクｐを含有しても
よく１次に述べる油性の懸濁液，溶液等を含有しても良
く，又。

界面活性剤等の湿潤剤を含有してもよい。

液体製剤は水性または油性懸濁液，溶液，シロップ、エ
リキＶＮ剤，その他であってもよく，あるいは使用する
前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる凍結乾
燥物を含む乾燥生成物であってもよい。このような液体
製剤は普通に用いられる添加剤、例えば懸濁化剤１例え
ばメチルセルロース、力ｐボキシメチμ，セルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロヒルセルロース、ヒドロキシ
プロピμメチルセルロー嚇，ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、アカシアゴム、トラガントゴム、
ゼラチン、アルギン酸ソーダ等，乳化剤１例えばしＶチ
ン、ソルビタン、脂肪酸エステル類．ｔたはアラビアゴ
ム、トラガントゴム等。

湿潤剤２例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステｐ，水素添加ヒマＶ油のポリオキシエチレン誘導体
，非水性ビヒク／Ｉ／．例えばゴマ油、ダイズ油醇の植
物油、プロピＶングリコール，ポリエチレングリコ−μ
またはエチルアルコ−／Ｉ／。

防腐剤１例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピ〃またはソｐビン酸、甘
味剤として単シロップ、Ｖヨ糖、ソμピッ（、マンニッ
トを含有してもよい。直腸投与用の基剤としてはカカオ
脂、トリグリセフィト（ウィテプゾ／Ｌ／（ｌ録商標）
）等の油脂性基剤又はポリエチレングリコ−Ｎ等の水溶
性基剤が用いられる。

また植物油に懸濁してゼラチンカプセルとしたいわゆる
レクタμカプセルも用いられる。

これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持効性の製
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。本発明の有効成分の−又は二以上は一般に製剤中
に全組成物の約０．１〜９９％、通常０．５〜９０％含
有させるのがよい。

次に本発明化合物を主成分とする製剤例を挙げて説明す
る。

製剤例１゜ ７−ヒドロキｙ　−ｆ３−二りロフラボン（化合物１）
３０２．乳糖７０？、バレイショ澱粉２０ｆ。

カルボキシメチルセルロース１５ｆおよびメチルセルロ
ース１０Ｆを均一に混合した後、転勤造粒機で５０％エ
タノール溶液を注加して造粒し、流動乾燥機で乾燥する
。屹燥後、３２メツシュの節で整粒する。次いで、これ
にりμり３ｆおよびステアリン酸マグネシウム２ｆを加
えてロータリー打錠機で圧縮成型し１重量１５０岬（Ｉ
錠中化合物１を３０１ｑ含有）の錠剤とする。

製剤例２゜ ７−ヒドロキＶ−８−ニトロ７ラボン（化合物１）３０
ｒを用いて、製剤例１と同様にカプセル用の混合粒状物
を製し、これをカプセル充填機により２号硬カプセルに
１カプセル当り　１５０ｑ（ｌカプセル中化合物ｌを３
０１１Ｐ含有）を充填する。

（発明の効果） 以上の結果から１本発明化合物ＣＩ）は経口投与で優れ
た抗アレルギー作用を有し、毒性がきわめて低いことが
判明した。従って、アレルギー性疾患である喘息、アレ
ルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性
皮膚炎等の予防、治療に有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは水素またはアセチル基である）で示される
   化合物またはその薬学的に許容される塩からなる抗アレ
   ルギー剤。