JPS61227520A - マイクロスフエア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 覆及上塁剋里分Ｖ 本発明は、医薬、飲食物、動物薬、農薬、肥料等を含有
し、それらの放出を調節したマイクロスフェアに関する
。

マイクロスフェアとは微小球体を意味し１通常直径Ｏ０
ｌμ１１〜５麿膿の大きさであるが、ここでは形状は必
ずしも完全な球体を意味はしない。

このマイクロスフェアに被覆を施すことがあるが、被覆
に不Ｍ統的被覆と連続的波ｍ（シームレス）とがあり、
シームレスの被覆をしたマイクロスフェアをマイクロカ
プセルという。

藍米弦週 液状または固状物質の放出を制御したマイクロスフェア
は種々知られているが、未だ種々の用途に応じた適当な
形態のものが充分あるとは言えない、また、マイクロス
フェアの粒子の大きさも、−・股に製造時の混合撹拌の
条件によって変化し。

一定のものを得るのは容易ではない、（特開昭５８−１
５３９４７号、特開昭５８−１８３１３０１号参照）。

発明の構成 本発明は、多孔性粉体の孔部に第三物質（医薬等〕を含
有させ、かつ、その表面を無機性微粉体および／または
有機性微粉体で被覆したマイクロスフェアに関する。

多孔性粉体としては、多孔性セルロース、多孔性スチレ
ン樹脂、多孔性シリカ、多孔性ナイロン、多孔性ウレタ
ン、多孔性ポリエチレン、多孔性エポキシ樹脂、多孔性
活性炭などがあり、今後も種々の材質で多孔性のものが
開発されると期待される。これらは、用途に応じて選択
して用いることができる、すなわち、静電荷像現像用ト
ナーでは５〜３０　ｇｔａが、内服薬としては５０〜５
００ＩＬ層が、コーヒーカプセルには２５０ｐ膳〜３．
３５■腸が適当とされている（特開昭５８−１５３９４
７号、特開昭５８−５８１４８号、特開昭５５−２８８
９３号参照）。

多孔性セルロースの一例としては、セルロファインＧＨ
−２５（チッソ■製１粒径２５〜４４ル■、湿潤時４５
〜１０５μ−）があり、多孔性ナイロンの一例としては
オルガンール（ｏｒｇａｓｏｌ仏、Ａ、Ｔ、０−Ｃｈｉ
ｓ＋ｉｅ製５粒径５〜４０μｓ＋）がある、これらを用
いればその材料に応じて一定の粒径の製品を得ることが
できる。

多孔性粉体の孔部に充填する第三物質としては、非常に
多くの物質が考えられ、この技術の応用範囲は極めて広
いということができる。最も普通には、医薬、飲食物、
動物薬、農薬、肥料等を例示することができる。しかし
、マイクロスフェアが液体（特に水）に接触する際の放
出（溶出）を制御することが必要・有用な物質であれば
各種のものを使用可能である。また、液体以外への放出
（例えば香料の空気中への放出）も場合によっては可能
である。

この第三物質を多孔性粉体の孔部に充填するときは、溶
媒に溶解、混和、懸濁又は乳濁等して用い、第三物質が
液体の場合にはそのまま用いることもできる。用いる溶
媒は多孔性粉体を溶かさない溶媒であることが必要であ
る。

例えば、パップ剤の場合には、サリチル酸メチル、カン
フル、メントール等をエタノール等の低級アルコールに
溶解して多孔性セルロースの孔部に充填する。経口投与
製剤の場合およびその他の場合にもそれぞれの有効成分
に応じて適当な溶媒を用いて同様な操作を行なえばよい
。

無機性１ａ扮体としては酸化チタン、シリカ微粉、各種
ベントナイト、酸化アルミニウム、カーボンブラック、
炭酸カルシウム、タルク、カオリン、セラミック粉末等
があり多孔性粉体の十分の一以下の大きさのものを用い
ることが好ましく。

通常直径１００　ＪＬｍ以下の大きさのものが適当であ
る。

有機性微粉体の例としては、メタアクリレート、ポリエ
チレン、ナイロン、ポリエチレン、エポキシ樹脂等の合
成樹脂微粉末を挙げることができ、その大きさは前記の
無機性微粉体と同様である。

無機性微粉体および有機性微粉体の多孔性粉体への添加
量は多孔性粉体表面を被う量が理論的であり表面積と粒
径の計算により求めることができるが、現実にはその１
〜２倍量が適当である。なお、調製時の飛散、調製容器
への付着等を考慮して製造方法によりその添加量を加減
することもある。一般に、無機性微粉体および／または
有機性微粉体で被覆することにより、多孔性粉体中の第
三物質の放出（特に水への溶出）は抑制される傾向があ
る。

しかし、被覆を第三物質にまたはそれに対する溶媒（溶
解、混和、懸濁等に用いる溶媒）に溶解する物質（通常
は有機性微粉体）を用いて行なうと第三物質は拡散しや
すく放出が促進されることがある。ただし、溶解する物
質（有機性微粉体）のみであれば、マイクロスフェアの
表面が粘着して全体の流動性が悪くなることがあるので
、そのときは不溶の物質（例えばｆ＃、ｌｌＩ性微粉体
）を加えることにより粘着性と放出性を調整する０通常
は溶解性の物質と不溶性の物質を１：１０〜１：１程度
で用いるのが適当である。

また、溶解性の物質を使用すると一般に密封性と第三物
質の安定性が増大する傾向がある。有機性微粉体等の溶
解性については文献を参考にして実験により確かめて使
用するのが適当である。

このように、本発明のマイクロスフェアは。

第三物質と溶媒、多孔性粉体、無機性微粉体、有機性微
粉体の組合せの種類と量を調節することにより、性質を
色々と制御できるので各種の用途に有用である。

本発明のマイクロスフェアの調製方法を、多孔性粉体の
孔部に第三物質を入れる事と、この粉体表面を被覆する
事の二工程に分けて説明する。

第一工程二目的に合った粒度に揃えた（例えば、篩別に
より）多孔性粉体を用い、第三物質は必要に応じて溶媒
に溶解１分散等させて用いる。

第三物質を多孔性粉体の孔部に入れるためには二つの方
法がある。その一つは湿式法であり、例えば多孔性粉体
１部に対して第三物質の液を１〜３部加えてよく攪拌し
て孔部に浸透させる。このとき超音波を与えることによ
り時間を短縮することが出来る。孔部の大きさと孔部と
液とのなじみ（ぬれ）によってこの浸透時間は定まり、
なじみをよくするため界面活性剤を液に添加するか、も
しくは多孔性粉体を前もって界面活性剤処理をして用い
ると有効な場合がある。残った液を除去したのち乾燥す
る。

もう一つの方法は乾式法であり、多孔性粉体に第三物質
の液を加えたのち乳鉢、ヘラ、または撹拌棒等で粉体を
攪拌し、液を孔部に浸透させる。

この方法は操作は簡便である反面空孔を生じるおそれが
ある。浸透速度を早めるために前方法と同じく界面活性
剤を用いると有効な場合がある。

第二工程：多孔性粉体の表面を被覆するには慣用の方法
を用いることができ、例えば自動乳鉢で撹拌混合すれば
よい。

以Ｆのようにして得られたマイクロスフェアは、原料の
多孔性粉体の大きさに応じた所望の大きさの粒子であり
、多孔性粉体の孔部に目的とする第三物質が入っている
ために取り扱いが容易であり、第三物質の徐放化が出来
、空気との接触が少なくなるため第三物質の化学的安定
性を維持できる等の利点がある。

実施例１ 多孔性粉体としてセルロファイン・ＧＨ−２５（チッソ
■製）５０部に第三物質としてサリチル酸メチルの３０
マハ％エタノール溶液 １００部を加え、軽く混ぜたのち超音波（ブランノン３
２．ヤマト科学〔製〕）を３０分間かける０次に吸引濾
過を行い、得たペースト状の残渣を極力薄く広げて３時
間乾燥して、孔部に第三物質が入った多孔性セルロース
（−次マイクロスフェア）を得た。

このもの１００部に無機性微粉体として二酸化チタン（
石原産業■製、タイベークＡ１００　、平均粒径０．１
４８ｇｍ）８部を加え、自動乳鉢（日南科学■製、　Ａ
ＮＭ−１００型）を用いて６０分間混合して二酸化チタ
ンで被覆したマイクロスフェア（二次マイクロスクエア
■）を得た。

実施例２ 実施例１で得た一次マイクロスフェアｌＯＯ部に二酸化
チタン１０部と有機性微粉体のポリメチルメタアクリレ
ート（総研化学−製、ＭＰ−１０００、粒子径０．２〜
０．５ルｍ）１部の混合物８部を加え、自動乳鉢で６０
分間攪拌混合し二次マイクロスフェア■を得た。

＆里例例玉 試験例１二　（マイクロスフェアの確認観察）マイクロ
スフェア表面状態を走査型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ（株）
製ＪＳＭ−７２０型）を用いて５００〜５０００倍で観
察した。実施例１で用いた原料のセルロース粒子は孔部
があるおよそ直径３０ＩＬ１１の球形をしている。

実施例１で得た二次マイクロスクエア■（二酸化チタン
による被ｍ）は表面孔部がなくなり微粒子で被われてお
り、実施例２で得た二次マイクロスクエア■（二酸化チ
タンとポリメチルメタアクリレートとの混合微粉末によ
る被１）も表面が微粒子で被われており、これは、二酸
化チタンがくさびの役割りを果たしてポリメチルメタア
クリレ−１−次マイクロスフェア表面上に固定させ、か
つポリメチルメタアクリレートがバインダーとして二酸
化チタン同士を結合して膜を形成しているものと思われ
る。

なお、ポリメチルメタアクリレートのみで被覆したもの
は、ポリメチルメタアクリレートがサリチル酸メチル（
孔部よりにじみ出たものと思われる）に溶解し１球状セ
ルロース粒子表面に残留せずに球状粒子相互の間隙に入
っていることが認められた。従って、被覆材として用い
る微粉体は、孔部にある第三物質または溶媒によって溶
解しやすい性質のものは単独で用ずに、溶けない別の微
粉体と混ぜて用いる必要があることが判る。

試験例２：　（溶出性） マイクロスフェアの孔部に入っている第三物質が外部に
どの程度用やすいか（換言すると微粒子が被覆している
シーリングの程度）を求めるための例として第三物質の
溶出性試験を行なった。

パップ剤の溶出試験に用いられているメンブランフィル
タ−を通して水への溶出性を求めるために、マイクロス
フェアは固体状では利用できないためにペースト状とし
て試料とした。また、このとき拡散現象により第三物質
の溶出が影響される懸念があるため試料の粘度は次のよ
うに一定にした。即ち、水とグリセリンとの３：５（重
量）混液にマイクロスフェアを加え懸濁させたときの粘
度が２０００ｃｐ（すり速度１８．８５ｅｃ−りとし、
サリチル酸メチルが１％になるように試料を調製した。

マイクロスフェアを用いずサリチル酸メチルのみをグリ
セリン−水混液に加えたものを対照とした。

試料１０ｇを、メンブレンフィルター（日本ミリボアリ
ミテッドＦＣＬＰ　０４７００孔径０．２ｐ厘）にのせ
、これを透してサリチル酸メチルが下部の精製水１０Ｑ
Ｏｍｌに溶出していく量を経時的に測定した。

この精製水は３７℃で、マグネチックスターラーにより
２４０　ｒｐｍで攪拌して濃度を一定にした。サリチル
酸メチルの定量は分光光度計（島津製作所■、ＵＶ−２
１ＯＡ　）を用いて２４０ｎｔａにおける吸光度を測定
し算出した。

得た溶出曲線を第１図に示す、無処置の場合（）は、サ
リチル酸メチルは急激な速度で溶出することが分る。一
方、二次マイクロスフェア■（二酸化チタン被覆　φ）
は８時間後で約６ｍｇの溶出であり、二次マイクロスク
エア■（混合微粒子による被覆　ム）の場合、８時間で
約１０ｍｇの溶出であった。この試験結果から、被覆微
粒子によるシール性が良好であり、第三物質の徐放化手
段として有用なことが判かる。また無機性微粒子と有機
性微粒子を被覆剤として混合して用いることにより溶出
の制御が出来ることが理解できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、溶出曲線である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）多孔性粉体の孔部に第三物質が充填され、かつそ
   の表面が無機性微粉体および／または有機性微粉体で被
   覆されたマイクロスフェア
2. （２）被覆が皮膜状である特許請求の範囲第１項のマイ
   クロスフェア