JPH0530499B2

JPH0530499B2 -

Info

Publication number: JPH0530499B2
Application number: JP60068410A
Authority: JP
Inventors: Masumi Koishi; Takashi Ishizaka; Minoru Kuroda
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-04-02
Filing date: 1985-04-02
Publication date: 1993-05-10
Also published as: JPS61227520A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医薬、飲食物、動物薬、農薬、肥料
等を含有し、それらの放出を調節したマイクロス
フエアに関する。

マイクロスフエアとは微小球体を意味し、通常
直径0.1μｍ〜５mmの大きさであるが、ここでは形
状は必ずしも完全な球体を意味はしない。

このマイクロスフエアに被覆を施すことがある
が、被覆に不連続的被覆と連続的被覆（シームレ
ス）とがあり、シームレスの被覆をしたマイクロ
スフエアをマイクロカプセルという。

従来技術液状または固状物質の放出を制御したマイクロ
スフエアは種々知られているが、未だ種々の用途
に応じた適当な形態のものが充分あるとは言えな
い。また、マイクロスフエアの粒子の大きさも、
一般に製造時の混合撹拌の条件によつて変化し、
一定のものを得るのは容易ではない。（特開昭58
−153947号、特開昭58−183601号参照）。

発明の構成本発明は、多孔性粉体の孔部に第三物質（医薬
等）を含有させ、かつ、その表面を無機性微粉体
および／または有機性微粉体で被覆したマイクロ
スフエアに関する。

多孔性粉体としては、多孔性セルロース、多孔
性スチレン樹脂、多孔性シリカ、多孔性ナイロ
ン、多孔性ウレタン、多孔性ポリエチレン、多孔
性エポキシ樹脂、多孔性活性炭などがあり、今後
も種々の材質で多孔性のものが開発されると期待
される。これらは、用途に応じて選択して用いる
ことができる。すなわち、静電荷像現像用トナー
では５〜30μｍが、内服薬としては50〜500μｍ
が、コーヒーカプセルには250μｍ〜3.35mmが適当
とされている（特開昭58−153947号、特開昭58−
58146号、特開昭55−26893号参照）。

多孔性セルロースの一例としては、セルロフア
インGH−25（チツソ(株)製、粒径25〜44μｍ、湿潤
時45〜105μｍ）があり、多孔性ナイロンの一例
としてはオルガソール（orgasol仏、A.T.O−
Chimie製、粒径５〜40μｍ）がある。これらを用
いればその材料に応じて一定の粒径の製品を得る
ことができる。

多孔性粉体の孔部に充填する第三物質として
は、非常に多くの物質が考えられ、この技術に応
用範囲は極めて広いということができる。最も普
通には、医薬、飲食物、動物薬、農薬、肥料等を
例示することができる。しかし、マイクロスフエ
アが液体（特に水）に接触する際の放出（溶出）
を制御することが必要・有用な物質であれば各種
のものを使用可能である。また、液体以外への放
出（例えば香料の空気中への放出）も場合によつ
ては可能である。

この第三物質を多孔性粉体の孔部に充填すると
きは、溶媒に溶解、混和、懸濁又は乳濁等して用
い、第三物質が液体の場合にはそのまま用いるこ
ともできる。用いる溶媒は多孔性粉体を溶かさな
い溶媒であることが必要である。

例えば、パツプ剤の場合には、サリチル酸メチ
ル、カンフル、メントール等をエタノール等の低
級アルコールに溶解して多孔性セルロースの孔部
に充填する。経口投与製剤の場合およびその他の
場合にもそれぞれの有効成分に応じて適当な溶媒
を用いて同様な操作を行なえばよい。

無機性微粉体としては酸化チタン、シリカ微
粉、各種ベントナイト、酸化アルミニウム、カー
ボンブラツク、炭酸カルシウム、タルク、カオリ
ン、セラミツク粉末等があり多孔性粉体の十分の
一以下の大きさのものを用いることが好ましく、
通常直径100μｍ以下の大きさのものが適当であ
る。

有機性微粉体の例としては、メタアクリレー
ト、ポリエチレン、ナイロン、ポリエチレン、エ
ポキシ樹脂等の合成樹脂微粉末を挙げることがで
き、その大きさは前記の無機性微粉体と同様であ
る。

無機性微粉体および有機性微粉体の多孔性粉体
への添加量は多孔性粉体表面を被う量が理論的で
あり表面積と粒径の計算により求めることができ
るが、現実にその１〜２倍量が適当である。な
お、調製時の飛散、調製容器への付着等を考慮し
て製造方法によりその添加量を加減することもあ
る。一般に、無機性微粉体および／または有機性
微粉体で被覆することにより、多孔性粉体中の第
三物質の放出（特に水への溶出）は抑制される傾
向がある。

しかし、被覆を第三物質にまたはそれに対する
溶媒（溶解、混和、懸濁等に用いる溶媒）に溶解
する物質（通常は有機性微粉体）を用いて行なう
と第三物質は拡散しやすく放出が促進されること
がある。ただし、溶解する物質（有機性微粉体）
のみであれば、マイクロスフエアの表面が粘着し
て全体の流動性が悪くなることがあるので、その
ときは不溶の物質（例えば無機性微粉体）を加え
ることにより粘着性と放出性を調整する。通常は
溶解性の物質と不溶性の物質を１：10〜１：１程
度で用いるのが適当である。

また、溶解性の物質を使用すると一般に密封性
と第三物質の安定性が増大する傾向がある。有機
性微粉体等の溶解性については文献を参考にして
実験により確かめて使用するのが適当である。

このように、本発明のマイクロスフエアは、第
三物質と溶媒、多孔性粉体、無機性微粉体、有機
性微粉体の組合せの種類と量を調節することによ
り、性質を色々と制御できるので各種の用途に有
用である。

本発明のマイクロスフエアの調製方法を、多孔
性粉体の孔部に第三物質を入れる事と、この粉体
表面を被覆する事の二工程に分けて説明する。

第一工程：目的に合つた粒度に揃えた（例えば、
篩別により）多孔性粉体を用い、第三物質は必
要に応じて溶媒に溶解、分散等させて用いる。

第三物質を多孔性粉体の孔部に入れるために
は二つの方法がある。その一つは湿式法であ
り、例えば多孔性粉体１部に対して第三物質の
液を１〜３部加えてよく撹拌して孔部を浸透さ
せる。このとき超音波を与えることにより時間
を短縮することが出来る。孔部の大きさと孔部
と液とのなじみ（ぬれ）によつてこの浸透時間
は定まり、なじみをよくするため界面活性剤を
液に添加するか、もしくは多孔性粉体を前もつ
て界面活性剤処理をして用いると有効な場合が
ある。残つた液を除去したのち乾燥する。

もう一つの方法は乾式法であり、多孔性粉体
に第三物質の液を加えたのち乳鉢、ヘラ、また
は撹拌棒等で粉体を撹拌し、液を孔部に浸透さ
せる。この方法は操作は簡便である反面空孔を
生じるおそれがある。浸透速度を早めるために
前方法と同じく界面活性剤を用いると有効な場
合がある。

第二工程：多孔性粉体の表面を被覆するには慣用
の方法を用いることができ、例えば自動乳鉢で
撹拌混合すればよい。

以上のようにして得られたマイクロスフエア
は、原料の多孔性粉体の大きさに応じた所望の大
きさの粒子であり、多孔性粉体の孔部に目的とす
る第三物質が入つているために取り扱いが容易で
あり、第三物質の除放化が出来、空気との接触が
少なくなるため第三物質の化学的安定性を維持で
きる等の利点がある。

実施例１多孔性粉体としてセルロフアイン・GH−25
（チツソ(株)製）50部に第三物質としてサリチル酸
メチルの30v／ｖ％エタノール溶液100部を加え、
軽く混ぜたのち超音波（ブランソン32、ヤマト科
学（製））を30分間かける。次に吸引濾過を行い、
得たペースト状の残渣を極力薄く広げて３時間乾
燥して、孔部に第三物質が入つた多孔性セルロー
ス（一次マイクロスフエア）を得た。

このもの100部に無機性微粉体として二酸化チ
タン（石原産業(株)製、タイペークA100、平均粒
径0.148μｍ）８部を加え、自動乳鉢（日陶科学(株)
製、ANM−100型）を用いて60分間混合して二
酸化チタンで被覆したマイクロスフエア（二次マ
イクロスフエア）を得た。

実施例２実施例１で得た一次マイクロスフエア100部に
二酸化チタン10部と有機性微粉体のポリメチルメ
タアクリレート（綜研化学(株)製、MP−1000、粒
子径0.2〜0.5μｍ）１部の混合物８部を加え、自
動乳鉢で60分間撹拌混合し二次マイクロスフエア
を得た。

発明の効果試験例１：（マイクロスフエアの確認観察）マイクロスフエア表面状態を走査型電子顕微鏡
（JEOL(株)製JSM−T20型）を用いて500〜5000倍
で観察した。実施例１で用いた原料のセルロース
粒子は孔部があるおよそ直径30μｍの球形をして
いる。

実施例１で得た二次マイクロスフエア（二酸
化チタンによる被覆）は表面孔部がなくなり微粒
子で被われており、実施例２で得た二次マイクロ
スフエア（二酸化チタンとポリメチルメタアク
リレートとの混合微粉末による被覆）も表面が微
粒子で被われており、これは、二酸化チタンがく
さびの役割りを果たしてポリメチルメタアクリレ
ートを一次マイクロスフエア表面上に固定させ、
かつポリメチルメタアクリレートがバインダーと
して二酸化チタン同士を結合して膜を形成してい
るものと思われる。

なお、ポリメチルメタアクリレートのみで被覆
したものは、ポリメチルメタアクリレートがサリ
チル酸メチル（孔部よりにじみ出たものと思われ
る）に溶解し、球状セルロース粒子表面に残留せ
ずに球状粒子相互の間隙に入つていることが認め
られた。従つて、被覆材として用いる微粉体は、
孔部にある第三物質または溶媒によつて溶解しや
すい性質のものは単独で用ずに、溶けない別の微
粉体と混ぜて用いる必要があることが判る。

試験例２：（溶出性）マイクロスフエアの孔部に入つている第三物質
が外部にどの程度出やすいか（換言すると微粒子
が被覆しているシーリングの程度）を求めるため
の例として第三物質の溶出性試験を行なつた。

パツプ剤の溶出試験に用いられているメンブラ
ンフイルターを通して水への溶出性を求めるため
に、マイクロスフエアは固体状では利用できない
ためにペースト状として試料とした。また、この
とき拡散現象により第三物質の溶出が影響される
懸念があるため試料の粘度は次のように一定にし
た。即ち、水とグリセリンとの３：５（重量）混
液にマイクロスフエアを加え懸濁させたときの粘
度が2000cp（ずり速度18.8sec^-1）とし、サリチル
酸メチルが１％になるように試料を調製した。マ
イクロスフエアを用いずサリチル酸メチルのみを
グリセリン−水混液に加えたものを対照とした。

試料10ｇを、メンブレンフイルター（日本ミリ
ポアリミテツドFGLP04700孔径0.2μｍ）にのせ、
これを透してサリチル酸メチルが下部の精製水
1000mlに溶出していく量を経時的に測定した。こ
の精製水は37℃で、マグネチツクスターラーによ
り240rpmで撹拌して濃度を一定にした。サリチ
ル酸メチルの定量は分光光度計（島津製作所(株)、
UV−210A）を用いて240nｍにおける吸光度を
測定し算出した。

得た溶出曲線を第１図に示す。無処置の場合
（▽）は、サリチル酸メチルは急激な速度で溶出
することが分る。一方、二次マイクロスフエア
（二酸化チタン被覆●）は８時間後で約６mgの溶
出であり、二次マイクロスフエア（混合微粒子
による被覆▲）の場合、８時間で約10mgの溶出で
あつた。この試験結果から、被覆微粒子によるシ
ール性が良好であり、第三物質の徐放化手段とし
て有用なことが判かる。また無機性微粒子と有機
性微粒子を被覆剤として混合して用いることによ
り溶出の制御が出来ることが理解できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、溶出曲線である。

Claims

【特許請求の範囲】１多孔性粉体の孔部に第三物質が充填され、か
つその表面が無機性微粉体および／または有機性
微粉体で被覆されたマイクロスフエア。２被覆が皮膜状である特許請求の範囲第１項の
マイクロスフエア。