JPH0528719B2

JPH0528719B2 -

Info

Publication number: JPH0528719B2
Application number: JP28005784A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Yuki; Hiroyuki Sueoka; Mitsuyoshi Yasumoto; Michio Terasawa; Tomonori Imayoshi
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1984-12-28
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1993-04-27
Also published as: JPS61158983A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規かつ医薬として有用なプリン誘
導体に関する。

従来の技術英国特許第1201997号明細書には、抗腫瘍活性
を有する８−（２−，３−，および４−ピリジン）
プリン化合物が、Journal of Medicinal
Chemistry，vol.11，p.656，1968には、キサンチ
ンオキシダーゼ阻害作用を有する８−フエニルア
デニン化合物が、ベルギー特許第737949号明細書
には、低コレステロール血症剤として有用な９−
プリニルヒドロキシアルカン酸誘導体が開示され
ている。

しかしながら、これらを含む先行技術には、抗
炎症、鎮痛、解熱作用、抗アレルギー作用、血小
板凝集抑制作用を有するプリン誘導体は知られて
いない。

従つて、本発明の目的は抗炎症、鎮痛、解熱作
用、抗アレルギー作用、血小板凝集抑制作用を有
する新規プリン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段本発明者らは、上記の点に鑑み、鋭意研究を重
ねた結果、本発明を完成した。すなわち、本発明
は一般式で表わされるプリン誘導体またはその医薬上許容
しうる酸付加塩に関し、当該プリン誘導体はその
水和物をも含むものである。

上記一般式（）中、Ｒは水素、アルキルまた
は置換基としてハロゲン、低級アルキルもしくは
低級アルコキシの少なくとも１個以上を有してい
てもよいフエニルを示し、R¹、R²は同一または
異なつて、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、
１−ピロジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）
エチル、２−ピペリジノエチル、２−モルホリノ
エチル、３−チオモルホリノプロピル、２−（１
−ピペラジニル）エチル、２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）エチル、２−〔４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジニル〕エチル、２−
（４−メチル−１−ホモピペラジニル）エチル、
アルケニルまたはアラルキルを示すか、R¹、R²
が隣接する窒素原子と結合して１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル
−１−ピペラジニル、４−エチル−１−ピペラジ
ニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル、１−ホモピペラジニル、４−メチル−１
−ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリ
ノを形成する基を示し、R³、R⁴は同一または異
なつて、水素または低級アルキルを示す。

本明細書において、アルキルとは炭素数１〜８
個の直鎖状または分枝状のアルキルを意味し、た
とえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、オクチルがあげられる。ハロゲン
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。低
級アルキルは炭素数１〜４個の直鎖状または分枝
状のアルキルを意味し、たとえば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチルがあげられる。低級アルコキシ
とは炭素数１〜４個の直鎖状または分枝状のアル
コキシを意味し、たとえば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第
３級ブトキシがあげられる。シクロアルキルとは
炭素数３〜７個の環状飽和炭化水素基であり、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルがあげられる。
ヒドロキシアルキルとはアルキル部分の炭素数が
１〜８個であり、たとえば、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチルがあげられる。ジ
アルキルアミノアルキルとは各アルキル部分の炭
素数が１〜８個であり、たとえば、２−ジメチル
アミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３−
ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブ
チルなどがあげられる。アルケニルとは炭素数１
〜８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを意味
し、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、１−メチル−３−ブ
テニル、ヘキセニルがあげられる。アラルキルと
はアリールアルキルを意味し、たとえばベンジ
ル、２−フエニルエチル、３−フエニルプロピル
があげられる。

本発明の一般式（）の化合物は、たとえば、
次の方法により製造することができる。

(1) 一般式（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物と一般式式中、Ｘはカルボキシル、低級アルコキシカル
ボニル、シアノ、ハロホルミルまたはチオアミド
を示し、R⁴は前記と同義である）で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、一般式（）の化合物の置換基Ｘの種
類により適宜進行するが、好ましくは、ポリリン
酸、ポリリン酸エステル、オキシ塩化リン、ｐ−
トルエンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、
リン酸、塩化チオニル、五酸化リン、ナトリウム
エトキシド、カリウム第３級ブトキシドなどの縮
合剤の存在下、必要に応じて、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロ
パノール、エチレングリコール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサンなどの反応に不活性な溶媒中、０
〜250℃の温度で進行する。

(2) 一般式（式中、Ｙはハロゲンまたはメチルチオ、エチ
ルチオなどの低級アルキルチオを示し、他の記号
は前記と同義である）で表わされる化合物と一般式（式中、各記号は前記と同義である）で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、無溶媒または好ましくは水、トルエ
ン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロ
パノール、ジメチルホルムアミドなどの反応に不
活性な溶媒中、還流下または耐圧容器内で50〜
250℃の温度で進行する。

本発明の一般式（）で示されるプリン誘導体
は、遊離塩基または酸付加塩あるいは水和物とし
て、医薬に供し得る。酸付加塩としては医薬上許
容されるものであつて、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、フマール
酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸などの無機酸、有機酸の塩があげられる。

作用及び効果本発明の一般式（）の化合物、その医薬上許
容しうる酸付加塩または水和物は、たとえば、ウ
インターらのカラゲニン足浮腫法、ヘンダーシヨ
ツトらのフエニルキノンライズイング法により、
また小林らのリポポリサツカライド（LPS）発熱
モルモツトにおいて抗炎症、鎮痛、解熱作用を示
す。

本発明の化合物は、アスピリンなどの酸性非ス
テロイド抗炎症薬と異なり、潰瘍惹起作用が認め
られず、副作用の少ない抗炎症、鎮痛、解熱薬と
して有用である。

また、ニユーボールドらのラツトアジユバント
関節炎を抑制し、慢性関節リウマチ、変形性関節
症などの治療に有用性を示し、さらにプラムらの
方法によるReverse Passive Arthus反応を抑制
することから、慢性関節リウマチを含め、全身性
エリテマトーデス、血清病、過敏性肺臓炎、慢性
糸球体腎炎などの型アレルギー反応に起因する
疾患の治療に有用性を示す。更に、デイ・ロザら
の方法を一部改良して行つた試験で、ラツト腹腔
白血球の百日咳菌貧食に伴うSRS−Ａの産生を抑
制し、気管支喘息治療薬としての有用性を示す。

さらに、本発明の化合物は、血小板凝集を抑制
することから、循環機能改善薬としても有用であ
る。

本発明の化合物は、経口でも非経口でも投与さ
れるが、経口の場合、適宜医薬上許容される添加
剤（（担体、賦形剤、希釈剤など）と混合し、散
剤、錠剤、カプセル剤、トローチ、水剤、シロツ
プ剤、顆粒剤として用いられる。非経口の場合、
水溶液もしくは非水性懸濁剤として、静注、筋
注、皮下注射などの注射剤、または坐剤、クリー
ム状軟膏剤として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変
わりうるが、通常成人１回あたり0.1〜10mg／Kg
体重が適当である。

実施例以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

実施例１４，５−ジアミノ−６−ジエチルアミノピリミ
ジン５ｇおよびイソコチン酸3.4ｇを乳鉢中で均
一に混合粉砕したものをオキシ塩化リン110mlに
撹拌下加え、３時間加熱還流する。反応液を濃縮
し残油状物に水180mlを加え溶解し、アンモニア
水で中和し析出する結晶を濾取し、水洗後メタノ
ールから再結晶すると、融点260〜262℃の６−ジ
エチルアミノ−８−（４−ピリジル）プリン3.4ｇ
が得られる。

実施例２４，５−ジアミノ−６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ピリミジン３ｇ、イソニコチン酸
1.8ｇおよびポリリン酸45ｇを窒素気流中、160〜
170℃で４時間撹拌後、水200mlを加え溶解し、つ
いでアンモニア水で中和し、析出する結晶を濾取
水洗後、メタノールから再結晶すると、融点333
〜335℃の６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−８−（４−ピリジル）プリン1.5ｇが得られる。

実施例３４，５−ジアミノ−６−ジエチルアミノ−２−
メチルピリジン５ｇおよびイソニコチン酸3.2ｇ
を乳鉢中で均一に混合粉砕したものをオキシ塩化
リン110mlに撹拌下加え、３時間加熱還流する。
反応液を濃縮し残油状物に水180mlを加え溶解し、
アンモニア水で中和し析出する結晶を濾取し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出：クロ
ロホルム：メタノール＝10：１）で精製し、メタ
ノールから再結晶すると、融点228〜230℃の６−
ジエチルアミノ−２−メチル−８−（４−ピリジ
ル）プリン2.3ｇが得られる。

実施例４４，５−ジアミノ−６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−２−フエニルピリミジン４ｇおよ
びイソニコチン酸1.7ｇをオキシ塩化リン80mlに
加え、撹拌下、６時間加熱還流する。反応液を濃
縮し、残油状物に、水700mlを加え溶解させ、ア
ンモニア水で中和し析出する結晶を濾取し、水洗
後、クロロホルム：メタノール＝２：１の混合溶
媒より再結晶すると、融点333〜337℃の６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−２−フエニル−
８−（４−ピリジル）プリン2.7ｇが得られる。

実施例５６−メチルチオ−８−（４−ピリジル）プリン
６ｇ、70％エチルアミン水溶液30mlおよび水30ml
の混合物をオートクレーブに移し、150℃で10時
間加熱撹拌する。反応液を濃縮後、メタノールに
溶解し、活性炭を約３ｇ加えよく振り混ぜた後、
濾過し濃縮する。得られた結晶をエタノール：水
＝１：１の混合溶媒より再結晶すると、融点308
〜310℃の６−エチルアミノ−８−（４−ピリジ
ル）プリン1.7ｇが得られる。

上記実施例及び明細書記載の方法により、次の
化合物が得られる。

◎６−ジメチルアミノ−８−（３−ピリジル）プ
リン、融点325〜326℃ ◎６−ジメチルアミノ−８−（４−ピリジル）プ
リン、融点335〜336℃ ◎６−ジエチルアミノ−８−（２−ピリジル）プ
リン、融点239〜241℃ ◎６−ジエチルアミノ−８−（３−ピリジル）プ
リン、融点260〜262℃ ◎６−ジイソプロピルアミノ−２−メチル−８−
（４−ピリジル）プリン、融点213〜215℃ ◎６−ジイソプロピルアミノ−２−メチル−８−
（３−ピリジル）プリン、融点234〜236℃ ◎６−モルホリノ−８−（４−ピリジル）プリン、
融点358〜360℃ ◎２−メチル−６−モルホリノ−８−（３−ピリ
ジル）プリン、融点306〜307℃ ◎２−メチル−６−モルホリノ−８−（４−ピリ
ジル）プリン、融点311〜313℃ ◎６−アミノ−９−エチル−２−メチル−８−
（２−ピリジル）プリン、融点243〜245℃ ◎２−メチル−６−ピペリジノ−８−（３−ピリ
ジル）プリン、融点293〜295℃ ◎２−メチル−６−ピペリジノ−８−（４−ピリ
ジル）プリン、融点273〜279℃ ◎８−（４−ピリジル）−６−（１−ピロリジニル）
プリン、融点345〜350℃ ◎８−（３−ピリジル）−６−（１−ピロリジニル）
プリン、融点324〜325℃ ◎２−メチル−８−（４−ピリジル）−６−（１−
ピロリジニル）プリン、融点304〜305℃ ◎６−ジエチルアミノ−２，９−ジメチル−８−
（４−ピリジル）プリン、融点130〜131℃ ◎２，９−ジメチル−６−ピペリジノ−８−（４
−ピリジル）プリン、融点151〜153℃ ◎６−ジエチルアミノ−９−メチル−８−（４−
ピリジル）プリン、融点109〜110℃ ◎６−ジエチルアミノ−２−フエニル−８−（４
−ピリジル）プリン、融点314〜316℃ ◎２−フエニル−６−ピペリジノ−８−（４−ピ
リジル）プリン、融点360℃以上 ◎２−フエニル−８−（４−ピリジル）−６−（１
−ピロリジニル）プリン、融点360℃以上 ◎２−（４−メチルフエニル）−６−モルホリノ−
８−（３−ピリジル）プリン、融点318〜320℃ ◎２−（４−フルオロフエニル）−６−ピペリジノ
−８−（４−ピリジル）プリン、融点360℃以上 ◎２−（４−フルオロフエニル）−８−（４−ピリ
ジル）−６−（１−ピロリジニル）プリン、融点
350℃以上 ◎６−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノ
エチル）アミノ〕−８−（４−ピリジル）プリ
ン、融点221〜223℃ ◎６−ジブチルアミノ−８−（４−ピリジル）プ
リン、融点236〜237℃ ◎６−ジエチルアミノ−２−（４−メトキシフエ
ニル）８−（４−ピリジル）プリン、融点250〜
252℃ ◎２−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融点276
〜278℃（分解） ◎６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−
（４−メチルフエニル）−８−（４−ピリジル）
プリン、融点301〜305℃（分解） ◎６−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ〕−８−（４−ピリジル）プリン、融点
286〜289℃ ◎６−シクロヘキシルアミノ−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点317〜319℃ ◎６−（２−フエニルエチル）アミノ−８−（４−
ピリジル）プリン、融点290〜292℃ ◎２−（４−フルオロフエニル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−８−（４−ピリジル）
プリン、融点320〜330℃（分解） ◎６−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル〕−８−（４−ピリジル）プリン、融点
302〜306℃ ◎６−（２−モルホリノエチルアミノ）−８−（４
−ピリジル）プリン、融点268〜271℃ ◎２−（３，４−ジメトキシフエニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−８−（４−ピリ
ジル）プリン、融点281〜283℃ ◎６−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−２
−フエニル−８−（４−ピリジル）プリン、融
点318〜321℃ ◎６−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ〕−８−（４−ピリジル）プリン、融点
243〜248℃ ◎６−オクチルアミノ−８−（４−ピリジル）プ
リン、融点245〜246℃ ◎２−イソプロピル−８−（４−ピリジル）−６−
（１−ピロリジニル）プリン、融点305〜307℃ ◎２−イソプロピル−６−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融
点271〜273℃ ◎２−（４−クロロフエニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−（４−ピリジル）プ
リン、融点306〜310℃ ◎２−メチル−６−ピペリジノ−８−（５−エチ
ル−２−ピリジル）プリン、融点196〜198℃ ◎６−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル〕−２−フエニル−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点324〜326℃ ◎６−〔Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ
−メチルアミノ〕２−フエニル−８−（４−ピ
リジル）プリン、融点278〜281℃ ◎６−〔（１−メチル−３−ブテン−１−イル）ア
ミノ〕−８−（４−ピリジル）プリン、融点290
〜293℃ ◎２−（４−クロロフエニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−（３−ピリジル）プ
リン、融点312〜315℃ ◎２−（４−クロロフエニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−８−（２−ピリジル）プ
リン・塩酸塩、融点328〜331℃（分解） ◎６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−
（４−クロロフエニル）−８−（４−ピリジル）
プリン、融点305〜310℃ ◎２−（４−クロロフエニル）−６−（４−メチル
−１−ホモピペラジニル）−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点280〜283℃ ◎６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−
（４−メトキシフエニル）−８−（４−ピリジル）
プリン、融点270〜275℃ 製剤処方例化合物（）50.0mgを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。

化合物（） 50.0mg 乳糖 68.5mg トウモロコシデンプン 30.0mg 結晶セルロース 20.0mg ポリビニルピロリドンＫ−30 2.0mg タルク 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 175.0mg 化合物（）をアトマイザーにより粉砕し、平
均粒子径10μ以下の微粉とする。化合物（）、
乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロー
スを、練合機中で混合したのち、ポリビニルピロ
リドン糊液を加えて、20分間練合する。練合物を
200メツシユの篩を通して造粒し、50℃の熱風乾
燥機中で、水分３〜４％となるまで乾燥し、24メ
ツシユの篩を通したのち、タルクおよびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、ロータリー式打錠機
により、直径８mmの平面杵を用いて打錠する。

本発明を上述の明細書および包含される実施例
で十分に説明したが、本発明の精神と範囲に反す
ることなく種々に変更、修飾することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式で表わされるプリン誘導体またはその医薬上許容
しうる酸付加塩。上記式中、Ｒは水素、アルキルまたは置換基と
してハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコ
キシの少なくとも１個以上を有していてもよいフ
エニルを示し、R¹、R²は同一または異なつて、
水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、１−ピロリ
ジニルメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、
２−ピペリジノエチル、２−モルホリノエチル、
３−チオモルホリノプロピル、２−（１−ピペラ
ジニル）エチル、２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）エチル、２−〔４−（２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニル〕エチル、２−（４−メチ
ル−１−ホモピペラジニル）エチル、アルケニル
またはアラルキルを示すか、R¹、R²が隣接する
窒素原子と結合して１−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラ
ジニル、４−エチル−１−ピペラジニル、４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、１
−ホモピペラジニル、４−メチル−１−ホモピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノを形成す
る基を示し、R³、R⁴は同一または異なつて、水
素または低級アルキルを示す。