JPS61143348A

JPS61143348A - アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類

Info

Publication number: JPS61143348A
Application number: JP60263593A
Authority: JP
Inventors: ジヨリー・デイ・ゴツドフリー，ジユニア; エリツク・エム・ゴードン
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1984-11-23
Filing date: 1985-11-22
Publication date: 1986-07-01
Anticipated expiration: 2010-05-17
Also published as: IT8522969A0; FR2573761B1; GB8528122D0; JPH0745453B2; FR2573761A1; DE3541346A1; GB2167748A; IT1186768B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はアシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノお
よびイミノ酸並びにエステル類、更に詳しくは、そのア
ンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤と
して有用であり、また後述ノ定義におい−ｃｘ　が−Ｎ
ｎ−ｃＨ−ｃｏｏｘ６である場合にエンケファリナーゼ
（ｅｎｋｅｐｈａｌ　１ｎａｓｅ　）　　抑制活性に基
づき鎮痛剤としても有用である新規なアミノ酸およびイ
ミノ酸化合物およびこれらの塩類に関する。

本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩ）で示され、そ
の薬理学的に許容しつる塩類も包含される。

０１（ＯＮＨＫ、　　　　　　　　ＣＩ　３ ■ Ｃ＝０〔式中、Ｘはｎは０．１または２；Ｒ２５は炭素数１〜４の低級アルキルまたはＲ７は水素
、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ〇一ナフチル、で示される置換１−もしくは２−ナフチル、で示される
１−もしくは２−ナフチルオキシ、１−もしくは２−ナ
フチルオキシ、−５−低級アで示される１−もしくは２
−ナフチルチオ、また換１−もしくは２−ナフチルチオ
ｉＲ８はハロゲン、は２−ナフチルオキシ、Ｒｌｏはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６ｉ艮００．Ｒ′０
０．Ｒよ。および呵。はそれぞれ個別に水素または低級
アルキル、もしくは”１１”１２およびＲ１３は炭素数
１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ
、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、
フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル
、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル；に１４は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒ
ドロキシ石ｍは０，１，２．３または４ｉＰは１，２または３（但しＲ１３とに１４のいずれかが
メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合、
Ｐは１より大）； ’１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸素または硫黄；Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、くは２個のＲ１
６が合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは
１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキル（
炭素数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素数１
〜４）置換基を−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキノペ−（
Ｑ（２）ｍｆフ、ＨＨ −（ＣＨ２）、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２、−（
ＣＨ２）、−５Ｈ、−（ＣＨ２）、−５−低級アルキル
、ｔ）ｒは１〜４の整数逼 ’１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル；Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル番Ｒ１は低級アルキ°ル、ハロ置換低級アルキル、−（Ｃ
Ｒ２）ｍ−１ｒ’ｌ　　、−（ＣＨ２）、、−［’ｌ　
　、Ｓ　　　　　　　　　　　　　　Ｑ −（ＣＨ２）２−Ｎｌ（２、−（Ｃ：Ｒ２）３−ＮＲ２
、−（ＣＨ２）、−ＮＲ２、−（ＣＨ２）ｒ−８Ｈ、’
−（ＣＲ２）２−　Ｓ　　（ＣＲ２）　ｚ　ＮＲ２、Ｈ
ｔ−ｔ −（ＣＨ２）、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ。

−（ＣＨ２）ｒ−５−低級アルキル、 −（ＣＨ２）、−Ｃ−ＮＲ２逼 −（ＣＨ２）ｒｎ伺“ Ｒ３ハ水素、低級アルキル、　（０，Ｒ２）ｍ＠換（低
級）アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキへ −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ２、（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ。

−（ＣＨ２）ｒ−５−低級アルキル、または−（ＣＨ２）、−Ｃ−Ｎ）１２ｉＲ６は水素、低
級アルキル、ベンジル、ベンズヒトＩＪ　）へ薬理学的
に許容しつる塩形成イオン、−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８、
−ｃ−ｃ−ｏ−Ｒ２３、’１７　　　　　　　　　Ｒ２
２Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル；Ｒ１８は水素、低級アルキノペ低級アルコキシまたはフ
ェニル、Ｒ２□およびに２゜はそれぞれ別個に水素または低級ア
ルキル；およびＲ２３は低級アルキルを表わす〕式［Ｉ）中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。

低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分校基
を包含し、特に炭素数４を越えない低級アルキルが好ま
しく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に、低
級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または硫黄
に結合した前記のような低級アルキルを包含する。

シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。

ハロケンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。

ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記の
ような低級アルキル基、たとえはトリフルオロメチル（
これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２
−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど
を包含する。

は、それぞれのアルキレン橋が結合し得るすべての環形
成炭素原子に結合し得ることを表す。

アルモキストらの米国特許第４３２９４７３号に、式：〔式中、Ｒ１はアリール蟇〜はアリーＪＬｔ、アルキル
またはアルコキシ＋　Ｒａは水素または低級アルキル；
に４は水素またはヒドロキシ；およびＲ５は水素または
低級アルキルである〕のアンギオテンシン変換酵素抑制剤が開示されている。

本発明は、その最も広い観点において、前記置換アミノ
およびイミノ酸類並ひにエステル類〔工〕、かかる化合
物を含む組成物、かかる化合物を薬剤として使用する方
、法に関連する。

本発明化合物〔工〕は、式：の化合物を通常の還元剤（たとえばホウ水素化ナトリウ
ム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化トリ【−ブトキシアルミニウム・
リチウムなど）で処理することにより得られる。

上記化合物［［］は各種の方法で製造することができる
。たとえば、式：％式％のケトカルボン酸を、式：Ｈ−Ｘ　　　　　　ＣＩＶＩ〔式中、Ｘの定義中のＲ６は谷筋に脱離しうる保護基（
たとえばベンジル、ベンズヒドリル、【−ブチルなど）
である〕のアミノまたはイミノ酸エステルとカップリングさせる
ことができる。このカップリング反応は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどの触媒の存在下で行うのが好ま
しい。また上記酸［１［Ｉ）を酸クロリド、混合無水物
、対称無水物などの活性体に変換することも可能である
。

酸（Ｉ［］は以下の手順で製造することができる。

式：％式％（）〔式中、Ｐｒｏｔは１−ブトキシカルボニルなどの保護
基である〕のアミノ酸ヲ、ジシクロへキシルカルボジイミドの存在
下２−ヒドロキシピリジン／乾燥ピリジンで処理するこ
とにより、式：のエステルに変換する。式：に１〔式中、ハロはＣ１またはＢｒである〕のハライドをマ
グネシウムで処理し、得られるグリニャル試薬を上記エ
ステル（Ｖｌ）と反応させて、式：Ｒ３Ｒ１の化合物を得る。

保護基を脱離した後、式：％式％［］の酸クロリドと反応させて、式：Ｒ３−ＣＨ−Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ２ＮＨＥＸ
）Ｃ＝０の中間体を得る。

中間体［Ｘ］を酸化し、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬
（無水クロム陵／希硫酸）で処理して、カルボン酸［１
１［］を得る。

ケト化合物［ＩＩ）を製造する他の操作法については、
アルムキストらの米国特許％４３２９４７３号に開示さ
れている。

上述の反応において、Ｒ１、艮３およびＲ５のいずれか
またはそのすべてが ■ （ＣＨ２）ｒ−５ｔ（１−（ＣＨ２）ｒ−０）１　　ま
たはである場合、反応の間にこれらの基中のヒドロキシ
ル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニ
ジル基を保護すべきである。好遇な保護基としては、ベ
ンジルオキシカルボニル、【−ブトキンカルボニル、ベ
ンジル、ベンズヒドリル、トルチル等およびニトロ（グ
アニジルの場合）が包含される。水素酪化、酸処理また
は他の公知方法で保護基を脱離してから、反応を完了す
る。

Ｒ６が −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８である式ＣＩ）のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において式［ＩＶ）のアミノまたはイミノ
酸を用いることにより得ることができる。

かかるエステル反応体は、Ｒ６が水素である式（ＩＶ）
のアミノまたはイミノ酸をなとの酸クロリドまたはジ−ｔ−フナ用カーボネートで
処理してＮ原子を保護することにより製造することがで
きる。次いで、保護された化合物を塩基の存在ト、式：％式％（Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離可能基
）の化合物と反応させた後、例えば酸処理または水素酪化
でＮ−保護基を脱離する。

またＲ６が −Ｃｉ”ｉ−ＯＣＲ１８である式（Ｉ）のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
弐′〔Ｉ〕の生成物をモル過剰の式〔刈〕の化合物で処
理することζこよっても得ることができる。

生成物は、Ｒ６が水素である式ＣＩ）の生成物をモル過
剰の式：の化合物で処理することにより製造することができる。

Ｒ６が一〇）Ｉ−（ＣＨ２−０ｆ（）２　　または−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ−ＣＨ２０ＨＯＨである式（Ｉ）のエステル生成物は、Ｒ６が水
素である式ＣＩ）の生成物をカップリング剤（例えはジ
シクロへキシルカルボジイミド）の存在下、モル過剰の
式：の化合物とカップリングした後ヒドロキシル保護基を脱
離することにより製造することができる。

同様に、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２生成物
は、Ｒ６が水素である式〔Ｉ〕の生成物をジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、モ
ル過剰の式：の化合物とカップリングすることにより製造することが
できる。

艮７がアミ／である式〔Ｉ〕の生成物は、Ｒ７がアジド
である式ＣＩ）の対応生成物を還元することによって得
られてよい。

本発明において、好ましい化合物（Ｉ）を以下に列挙す
る。

Ｒ１が炭素数１〜４の直鎖または分枝状（低級）アルキ
ルまたは−（ＣＨ２）　ｔ〜４−ＮＨ２；Ｒ６が水素、
炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキルま
たはアルカリ金属イオン；Ｒ４がシクロヘキシルまたは
フェニルでに５が水素；Ｒ４が水素でＲ５がメチル、−
ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｒ７が水素、シクロヘキシ
ル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、−（Ｃ）１２）イ
（琵〉２、Ｒ１３はメチル、メトキシ、メチルチオ、ク
ロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；【が２ま
たは３；Ｒ３が炭素数１〜４の直鎖または分枝状（低ｆ＆）Ｒ１
４がメチル、メトキシ、メチルチオ、ＣＩ。

Ｂｒ１　Ｆまたはヒドロキシである化合物ＣＩ）。

本発明において、最も好ましい化合物ＣＩ）を以下に列
挙する。

Ｒ１かメナル；Ｒ６が水素またはアルカリ金属イオンｉＲ２がベンジル
；Ｒ３かフェニルである化合物［Ｉ）。

艮６が水素である本発明化合物ＣＩ）は種々の無機また
は有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するのに有用である。このような薬理学的
に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウムまたはマ
グネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニ
ン、リンノなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を
包含する。かかる塩は、本発明の酸型化金物と所望のイ
オンの供Ｆａ塩基当量を、塩沈澱性媒体中で反応させる
か、または水性媒体中で反応させて凍結乾燥することに
より、得ることができる。

式ＣＩ）中米で表されるように、数個の不斉中心が存在
する。勿論、Ｒ３が水素の場合は存在する不斉中心は１
個少ない。このように本発明化合物〔工〕はジアステレ
オ異性体形状またはその混合物として存在することがで
きる。前記製造法において出発物質としてラセミ化合物
、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用するこ
とができる。

ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生成物を
常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離
することができる。

イミ７酸環がモノ置換されている本発明化合物ＣＩ）は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質（ＩＶ）中のＭ−７，ＲｓおよびＲ９置換基の配置
に依存する。

本発明化合物ＣＩ）およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンエのアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シ／−ゲン、血中シュードグロブリンに対する酵素レニ
ンの作用によりアンギオテンシンエを産生ずる。アンギ
オテンンンＩはアンギオデンシン変換酵Ａ　（ＡＣＥ）
によりアン午オテンシン■に変換する。アンギオテンシ
ン■は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たと
えはヒト）の種々の類型の萬血圧の原因となる物質とし
て関連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変
換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン■
の生成を減退または阻止することにより、アンギオテン
シノーゲン→（レニン）→アンギオテンシンエ→アンギ
オテンンン■系に介在する。このように、本発明化合物
１種（または混合物）を含む組成物を投与することによ
り、凋血圧症の呻乳頌（たとえはヒト）のアンギオテン
シン依存性尚血圧を軽減させることができる。血圧を降
ｔさせるため、約Ｏ１１〜１００　ｌＩｌｇ（好ましく
は約１〜５ｏｑ）／ｍ（体重）／８の投与量を基準とし
これを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが過当である。活性物質は経口的に投与するのが
好ましいが、皮下、肋肉内、静脈内または腹腔内のよう
な非経口的に投与してもよい。

また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせて製剤することができる。

本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする嘔乳類に、１日当たり本発明化合物約３０
〜６００ｑ、好ましくは約３０〜３３θ〜と利尿剤約１
５〜３００１１Ｉ９、好ましくは約１５〜’２００　Ｉ
ｔ／から成る有効量で投与することができる。本発明化
合物と組み合わせて使用するために計画される利尿剤の
例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチ
アジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはペンズチア
ジ　　　　　ド、およびエタクリン酸、チクリナ７エン
、クロルタリドン、７０セミド、ムソリミン、ブメタニ
ド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンお
よびこれらの化合物の塩類があげられる。

血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは！び濁液
として製剤することができる。

許容される薬理学的慣行に適合する単位投与剤型中に本
発明化合物（Ｉ）約１０〜５００１１１を、生理学的に
許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
剤、香味剤などに配合する。これらの組成物または薬剤
中の活性物質の量は前記のような必要な投与量が投与さ
れるような量とすべきである。

マタ本発明のｘが−ＮＨ−ＣＨ−Ｃ００Ｒ６である化ｓ合物〔工〕はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛
剤として有用である。それ故このような化合物ＣＩ）ま
たはその薬理学的に許容される塩類の１橿ないし混合物
を含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛
を軽減することができる。

粘性化合物約０．１〜１００Ｍｆ／（好ましくは約１〜
５０ｑ）／に９（体重）７日の投与量を基準としてこれ
を１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分けて投与す
ることにより所望の鎮痛活性を現わす。

組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下投与の
ような非経口的方法で投与してもよい。

次に実施例をあけて本発明化合物を具体的に説明する。

実施例中、温度単位は℃である。

（以下余白）実施例１（２Ｒ，５Ｓ）−ｔ−［５−（ベンゾイルアミノ）−４
〜ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−６−フェニル
ヘキシル］−Ｌ−プロリンの’ＪＩＪａ：＝ａ）　　ｌ
−ブロモ−２−メチル−３−ブテン乾燥ジクロロメタン
中の２−メチル−３−ブテン−１−オール（１５，０ｇ
、０．１７４モル）およびジイソプロピルエチルアミン
（４５，５ｄ、１゜５当量）の溶液にアルゴン下−１Ｏ
０で、メタンスルホニルクロリド（１５Ｒ１２，１，１
当量）を１５分にわたって滴下する。−１Ｏ０〜０°で
１時間攪拌後、得られる混合物を水、ＩＮ−塩酸（２回
）、１Ｎ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。ＭｇＳ
Ｏ３上で乾燥後、溶媒を減圧除去してメシレートを黄色
油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル）、Ｒｆ
＝０．５４゜乾燥ジメチルホルムアミド（８０ｉＱ）中の上記粗メシ
レート（約０．１７４モル）および臭化リチウム（３０
，２２９，２当量）の混合物をアルゴン下、ｔｏｏ’で
１．５時間加熱する。冷却後混合物を水（１００村）で
希釈し、ペンタン（１５０Ｊ！＋２Ｘ２）で抽出する。

ペンタン抽出物をコンバインし、水、ＩＮ−重炭酸ナト
リウムおよび塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、
溶媒を大気圧で留去する。

残渣を蒸発して１６．４９９の１−ブロモ−２−メチル
−３−ブテンを無色液体で得る。ｂ、ｐ、　　ｌ　ｌ１
０〜１１５°。

ｂ）Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニン・２−ピリジルエステル乾燥ピリノン（１３０ｍＱ）中のＮ−［（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（
１８，１９，６８，２ミリモル）および新しく昇華した
２−ヒドロキシピリジン（７，１３ｇ、ｌ。

１当量）の００溶液にアルゴン下、シンクロヘキシルカ
ルボジイミド（１５，５９、［，１当ｍ）を加える。θ
°で２時間攪拌後、反応混合物を０°で２日間保持する
。次いでこれをＩ過してジシクロへキシルウレアを除去
し、ピリジンを室温で減圧（約０　、１　ｍｍＨｇ）除
去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、再Ｉ過して更にジ
シクロへキシルウレアを除去する。炉液を氷冷水（２回
）、水冷ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無
水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去する。残渣を
シクロヘキサンで２回追い出しくｃｈａｓｅ）、残りの
ピリジンを除去する。−過およびシクロヘキサンで洗浄
後、１８．９５９のＮ−［（１，１−ジメチルエトキン
）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン・２−ピリジル
エステルを無色固体で得る。

ｃ）　（６Ｓ）　−６−［［（１、１−ジメチルエトキ
シ）カルボニルコアミノ］−３−メチル−５−オキソ−
７−フェニル−■−ヘプテン無水テトラヒドロフラン（３０１（２）中の１−ブロモ
−２−メチル−３−ブテン（３，８ｇ、２５．７ミリモ
ル）およびマグネシウム削り屑（０，９１，３８６ミリ
モル）の混合物をアルゴン下、室温にて超音波クリーナ
ーで２時間照射して、対応するグリニャル試薬を得る。

無水テトラヒドロフラン（２５ｆｆＣ）中のＮ−［（１
゜１〜ツメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニン・２−ピリジルエステル（４，Ｏ１Ｆ％　１１
．７ミリモル）の−５°溶液にアルゴン下、上記グリニ
ャル試薬を１５分にわたって滴下する。得られる混合物
を一５°〜θ°で２．５時間攪拌し、次いでｌＯ％塩化
アンモニウムで反応を抑える。

混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を水、ＩＮ
−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で
連続して洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧
除去して淡黄色油状物を得る。この物質を同実験で得た
ものとコンバインし、シリカゲルＬＰＳ−１にてヘキサ
ン／アセトン（９６：４）で溶離するフラッシュクロマ
ドグラフイーに付し、３．１３９（４２％）の（６Ｓ）
−６−［［（１、ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］
アミノ］−３−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１
−ヘプテンを無色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘ
キサンノア（＝）ン＝４：１）、Ｒｒ＝０．３６゜ｄ）
（６Ｓ）−６−ペンゾイルアミノー３−メチル−５−オ
キソ−７−フェニル−■−ヘプテントリフルオロ酢酸（
５０ｉ（２）中ノ（６Ｓ）−６−［［（１，１−ツメチ
ルエトキン）カルボニル］アミノ］＝３−メチル−５−
オキソ−７−フェニル−Ｉ−ヘプテン（３，１３９，９
，８６ミリモル）の溶液をθ°で３０分、室温で２時間
攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、トルエンで
２回追い出して黄褐色油状物を得る。次いでこの物質を
無水テトラヒドロフラン（６０Ｒ（１）に溶解し、得ら
れる溶液を重炭酸ナトリウム（ｅ、ｏ９．７．１４ミリ
モル）および塩化ベンゾイル＜４．Ｏｍ（１，３４，５
ミリモル）で処理ずろ。２４時間攪拌後、混合物を酢酸
エチルで希釈し、得られる溶液を水、ＩＮ−塩酸（２回
）、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う、無水Ｍ
ｇ５Ｏ，上で乾燥後、溶媒を減圧除去して淡黄色固体を
得る。ヘキサン／酢酸エチルより再結晶して、１．５６
９の（６Ｓ）−６−ペンゾイルアミノー３−メチル−５
−オキソ〜７−フェニルー１−ヘプテンを無色固体で得
る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）、ｒ
（ｆ＝０．３９゜ｅ）（’５Ｓ）−ベンゾイルアミノ−
２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸メタノール／ジクロロメタン（１：Ｌ、　５０ｘｅ）中
の（６Ｓ）−６−ペンゾイルアミノー３−メチル−５−
オキソ−７−フェニル−１−ヘプテン（９７０ｍｇ、３
．０２ミリモル）の溶液を一７８°で、青色が持続する
までオゾン／酸素流で処理する。混合物を更に３０分攪
拌し、次いで窒素流で過剰のオゾンを除去する。ジメチ
ルスルフィド１（４ｍ（２）を加え、混合物を室温まで
温める。５時間後溶媒を減圧除去し、アセトンで３回追
い出し、次いで残渣をアセトン（３５１１Ｑ）に溶解す
る。θ°で冷却後、溶液にｌ０ＩＩ（！のジョーンズ試
薬（無水クロム酸／希硫酸）を滴下して処理する。１５
分攪拌後、混合物を室温まで温める。３０分攪拌後、混
合物を再度０°に冷却し、過剰のイソプロピルアルコー
ルで反応を抑える。酢酸エチルで希釈後、得られる溶液
を水（３回）および塩水で洗う。無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥後、溶媒を威圧除去して粗生成物をほぼ無色固体で得
る。この物質をエーテルとＩＮ−重炭酸ナトリウム間に
分配する。水性画分をエーテルで洗い、エーテル画分を
廃棄する。水性゛両分を１０％塩酸で酸性化し、酢酸エ
チル（２００ＪＩＩ２Ｘ２）で抽出する。抽出物をコン
バインし、水および塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏｉ上で乾
燥後、溶媒を減圧除去して０．９ｇの（５Ｓ）−ベンゾ
イルアミノ−２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘ
キサン酸を無色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチル／ピリジン／酢酸／水−３５０：２０：６：ｌ　
ｌ）、Ｒｆ＝０．５１０ｆ）（２Ｒ，５Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）
−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニルヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル無水テトラヒドロフラン中の（５Ｓ）−ベンゾイルアミ
ノ−２−メチル−４−オキソ−６−フェニルヘキサン酸
（０，９８９，２，８８ミリモル）、し−プロリン・フ
ェニルメチルエステル・塩酸塩（０，７６７９，１，１
当量）、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３
９８ミリグラム、１．０２当量）の０°溶液にアルゴン
下、ジイソプロピルエチルアミン（０，５３ｉＬ　　１
．０５当量）を加える。

得られる混合物に、テトラヒドロフラン（３ｍ１２）中
のジシクロへキシルカルボジイミド（ｏ、ｅｏ９．１．
０当量）の溶液を加える。θ°で１時間攪拌後、混合物
を室温まで温め、２２時間攪拌する。得られる混合物を
濾過してジシクロへキシルウレアを除去し、炉液を酢酸
エチルで希釈し、水、ＩＮ−塩酸（２回）、ＩＮ−重炭
酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥後、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得る。この物質
を小規模工程の祖物質とコンバインし、シリカゲルＬＰ
Ｓ−１にてシクロヘキサン／アセトン（３：１）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーに付し、１．６ｇの
（２Ｒ，２Ｓ）、（５Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルア
ミノ）−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニル
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（
ジアステレオマー混合物）を淡黄色油状物で得る。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、シクロヘキサン／アセトン＝３：ｌ）
、Ｒｆ＝０．１８゜このエステルのジアステレオマー混合物を等置部に分け
、それぞれの部分を同カラムにてフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲルＬＰＳ−１゜ベンゼン／アセトン
＝４＝１で溶離）に付す。所望ジアステレオマーを含む
両分をコンバインし、混合画分を上記分離に用いた同じ
カラムにて、再度クロマトグラフィーに付す。所望ジア
ステレオマーを含む両分をコンバインし、溶媒を減圧除
去して０．６０９の（２Ｒ，５Ｓ）−１−［５−（ベン
ゾイルアミノ）−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−
フェニルヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエ
ステルを無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ベン
ゼン／アセトン−４：ｌ）、Ｒｆ＝０．３３゜ｇ）（２Ｒ，５Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）
−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フエニルヘキシ
ルコーＬ−プロリン酢酸エチル（３５ｆｆＣ）中の上記（ｆ）のエステル生
成物（０，５７ｇ、１．０８ミリモル）および１０％パ
ラジウム／炭素触媒（１０６ｍｙ）の混合物を水素（バ
ルーン）下で６時間攪拌する。得られる混合物をミリポ
ア濾過し、炉液を減圧濃縮する。減圧乾燥後、４３（１
１１Ｌｇの（２Ｒ，５Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルア
ミノ）−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フェニル
ヘキシル］−Ｌ−プロリンをガラス状固体で得る。［α
］６°＝−９５．７°（Ｃ＝１．Ｉ４．９５％エタノー
ル）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ピリジン／酢
酸／水＝１８０：２０：６：１１）。

Ｒｆ＝０．２７゜元素分析（ＣｔｓＮ　ｔｓＮ　ｔｏ　ｓ・０．２５ＣＨ
３ＣＯＱＣ，Ｈ５として）計算値：Ｃ６８，ｌ０１Ｈ６，６４、Ｈ６，１１実測値
：　Ｃ６８，０８、Ｈ６，６２、Ｈ５９５ｈ）　（２Ｒ
，５Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）−４−ヒド
ロキシ−２−メチル−１−オキソ−６−フェニルヘキシ
ル］−Ｌ−プロリンテトラヒドロフラン（４酎）および
水（Ｉ　ｍｅ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−１［５−（ベンゾ
イルアミノ）−２−メチル−１，４−ジオキソ−６−フ
ェニルヘキシル］−Ｌ−プロリン（ｌｌＯ＋９．０．２
５２ミリモル）の溶液に０６で、ホウ水素化ナトリウム
（５０ｍ９．５．２当量）を加える。０°で１５分攪拌
後、混合物を室温まで温める。２．５時間後、混合物に
ＩＮ−塩酸を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル画分を水、ＩＮ−塩酸（２回）、水および
塩水で洗う。無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、溶媒を減圧除去
して９４ｙｔｒｙの（２Ｒ，５Ｓ）−１−［５−（ベン
ゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オ
キソ−６−フェニルヘキシル］−Ｌ−プロリンを無色固
体で得る。ｍ、ｐ、１４６〜１５２°　。　［αコロ°
＝−８９，５°　。　ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル
／ピリジン／酢酸／水＝１００：２０：６：ｌ　ｌ）、
Ｒｒ＝０．２７゜元素分析（Ｃ２５Ｈ３゜Ｎ、０．とし
て）計算値：Ｃ６８，４７、Ｈ６，８９、Ｈ６，３９実
測値：　Ｃ６８，１５、Ｈ６、９９、Ｈ６１４実施例２
〜２７実施例■と同様に、下記欄１に示すジケト化合物を還元
剤（好ましくはホウ水素化ナトリウム）で処理して、欄
■に示すヒドロキシ生成物を得る。

欄ｌ０Ｒ８ＯＩＩ　　　　　Ｉ　　　ＩＩＲ，−ＣＩ−１−Ｃ−ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ−ＸＨＣ＝Ｏ欄■ ― ＨＣ＝０ ■ Ｒ叩実施例１６〜Ｉ９のＲ１保護基および実施例２５および
２６のＲ５保護基を、合成の最終工程で除去する。

実施例２８〜４０（２Ｒ，５５）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−６−フェニル
ヘキシル］−Ｌ−プロリンを下足棚Ｉの試薬で処理して
、欄■の生成物を得る。

欄■ 実施例　　　　　　側ＩＩ　　　　　　　　　　　１ｇ
３７　　　　　　　器、−Ｃ１ｌ、４　（ＣＸ、）　２
　　　　　　　　＜１！２＜１！、４　（口３ン２３９
　　　　ｆｆ１）−（Ｃ１ｌ、Ｊ、−一ぐξ”；ｊ　　
　　　　　　　　　−＜０１．ｊＫ巨Ｅ卜４０１１０−
（ｏ！２）層−（ｃｘ２伝φ実施例３５〜４０の場合、
４１１１１　ｔの試薬との反応はシンクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカップリング剤の存在下で行う。

実施例４１駄　　　　　　　　　　　　　　　　シ（２ｒｔ、５Ｓ
）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−メチル−１−オキソ−６−フェニルヘキシル］−
シーブロリン・・・１００コーンスターチ　　　　　　　　　・・・　５０ゼラチ
ン　　　　　　　　　　　・・・　　７．５アビセル（
微結晶セルロース）　　・・・　２５ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　・・・　　２．５計　　１８５上記成分をそれぞれ含む１０００個の錠剤を十分なバル
ク量から調製する。すなわち、（２Ｒ，５Ｓ）−１−［
５−（ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキソ−２−メチ
ル−１−オキソ−６−フエニルヘキツル］−Ｌ−プロリ
ンとコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合し、混
和物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次い
でステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合する。

次いでこの混合物をタブレット成形機に打錠し、それぞ
れ１ｏＯｉｙの活性成分を含有するｔｏｏｏｕの錠剤を
形成する。

実施例２〜４０の目的物質ｆｏａｍ９を含有する錠剤に
ついても、同様に製剤することができる。

また同様にして、５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を
作ることらできる。

実施例４２５０ｍ９の（２Ｒ，５５ｌ−１−［５−（ベンゾイルア
ミノ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−６
−フエニルヘギノル］−Ｌ−プロリンをそれぞれ金白°
」゛るツーピース＃１セラチノカプセル剤に、下記成分
混合物を充填４−る。

区外　　　　　　　　　　　　　　　　壁（２Ｒ，５Ｓ
）−１−［５−（ヘンシイルアミノ）−４−ヒドロキノ
−２−メチル−１−オキソ−６−フェニルヘキシル］−
Ｌ−７’ロリン・・　５０ステアリン酸マグネシウム　　　　・・　　７ラクトー
ス　　　　　　　　　　　・・・１９３計２５０実施例２〜４０の目的物質５０ｍｇを含有するカプセル
剤についても、同様に製剤することができる。

実施例４３以下の手順に従って、注射液を調製する。

区分　　　　　　　　　　　　　　　　　値（２Ｒ，５
Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−オキソ−６＝フェニルヘキシル］
−Ｌ−プロリン・・・５００メチルパラヘン　　　　　　　　　　・・　　５プロピ
ルパラヘン　　　　　　　　　・・　　ｌ塩化すｌ・リ
ウム　　　　　　　　　・・　２５注射用水　　　　　
　　　　　　　・・・　　５Ｑ。

」二足活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの
注射用水に溶解し、容量を５ｑとする。溶液を殺菌フィ
ルターでＩ過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充填し
、殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、活性成分１０
０　ｍ９ｈＱの濃度の注射液５靜を含有する。

実施例２〜４０の目的物質についても活性成分１００　
ｍ９／ｌｎＱの注射液を同様に調製することができる。

実施例４４成分　　　　　　　　　　　　　　　　　リ（２Ｒ，５
Ｓ）−１−［５−（ベンゾイルアミノ）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−１−オキソ−６−フェニルヘキシル］
−Ｌ−プロリン・・・１００アビセル　　　　　　　　　　　・・・１００ヒドロク
ロロチアジド　　　　　・・・　１２，５ラクトース　
　　　　　　　　　　・・・１１３コーンスターチ　　
　　　　　　　・・・　１７．５ステアリン酸　　　　
　　　　　　・・・　　７計３５０上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。すなわち、（２Ｒ，５Ｓ）−１
−［５−（ベンゾイルアミノ）−４＝ヒドロキシ−２−
メチル−１−オキソ−６−フエニルヘキンル］−Ｌ−プ
ロリン、アビセルおよび一部のステアリン酸をスラッゾ
し、該スラッゾを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次い
でヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチ
、および残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブ
レット成形機にて３５０１ｔ９のカプセル型錠剤に打錠
する。錠剤に半分分割の刻み目を入れる。

実施例２〜４０の目的物質１００１１１９を含有する錠
剤も、同様にして製剤することができる。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims

【特許請求の範囲】１、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
学式、表等があります▼；ｎは０、１または２；Ｒ＿２＿５は炭素数１〜４の低級アルキルまたは▲数式
、化学式、表等があります▼；Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、アミ
ノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
くは２ −ナフチル、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチル、−（ＣＨ＿
２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等
があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
化学式、表等があります▼で示される置換１−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル
、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルチオ、または▲数
式、化学式、表等があります▼で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８はハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼示される１−も
しくは２−ナフチルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１−
もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
くは２ −ナフチルチオ、または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９
はケト、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿０はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１
＿１、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２は
それぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′
＿１＿１、Ｒ′＿１＿２およびＲ′１２が水素でＲ＿１
＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿３は炭素数１〜
４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭
素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フル
オロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フ
ェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル；Ｒ＿１＿４は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシ；ｍは０、１、２、３または４；ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿１＿４のい
ずれかがメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
る場合、ｐは１より大）；Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
Ｙは酸素または硫黄；Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、もしくは２個のＲ＿１＿６が合して構成される非置換５〜６
員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原
子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級
アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜６員
環式基；Ｒ＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼；Ｒ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ
＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ
−Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
▼または▲数式、化学式、表等があります▼；ｒは１〜４の整数；Ｒ＿１＿９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
；Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
ネチル；Ｒ＿１は低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿２）＿２−ＮＨ＿２、
−（ＣＨ＿２）＿３−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿４−
ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ
、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿３は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、ハロ置換（低級）アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアル
キル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−
ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、薬理学的に許容しうる塩形成イオン、▲数式、化学
式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
す▼、 −ＣＨ−（ＣＨ＿２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表
等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）
＿２または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１
＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル；Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はフェニル、Ｒ＿２＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２はそれぞれ別個に水素また
は低級アルキル；およびＲ＿２＿３は低級アルキルを表わす〕で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。２、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ またはアルカリ金属イオン；Ｒ＿４がシクロヘキシルまたはフェニルでＲ＿５が水素
、またはＲ＿４が水素でＲ＿５がメチル、−ＣＨ＿２−
ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、表等があり
ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級ア
ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ ｍが０、１または２；Ｒ＿１＿３がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；およびｔが２また
は３である前記第１項記載の化合物。３、Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２；Ｒ＿
２が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼；Ｒ＿３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
ルキル、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼；ｒが１〜４の整数；ｍが０、１または２；およびＲ＿１＿４がメチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆまたはヒドロキシである前記第１項または第２項
記載の化合物。４、Ｒ＿１がメチルである前記第１項、第２項または第
３項記載の化合物。５、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。６、Ｒ＿３がベンジル；Ｒ＿２がフェニル；およびＲ＿
７が水素である前記第１項、第２項、第３項、第４項ま
たは第５項記載の化合物。７、（２Ｒ，５Ｓ）−１−〔５−（ベンゾイルアミノ）
−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−６−フェ
ニルヘキシル〕−Ｌ−プロリンである前記第１項記載の
化合物。８、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。９、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１０、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１１、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１３、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項、第２項、第３項または第４項記載の
化合物。１５、薬理学的に許容される担体および前記第１項乃至
第１４項のいずれかに記載の血圧降下性化合物から成る
ことを特徴とする高血圧治療用組成物。１６、薬理学的に許容される担体および前記第８項記載
のエンケフアリナーゼ抑制化合物から成ることを特徴と
する鎮痛剤組成物。