JPS61221165A - アシルアミノアルカノイルウレタン類またはチオウレタン類 - Google Patents

アシルアミノアルカノイルウレタン類またはチオウレタン類

Info

Publication number
JPS61221165A
JPS61221165A JP61064655A JP6465586A JPS61221165A JP S61221165 A JPS61221165 A JP S61221165A JP 61064655 A JP61064655 A JP 61064655A JP 6465586 A JP6465586 A JP 6465586A JP S61221165 A JPS61221165 A JP S61221165A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
tables
mathematical
chemical
chemical formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP61064655A
Other languages
English (en)
Inventor
エリツク・エム・ゴードン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of JPS61221165A publication Critical patent/JPS61221165A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアシルアミノアルカノイルウレタン類またはチ
オウレタン類、更に詳しくは、そのアンギオテンシン変
換酵素抑制活性に基づき血圧降下剤として有用であり、
また後述の定義においてＸが−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＲ６
である場合にエンヶファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ　
１ｎａｓｅ　）抑制活性１ｃ基ツキｔｌｔ痛剤としても
有用である新規なアミノ酸およびイミノ酸化合物および
これらのエステル化合物に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔工〕で示され、そ
の薬理学的に許容しつる塩類も包含される。
Ｃ＝０ 〔式中、２は酸素または硫黄； Ｘは で示されるアミノまたはイミノ酸基あるいはエステル基
； ｎは０．１または２； に２５は炭素数１〜４の低級アルキルまたはＲ７は水素
、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキで示される置換１
−もしくは２−ナフチル、で示される１−もしくは２−
ナフチルオキシ、１−もしくは２−ナフチルオキシ、−
５−低級アで示される１−もしくは２−ナフチルチオ、
また換１−もしくは２−ナフチルチオ； Ｒ８はハロゲン、 は２−ナフチルオキシ、 もしくは２−ナフチルオキシ、−８−低級アルキで示さ
れる置換１−もしくは２−ナフチルチオ：Ｒｌｏはハロ
ゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６；−□、鴫□、−２および楡。
はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくは鴫
□、−２および−３は炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオミクロ口、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オまたはフェニルメチル； −４は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒド
ロキシ； ｍは０，１，２．３または４； ｐは１，２または３（但しＲ１３とＲ１４のいずれかが
メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロである場合、
Ｐは１より大）； Ｒ１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸素または硫黄： Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、くは２個のＲ１
６が合して構成される非置換５〜６員環式基、あるいは
１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級アルキル（
炭素数１〜４）置換基またはジ低級アルキル（炭素数１
〜４）置換基を−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、−（
ＣＨ２）ｍワ１−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ
−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ，−（ｃｉ−ｔ２）ｒ
−ｓ−低級アルキル、ｒは１〜４の整数； Ｒ１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたは置換（低
紛アルキル、−（ＣＨ２）ｒｎ−シクロアルキル、−（
ＣＨ２）１−５Ｈ１−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ
２）、−５−低級アルキル、 一（ＣＨ２）ｒ−〇−ＮＨ２（ここで、ｍ　、　Ｒ１４
，ｐおよびｒは前記と同意義）； 前記と同意義）； 塩形成イオン： Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル、 −０およびＲ２２はそれぞれ別個に水素または低級アル
キル；および Ｒ２３は低級アルキルを表わす〕 式〔工〕中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。
低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分校基
を包含し、特に炭素数４を越えない低級アルキルが好ま
しく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に、低
級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または硫黄
に結合した前記のような低級アルキルを包含する。
シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。
が結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ること
を表す。
ナタラジャンらのヨーロッパ特許出願公開第０１０３４
９６号（１９８４年３月２１日公開）に、Ｈ Ｃ＝０ 〔式中、へは特定のアリール、アラルキル、ヘテロまた
はアルキレン−ヘテロ基である〕のアシルアルキルアミ
７カルボ二ル置換アミノおよびイミノ酸化合物が開示さ
れている。これらの化合物は、アンギオテンシン変換酵
素抑制活性と、Ｘの定義に応じてエンケファリナーゼ抑
制活性を有する。
アルモキストらのＵ、Ｓ　、特許第４３２９４７３号に
、式： 〔式中、Ｒ２はアリール、アルキル、アルコキシまたは
ベンジルオキシである〕 のアンギオテンシン変換酵素抑制化合物が開示されてい
る。
本発明は、その最も広い観点において、前記アミノおよ
びイミノ酸化合物並びにエステル化合物ＣＩ）、かかる
化合物ＣＩ’）を薬剤として使用する方法に関連する。
本発明化合物〔工〕は、式： のアルコールまたはメルカプタンをＮ−メチルモルホリ
ンの存在下ホスゲンで処理し、得られる化合物を式： ％式％［：１ 〔式中、Ｘの定義中のへはベンジル、ベンズヒドリル、
ｔ−ブチルなどの容易に脱離しつる保護基である〕 のアミノまたはイミノ酸エステル（特にその塩酸塩）と
反応させることにより、得られる。
別法として、先ず上記アミノまたはイミノ酸エステル〔
■〕ヲホスゲンで処理し、次いで生成物をアルコールま
たはメルカプタン〔■〕と反応させてもよい。
Ｒ６保護基を脱離、たとえばＲ６がベンジルの場合水素
添加により、Ｒ６が水素である本発明化合物〔Ｉ）を得
る。
式〔■〕において２が酸素であるアルコール中間体は、
式： のクロロケトンをアセトン水溶液中トリフルオロ酢酸テ
トラブチルアンモニウムで処理することにより、製造す
ることができる。
式（ＩＩ’：ＩにおいてＺが硫黄であるメルカプタン中
間体は、クロロケトン〔■〕をチオ酢酸ナトリウムで処
理し、得られるＳ−アセチル生成物を水酸化アンモニウ
ムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、製造
することができる。
クロロケトン噌〕は、オーストラリア特許出願第１７２
０３号の記載に従って、式： 〔式中、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルなどの保
護基である〕 のクロロケトンを臭化水素および酢酸で処理した後、式
： ％式％ 〔式中、ハロはＣｌまたはＢｒである〕の酸ハライドと
重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させること
により、製造することができる。
上述の反応において、Ｒ３またはＲ５の一方または両方
が −（ＣＨ２）ｒ−５Ｈ１−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ１または
にヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタン
またはグアニジニル基を保護すべきである。
好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル、【
−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル等およびニトロ（グアニジルの場合）が包含され
る。水素添加、酸処理または他の公知方法で保護基を脱
離してから、反応を完了する。
Ｒ６が −ＣＭ−０−Ｃ−Ｒ１８ である式〔工〕のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において式［１１１］のアミノまたはイミ
ノ酸エステルを用いることにより得ることができる。
またＲ６が −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８ である式ＣＩ）のエステル生成物は、〜が水素である式
〔Ｉ〕の生成物をモル過剰の式： Ｌ　−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８（■〕 〔式中、Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離
可能基である〕 の化合物で処理することによっても得ることかできる。
ル生載物は、−が水素である式〔Ｉ〕の生成物をモル過
剰の式： の化合物で処理することにより製造することかできる。
Ｒ６が−ＣＨ−（ＣＨ２−ＯＨ）２　または物は、Ｒ６
が水素である式〔工〕の生成物をカップリング剤（例え
ばジシクロへキシルカルボジイミド）および必要に応じ
てジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、モル過
剰の式： ％式％） の化合物とカップリングした後ヒドロキシル保護基を脱
離することにより製造することができる。
同様に、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２　また
はＲ６が水素である式〔工〕の生成物をジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどのカップリング剤および必要に応
じてジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、モル
過剰の式： ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−（ＣＨ３）２ＣＸＤの化合
物とカップリングすることにより製造することができる
。
Ｒ７がアミノである式〔工〕の生成物は、Ｒ７がアジド
である式〔工〕の対応生成物を還元することによって得
られてよい。
本発明において、好ましい化合物〔工〕を以下に列挙す
る。
（Ｌ） ４Ｒ５ ｔｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｍ
Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
）アルキルまたはアルカリ金属イオン：Ｒ４がシクロヘ
キシルまたはフェニルで−が水素；に４が水素でＲ５が
メチル、−〇Ｈ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２つ、−
ｃＨ２舎ＯＨ。
臀が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級アルコ
キシ、　　（ＣＨ２）ぼく＝）口、ブロモ、フルオロま
たはヒドロキシ）；【が２または３： Ｒ２が−（ＣＨ２）−＠　　または Ｒ３が炭素数１〜４の直鎖または分枝状（低級）アルキ
ル、−（ＣＨ２）ｍべ２）　またはＲ１４がメチル、メ
トキシ、メチルチオ、ＣＩ。
Ｂｒ、Ｆ　　またはヒドロキシ である化合物〔工〕。
本発明において、最も好ましい化合物〔工〕を以下に列
挙する。
２が酸素； Ｒ６が水素またはアルカリ金属イオン：Ｒ２がフェニル
； Ｒ３がフェニルメチル である化合物（Ｉ）。
Ｒ６が水素である本発明化合物〔工〕は種々の無機また
は有機塩基との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するのに有用である。このような薬理学的
に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリチ
ウムのようなアルカリ金属の塩類、カルシウムまたはマ
グネシウムのようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニ
ン、リシンなどのようなアミノ酸類から誘導される塩類
を包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望の
イオンの供給塩基当量を、塩沈殿性媒体中で反応させる
か、または水性媒体中で反応させて凍結乾燥することに
より、得ることができる。
式〔工〕中米で表わされるように、−が水素以外である
本発明化合物〔工〕は１個の不斉中心を有する。このよ
うに本発明化合物〔工〕はジアステレオ異性体形状また
はその混合物として存在することができる。前記製造法
において出発物質としてラセミ化合物、エナンチオマー
またはジアステレオマーを使用することができる。ジア
ステレオマー生成物を製造するとき、この生成物を常套
のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離する
ことができる。
イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物〔工〕は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質ＣＩＤ中のＲ７、ＲｓおよびＲ９置換基の配置に依
存する。
本発明化合物〔工〕およびその薬理学的に許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシンエのアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血漿中シュードグロブリンに対する酵素レ
ニンの作用によりアンギオテンシンＩを産生ずる。アン
ギオテンシンエはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によりアンギオテンシン■に変換する。アンギオテンシ
ン■は血圧上昇活性物質であって、種々゛の哺乳類（た
とえばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質と
して関連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン
変換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン
■の生成を減退または阻止することにより、アンギオテ
ンシノーゲン→（レニン）−アンギオテンシンＩ→アン
ギオテンシン■系に介在する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約０．１〜１０．０−ｗ（好ましくは
約１〜５０岬）／Ｋｆ（体重）７日の投与量を基準とし
これを１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投与
するのが適当である。活性物質は経口的に投与するのが
好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のよう
な非経口的に投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のため、の利尿
剤と組み合わせて製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約３０
〜６００岬、好ましくは約３０〜３３０岬と利尿剤的１
５〜３００＃、好ましくは約１５〜２００〜から成る有
効量で投与することができる。本発明化合物と組み合わ
せて使用するために計画される利尿剤の例として、チア
ジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチア
ジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンド
ロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチ
アジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、およびエ
タクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロセ
ミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミ
ロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物の塩類
があげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌液もしくは懸濁液と
して製剤することができる。
許容される薬理学的慣行に適合する単位投与剤型中に本
発明化合物〔Ｉ〕約１０〜５００■を、生理学的に許容
される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、
香味剤などに配合する。これらの組成物または薬剤中の
活性物質の量は前記のような必要な投与量が投与される
ような量とすべきである。
また本発明のＸが−ＮＨ−ＣＭ−ＣＯＯＲ６である化合
物〔■〕はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮痛剤
として有用である。それ故このような化合物〔工〕また
はその薬理学的に許容される塩類の１種ないし混合物を
含有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛を
軽減することができる。
活性化合物的０，１〜１ｏｏｑ（好ましくは約１〜５０
−１　）　／　Ｋｐ　（体重）７日の投与量を基準とし
てこれを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に分けて
投与することにより所望の鎮痛活性を現わす。
組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下投与の
ような非経口的方法で投与してもよい。
次に実施例をあげて本発明化合物を具体的に説明する。
実施例中、温度単位は℃である。
実施例１ １−〔Ｃ（（Ｓ）−ａ−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル）−Ｌ
−プロリンの製造ニー ａ）（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−
２−ブタノン臭酸塩 （Ｓ）−［ａ−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメ
チル）プロピル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
（ｓｔ、４ｐ）を、酢酸（２５２／）および臭化水素／
酢酸（３，４５Ｎ、３４８．／）の混合物に溶解し、室
温で１．５時間保持する。次いで反応混合物を減圧濃縮
し、エーテルで析出させて３６．６ｙの（Ｓ）−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン臭酸塩
を得ル。ｍ−ｐ、１７７〜１７９°（１７５°）。
ｂ）　　（Ｓ）−Ｎ−［３−クロロ−２−オキソ−１ベ
フエニルメチル）プロピル〕ベンズアミド（Ｓ）　−３
−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン臭
酸塩（３６，３ｙ、１３０．３ミリモル）を５２０ｄの
乾燥テトラヒドロフランおよび１８．２．／のトリエチ
ルアミン（１３０，３ミリモル）に１０分攪拌しながら
懸濁する。混合物を水浴に入れ、１５．２−の塩化ベン
ゾイル、次いで１０．９５−Ｚの重炭酸す）　ＩＪウム
を加える。５公役水浴を取り外し、反応混合物を室温で
１．５時間保持する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を１１の水性メタノール（水１０％）に溶かす。沈
殿物を集め・、沖過し、メタノールで洗って２５．３２
の（Ｓ）−Ｎ−Ｃ３−クロロ−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを得る。ｍ、Ｐ、
（１６０°）１７０〜１７２°（分解）。ｃａ−，２１
１＝−１２９°（Ｃ＝１．７、ジメチルホルムアミド）
。
Ｃ）　　（Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミド 水酸化テトラブチルアンモニウムの４０重量％水溶液（
２５Ｗりをトリフルオロ酢酸で透明な終点（フェノール
フタレイン）までトリチュレートする。溶液を減圧濃縮
し、油状残渣をトルエン（４回）で追い出す。残渣を高
減圧下で乾燥して固化せしめ、１２．０ｇ！の白色固体
のトリフルオロ酢酸テトラブチルアンモニウムを得る。
アセトン（２００，ｆ、１％水含有）中の（Ｓ）−Ｎ−
〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プ
ロピル〕ベンズアミド（３，６Ｆ、　１１．９ミリモル
）およびトリフルオロ酢酸テトラブチルアンモニウム（
８，６ｙ、　２４．０ミリモル）の反応混合物を、−夜
還流する。反応混合物を減圧濃縮し、油状残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン＝２：３）で精製し、１．９３ｐの白
色固体の（Ｓ）−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２−オキソ−
１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを得る
。
ｍ、ｐ、１３０〜１３１°。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチル／ヘキサン＝２　：３）、Ｒｆ＝０．２８゜元素
分析（Ｃ工。Ｈ０７ＮＯ３として）計算値、Ｃ７２，０
６、Ｈ６，０５、Ｎ４．９４実測値：Ｃ７１，７２、Ｈ
６，１７、Ｎ４．７９ｄ）　　１−ＣＣＣ（Ｓ）−３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル 塩化メチレン（３０ｄ、蒸留）およびＮ−メチルモルホ
リン（０，８０ｓ／、７．３ミリモル）中の（Ｓ）−Ｎ
−（３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）プロピル〕ベンズアミド（１，３８ｆ、４．８７ミ
リモル）の溶液に一２０°で、攪拌しながらホスゲンの
１２．５％ベンゼン溶液（６，４−１６，ＯミＩＪモル
）を加える。窒素下−２０°で３０分、室温で４５分攪
拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレン（
１０，ｚ）で１回追い出す◎残渣を塩化メチレン（３０
，ｇ）に懸濁し、塩化メチレン（３０，／）中のＬ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩（１，７８Ｆ１
７．３ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１，３
３Ｗ！、　１２．１７ミＩＪモル）の溶液で処理する。
室温で一夜攪拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル（１００ｍ）に再溶解し、水（２回）、飽和重
炭酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回
）で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濃縮して２．１ｆ
の油状残渣とする。フラッシュクロマトグラフィー（ｔ
ｐｓ−１シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）を
行い、１．３９ｐの１−Ｃ（（（Ｓ）−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕オキシ
〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ルを無色泡状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）’
、Ｒｆ＝Ｑ、３゜ ｅ）　　１−〔［（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル
）−Ｌ−プロリン １０％パラジウム／炭素触媒（ｔｓｏｑ）を含有する酢
酸エチル（３９ｓ／）中の上記（ｄ）のフェニルメチル
エステル生成物（０，７ｆ、１．４３ミリモル）の溶液
を、２７時間水素添加する。混合物を濾過し、炉液を素
早く冷ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム（２０−ｆＸ２）で
抽出し、水性部を１０％重硫酸カリウムで酸性化し、酢
酸エチル（３回）で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル抽出物を乾燥（Ｎａ２ｓ　０４　）　Ｌ、減圧濃縮し
て０．５１Ｆの１−〔〔（（Ｓ）−３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンを白色泡状物で得る。ｍ、Ｐ
、５５〜６５°（ガラス状）。〔ａ″１Ｄ＝−３３，８
°（Ｃ＝０．５、メタノール〕。ＴＬＣ（シリカゲル、
クロロホルム／メタノール／酢酸＝１８：１：１）、Ｒ
ｆ＝０．４６゜ 元素分析（０２２Ｈ２４Ｎ２８６°１Ｈ２°としｒ）計
算値；Ｃ５２，４３、Ｒ５，９２、Ｎ６．３３実測値：
Ｃ６２，４９、Ｒ５，８４、Ｎ５．８９実施例２〜２７ 実施例１と同様に、下記欄Ｉに示すアルコールまたはメ
ルカプタンをホスゲンで処理し、得られる生成物を欄■
に示すアミノまたはイミノ酸エステルと反応させ、欄■
に示すエステル生成物を得る。Ｒ６エステル基を脱離し
て、Ｒ６が水素である対応酸化合物を得る。
欄工 ■ 欄■ Ｘ 欄■ Ｈ Ｃ＝０ Ｎ１　　η　　　　ロ　　　　　　Ｏ Ｎｌ　　ｃ１５　　　　　　ロ　　　　　　。
ＮＩ　　　Ｏ 実施例１４〜１７のＲ３保護基および実施例２４のＲ５
保護基は、合成の最終工程で脱離する。実施例２５〜２
７のＲ６エステル基は脱離せず。
実施例２８ １−（［［（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ
−プロリン　　　　　・・・・・・・・・１００コーン
スターチ　　　　　　　　・・・・・・・・・　５０ゼ
ラチン　　　　　　　　　　　・・・・・・・・・　　
７，５アビセル（Ａｖｉｃｅｌ　、微結晶セルロース）
・・２５ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・
・・・　　２．５計１８５ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、１−〔〔１：（Ｓ）−ａ
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンおよびコー
ンスターチをゼラチン水溶液と共に混合する。混合物を
乾燥、粉砕して微粉末トする。アビセル、次いでステア
リン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する。混合物を
タブレット成形機で打錠して、１００岬の活性成分をそ
れぞれ含有する１０００個の錠剤を形成する。
実施例２〜２７の目的化合物についても、これを１００
ｗ含有する錠剤を上記と同様にして調製することができ
る。
また同様な操作で、５０＝ｖの活性成分を含有する錠剤
を調製することもできる。
実施例２９ ツーピース＃１ゼラチンカプセルに、下記成分混合物を
充填する。
成分　　　　　　　　　　　　　　　　　二１−＋：［
（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン
　　　　　　・・・・・・・・・　５０ステアリン酸マ
グネシウム　　　・・・・・・・・・　　７ラクトース
　　　　　　　　　　・・・・・・・・・１９３計２５
０ 実施例２〜２７の目的化合物についても、これを５（ｊ
ｑ金含有るカプセル剤を上記と同様にして調製すること
ができる。
実施例３０ 注射液を以下の操作で調製する。
成分 ｘ−Ｃ（［（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル］−Ｌ
−プロＩＪ　７　　　　　　・・・・・・・・・５００
ｆメチルノ寸ラベン　　　　　　　　・・・・・・・・
・　　５２プロピルパラベン　　　　　　　・・・・・
・・・・　　１ｆ塩化ナトリウム　　　　　　　　・・
・・・・・・・　２５２注射用水　　　　　　　　　　
　・・・・・・・・・　　５１上記活性物質、保存剤お
よび塩化ナトリウムを３１の注射用水に溶解し、次いで
容量を５１にする。溶液を殺菌フィルターで濾過し、こ
れを殺菌バイアルへ無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で密閉
する。各バイアルは、活性成分濃度１００−ｖ／−の注
射液５−を含有する。
実施例２〜２７の目的化合物についても、活性成分濃度
１００ｑ／Ｍｌの注射液を調製する。
実施例３１ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　−１１−ＣＣ
ＣＣ８）−ａ−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ン　　　　　・・・・・・・・・１００アビセル　　　
　　　　　　　　凹曲・１００ヒドロクロロチアジド　
　　　　・・・・・・・・・　１２．５ラクトース　　
　　　　　　　　・・・・・・・・・１１３コーンスタ
ーチ　　　　　　　　・・・・・・・・・　１７．５ス
テアリン酸　　　　　　　　　・・・・・・・・・　　
７上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分
なバルク量から調製する。即ち、１−〔〔Ｃ（Ｓ）−３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕オキシ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、アビセル
および一部のステアリン酸をスラッゾする。スラッゾを
粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチ
アジド、ラクトース、コーンスターチ、および残りのス
テアリン酸と混合する。混合物をタブレット成形機にて
打錠し、３５０岬のカプセル型錠剤とする。錠剤に半分
分割の創口を入れる。
実施例２〜２７の目的化合物についても、これを１００
−ｖ含有する錠剤を上記と同様にして調製することがで
きる。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは酸素または硫黄、 Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
    学式、表等があります▼； ｎは０、１または２； Ｒ＿２＿５は炭素数１〜４の低級アルキルまたは▲数式
    、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル、アミ
    ノ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは２ −ナフチル、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチル、−（ＣＨ＿
    ２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等
    があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される置換 １−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルチオ、または▲数
    式、化学式、表等があります▼で示される置 換１−もしくは２−ナフチルチオ； Ｒ＿８はハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキ ル、▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−
    も しくは２−ナフチルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１− もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、▲
    数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
    等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは２ −ナフチルチオ、または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９
    はケト、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿０はハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１
    ＿１、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２は
    それぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′
    ＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２が水素でＲ＿
    １＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿３は炭素数１
    〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、
    炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
    ルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、
    フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル； Ｒ＿１＿４は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
    、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
    はヒドロキシ； ｍは０、１、２、３または４； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿１＿４のい
    ずれかがメチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
    る場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
    Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、もし くは２個のＲ＿１＿６が合して構成される非置換５〜６
    員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原
    子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級
    アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置換５〜６員
    環式基； Ｒ＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ
    ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ
    −Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
    ▼または▲数式、化学式、表等があります▼； ｒは１〜４の整数； Ｒ＿１＿９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
    ； Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
    ネチル； Ｒ＿２は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
    あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、ハロ置換 低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
    化学式、表等があります▼； Ｒ＿６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 −ＣＨ−（ＣＨ＿２−ＯＨ）＿２、▲数式、化学式、表
    等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿２−Ｎ（ＣＨ＿３）
    ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼または塩形成
    イオン； Ｒ＿１＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまた
    はフェニル； Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
    はフェニル、 Ｒ＿２＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼； Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿２はそれぞれ別個に水素また
    は低級アルキル；および Ｒ＿２＿３は低級アルキルを表わす〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。 ２、Ｘ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿６が水素またはアルカリ金属イオン； Ｒ＿４がシクロヘキシルまたはフェニルでＲ＿５が水素
    、またはＲ＿４が水素でＲ＿５がメチル、−ＣＨ＿２−
    ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低級ア
    ルコキシ、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
    ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；およびｔが２また
    は３である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
    ルキル、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； ｍが０、１または２；および Ｒ＿１＿４がメチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、Ｂ
    ｒ、Ｆ、またはヒドロキシである前記第１項または第２
    項記載の化合物。 ４、Ｚが硫黄である前記第１項、第２項または第３項記
    載の化合物。 ５、Ｚが酸素である前記第１項、第２項または第３項記
    載の化合物。 ６、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿６が水素またはアルカリ金属イオン； Ｒ＿２がフェニル；および Ｒ＿３がフェニルメチルである前記第１項乃至第５項の
    いずれか１つに記載の化合物。 ７、１−〔〔〔（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２
    −オキソ−４−フェニルブチル〕オキシ〕カルボニル〕
    −Ｌ−プロリンである前記第１項記載の化合物。 ８、薬理学的に許容される担体および前記第１項乃至第
    ７項のいずれかに記載の血圧降下性化合物から成ること
    を特徴とする高血圧治療用組成物。 ９、薬理学的に許容される担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿５およびＲ＿６は前
    記第１項の記載と同意義〕 で示されるエンケファリナーゼ抑制化合物から成ること
    を特徴とする鎮痛剤組成物。
JP61064655A 1985-03-22 1986-03-20 アシルアミノアルカノイルウレタン類またはチオウレタン類 Pending JPS61221165A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/715,217 US4636522A (en) 1985-03-22 1985-03-22 Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
US715217 1985-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS61221165A true JPS61221165A (ja) 1986-10-01

Family

ID=24873126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61064655A Pending JPS61221165A (ja) 1985-03-22 1986-03-20 アシルアミノアルカノイルウレタン類またはチオウレタン類

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4636522A (ja)
JP (1) JPS61221165A (ja)
CA (1) CA1253500A (ja)
DE (1) DE3609665A1 (ja)
FR (1) FR2579204B1 (ja)
GB (1) GB2173790B (ja)
IT (1) IT1189079B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187290A (en) * 1985-03-22 1993-02-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
WO2000053172A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-14 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329473A (en) * 1979-06-01 1982-05-11 Almquist Ronald G Oxoalkanoic acid derivatives as inhibitors of angiotensin converting enzyme
JPS56139455A (en) * 1980-04-02 1981-10-30 Santen Pharmaceut Co Ltd Sulfur-containing acylaminoacid
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
JPS57142962A (en) * 1981-02-28 1982-09-03 Santen Pharmaceut Co Ltd Cyclodextrin clathrate compound of sulfur-containing compound
US4470973A (en) * 1982-07-19 1984-09-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted peptide compounds
US4623729A (en) * 1982-07-22 1986-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
US4524212A (en) * 1982-09-27 1985-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyloxyketone substituted imino and amino acids
US4604402A (en) * 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids

Also Published As

Publication number Publication date
IT8619832A1 (it) 1987-09-21
GB2173790A (en) 1986-10-22
IT1189079B (it) 1988-01-28
FR2579204B1 (fr) 1989-12-01
IT8619832A0 (it) 1986-03-21
CA1253500A (en) 1989-05-02
GB8605626D0 (en) 1986-04-16
FR2579204A1 (fr) 1986-09-26
US4636522A (en) 1987-01-13
GB2173790B (en) 1988-07-13
DE3609665A1 (de) 1986-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USH725H (en) Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
EP0132304B1 (en) Hydroxy substituted peptide compounds
US4808573A (en) Carboxyalkyl dipeptides and anti-hypertensive use thereof
EP0052991B1 (en) Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
HU179734B (en) Process for producing pharmaceutically effective new n-2 above-bracket-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolyl-bracket closed-sulfonyl-l-arginine-amides
JPS62126158A (ja) アミノカルボニルレニン抑制剤
CA2095009A1 (en) Cyclic imino derivatives
JPH0363555B2 (ja)
EP0142335A2 (en) Lactam containing compounds
CA1261332A (en) Ester substituted aminoalkanoylureido amino and imino acid and ester compounds
JPS60231643A (ja) ヒドロキシ置換ウレイドアミノおよびイミノ酸類
EP0103496A1 (en) Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds
JPS617295A (ja) メルカプトシクロアルキルカルボニルおよびメルカプトアリールカルボニルジペプチド類
JPS61221165A (ja) アシルアミノアルカノイルウレタン類またはチオウレタン類
JPS60233097A (ja) アミノチオールジペプチド類
US4692455A (en) Certain acyclic, alicyclic, aromatic or heterocyclic derivatives of 3-benzoylamino-2-oxo- butyl-amino-carbonyl-oxy-3-propanoic acids, esters thereof, pharmaceutical compositions containing same and their enkephalinase inhibiting properties
DE3325850A1 (de) Substituierte peptide
US4293481A (en) Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme
JPS61143348A (ja) アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類
JPS5989643A (ja) アシルオキシケトン置換イミノおよびアミノ酸
JPH0158179B2 (ja)
CA1285563C (en) Ureidoalkanoylaminocarbonyl amino and imino acids and esters
US4536501A (en) Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
US5187290A (en) Acylaminoalkanoyl urethanes or thiourethanes
JPH0378378B2 (ja)