JPS61186357A - アシルアミノアルカノイル化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はアシルアミノアルカノイル化合物、更に詳しく
は、その了ンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血
圧降下剤として、また後記置換基（Ｒ□）の種類に応じ
そのエンケファリナーゼ抑制活性に基づき鎮痛剤として
も有用な新規化合物に関する。
は、その了ンギオテンシン変換酵素抑制活性に基づき血
圧降下剤として、また後記置換基（Ｒ□）の種類に応じ
そのエンケファリナーゼ抑制活性に基づき鎮痛剤として
も有用な新規化合物に関する。
発明の構成と効果
本発明に係る新規化合物は、下記式ｍで示され、その医
薬的に許容しうる塩をも包含する。
薬的に許容しうる塩をも包含する。
〔式中、Ｙは酸素または硫黄、
（シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、ル（シク
ロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、（シクロアルキ
ルは炭素数３〜７の飽和環）、、 −（ＣＨ２）ｒ−５
−低級アルキル、または−（ＣＨ２） ｒ−ＯＨ。
ロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、（シクロアルキ
ルは炭素数３〜７の飽和環）、、 −（ＣＨ２）ｒ−５
−低級アルキル、または−（ＣＨ２） ｒ−ＯＨ。
Ｒ５ハ水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、医薬的に許容しうる塩の形成イオンまたは − ＣＨ−０−Ｃ−ＲＢ 、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシ、 ｎは０，１．２．３または４、 ｒは１．２Ｓ３または４、 Ｐは１．２または３（但し、Ｒ６がメチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロまたはフルオロの場合のみ、Ｐは１
より大）、 Ｒ７は水素、低級アルキル、炭素数３〜７の飽和シクロ
アルキル環またはフェニル、およびＲ８は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはフェニルである〕 上記式〔■〕において、および本明細書を通じて用いる
各種語句の定義は以下の通りである。
、医薬的に許容しうる塩の形成イオンまたは − ＣＨ−０−Ｃ−ＲＢ 、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまた
はヒドロキシ、 ｎは０，１．２．３または４、 ｒは１．２Ｓ３または４、 Ｐは１．２または３（但し、Ｒ６がメチル、メトキシ、
メチルチオ、クロロまたはフルオロの場合のみ、Ｐは１
より大）、 Ｒ７は水素、低級アルキル、炭素数３〜７の飽和シクロ
アルキル環またはフェニル、およびＲ８は水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはフェニルである〕 上記式〔■〕において、および本明細書を通じて用いる
各種語句の定義は以下の通りである。
「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分
枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル基は炭素数４
以下のもので、メチルおよびエチルが最も好ましい。同
様に、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」
とは、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合した
ものを指称する。
枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキル基は炭素数４
以下のもので、メチルおよびエチルが最も好ましい。同
様に、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」
とは、上記低級アルキル基が酸素または硫黄に結合した
ものを指称する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和環を指称
し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好まし
い。
し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好まし
い。
は、アルキレン橋が有効炭素原子に結合していることを
示す。
示す。
ナタラジャンらの南アフリカ特許第８３１５３８３号（
１９８４年４月２５日特許）に、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性およびエンゲファりれている。
１９８４年４月２５日特許）に、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性およびエンゲファりれている。
本発明は、上記式（Ｉｌの種々の新規アシルアミノアル
カノイル化合物、該化合物を含有する組成物、および該
組成物の使用方法に関連する。
カノイル化合物、該化合物を含有する組成物、および該
組成物の使用方法に関連する。
本発明化合物〔ＩＤは、式：
（Ｒｓはエステル保護基）
のアルコール菱たはメルカプタンをホスゲンの存在下、
式： のアミノケトン（特にその塩酸塩）と反応させることに
より製造することができる。反応体の一方を先ずホスゲ
ンで処理して活性体に変換し、゛次いでＮ−メチルモル
ホリンの存在下で反応を行う。
式： のアミノケトン（特にその塩酸塩）と反応させることに
より製造することができる。反応体の一方を先ずホスゲ
ンで処理して活性体に変換し、゛次いでＮ−メチルモル
ホリンの存在下で反応を行う。
Ｙが酸素である中間体〔■〕は、式：
％式％［］
のα−アミノ酸を硫酸と反応させた後、亜硝酸ナトリウ
ムを滴下して、式： ％式％［ のアルコールを得ることにより製造することかできる。
ムを滴下して、式： ％式％［ のアルコールを得ることにより製造することかできる。
次にアルコール〔ｖ〕を通常の方法で処理して、カルボ
ン酸を所望のエステルに変換する。たとえば、Ｒ５がエ
チルの場合、アルコール〔Ｖ］ｆＰ−トルエンスルホン
酸およびエタノールで処理する。
ン酸を所望のエステルに変換する。たとえば、Ｒ５がエ
チルの場合、アルコール〔Ｖ］ｆＰ−トルエンスルホン
酸およびエタノールで処理する。
Ｙが硫黄である中間体〔■〕は、α−アミノ酸（ＩＤを
硫酸、亜硝酸ナトリウムおよび臭化ナトリウムと反応さ
せて、式： ％式％［］ の臭化物を得ることにより製造することができる。
硫酸、亜硝酸ナトリウムおよび臭化ナトリウムと反応さ
せて、式： ％式％［］ の臭化物を得ることにより製造することができる。
次に臭化物［ＶＩ］を通常の方法で処理して、カルボン
酸を所望のエステルに変換する。たとえば、Ｒ５がエチ
ルの場合、臭化物［ＶＩ］をジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下エタノールで処理する。
酸を所望のエステルに変換する。たとえば、Ｒ５がエチ
ルの場合、臭化物［ＶＩ］をジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下エタノールで処理する。
次に、このエステルをチオ酢酸で処理した後、アンモニ
アで処理して所望の中間体〔口〕を得る。
アで処理して所望の中間体〔口〕を得る。
式〔■〕のアシル化したアルキルアミンは、式：（ｐｒ
ｏｔ はベンジルオキシカルボニルなどの保護基） のカルボキシアルキルアミンをその酸クロリドに変換し
、次いで式： ％式％ のオキサシロンと反応させて、式： Ｈ Ｃ＝Ｏ の化合物を得ることにより製造することができる。保護
基をたとえば水素添加で脱離して、反応体［１１１）を
得る。
ｏｔ はベンジルオキシカルボニルなどの保護基） のカルボキシアルキルアミンをその酸クロリドに変換し
、次いで式： ％式％ のオキサシロンと反応させて、式： Ｈ Ｃ＝Ｏ の化合物を得ることにより製造することができる。保護
基をたとえば水素添加で脱離して、反応体［１１１）を
得る。
またＲ１が水素以外である反応体（ＩＩＩ）は、式：％
式％（ （ハロはＣ１またはＢｒ） のケトンを式： ％式％［［］ の置換アミンと反応させることによっても、製造するこ
とができる。
式％（ （ハロはＣ１またはＢｒ） のケトンを式： ％式％［［］ の置換アミンと反応させることによっても、製造するこ
とができる。
ケトン中間体〔Ｘ〕は、式：
（ｐｒｏｔ はペンジルオキシカルボニルナトノ保護
基） のケトンを臭化水素および酢酸で処理した後、重炭酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下、式：％式％ の酸ハライドと反応させることにより製造することがで
きる。
基） のケトンを臭化水素および酢酸で処理した後、重炭酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下、式：％式％ の酸ハライドと反応させることにより製造することがで
きる。
上述の反応において、Ｒ６がヒドロキシ、またまたは
シ、アミノ、イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニ
ジニルの官能基を反応中に保護すべきである。適当な保
護基としては、ベンジルオキシカルボニル、【−ブトキ
シカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
が、またグアニジニルの場合はニトロが包含される。保
護基を水素添加、酸処理あるいは他の公知方法で脱離し
、反応を完了する。
ジニルの官能基を反応中に保護すべきである。適当な保
護基としては、ベンジルオキシカルボニル、【−ブトキ
シカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
が、またグアニジニルの場合はニトロが包含される。保
護基を水素添加、酸処理あるいは他の公知方法で脱離し
、反応を完了する。
Ｒ５カ低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルで
ある式ＣＩＩのエステル生成物をたとえばメタノール中
水酸化す） ＩＪウムで化学的に処理して、Ｒ５が水素
である生成物〔Ｉ〕を得ることかでキル。またベンジル
やベンズヒドリルのエステルの場合は、たとえばパラジ
ウム触媒の存在下水素で処理して、水素添加することも
できる。
ある式ＣＩＩのエステル生成物をたとえばメタノール中
水酸化す） ＩＪウムで化学的に処理して、Ｒ５が水素
である生成物〔Ｉ〕を得ることかでキル。またベンジル
やベンズヒドリルのエステルの場合は、たとえばパラジ
ウム触媒の存在下水素で処理して、水素添加することも
できる。
Ｒ５力ゞ Ｏ
−ＣＨ−０−Ｃ−ＲＢ
であるエステル生成物〔Ｉ〕
は、上記反応において該エステル基の既存するアルコー
ルまたはメルカプタン［ｎ）を使用することにより得る
ことができる。また、かかるエステル生成物は、Ｒ５が
水素である生成物ｍをモル過Ｒり （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離可能基
） ノ化合物で処理することによっても、得ることができる
。
ルまたはメルカプタン［ｎ）を使用することにより得る
ことができる。また、かかるエステル生成物は、Ｒ５が
水素である生成物ｍをモル過Ｒり （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱離可能基
） ノ化合物で処理することによっても、得ることができる
。
好ましい本発明化合物〔Ｉ〕は、Ｒ工が炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、ル、メトキシ、メチ
ルチオ、ヒドロキシ、Ｃ１゜Ｂｒ またはＦ）、 （ｎは０、ｌまたは２、およびＲ６はメチル、メトキシ
、メチルチオ、ヒドロキシ、ＣＡＢ、 Ｂｒ ま（ｎは
０．１または２、およびＲ６はメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ヒドロキシ、ＣＩ！、Ｂｒ またはＦ）、 Ｒ４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２） ４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ。
直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、ル、メトキシ、メチ
ルチオ、ヒドロキシ、Ｃ１゜Ｂｒ またはＦ）、 （ｎは０、ｌまたは２、およびＲ６はメチル、メトキシ
、メチルチオ、ヒドロキシ、ＣＡＢ、 Ｂｒ ま（ｎは
０．１または２、およびＲ６はメチル、メトキシ、メチ
ルチオ、ヒドロキシ、ＣＩ！、Ｂｒ またはＦ）、 Ｒ４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２） ４−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＯＨ。
１または２、およびＲ６はメチル、メトキシ、メチルチ
オ、ヒドロキシ、０１％Ｂｒ またはＦ）、または−（
ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２、 Ｒ５が水素−アルカリ金属、炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖低級アルキルまたは 鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはシクロヘキシル、
およびＲ８は炭素数１〜４の直鎖もしくはつを分枝鎖低
級アルキルまたはフェニル） の化合物である。
オ、ヒドロキシ、０１％Ｂｒ またはＦ）、または−（
ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２、 Ｒ５が水素−アルカリ金属、炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖低級アルキルまたは 鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはシクロヘキシル、
およびＲ８は炭素数１〜４の直鎖もしくはつを分枝鎖低
級アルキルまたはフェニル） の化合物である。
最も好ましい本発明化合物ＣＩ〕は、Ｙが酸素、Ｒがメ
チル、Ｒ２がフェニル、Ｒ３がベンシル、Ｒがベンジル
、Ｒ５が水素またはアル−カリ金属イオンの化合物であ
る。
チル、Ｒ２がフェニル、Ｒ３がベンシル、Ｒがベンジル
、Ｒ５が水素またはアル−カリ金属イオンの化合物であ
る。
Ｒ５が水素である本発明化合物ＣＤは、種々の無機塩基
または有機塩基と共に塩を形成する。非毒性の医薬的に
許容しうる塩が好まい・力（、他の塩も生成物の単離ま
たは精製に有用である。力）力）る医薬的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩またはリチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カル
シウム塩またはマグネシウム塩など）、およびアルギニ
ン、１ノシンなどのアミノ酸から誘導される塩が包含さ
れる。これらの塩は、該塩が析出する媒体または水性媒
体中、酸形状の化合物を所望イオンを供与する当量の塩
基と反応させ、次いで凍結乾燥することにより得られる
。
または有機塩基と共に塩を形成する。非毒性の医薬的に
許容しうる塩が好まい・力（、他の塩も生成物の単離ま
たは精製に有用である。力）力）る医薬的に許容しうる
塩としては、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩またはリチウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カル
シウム塩またはマグネシウム塩など）、およびアルギニ
ン、１ノシンなどのアミノ酸から誘導される塩が包含さ
れる。これらの塩は、該塩が析出する媒体または水性媒
体中、酸形状の化合物を所望イオンを供与する当量の塩
基と反応させ、次いで凍結乾燥することにより得られる
。
上記の如く、本発明化合物〔Ｉ〕はＲ３とＲ４が水素以
外である場合、星印（＊１で示される２つの不斉中心を
有する。従って、本発明化合物［Ｉ］はジアステレオマ
一体またはその混合物で存在しうる。
外である場合、星印（＊１で示される２つの不斉中心を
有する。従って、本発明化合物［Ｉ］はジアステレオマ
一体またはその混合物で存在しうる。
上記製造法において、出発物質としてラセミ化合物、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることがで
きる。ジアステレオマー生成物を製造すると、これらを
通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離する
ことができる。
ナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることがで
きる。ジアステレオマー生成物を製造すると、これらを
通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離する
ことができる。
本発明化合物〔■〕およびこれらの医薬的に許容しうる
塩は、血圧降下剤である。これらはデカペプチド・アン
ギオテンシン■のアンギオテンシン■への変換を抑制す
るため、アンギオテンシン関連高血圧症を減少または緩
和するのに有用である。血中のプンイドグロプリンであ
るアンギオテンシノーゲンに対する酵素レニンの作用は
、アンギオテンシンＩｔ産生ずる。アンギオテンシン■
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＧＥ）によってアン
ギオテンシン■に変換される。アンギオテンシン■は、
各種哺乳動物（たとえばヒト）の幾つかの症状の高血圧
症の原因物質としてかかわる活ｌ性増圧物質である。本
発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、増
圧物質の了ンギオテンシン■の形成を減少または排除す
ることにより、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→
アンギオテンシン■→アンギオテンシン■の連鎖を干渉
する。従って、本発明化“合物の１種または混合物を含
む組成物を投与することにより、アンギオテンシン依存
高血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）の高血圧症
は軽減される。血圧を降下するには、約０．１〜１００
ダ（好ましくは約１〜５０〜）／体重（ｋｇ ’） ／
日に基づくことを条件として、１日１回用量または好ま
しくは２〜４回の分割用量が適当である。かかる有効物
質は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内また
は腹腔同経路などの非経口投与も採用することができる
。
塩は、血圧降下剤である。これらはデカペプチド・アン
ギオテンシン■のアンギオテンシン■への変換を抑制す
るため、アンギオテンシン関連高血圧症を減少または緩
和するのに有用である。血中のプンイドグロプリンであ
るアンギオテンシノーゲンに対する酵素レニンの作用は
、アンギオテンシンＩｔ産生ずる。アンギオテンシン■
は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＧＥ）によってアン
ギオテンシン■に変換される。アンギオテンシン■は、
各種哺乳動物（たとえばヒト）の幾つかの症状の高血圧
症の原因物質としてかかわる活ｌ性増圧物質である。本
発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、増
圧物質の了ンギオテンシン■の形成を減少または排除す
ることにより、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→
アンギオテンシン■→アンギオテンシン■の連鎖を干渉
する。従って、本発明化“合物の１種または混合物を含
む組成物を投与することにより、アンギオテンシン依存
高血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）の高血圧症
は軽減される。血圧を降下するには、約０．１〜１００
ダ（好ましくは約１〜５０〜）／体重（ｋｇ ’） ／
日に基づくことを条件として、１日１回用量または好ま
しくは２〜４回の分割用量が適当である。かかる有効物
質は経口投与が好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内また
は腹腔同経路などの非経口投与も採用することができる
。
また本発明化合物は、高血圧症の治療用利尿剤と組合せ
て調剤することもできる。本発明化合物と利尿剤からな
る組成物は、これを必要とする哺乳動物に対し、本発明
化合物的３０〜６００〜（好ましくは約３０〜３３０■
）および利尿剤的１５〜３００１１９（好ましくは約１
５〜２００＃）の総１日用量からなる有効看で投与する
ことができる。
て調剤することもできる。本発明化合物と利尿剤からな
る組成物は、これを必要とする哺乳動物に対し、本発明
化合物的３０〜６００〜（好ましくは約３０〜３３０■
）および利尿剤的１５〜３００１１９（好ましくは約１
５〜２００＃）の総１日用量からなる有効看で投与する
ことができる。
本発明化合物と組合せて使用される利尿剤の具体例は、
チアジド利尿剤（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ペンドロフルメチアジド、メチクロチアシト、トリクロ
ロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）並
びにエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびこれら化合
物の塩である。
チアジド利尿剤（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロ
ロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、
ペンドロフルメチアジド、メチクロチアシト、トリクロ
ロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）並
びにエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびこれら化合
物の塩である。
本発明化合物〔Ｄは、血圧降下に使用するため、経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、あるい
は非経口投与の場合殺園溶液または：栖濁液などの組成
物で調剤することができる。約１０〜５００〜の化合物
〔Ｉ〕を、医薬的実務慣行で要求される単位剤型で、生
理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、芳香剤等と調合する。これらの組成物
または製剤における有効物質の僅は、上記範囲の好適な
用１が得られるように設定する。
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、あるい
は非経口投与の場合殺園溶液または：栖濁液などの組成
物で調剤することができる。約１０〜５００〜の化合物
〔Ｉ〕を、医薬的実務慣行で要求される単位剤型で、生
理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、芳香剤等と調合する。これらの組成物
または製剤における有効物質の僅は、上記範囲の好適な
用１が得られるように設定する。
また、Ｒ工が炭素数３または４の分枝鎖低級アアリナー
ゼ抑制活性をも有し、鎮痛剤として有用である。従って
、かかる化合物〔■〕またはその医薬的に許容しつる塩
の１種または混合物を含む組成物を投与することにより
、哺乳動物宿主の苦痛は緩和される。約０．１〜１００
４（好ましくは約１〜５０＃）／体重（ｋｇ ） ／日
に基づくことを条件として、１日１回用量または好まし
くは２〜４回の分割用量によって、所望の鎮痛活性が達
成される。組成物を経口投与するのが好ましいが、皮下
経路などの非経口投与も採用することができる。
ゼ抑制活性をも有し、鎮痛剤として有用である。従って
、かかる化合物〔■〕またはその医薬的に許容しつる塩
の１種または混合物を含む組成物を投与することにより
、哺乳動物宿主の苦痛は緩和される。約０．１〜１００
４（好ましくは約１〜５０＃）／体重（ｋｇ ） ／日
に基づくことを条件として、１日１回用量または好まし
くは２〜４回の分割用量によって、所望の鎮痛活性が達
成される。組成物を経口投与するのが好ましいが、皮下
経路などの非経口投与も採用することができる。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
温度の単位は℃である。
実施例１
（Ｓ）−２−〔〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸の製造ニー ａ） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸 水（３５０ｍｌ）中のし一フェニルアラニン（１００Ｆ
、０．６０モル）の攪拌懸濁液に、ＩＮ−塩酸（６００
ｍｉ？）を那える。０に冷却後１０％硫酸（９００ｒｘ
ｌ ）を加え、次いで水Ｃ４８Ｃ４８Ｏ中の亜硝酸すト
リウム（９０ｆ、１．３０モル）の溶液を２時間にわた
って滴下する。室温で一夜攪拌後、得られる溶液をエー
テル（：ＭＸ２）で抽出する。抽出物をコンバインし、
乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。溶媒を減圧除去し、残渣をベ
ンゼンで処理して、７２．５ｆ（７）ｆｓｌ−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸（固体）を得る。ベ
ンゼンより再結晶して、無色のｆｓｌ−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピ＝−２６，９（Ｃ＝１．１１、ア
セトン）。ＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／アセトン＝
１：１）。
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸の製造ニー ａ） （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸 水（３５０ｍｌ）中のし一フェニルアラニン（１００Ｆ
、０．６０モル）の攪拌懸濁液に、ＩＮ−塩酸（６００
ｍｉ？）を那える。０に冷却後１０％硫酸（９００ｒｘ
ｌ ）を加え、次いで水Ｃ４８Ｃ４８Ｏ中の亜硝酸すト
リウム（９０ｆ、１．３０モル）の溶液を２時間にわた
って滴下する。室温で一夜攪拌後、得られる溶液をエー
テル（：ＭＸ２）で抽出する。抽出物をコンバインし、
乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）する。溶媒を減圧除去し、残渣をベ
ンゼンで処理して、７２．５ｆ（７）ｆｓｌ−２−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸（固体）を得る。ベ
ンゼンより再結晶して、無色のｆｓｌ−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピ＝−２６，９（Ｃ＝１．１１、ア
セトン）。ＴＬＣ（シリカゲル、ベンゼン／アセトン＝
１：１）。
Ｒｆ ＝０．４７゜
ｂ）［５ｌ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸エチルエステル えた１１！フラスコに、ｌ５Ｉ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸（６３，！Ｍ、０．３８モル）、
Ｐ−トルエンスルホン酸（０，６１ｇ）および無水ス 抽出器に３Ａモレキユラーシーブを入れる。６時間加熱
還流後、ソツクーレー抽出器に再度新しいシΔ −ブを入れ、加熱を１４時間続ける。混合物を冷却し、
大部分の溶媒を減圧除去する。残渣をエーテル（８００
肩ｌ）に溶解し、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧除去して７１
．２６ｆの１ｓｌ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸エチルエステルを淡黄色固体で得る。
酸エチルエステル えた１１！フラスコに、ｌ５Ｉ−２−ヒドロキシ−３−
フェニルプロピオン酸（６３，！Ｍ、０．３８モル）、
Ｐ−トルエンスルホン酸（０，６１ｇ）および無水ス 抽出器に３Ａモレキユラーシーブを入れる。６時間加熱
還流後、ソツクーレー抽出器に再度新しいシΔ −ブを入れ、加熱を１４時間続ける。混合物を冷却し、
大部分の溶媒を減圧除去する。残渣をエーテル（８００
肩ｌ）に溶解し、ＩＮ−重炭酸ナトリウムおよび塩水で
洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）後、溶媒を減圧除去して７１
．２６ｆの１ｓｌ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピオン酸エチルエステルを淡黄色固体で得る。
Ｃ）ｆｓｌ−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−
２−ブタノン・臭酸塩 ｆｓｌ−（３−クロロ−２−オキンー１−（フェニルメ
チル）フロビル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
゛（５１，４ｇ）を、酢酸（２５２屑ｌ）および臭化水
素／酢酸（３，４５Ｎ、３４８ｍ１）の混合物に溶解し
、室温で１．５時間保持する。次に反応混合物を減圧濃
縮し、エーテルで沈殿させて３６．６ｇの［５ｌ−３−
アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭
酸塩を得る。ｍ、ｐ、（１７５）１７７〜１７９゜ ｄ）ｆｓｌ−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドｆＳｌ−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭酸
塩Ｃ３６，６９，１３０，３ミリモル） ｆ ５２０
ｔｘｌの乾燥テトラヒドロフランおよヒ１８．２ｔｘｌ
のトリエチルアミン（１３０，３ミＩＪ ％ル）に、１
０分間攪拌しながら懸濁する。混合物を水浴に設電し、
１５．２ｓｌの塩化ベンゾイル、次いで１０．９５ｇの
重炭酸す） ＩＪウムを加える。５分後水浴を取外し、
反応混合物を室温で１．５時間保持する。次いで反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を１ｅの水性メタノール（水１
０％）に溶かす。
２−ブタノン・臭酸塩 ｆｓｌ−（３−クロロ−２−オキンー１−（フェニルメ
チル）フロビル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル
゛（５１，４ｇ）を、酢酸（２５２屑ｌ）および臭化水
素／酢酸（３，４５Ｎ、３４８ｍ１）の混合物に溶解し
、室温で１．５時間保持する。次に反応混合物を減圧濃
縮し、エーテルで沈殿させて３６．６ｇの［５ｌ−３−
アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭
酸塩を得る。ｍ、ｐ、（１７５）１７７〜１７９゜ ｄ）ｆｓｌ−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドｆＳｌ−３−ア
ミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭酸
塩Ｃ３６，６９，１３０，３ミリモル） ｆ ５２０
ｔｘｌの乾燥テトラヒドロフランおよヒ１８．２ｔｘｌ
のトリエチルアミン（１３０，３ミＩＪ ％ル）に、１
０分間攪拌しながら懸濁する。混合物を水浴に設電し、
１５．２ｓｌの塩化ベンゾイル、次いで１０．９５ｇの
重炭酸す） ＩＪウムを加える。５分後水浴を取外し、
反応混合物を室温で１．５時間保持する。次いで反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を１ｅの水性メタノール（水１
０％）に溶かす。
沈殿物を集め、濾過し、メタノールで洗って２５．３２
のｆｓｌ−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを得る。
のｆｓｌ−Ｎ−（３−クロロ−２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを得る。
＝−１２９（Ｃ＝１．７、ジメチルホルムアミド）。
ｅ） ［５ｌ−Ｎ−（３−［メチル（フェニルメチル）
アミノコ−２−オキンー１−（フェニルメチル）プロピ
ル］ベンズアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（２５＊ｌ）中の（Ｓ）−Ｎ
−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
プロピル〕ベンズアミド（４，Ｏｇ、１３．２ミリモル
）、沃化ナトリウム（２，０’、２当りおよび重炭酸ナ
トリウム（１，１２Ｆ、１当量）の攪拌懸濁液にアルゴ
ン下、ベンジルメチルアミン（１，２８＊ｌ、０．７５
当量）を加える。得られる混合物を室温で１．５時間攪
拌し、次いでエーテルで希釈する。水洗（２回）後、有
機相を０．５Ｎ−塩酸（１００肩ｌ×３）で抽出する。
アミノコ−２−オキンー１−（フェニルメチル）プロピ
ル］ベンズアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（２５＊ｌ）中の（Ｓ）−Ｎ
−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
プロピル〕ベンズアミド（４，Ｏｇ、１３．２ミリモル
）、沃化ナトリウム（２，０’、２当りおよび重炭酸ナ
トリウム（１，１２Ｆ、１当量）の攪拌懸濁液にアルゴ
ン下、ベンジルメチルアミン（１，２８＊ｌ、０．７５
当量）を加える。得られる混合物を室温で１．５時間攪
拌し、次いでエーテルで希釈する。水洗（２回）後、有
機相を０．５Ｎ−塩酸（１００肩ｌ×３）で抽出する。
塩酸画分をコンバインし、エーテルで逆抽出し、有機画
分を廃棄する。塩酸画分を重炭酸ナトリウム（２０ｇ）
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル画分
を水および塩水で洗う。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶
媒を減圧除去して２．４６ｇのｆｓｌ−Ｎ−［３−〔メ
チル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−（
フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを淡黄色固体
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）ｓＲ（＝０
．５０゜ ｆ） ［３ｌ−Ｎ−１：３−（メチルアミノ）−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ペンズアミド
・塩酸塩 ９５％エタノール（９０ａ＋／）ＩのＮ−［３−［メチ
ル（フェニルメチル）アミノコ−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）フロビル〕ベンズアミド（２，４１，６
，３２ミリモル）、１０肩ｌのＩＮ−塩酸（１，５当置
）および水酸化パラジウム／炭素触媒（４１０＃）の混
合物を水素（バルーン）下で攪拌する。２時間攪拌後混
合物を沖過（ミリポア）し、沖波を減圧濃縮する。残渣
を無水エタノールで１回追い出しく ｃｈａｓｅ ）
、得られる物質をエーテルで洗い、減圧乾燥して１．９
！ＩＭのｆｓｌ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミド
・塩酸タノール）。
分を廃棄する。塩酸画分を重炭酸ナトリウム（２０ｇ）
で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル画分
を水および塩水で洗う。無水ＭｇＳＯ４上で乾燥後、溶
媒を減圧除去して２．４６ｇのｆｓｌ−Ｎ−［３−〔メ
チル（フェニルメチル）アミノ］−２−オキソ−１−（
フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドを淡黄色固体
で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）ｓＲ（＝０
．５０゜ ｆ） ［３ｌ−Ｎ−１：３−（メチルアミノ）−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ペンズアミド
・塩酸塩 ９５％エタノール（９０ａ＋／）ＩのＮ−［３−［メチ
ル（フェニルメチル）アミノコ−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）フロビル〕ベンズアミド（２，４１，６
，３２ミリモル）、１０肩ｌのＩＮ−塩酸（１，５当置
）および水酸化パラジウム／炭素触媒（４１０＃）の混
合物を水素（バルーン）下で攪拌する。２時間攪拌後混
合物を沖過（ミリポア）し、沖波を減圧濃縮する。残渣
を無水エタノールで１回追い出しく ｃｈａｓｅ ）
、得られる物質をエーテルで洗い、減圧乾燥して１．９
！ＩＭのｆｓｌ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミド
・塩酸タノール）。
ｇ”） （Ｓｌ−２−ＣＩ［３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル］メチルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸エチル
エステル 塩化メチレン（３０ｘｋ蒸留）およびＮ−メチルモルホ
リ：／（ＬｏＮｌ、９ミリモル）中（７）［５ｌ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
Ｃ１，７５１，９ミリモル）の溶液に攪拌下−２０°
で、ベンゼン（１０，０肩ｌ、９５ミリモル）中のホス
ゲンの１２．５％溶液を卯える。窒素下−２０°で３０
分間および室温で４５分間攪拌後、反応混合物を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｇ／）で１回追い出す
。残渣を塩化メチレン（３０ｇ／）に懸濁し、塩化メチ
レン（３０肩ｌ）中のｆｓｌ−Ｎ−［３−（メチルアミ
ノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕
ベンズアミド・塩酸塩（２，Ｏｆ、６ミリモル）および
Ｎ−メチルモルホリン 液で処理する。室温で一夜攪拌後、反応混合物を減圧濃
縮する。残渣を再び酢酸エチル（１００ｘ／）に溶解し
、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、重硫酸
カリウム（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ル、淡褐
色油状物に濃縮し、これを高減圧下で乾燥させて固化せ
しめる。粗生成物（３．７〕）を温酢酸エチル／ヘキサ
ンより再結晶して、２、１９のｆｓｌ−２−［：［［３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェ
ニルプロピオン酸エチルエステルを白色固体で得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、１５饅酢酸エチル／塩化メチレン）
、Ｒ（＝０．３７。
−２−オキソ−４−フェニルブチル］メチルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸エチル
エステル 塩化メチレン（３０ｘｋ蒸留）およびＮ−メチルモルホ
リ：／（ＬｏＮｌ、９ミリモル）中（７）［５ｌ−２−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
Ｃ１，７５１，９ミリモル）の溶液に攪拌下−２０°
で、ベンゼン（１０，０肩ｌ、９５ミリモル）中のホス
ゲンの１２．５％溶液を卯える。窒素下−２０°で３０
分間および室温で４５分間攪拌後、反応混合物を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレン（１０ｇ／）で１回追い出す
。残渣を塩化メチレン（３０ｇ／）に懸濁し、塩化メチ
レン（３０肩ｌ）中のｆｓｌ−Ｎ−［３−（メチルアミ
ノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕
ベンズアミド・塩酸塩（２，Ｏｆ、６ミリモル）および
Ｎ−メチルモルホリン 液で処理する。室温で一夜攪拌後、反応混合物を減圧濃
縮する。残渣を再び酢酸エチル（１００ｘ／）に溶解し
、水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、重硫酸
カリウム（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ル、淡褐
色油状物に濃縮し、これを高減圧下で乾燥させて固化せ
しめる。粗生成物（３．７〕）を温酢酸エチル／ヘキサ
ンより再結晶して、２、１９のｆｓｌ−２−［：［［３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェ
ニルプロピオン酸エチルエステルを白色固体で得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、１５饅酢酸エチル／塩化メチレン）
、Ｒ（＝０．３７。
ｈ） （ｓｉ−ｚ−［［（（ａ−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸 メタノール／水（２０ａｔｌ／２ｍｌ）中の上記［ｇｌ
のエチルエステル生Ｊｆｆｌ物（ １．０ ３ ９、２
ミリモル）の懸濁液にテトラヒドロフラン（５ｍ？）を
、透明な溶液が得られるまで加える。この溶液を０°に
冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウムを加える（ ２． １
ｍ１％２．１ミＩＪモル）。−庚攪拌（０°から室温
）後、反応混合物を濃縮して１／３容置とし、飽和重炭
酸ナトリウム（３０肩ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３回
）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥
＜ Ｎａ２ｓｏ４） Ｌ、黄色泡状物（１．０９ｇ）に
減圧濃縮する。フラッシュクロマトクラフィー（ ｗｈ
ａｔｍａｎ Ｌ Ｐ Ｓ − １シリカゲル、２〇−
酢酸エチル／塩化メチレンとクロロホルム／メタノール
／酢酸＝１：１：１）で精製して、０．６１Ｆの（５３
−２−［〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ〕−２−オキソ
−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オ
キシ〕−３−フェニルプロピオン酸を得る。ｍ．Ｐ．５
２ 〜６０°。ＴＬｃ（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／酢酸；１８：１：１）、Ｒ（＝０．４２。
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸 メタノール／水（２０ａｔｌ／２ｍｌ）中の上記［ｇｌ
のエチルエステル生Ｊｆｆｌ物（ １．０ ３ ９、２
ミリモル）の懸濁液にテトラヒドロフラン（５ｍ？）を
、透明な溶液が得られるまで加える。この溶液を０°に
冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウムを加える（ ２． １
ｍ１％２．１ミＩＪモル）。−庚攪拌（０°から室温
）後、反応混合物を濃縮して１／３容置とし、飽和重炭
酸ナトリウム（３０肩ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３回
）で抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を乾燥
＜ Ｎａ２ｓｏ４） Ｌ、黄色泡状物（１．０９ｇ）に
減圧濃縮する。フラッシュクロマトクラフィー（ ｗｈ
ａｔｍａｎ Ｌ Ｐ Ｓ − １シリカゲル、２〇−
酢酸エチル／塩化メチレンとクロロホルム／メタノール
／酢酸＝１：１：１）で精製して、０．６１Ｆの（５３
−２−［〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ〕−２−オキソ
−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オ
キシ〕−３−フェニルプロピオン酸を得る。ｍ．Ｐ．５
２ 〜６０°。ＴＬｃ（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール／酢酸；１８：１：１）、Ｒ（＝０．４２。
元素分析（ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２０６ ・Ｏ、５Ｈ２ｏと
して）計算値：Ｃ６７、５９、Ｈ ５．８ ８、 Ｎ
５．６ ３実測値：Ｃ６７、５０、Ｈ ５．７ ７、Ｎ
５．４１実施例２〜２０ 下記欄■に示すアルコールまたはメルカプタンおよび欄
■に示すアシル化アルキルアミンヲ用いる以外は、実施
例１と同様にして欄■に示すエステル生成物を得る。エ
ステル基を脱離して、カルボン酸形状（Ｒｓは水素）の
対応生成物を得る。
して）計算値：Ｃ６７、５９、Ｈ ５．８ ８、 Ｎ
５．６ ３実測値：Ｃ６７、５０、Ｈ ５．７ ７、Ｎ
５．４１実施例２〜２０ 下記欄■に示すアルコールまたはメルカプタンおよび欄
■に示すアシル化アルキルアミンヲ用いる以外は、実施
例１と同様にして欄■に示すエステル生成物を得る。エ
ステル基を脱離して、カルボン酸形状（Ｒｓは水素）の
対応生成物を得る。
欄 ■
ＨＹ−ＣＨ−Ｃ−ＯＲ５
欄Ｉ
Ｈ
Ｃ＝０
欄■
Ｈ
薯
Ｃ＝Ｏ
＞Ｉ ｏ Ｏｏ ｏ ０＞ｌ ＯＣ／
） Ｏω ０ 実施例８〜１２のＲ４保護基を合成の最終工程で脱離す
る。なお、実施例１８〜２０のＲ５エステル基は脱離せ
ず。
） Ｏω ０ 実施例８〜１２のＲ４保護基を合成の最終工程で脱離す
る。なお、実施例１８〜２０のＲ５エステル基は脱離せ
ず。
実施例２１
＋ｓ＋−２−［”ｒｌｌ（３＝（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カル
ボニル〕オキシ］−３−フェニルプロピオン酸ナトリウ
ム塩の製造ニー ｔｓ＋−ｚ−（［’（３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル］メチルアミノ〕カルボニ
ル〕オキシ−３−フェニルプロピオン酸（１ミリモル）
を水（５０肩ｌ）に溶解する。水性重炭酸ナトリウム（
０、ＩＮ、２０屑ｌ）を加え、水溶液を凍結乾燥する。
２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カル
ボニル〕オキシ］−３−フェニルプロピオン酸ナトリウ
ム塩の製造ニー ｔｓ＋−ｚ−（［’（３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル］メチルアミノ〕カルボニ
ル〕オキシ−３−フェニルプロピオン酸（１ミリモル）
を水（５０肩ｌ）に溶解する。水性重炭酸ナトリウム（
０、ＩＮ、２０屑ｌ）を加え、水溶液を凍結乾燥する。
次いでこれを水（１０ａ＋／）に溶解し、５ｅｐｈａｄ
ｅｘ クロマトグラフィーゲルＧ−１０のカラムに付
与し、水で溶離する。所望生成物を含む両分をプールし
、凍結乾燥して（Ｓｌ−２−［［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］メチルアミノ
］カルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナ
トリウム塩を得る。
ｅｘ クロマトグラフィーゲルＧ−１０のカラムに付
与し、水で溶離する。所望生成物を含む両分をプールし
、凍結乾燥して（Ｓｌ−２−［［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］メチルアミノ
］カルボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナ
トリウム塩を得る。
実施例２２
成分
＋ｓ＋−２−（（［３−ｃベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル
〕オキシ〕−３−フエエ２．プ。ピオン酸ナトリウム塩
・−−−−・−１００ｍｇコーンスターチ
・・・・・・・・・ ５０１１ｇゼラチン
・・・・・・・・・ ７，５ｑアビセル（微
結晶セルロース） ・・・・−・−・・ ２５１１４
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・ ２
．５１１ｇ８５ｑ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量より製造する。先ず、（Ｓｌ−２−（［（３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェニ
ルプロピオン酸ナトリウム塩およびコーンスターチを、
ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕し
て微粉末トスル。アビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを粗砕しながら混和する。次いで混合物をタブレ
ットプレス機で打錠して、ｌｏｏ＃の活性成分をそれぞ
れ含有する１ｏｏｏ個の錠剤を形成する。
キソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル
〕オキシ〕−３−フエエ２．プ。ピオン酸ナトリウム塩
・−−−−・−１００ｍｇコーンスターチ
・・・・・・・・・ ５０１１ｇゼラチン
・・・・・・・・・ ７，５ｑアビセル（微
結晶セルロース） ・・・・−・−・・ ２５１１４
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・ ２
．５１１ｇ８５ｑ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量より製造する。先ず、（Ｓｌ−２−（［（３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェニ
ルプロピオン酸ナトリウム塩およびコーンスターチを、
ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕し
て微粉末トスル。アビセル、次いでステアリン酸マグネ
シウムを粗砕しながら混和する。次いで混合物をタブレ
ットプレス機で打錠して、ｌｏｏ＃の活性成分をそれぞ
れ含有する１ｏｏｏ個の錠剤を形成する。
また実施例１〜２０の目的化合物１００１ｑを含有する
錠剤を、同様にして製造することができる。
錠剤を、同様にして製造することができる。
更に同様な操作で、５０１１／の活性成分を含有する錠
剤を形成することができる。
剤を形成することができる。
実施例２３
５０１１ｔｇのｔｓ＋−２−［［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ
〕カルボニル〕オ牛シ〕−３−フェニルプロピオ７酸ナ
トリウム塩をそれぞれ含有するツーピース言１ゼラチン
カプセル剤に、下記成分混合物を充填する。
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ
〕カルボニル〕オ牛シ〕−３−フェニルプロピオ７酸ナ
トリウム塩をそれぞれ含有するツーピース言１ゼラチン
カプセル剤に、下記成分混合物を充填する。
成分
＋ｓ＋−ｚ−ｒ ＣＣ［３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボ
ニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム
塩 ・・・・・印・５ｏ１１！ｇステア
リン酸マグネシウム ・・・・・・・・・ ７〜ラ
クト−８・・・川・・・１９３ダ ２５０〜 また実施例１〜２０の目的化合物５０〜を含有するカプ
セル剤を、同様にして製造することができる。
−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボ
ニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム
塩 ・・・・・印・５ｏ１１！ｇステア
リン酸マグネシウム ・・・・・・・・・ ７〜ラ
クト−８・・・川・・・１９３ダ ２５０〜 また実施例１〜２０の目的化合物５０〜を含有するカプ
セル剤を、同様にして製造することができる。
実施例２４
注射液を以下の操作で製造する。
成分
［５１−２−Ｍ［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕
オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩
・・・・・・・・・５００ダメチルパラベ
ン ・・・・・・・・・ ５１／プロ
ピルパラベン ・・・・・・・・・ １
ｇ塩化ナトリウム ・・・・・・・・・
２５ｇ注射用水 ・・・・・・・
・・ ５１上記活性物質、保存剤および塩化す） Ｉ
Ｊウムを３７？の注射用水に溶解し、次いで容量を５４
とする。かかる溶液を殺菌バイアルに無菌的に充填し、
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、活性物質１００
〜／ ｍｌ濃度の注射液５ ｔｔｔｌを含有する。
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕
オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩
・・・・・・・・・５００ダメチルパラベ
ン ・・・・・・・・・ ５１／プロ
ピルパラベン ・・・・・・・・・ １
ｇ塩化ナトリウム ・・・・・・・・・
２５ｇ注射用水 ・・・・・・・
・・ ５１上記活性物質、保存剤および塩化す） Ｉ
Ｊウムを３７？の注射用水に溶解し、次いで容量を５４
とする。かかる溶液を殺菌バイアルに無菌的に充填し、
殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、活性物質１００
〜／ ｍｌ濃度の注射液５ ｔｔｔｌを含有する。
また実施例１〜２０の目的化合物についても、活性物質
１００■／ ｙｘｌを含有する注射液を製造することが
できる。
１００■／ ｙｘｌを含有する注射液を製造することが
できる。
実施例２５
成分
子ｓ＋−２−［［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カル、ボニル
〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩
・・・・・・・・・１００■アビセル
・・・・・・・・・１００〜ヒドロク
ロロチアジド ・・・・・・・・・１２．５＃ラ
クトース 川・・・・・・１１３ｑコ
ーンスターチ ・・・・・・・・・１７．
５〜ステアリン酸 ・・・・・・・・・
７〜３５０Ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量より製造する。先ず、ｆＳｌ−２−ｃｒｒｃａ
−ｃベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェ
ニルプロピオン酸ナトリウム塩、アビセルおよび一部の
ステアリン酸をスラッゾする。スラッゾを粉砕し、これ
を＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド
、ラクトース、コーンスターチおよび残りのステアリン
酸と混合する。混合物をタブレットプレス機にて３５０
■力プセル型錠剤に打錠する。錠剤に半分分割用の割目
を入れる。
ソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カル、ボニル
〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸ナトリウム塩
・・・・・・・・・１００■アビセル
・・・・・・・・・１００〜ヒドロク
ロロチアジド ・・・・・・・・・１２．５＃ラ
クトース 川・・・・・・１１３ｑコ
ーンスターチ ・・・・・・・・・１７．
５〜ステアリン酸 ・・・・・・・・・
７〜３５０Ｍｇ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量より製造する。先ず、ｆＳｌ−２−ｃｒｒｃａ
−ｃベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕オキシ〕−３−フェ
ニルプロピオン酸ナトリウム塩、アビセルおよび一部の
ステアリン酸をスラッゾする。スラッゾを粉砕し、これ
を＃２スクリーンに通し、次いでヒドロクロロチアジド
、ラクトース、コーンスターチおよび残りのステアリン
酸と混合する。混合物をタブレットプレス機にて３５０
■力プセル型錠剤に打錠する。錠剤に半分分割用の割目
を入れる。
また実施例１〜２０の目的化合物１００＃を含有する錠
剤を、同様にして製造することができる。
剤を、同様にして製造することができる。
特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド
・インコーホレイテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−シクロア ルキル（シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、▲
数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表
等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿２は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−シクロアルキル（シクロアルキルは炭素数３〜７の
飽和環）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−シクロアル キル（シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｎ−シクロアル キル（シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環）、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿
２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、医薬的に許容しうる塩の形成イオンまたは▲数式、
化学式、表等があります▼ Ｒ＿６は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシ、 ｎは０、１、２、３または４、 ｒは１、２、３または４、 ｐは１、２または３（但し、Ｒ＿６がメチル、メトキシ
、メチルチオ、クロロまたはフルオロの場合のみ、Ｐは
１より大）、 Ｒ＿７は水素、低級アルキル、炭素数３〜７の飽和シク
ロアルキル環またはフェニル、およびＲ＿８は水素、低
級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級ア
ルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼、 Ｒ＿２がまたは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、−（ＣＨ＿２）４−ＮＨ＿２、−ＣＨ＿２−ＯＨ、
▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−ＳＨ
、−（ＣＨ＿２）２−Ｓ−ＣＨ＿３、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿５が水素、アルカリ金属イオン、炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたは▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＿６がメチル、メトキシ、メチルチオ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆまたはヒドロキシ、 ｎが０、１または２、 Ｒ＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキルまたはシクロヘキシル、およびＲ＿８が炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはフェニ
ルである前記第１項記載の化合物。 ３、Ｙが硫黄である前記第１項または第２項記載の化合
物。 ４、Ｙが酸素である前記第１項または第２項記載の化合
物。 ５、Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がフェニル、Ｒ＿３がベン
ジル、Ｒ＿４がベンジル、およびＲ＿５が水素またはア
ルカリ金属イオンである前記第１項乃至第４項のいずれ
か１つに記載の化合物。 ６、（Ｓ）−２−〔〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕カル
ボニル〕オキシ〕−３−フェニルプロピオン酸である前
記第１項記載の化合物。 ７、前記第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の血圧
降下性化合物および医薬的に許容しうる担体から成るこ
とを特徴とする高血圧症の治療に有用な医薬組成物。 ８、前記第１項に記載の化合物において、Ｒ＿１が炭素
数３または４の分枝鎖低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ であるエンケファリナーゼ抑制化合物、および医薬的に
許容しうる担体から成ることを特徴とする鎮痛剤として
有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/694,871 US4692455A (en) | 1985-01-25 | 1985-01-25 | Certain acyclic, alicyclic, aromatic or heterocyclic derivatives of 3-benzoylamino-2-oxo- butyl-amino-carbonyl-oxy-3-propanoic acids, esters thereof, pharmaceutical compositions containing same and their enkephalinase inhibiting properties |
| US694871 | 1985-01-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61186357A true JPS61186357A (ja) | 1986-08-20 |
| JPH0667892B2 JPH0667892B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=24790597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61014615A Expired - Lifetime JPH0667892B2 (ja) | 1985-01-25 | 1986-01-24 | アシルアミノアルカノイル化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692455A (ja) |
| JP (1) | JPH0667892B2 (ja) |
| CA (1) | CA1295333C (ja) |
| DE (1) | DE3602085A1 (ja) |
| FR (1) | FR2576595B1 (ja) |
| GB (1) | GB2170200B (ja) |
| IT (1) | IT1191651B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AU6122994A (en) * | 1993-01-15 | 1994-08-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Hiv protease inhibitors and their preparation |
| DE4326465A1 (de) * | 1993-01-20 | 1995-02-09 | Thomae Gmbh Dr K | Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5475138A (en) * | 1994-07-07 | 1995-12-12 | Pharm-Eco Laboratories Incorporated | Method preparing amino acid-derived diaminopropanols |
| US6063963A (en) * | 1995-07-05 | 2000-05-16 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid-derived diaminopropanols |
| JPH11279040A (ja) * | 1998-03-27 | 1999-10-12 | Kao Corp | 皮膚外用剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU550608B2 (en) * | 1981-06-04 | 1986-03-27 | British Aerospace Public Limited Company | Retrieving and launching vtol planes by crane |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
-
1985
- 1985-01-25 US US06/694,871 patent/US4692455A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-15 GB GB08600824A patent/GB2170200B/en not_active Expired
- 1986-01-23 IT IT19162/86A patent/IT1191651B/it active
- 1986-01-24 JP JP61014615A patent/JPH0667892B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-24 FR FR8601020A patent/FR2576595B1/fr not_active Expired
- 1986-01-24 DE DE19863602085 patent/DE3602085A1/de not_active Withdrawn
- 1986-01-27 CA CA000500428A patent/CA1295333C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| US4692455A (en) | 1987-09-08 |
| GB2170200A (en) | 1986-07-30 |
| CA1295333C (en) | 1992-02-04 |
| JPH0667892B2 (ja) | 1994-08-31 |
| GB8600824D0 (en) | 1986-02-19 |
| IT8619162A0 (it) | 1986-01-23 |
| GB2170200B (en) | 1988-07-20 |
| DE3602085A1 (de) | 1986-09-11 |
| FR2576595B1 (fr) | 1988-06-24 |
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