JPS6087261A - 置換プロリン類の製造法 - Google Patents
置換プロリン類の製造法Info
- Publication number
- JPS6087261A JPS6087261A JP59196510A JP19651084A JPS6087261A JP S6087261 A JPS6087261 A JP S6087261A JP 59196510 A JP59196510 A JP 59196510A JP 19651084 A JP19651084 A JP 19651084A JP S6087261 A JPS6087261 A JP S6087261A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- compound
- solution
- formula
- manufacturing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換プロリン類の製造法に関する。更に詳しく
は本発明は、式： ［式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ｋ
はアリール、低級アルキルまたはシクロヘキシル、Ｚ
は化学的に脱離させうるＮ−保護基、波線（工）はＲ１
がプロリン環に対してトランスもしくはシスのいずれか
であることを表わす］で示される置換プロリン類の製造
法に関する。
は本発明は、式： ［式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、ｋ
はアリール、低級アルキルまたはシクロヘキシル、Ｚ
は化学的に脱離させうるＮ−保護基、波線（工）はＲ１
がプロリン環に対してトランスもしくはシスのいずれか
であることを表わす］で示される置換プロリン類の製造
法に関する。
本発明の置換プロリン類は、米国特許第４．３１６゜９
０５号Ｂよび同第４．３１６．９０６号に開示されたよ
うなアンギオテンシン変換酵素阻害剤（アンギオテンシ
ン変換酵素を阻害することにより、該酵素に関連する高
血圧症の治療のために使用される）であるホスフィン酸
の製造における中間体として有用である。
０５号Ｂよび同第４．３１６．９０６号に開示されたよ
うなアンギオテンシン変換酵素阻害剤（アンギオテンシ
ン変換酵素を阻害することにより、該酵素に関連する高
血圧症の治療のために使用される）であるホスフィン酸
の製造における中間体として有用である。
本発明による式：
〔式中、Ｘはアリールまたは低級アルキル、Ｒは■、低
級アルキルまたはアルカリ金属、Ｚは化学的に脱離させ
うるＮ−保護基を表わす〕で示される中間体の製造法は
、式： 〔式中、Ｚｇよびｋは前記と同意義。Ｑは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
を製造する工程、およびこの化合物（１１１〕と式： ％式％（ 〔式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なってＸは低級ア
ルキルまたはアリール、Ｙは低級アルキル、アリールま
たはＣＮを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前記化合
物［１１］を得る工程を包含する。
級アルキルまたはアルカリ金属、Ｚは化学的に脱離させ
うるＮ−保護基を表わす〕で示される中間体の製造法は
、式： 〔式中、Ｚｇよびｋは前記と同意義。Ｑは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
を製造する工程、およびこの化合物（１１１〕と式： ％式％（ 〔式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なってＸは低級ア
ルキルまたはアリール、Ｙは低級アルキル、アリールま
たはＣＮを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前記化合
物［１１］を得る工程を包含する。
また本発明の製造法は、式：
〔式中、ｚｇよびｋは前記と同意義〕
で示される４−シクロヘキシル中間体を製造するニ当す
、化合物〔■〕とたとえば（Ｃ６Ｈ５）２ＣｕＬｉ（（
シフ ｘ 二／Ｌ／銅リチウム）または（１：６Ｈ５（
ＣＮ） Ｃｕ Ｌ ｉを反応させることにより、式： 〔式中、ＺおよびＲ（よ前記と同意義〕で示される４−
フェニル中間体を製造し、得られ−た化合物［Ｖ［］を
たとえばトリフルオロ酢酸と反応させてそのＺで示され
る窒素保護基を脱離させて〔式中、ｋは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、次いでこの４−フェニル誘導
体〔■〕を還元（たとえば水素化）することにより対応
する前記４−シクロヘキシル誘導体［Ｖ）を得る製造法
を包含する。
、化合物〔■〕とたとえば（Ｃ６Ｈ５）２ＣｕＬｉ（（
シフ ｘ 二／Ｌ／銅リチウム）または（１：６Ｈ５（
ＣＮ） Ｃｕ Ｌ ｉを反応させることにより、式： 〔式中、ＺおよびＲ（よ前記と同意義〕で示される４−
フェニル中間体を製造し、得られ−た化合物［Ｖ［］を
たとえばトリフルオロ酢酸と反応させてそのＺで示され
る窒素保護基を脱離させて〔式中、ｋは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、次いでこの４−フェニル誘導
体〔■〕を還元（たとえば水素化）することにより対応
する前記４−シクロヘキシル誘導体［Ｖ）を得る製造法
を包含する。
記号Ｘ、Ｒおよびｋ の定義で用いられる低級アルキル
は、炭素数７を越えない直鎖もしくは分校状炭化水素基
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、インペン
チルなどを包含する。
は、炭素数７を越えない直鎖もしくは分校状炭化水素基
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、インペン
チルなどを包含する。
低級アルキルは炭素数４を越えない基が好ましく、メチ
ルおよびエチルが最も好ましい。
ルおよびエチルが最も好ましい。
記号ＸＢよびｋ の定義で用いられる了り−ルはフェニ
ル、ｌ−ナフチル゛、２−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。置換アリール、置換フェニルおよび置換フェ
ニル（低Ｒ）アルキレンは、環上に１または２個（好ま
しくは１個）の置換基を有する上記のような基を包含す
る。適当な置換基は炭素数１〜４の低級アルキル（特に
メチル）、炭素数１〜４の低級アルコキシ（特にメトキ
シ）、炭素数１〜４の低級アルキルチオ（特にメチルチ
オ）、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、トリフ
ルオロメチル、アセチルオキシおよびヒドロキシを包含
する。ヒドロキシ置換アリール、フエ＝ ／Ｌ／および
フェニル（低級）アルキレンは、合ことができる。
ル、ｌ−ナフチル゛、２−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。置換アリール、置換フェニルおよび置換フェ
ニル（低Ｒ）アルキレンは、環上に１または２個（好ま
しくは１個）の置換基を有する上記のような基を包含す
る。適当な置換基は炭素数１〜４の低級アルキル（特に
メチル）、炭素数１〜４の低級アルコキシ（特にメトキ
シ）、炭素数１〜４の低級アルキルチオ（特にメチルチ
オ）、ハロゲン（特にクロロまたはフルオロ）、トリフ
ルオロメチル、アセチルオキシおよびヒドロキシを包含
する。ヒドロキシ置換アリール、フエ＝ ／Ｌ／および
フェニル（低級）アルキレンは、合ことができる。
記号Ｚの定義で用いられる化学的に脱離させうる保護基
はＰ−メトキシベンジル、Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを包含する。
はＰ−メトキシベンジル、Ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを包含する。
これらの基は、分子の残余部分を変化させることなく、
トリフルオロ酢酸およびアニソールとの反応のような処
理により、脱離させることができる。
トリフルオロ酢酸およびアニソールとの反応のような処
理により、脱離させることができる。
化合物［Ｕ）すなわちＸがアリールまたは低級アルキル
である化合物を得る本発明の製造において、ｋがＨであ
る出発物質〔■〕を、有機銅リチウム化合物〔■〕に対
して約１：１．５ないし約１：１０および約１？１．７
ないし約１：１．２、最適には約１：２のモル比で使用
する。ｋが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発
物質［１１１］の場合、この化合物（ＩＩＩ）を、有機
銅リチウム化合物〔■〕に対して約０．５＋１ないし約
１＝１０、好ましくは約０．７：１ないし約１？１．５
、最適には約１８１のモル比で使用する。
である化合物を得る本発明の製造において、ｋがＨであ
る出発物質〔■〕を、有機銅リチウム化合物〔■〕に対
して約１：１．５ないし約１：１０および約１？１．７
ないし約１：１．２、最適には約１：２のモル比で使用
する。ｋが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発
物質［１１１］の場合、この化合物（ＩＩＩ）を、有機
銅リチウム化合物〔■〕に対して約０．５＋１ないし約
１＝１０、好ましくは約０．７：１ないし約１？１．５
、最適には約１８１のモル比で使用する。
化合物［ＩＩＩ］と［Ｎ］の間の上記反応は、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテルなどのような不活性溶媒の
存在下、約−２５〜２５°Ｃ１好ましくは約−２０〜２
０′Ｃで約１〜１５時間、好ましくは約２〜７時間で進
行する。
ドロフラン、エチルエーテルなどのような不活性溶媒の
存在下、約−２５〜２５°Ｃ１好ましくは約−２０〜２
０′Ｃで約１〜１５時間、好ましくは約２〜７時間で進
行する。
更に本発明の製造法に従って４−シクロヘキシル化合物
［Ｖ］を製造するのが好ましい場合、４−フェニル中間
体〔ＶＩ］を、たとえばトリフルオロ酢酸と反応させて
その窒素保護基を脱離せしめ、式〔式中、Ｒは前記と同
意義〕 で示される化合物を製し、次いでこれを常套の還元方法
、たとえば白金（またはパラジウム）／伏素触媒の存在
下に水素と反応させて水素化することにより、前記４−
シクロヘキシル誘導体［Ｖ］を得ることができる。
［Ｖ］を製造するのが好ましい場合、４−フェニル中間
体〔ＶＩ］を、たとえばトリフルオロ酢酸と反応させて
その窒素保護基を脱離せしめ、式〔式中、Ｒは前記と同
意義〕 で示される化合物を製し、次いでこれを常套の還元方法
、たとえば白金（またはパラジウム）／伏素触媒の存在
下に水素と反応させて水素化することにより、前記４−
シクロヘキシル誘導体［Ｖ］を得ることができる。
Ｒが低ＩＭアルキルであるニーステル体〔■〕は、その
カルボン酸化合物すなわちｋが水素である化合物［Ｉ［
］を窩套のエステル化方法、たとえばジアゾメタン、１
−アルキル−３−ｐ−）リルトリアゼン（１−ｎ−ブチ
ル−３−ｐ−トリルトリアゼンのような化合物）などを
用いるエステル化、また（１１） は硫酸の存在下、アルコールとの反応により、上記カル
ボン酸化合物から得ることができる。
カルボン酸化合物すなわちｋが水素である化合物［Ｉ［
］を窩套のエステル化方法、たとえばジアゾメタン、１
−アルキル−３−ｐ−）リルトリアゼン（１−ｎ−ブチ
ル−３−ｐ−トリルトリアゼンのような化合物）などを
用いるエステル化、また（１１） は硫酸の存在下、アルコールとの反応により、上記カル
ボン酸化合物から得ることができる。
前記プロリン［１１１）をエステル型として反応させれ
ば、得られたエステル体すなわちＫがアルキルである生
成物［ｎ）を、通常の方法によりその遊離酸すなわちｋ
が水素である化合物［ＩＩ）に変換することができる。
ば、得られたエステル体すなわちＫがアルキルである生
成物［ｎ）を、通常の方法によりその遊離酸すなわちｋ
が水素である化合物［ＩＩ）に変換することができる。
たとえばｋが【−ブチルである場合、このエステル保護
基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理することに
より脱離させることができる。ＲがＣＨ３である場合、
このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に加水分
解することにより脱離させることができる。
基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理することに
より脱離させることができる。ＲがＣＨ３である場合、
このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に加水分
解することにより脱離させることができる。
ｋがアルカリ金属である化合物［Ｉ）、〔旧または（Ｖ
］は、対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なア
ルカリ金属（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）塩を反応させるだけ
で得ることができる。
］は、対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なア
ルカリ金属（Ｌｉ、ＮａまたはＫ）塩を反応させるだけ
で得ることができる。
式［Ｉ］ｆたけ［１１）で示されるように、Ｌ配置であ
るプロリン環における不整中心に関してＸまたはＲ１は
トランス配置もしくはシス配置（好ましく１２） くはトランス配置）で存在することができる。それ故中
間体［Ｉ］、〔旧および〔ｖ〕は立体異性体型またはそ
のラセミ混合物として存在することができる。これらの
すべては本発明の範囲内に包含される。後記合成の例に
おいて、出発物質としてラセミ化合物または光学的対常
体の一万の異性体を使用することができる。ラセミ出発
物質を合成処理に使用するとき、最終生成物として得ら
れた立体異性体は、これを常套のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法により分割することができる。
るプロリン環における不整中心に関してＸまたはＲ１は
トランス配置もしくはシス配置（好ましく１２） くはトランス配置）で存在することができる。それ故中
間体［Ｉ］、〔旧および〔ｖ〕は立体異性体型またはそ
のラセミ混合物として存在することができる。これらの
すべては本発明の範囲内に包含される。後記合成の例に
おいて、出発物質としてラセミ化合物または光学的対常
体の一万の異性体を使用することができる。ラセミ出発
物質を合成処理に使用するとき、最終生成物として得ら
れた立体異性体は、これを常套のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法により分割することができる。
出発物質［ＩＩ）は、これをポートギース（Ｐｏｒｔｏ
ｇｈｅｓｅ ） らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第
２７巻９６１〜９６７頁）に従って、または米国特許第
４．３１６．９０５号および同第４，３１６．９０６号
記載のように製造することができる。
ｇｈｅｓｅ ） らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ第
２７巻９６１〜９６７頁）に従って、または米国特許第
４．３１６．９０５号および同第４，３１６．９０６号
記載のように製造することができる。
米国特許第４．３１６．９０５号および同第４，３１６
．９０６号に記載されているように上記出発物質ヲＣＯ
２に基に関するシスおよびトランス異性体の混合物とし
て得ることができる。混合物をこの合成の時点で個々の
シス異性体およびトランス異性体に分割し、その異性体
を結晶化、１−アダマンタンアミン塩のような塩型への
変換、またはクロマトクラフィーにより精製することが
できる。
．９０６号に記載されているように上記出発物質ヲＣＯ
２に基に関するシスおよびトランス異性体の混合物とし
て得ることができる。混合物をこの合成の時点で個々の
シス異性体およびトランス異性体に分割し、その異性体
を結晶化、１−アダマンタンアミン塩のような塩型への
変換、またはクロマトクラフィーにより精製することが
できる。
銅リチウム出発物質［Ｎ）は、臭化第１銅または臭化第
一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシアン化第−銅とア
リール（またはアルキル）リチウム化合物を、テトラヒ
ドロフランもしくはエチルエーテルのような不活性溶媒
中で反応させることにより製造することができる。
一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシアン化第−銅とア
リール（またはアルキル）リチウム化合物を、テトラヒ
ドロフランもしくはエチルエーテルのような不活性溶媒
中で反応させることにより製造することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい実施態様を説明す
る。
る。
実施例１
トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造： −
Ａ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−トランス−４−ヒド
ロキシ−し−プロリンの製造ニー水７５ｗ１と【−ブタ
ノール５０ｗ１中、水酸化ナトリウム９．５ｇに、４−
ヒドロキシプロリン３．１．２ｇ（０，２３８モル）を
溶解し、氷冷して攪拌しながらこれにジー【−プチルー
ジカーボネー）５７．１ｇ（０，２６２モル）のｔ−ブ
タノール５０ｓｔｌ溶液を加え、雰囲気温度で一夜攪拌
を続ける。反応混合物に水１２５ゴを加え、ヘキサンで
（１００ｒ、ｙｌ×２回）抽出する。水層を水浴中、硫
酸水素カリウム（水１５０簿ｌ中はソ３５ｇ）でｐＨは
ぼ２または３に調節する。これを酢酸エチルで（１００
ｘ／Ｘ４回）抽出し、有機層を合して食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータバブ（ｒｏｔａｖ
ａｐ ）上、溶媒を除き、１００％収率でガラス様固体
を得る。融点１２４°Ｃ０この物質を更に精製すること
なく次工程に使用する。
ロキシ−し−プロリンの製造ニー水７５ｗ１と【−ブタ
ノール５０ｗ１中、水酸化ナトリウム９．５ｇに、４−
ヒドロキシプロリン３．１．２ｇ（０，２３８モル）を
溶解し、氷冷して攪拌しながらこれにジー【−プチルー
ジカーボネー）５７．１ｇ（０，２６２モル）のｔ−ブ
タノール５０ｓｔｌ溶液を加え、雰囲気温度で一夜攪拌
を続ける。反応混合物に水１２５ゴを加え、ヘキサンで
（１００ｒ、ｙｌ×２回）抽出する。水層を水浴中、硫
酸水素カリウム（水１５０簿ｌ中はソ３５ｇ）でｐＨは
ぼ２または３に調節する。これを酢酸エチルで（１００
ｘ／Ｘ４回）抽出し、有機層を合して食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータバブ（ｒｏｔａｖ
ａｐ ）上、溶媒を除き、１００％収率でガラス様固体
を得る。融点１２４°Ｃ０この物質を更に精製すること
なく次工程に使用する。
元素分析、Ｃ工。Ｈｉ ７０ ｓ Ｎとして、計算値ｉ
ｃ、５１．９５％ｉ Ｈ，７，３６％ｉ Ｎ。
ｃ、５１．９５％ｉ Ｈ，７，３６％ｉ Ｎ。
６．０６係、
実測値：Ｃ，５１，６７％、Ｉ−１，７，３７％−Ｎ。
５．９２％。
Ｂ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンゾイルオキ
シ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの製造ニー Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ（１５） プロリン（前記Ａ項のように製せられる） ５５．８２
ｇ（０，２４１６５モル）のアセトン２００ ｔｔｒｌ
氷***液に、臭化ベンジル４３．１１ｇ１（０，３６２
５モル）、次いでトリエチルアミン５０．４３ｙｘｌＣ
Ｏ，３６２５モル）を加える。この混合物を室温で１時
間攪拌し、攪拌しながら１２時間加熱還流する。
シ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの製造ニー Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ（１５） プロリン（前記Ａ項のように製せられる） ５５．８２
ｇ（０，２４１６５モル）のアセトン２００ ｔｔｒｌ
氷***液に、臭化ベンジル４３．１１ｇ１（０，３６２
５モル）、次いでトリエチルアミン５０．４３ｙｘｌＣ
Ｏ，３６２５モル）を加える。この混合物を室温で１時
間攪拌し、攪拌しながら１２時間加熱還流する。
ロータバブ上、アセトンを除き、得られた残渣を水はソ
２５０ｍ１に溶解し、エーテルで（１００肩ｌ×３回）
抽出する。有機層を合して５％度酸水素ナトリウムで（
５０屑ｌ×２回）、水で（５０冨ｌ×１回）および食塩
水５０震ｌでそれぞれ洗浄する。
２５０ｍ１に溶解し、エーテルで（１００肩ｌ×３回）
抽出する。有機層を合して５％度酸水素ナトリウムで（
５０屑ｌ×２回）、水で（５０冨ｌ×１回）および食塩
水５０震ｌでそれぞれ洗浄する。
これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を
除き、黄色油状物としてベンジルエステル体５７．６１
を得る。ＴＬＣ１単一斑点（シリカゲル上、クロロホル
ム−メタ／−ルー酢酸（９５：０．２ ＋ ０．２ ）
）、Ｒ（＝０．’５゜この物質を更に精製することな
く次工程で使用する。
除き、黄色油状物としてベンジルエステル体５７．６１
を得る。ＴＬＣ１単一斑点（シリカゲル上、クロロホル
ム−メタ／−ルー酢酸（９５：０．２ ＋ ０．２ ）
）、Ｒ（＝０．’５゜この物質を更に精製することな
く次工程で使用する。
Ｃ０Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンゾイルオキ
シ−４−トシルオキシ−Ｌ−７’ロリンの製造ニー （１６） 上記Ｂ項から得られた中間体５７．１６ｇ（０，１７８
モル）のピリジン２２５ ｍｌ水***液に、ピリジン５
（Ｊｓｌ中塩化１−シル３３．９５ｇ（０，１７８％ル
）を加える。混合物をあらかじめ加温（４０″Ｃ）した
油浴上で加温し、５時間攪拌する。この冷液に、更にピ
リジン５０ ＋ｔｔｌ中塩化トシル追加旧３３．９ｇ（
０，１７８モル）を添加し、添加後４０−０で一夜加温
する。反応混合物を氷はぼ１０００１９中に注ぐ。ゴム
様固体から水を傾瀉、分離し、固体を酢酸エチル５００
ｍｌに溶解し、水で（１００ｔｘｌＸ２回〕、水冷Ｉ
Ｎ塩酸で（１００ｘ／Ｘ２回）、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで（１００１１Ｘ２回）および食塩水で（１００ｔｌ
Ｘ２回）それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を除き、粗固体７６．
４６９を得る（この物質を更に精製することなく次工程
で使用する）。エーテル：ヘキサンから結晶化すること
により純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型として
標記０項の化合物を得る。融点７５〜７６°Ｃ０ 元素分析、 Ｃ２４Ｈ２ｃ、０７Ｎ Ｓとして、計算値
：Ｃ，６０，６３％ｉＨ，６，１１％ｉ Ｎ。
シ−４−トシルオキシ−Ｌ−７’ロリンの製造ニー （１６） 上記Ｂ項から得られた中間体５７．１６ｇ（０，１７８
モル）のピリジン２２５ ｍｌ水***液に、ピリジン５
（Ｊｓｌ中塩化１−シル３３．９５ｇ（０，１７８％ル
）を加える。混合物をあらかじめ加温（４０″Ｃ）した
油浴上で加温し、５時間攪拌する。この冷液に、更にピ
リジン５０ ＋ｔｔｌ中塩化トシル追加旧３３．９ｇ（
０，１７８モル）を添加し、添加後４０−０で一夜加温
する。反応混合物を氷はぼ１０００１９中に注ぐ。ゴム
様固体から水を傾瀉、分離し、固体を酢酸エチル５００
ｍｌに溶解し、水で（１００ｔｘｌＸ２回〕、水冷Ｉ
Ｎ塩酸で（１００ｘ／Ｘ２回）、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで（１００１１Ｘ２回）および食塩水で（１００ｔｌ
Ｘ２回）それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を除き、粗固体７６．
４６９を得る（この物質を更に精製することなく次工程
で使用する）。エーテル：ヘキサンから結晶化すること
により純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型として
標記０項の化合物を得る。融点７５〜７６°Ｃ０ 元素分析、 Ｃ２４Ｈ２ｃ、０７Ｎ Ｓとして、計算値
：Ｃ，６０，６３％ｉＨ，６，１１％ｉ Ｎ。
２．９５％ｉ Ｓ、６．７４％、
実測値：Ｃ，６０，６９％ｉＨ，６，１６％； Ｎ。
２．９３％ｉ Ｓ、６．４９％。
Ｄ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−トシルオキシ−
Ｌ−プロリンの製造ニー 上記０項で得られた中間体４４．３ｇ（０，０９３２６
モル）の酢酸エチル１５０禦／溶液に、パラジウム／活
性／１ｌｔ２（１０％）４．５９を加え、混合物をパル
（Ｐａｒｒ）振盪器中、雰囲気温度および４Ｑｐｓｉで
一夜水素化する。これを沖過し、ロータバブ上、溶媒を
除いて白色結晶性物質を得る。融点１４７〜１４８°Ｃ
（前記０項標記の中間体に基づきＤ項標記の粗生成物の
計算から得られた収率は８３．０２チ、Ｄ項標記の化合
物純品の計算から得られた収率は定量的であった。）。
Ｌ−プロリンの製造ニー 上記０項で得られた中間体４４．３ｇ（０，０９３２６
モル）の酢酸エチル１５０禦／溶液に、パラジウム／活
性／１ｌｔ２（１０％）４．５９を加え、混合物をパル
（Ｐａｒｒ）振盪器中、雰囲気温度および４Ｑｐｓｉで
一夜水素化する。これを沖過し、ロータバブ上、溶媒を
除いて白色結晶性物質を得る。融点１４７〜１４８°Ｃ
（前記０項標記の中間体に基づきＤ項標記の粗生成物の
計算から得られた収率は８３．０２チ、Ｄ項標記の化合
物純品の計算から得られた収率は定量的であった。）。
元素分析、Ｃ０７Ｈ２３０７Ｓとして、計算値：Ｃ，５
２，９９％ｉ Ｈ，５，９７％ｉ Ｎ。
２，９９％ｉ Ｈ，５，９７％ｉ Ｎ。
３．６４％逼 Ｓ、８．３１ｆＤ。
実測値：Ｃ，５２，８７％ｉ Ｈ，６，０７％； Ｎ。
３，５７％； Ｓ、８．２６％。
［ｇ］Ｄ＝−５３，３°（１０”ｌ／ｖｔｌ ＣＨ’：
（１３）。
（１３）。
Ｅ、）ランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの２７．０
２ｇ（０，１３１４３モル）の懸濁液にフェニルリチウ
ム２．３５５モル溶液１１１．５８渭ｌ（０，２６２９
モル） ヲ、内部温度−２０〜−１５°Ｃに保持しなが
ら滴下する。滴下の終りに得られた清澄な明黄色溶液を
その温度で更に１５分間攪拌する。前記り項標記のトシ
レート酸２３．０ｇ（０，５９７モル）の乾燥ＴＨＦ
３’００ ｒｔｔｌ溶液を、ジフェニル銅リチウム溶液
（−１５°Ｃ）に加え、混合物をその温度で２時間、０
°Ｃで１時間攪拌し、１時間で雰囲気温度になるのを許
容し、雰囲気温度で１時間保持する。これを水浴上で冷
やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶液２００ ｍｌを
、攪拌しながら添加し、室温で一夜放置する。この溶液
（１９） に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを１
１〜１２に上昇させ、溶液をエーテルで抽出する。青色
水層を、冷やして攪拌しながら１０％硫酸水素カリウム
でｐＩ−１はぼ１〜２に調節し、この溶液を酢酸エチル
で（１００ｙ／Ｘ４回）抽出する。有機層を合して水で
（５０＋ｌＸ２回）、食塩水で（５０ｇｌＸ２回）洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバブ上、溶
媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質すな
わちＮ−【−ブトキシカルボニル−４−フェニルプロリ
ン１５．５１８９％）を得る。この粗生成物をクロロホ
ルム５０ｍ１に溶解してこれにトリフルオロ酢酸５０ｇ
／を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ロータバブ上
、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン１００＋／を加
え、ロータバブで再び蒸発させる。残渣を水５００１／
（はぼｐＨ１）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のｐＨを６．３にする。沈殿を熱水２００
０１１？に溶解し、これに活性法はぼ２ｇを加え、５分
間沸騰させ、沖過し、はぼ５００ ｍｌ容に濃縮する。
２ｇ（０，１３１４３モル）の懸濁液にフェニルリチウ
ム２．３５５モル溶液１１１．５８渭ｌ（０，２６２９
モル） ヲ、内部温度−２０〜−１５°Ｃに保持しなが
ら滴下する。滴下の終りに得られた清澄な明黄色溶液を
その温度で更に１５分間攪拌する。前記り項標記のトシ
レート酸２３．０ｇ（０，５９７モル）の乾燥ＴＨＦ
３’００ ｒｔｔｌ溶液を、ジフェニル銅リチウム溶液
（−１５°Ｃ）に加え、混合物をその温度で２時間、０
°Ｃで１時間攪拌し、１時間で雰囲気温度になるのを許
容し、雰囲気温度で１時間保持する。これを水浴上で冷
やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶液２００ ｍｌを
、攪拌しながら添加し、室温で一夜放置する。この溶液
（１９） に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のｐＨを１
１〜１２に上昇させ、溶液をエーテルで抽出する。青色
水層を、冷やして攪拌しながら１０％硫酸水素カリウム
でｐＩ−１はぼ１〜２に調節し、この溶液を酢酸エチル
で（１００ｙ／Ｘ４回）抽出する。有機層を合して水で
（５０＋ｌＸ２回）、食塩水で（５０ｇｌＸ２回）洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバブ上、溶
媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質すな
わちＮ−【−ブトキシカルボニル−４−フェニルプロリ
ン１５．５１８９％）を得る。この粗生成物をクロロホ
ルム５０ｍ１に溶解してこれにトリフルオロ酢酸５０ｇ
／を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、ロータバブ上
、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン１００＋／を加
え、ロータバブで再び蒸発させる。残渣を水５００１／
（はぼｐＨ１）に溶解し、１０％水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のｐＨを６．３にする。沈殿を熱水２００
０１１？に溶解し、これに活性法はぼ２ｇを加え、５分
間沸騰させ、沖過し、はぼ５００ ｍｌ容に濃縮する。
これを冷蔵（２０）
庫中に一夜保蔵して結晶化を完成させる。結晶を沖取し
て水５０ ｍｌｓアセトニトリル１００ａ＋／およびエ
ーテル１００ ｍｌで洗い、風乾して標記化合物６ｇを
得た。融点〉３００”Ｃ０〔α］Ｄ−十２２．３゜（１
０ダ／ ｌ Ｎ塩酸）。
て水５０ ｍｌｓアセトニトリル１００ａ＋／およびエ
ーテル１００ ｍｌで洗い、風乾して標記化合物６ｇを
得た。融点〉３００”Ｃ０〔α］Ｄ−十２２．３゜（１
０ダ／ ｌ Ｎ塩酸）。
元素分析、Ｃ□□Ｈ□３ＮＯ２として、計算値：Ｃ，６
９，１１％１）−１，６，８１％ｉ Ｎ。
９，１１％１）−１，６，８１％ｉ Ｎ。
７．３３％。
実測値：Ｃ，６９，０５％ｉ Ｈ，６，８４％ｉ Ｎ。
７．１２％。
ＴＬＣ・ シリカゲル・塩化メチレン−メタノール−酢
酸（６ｉ１２）：Ｒｆ＝０．３゜実施例２ トランス−４−フェニル−ｔ、−フロリンの製造： − Ａ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フエ二ｇ（０，
２６６モル）の懸濁液に、フェニルリチウム２３．７７
屑ｌ（０，，０５３２５モル）を、内部反応温度−１５
〜２０°Ｃに保持しながら滴下する。滴△ 下の終りに生成した清澄な明黄色溶液をその温度で１５
分間攪拌する。このジフェニル銅リチウム溶液を、実施
例１Ｄ項標記のトシレート酸５．０９（０，０１２９９
モル）の乾燥ＴＨＦ６５肩！溶液に、反応温度Ｏ〜＋２
°Ｃに保持して両端開口針（ｄｏｕｂｌｅｅｎｄｅｄ
ｎｅｅｄｌｅ ）により添加する。添加後、反応温度を
＋５〜＋８°Ｃに保持する。１時間１ｏ分経過時点です
べての出発物質が消費される（ＴＬＣ・塩化メチレン−
メタノール（４７１））。反応混合物を−１０”Ｃに冷
やし、強く攪拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム５
（ｌｙ／を加える。この混合物を室温で１夜放置する。
酸（６ｉ１２）：Ｒｆ＝０．３゜実施例２ トランス−４−フェニル−ｔ、−フロリンの製造： − Ａ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フエ二ｇ（０，
２６６モル）の懸濁液に、フェニルリチウム２３．７７
屑ｌ（０，，０５３２５モル）を、内部反応温度−１５
〜２０°Ｃに保持しながら滴下する。滴△ 下の終りに生成した清澄な明黄色溶液をその温度で１５
分間攪拌する。このジフェニル銅リチウム溶液を、実施
例１Ｄ項標記のトシレート酸５．０９（０，０１２９９
モル）の乾燥ＴＨＦ６５肩！溶液に、反応温度Ｏ〜＋２
°Ｃに保持して両端開口針（ｄｏｕｂｌｅｅｎｄｅｄ
ｎｅｅｄｌｅ ）により添加する。添加後、反応温度を
＋５〜＋８°Ｃに保持する。１時間１ｏ分経過時点です
べての出発物質が消費される（ＴＬＣ・塩化メチレン−
メタノール（４７１））。反応混合物を−１０”Ｃに冷
やし、強く攪拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム５
（ｌｙ／を加える。この混合物を室温で１夜放置する。
水層に１０％水酸化ナトリウム溶液を加えてそのｐＨを
１１〜１２とし、エーテルで（１００ｙ／Ｘ３回）抽出
する。
１１〜１２とし、エーテルで（１００ｙ／Ｘ３回）抽出
する。
深青色水溶液を１０％硫酸水素カリウムでＰ）１１〜２
に調節し、酢酸エチルで（２００肩１ｘ３回）抽出し、
有機層を合して水で（５０ｇｌＸ２回）、食塩水で（５
０ｇｌＸ２回）洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。ロータバブ上、溶媒除去後、重い白色結晶として標記
Ａ項の粗化合物３．７７ｆｌを得る。これをジインプロ
ピルエーテルから結晶化し、単一異性体純品として標１
７ｉ３Ａ項の化合物２．７７ｇ（７１％〕を得る。融点
１５５〜１５６′Ｃ０〔α３Ｄ−６６，６°（１０謙へ
ｌクロロホルム〕。
に調節し、酢酸エチルで（２００肩１ｘ３回）抽出し、
有機層を合して水で（５０ｇｌＸ２回）、食塩水で（５
０ｇｌＸ２回）洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。ロータバブ上、溶媒除去後、重い白色結晶として標記
Ａ項の粗化合物３．７７ｆｌを得る。これをジインプロ
ピルエーテルから結晶化し、単一異性体純品として標１
７ｉ３Ａ項の化合物２．７７ｇ（７１％〕を得る。融点
１５５〜１５６′Ｃ０〔α３Ｄ−６６，６°（１０謙へ
ｌクロロホルム〕。
ＴＬＣ＋ シリカゲル、塩化メチレン−メタノール（４
：１）：Ｒ１＝０．４５゜ Ｂ、）ランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造ニー 上記Ａ項から得られた【−ブチルオキシカルボニル−酸
純品０．１９Ｃ０，０００３４４モル）の塩化メチレン
５ゴ溶液を水浴上で冷やし、これにトリフルオロ酢酸５
ゴを加える。混合物を室温で１時間攪拌し、ロータバブ
で溶媒を除き、油状物を得る。この油状物にトルエン２
５肩ｌを加えて混合物を回転蒸発（ｒｏｔａｖａｐｏｒ
ａｔｅ ） させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に２
回繰返して行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物
０．０６６９ （１００％）を得た。〔α］Ｄ−＋２２
．０ ｏＴ’ Ｉ−Ｃニジリカ（２３） ゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸（６：２：２）
、Ｒ［＝０．３（単一斑点）およびＩ−Ｉ Ｐ Ｉ−Ｃ
単一ピーク。４ Ｑ Ｑ ＭＴ−１ｚのＮＭＲスペクト
ルは実施例１の方法により得られた化合物のそれと同一
であった。
：１）：Ｒ１＝０．４５゜ Ｂ、）ランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造ニー 上記Ａ項から得られた【−ブチルオキシカルボニル−酸
純品０．１９Ｃ０，０００３４４モル）の塩化メチレン
５ゴ溶液を水浴上で冷やし、これにトリフルオロ酢酸５
ゴを加える。混合物を室温で１時間攪拌し、ロータバブ
で溶媒を除き、油状物を得る。この油状物にトルエン２
５肩ｌを加えて混合物を回転蒸発（ｒｏｔａｖａｐｏｒ
ａｔｅ ） させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に２
回繰返して行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物
０．０６６９ （１００％）を得た。〔α］Ｄ−＋２２
．０ ｏＴ’ Ｉ−Ｃニジリカ（２３） ゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸（６：２：２）
、Ｒ［＝０．３（単一斑点）およびＩ−Ｉ Ｐ Ｉ−Ｃ
単一ピーク。４ Ｑ Ｑ ＭＴ−１ｚのＮＭＲスペクト
ルは実施例１の方法により得られた化合物のそれと同一
であった。
実施例３
トランス−４−フェニル−８〜プロリンの製造ニ −
エーテル１３０ｍ＋／中臭化第１銅・硫化ジメチル錯化
合物５’、４７（／ （０，０２６６２モル）の懸濁液
（−１５°Ｃ）に、フェニルリチウム２３．７７肩ｌ（
０，０５３２５モル）を添加する。添加後、これを１５
分間攪拌する。この混合物に、乾燥テトラヒドロフラン
６０ｍｔ中実権例ＩＤ項で製せられたプロリン誘導体ｓ
、ｏｇ（ｏ、ｘ２９ｓ９モル）を加え、反応温度を＋５
〜＋８°Ｃに保持する。１時間後、出発物質はすべて消
費される。混合物を水中で冷やし、飽和塩化アンモニウ
ム溶液２Ｏｎ／を加えて反応を停止させ、室温で一夜放
置する。
合物５’、４７（／ （０，０２６６２モル）の懸濁液
（−１５°Ｃ）に、フェニルリチウム２３．７７肩ｌ（
０，０５３２５モル）を添加する。添加後、これを１５
分間攪拌する。この混合物に、乾燥テトラヒドロフラン
６０ｍｔ中実権例ＩＤ項で製せられたプロリン誘導体ｓ
、ｏｇ（ｏ、ｘ２９ｓ９モル）を加え、反応温度を＋５
〜＋８°Ｃに保持する。１時間後、出発物質はすべて消
費される。混合物を水中で冷やし、飽和塩化アンモニウ
ム溶液２Ｏｎ／を加えて反応を停止させ、室温で一夜放
置する。
この溶液に１０％水酸化ナトリウム溶液を加え（２４）
ることにより溶液のｐＨを１２にし、エーテルで抽出す
る。青色水溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１〜２
に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶純品
として標記化合物（収率７１％）を得た。
る。青色水溶液を１０％硫酸水素カリウムでｐＨ１〜２
に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶純品
として標記化合物（収率７１％）を得た。
実施例４
トランス−４−シクロヘキシル−８−プロリンの製造ニ
ー トランス−４−フェニル−ｔ−プロリン（実施例１記載
ノヨうす生成物）０．５１１０．００２７モル）ノエタ
ノール２５ｘ＃ｇ液とエタノール中２．２４％塩酸に、
二酸化白金０，１ｇを加え、混合物をパル（Ｐａｒｒ）
振婚器中、４Ｑｐｓｉおよび雰囲気温度で一夜水素化す
る。これを濾過し、ロータバブ上、溶媒を除き、白色結
晶性固体として標記生成物（その塩酸塩として）０．５
８ｇ（９３％）を得た。
ー トランス−４−フェニル−ｔ−プロリン（実施例１記載
ノヨうす生成物）０．５１１０．００２７モル）ノエタ
ノール２５ｘ＃ｇ液とエタノール中２．２４％塩酸に、
二酸化白金０，１ｇを加え、混合物をパル（Ｐａｒｒ）
振婚器中、４Ｑｐｓｉおよび雰囲気温度で一夜水素化す
る。これを濾過し、ロータバブ上、溶媒を除き、白色結
晶性固体として標記生成物（その塩酸塩として）０．５
８ｇ（９３％）を得た。
実施例５
トランス−４−フェニル−Ｌ−プロリンの製造Ｎ−ｔ−
ニア’トキシカルボニル−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−プロ
モーＬ−プロリンを用い、実施例１記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
ニア’トキシカルボニル−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンの代わりにＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−プロ
モーＬ−プロリンを用い、実施例１記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
実施例６
トランスー４−エチル−Ｌ−プロリンの製造ニージフェ
ニル銅リチウムの代わりにジエチル銅リチウムを用い、
実施例１記載と同様の処理を行なって標記化合物を得た
。
ニル銅リチウムの代わりにジエチル銅リチウムを用い、
実施例１記載と同様の処理を行なって標記化合物を得た
。
実施例７
シスー４−フェニル−Ｌ−プロリンの５１造ニ一前記実
施例ＩＤ項標記のトシレート酸の代わりにＮ−ベンジル
オキシカルボニル−シス−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンエチルエステルを用い、実施例１記載と同様の処理
を行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解によ
りメチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素
化によりＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて
標記化合物を得た。
施例ＩＤ項標記のトシレート酸の代わりにＮ−ベンジル
オキシカルボニル−シス−４−トシルオキシ−Ｌ−プロ
リンエチルエステルを用い、実施例１記載と同様の処理
を行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解によ
りメチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素
化によりＮ−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて
標記化合物を得た。
実施例８
４−トランス−フェニル−（Ｓ）−プロリンノ製造；−
アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ２１５ｍ／とシアン化第
−銅１９．２５ｇ（０，２１５モル）の懸濁液（０°Ｃ
）を磁気攪拌しながらこれに、２．６Ｍフェニルリチウ
ム８２．７ｗ１Ｃ０，２１５モル）を加える。混合物を
雰囲気温度で１時間攪拌する。トランス−トシレート体
１５．５９ＩＣ０，０３５９モル）を脱ガス化固体とし
て添加し、３時間攪拌して反応させる。反応溝合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液３６０ｇ／中に、磁気攪拌し
ながら注ぐ。沖過後、得られた２層を分離して水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、沖過して回転蒸発させる。残留物にｒ
ｎｐｘ８０ｇ／、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム７２
０ｙｘｌを加える。３時間攪拌後、混合物を濃塩酸でＰ
Ｈ２に調節し、塩化メチレンで抽出する。
−銅１９．２５ｇ（０，２１５モル）の懸濁液（０°Ｃ
）を磁気攪拌しながらこれに、２．６Ｍフェニルリチウ
ム８２．７ｗ１Ｃ０，２１５モル）を加える。混合物を
雰囲気温度で１時間攪拌する。トランス−トシレート体
１５．５９ＩＣ０，０３５９モル）を脱ガス化固体とし
て添加し、３時間攪拌して反応させる。反応溝合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液３６０ｇ／中に、磁気攪拌し
ながら注ぐ。沖過後、得られた２層を分離して水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、沖過して回転蒸発させる。残留物にｒ
ｎｐｘ８０ｇ／、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム７２
０ｙｘｌを加える。３時間攪拌後、混合物を濃塩酸でＰ
Ｈ２に調節し、塩化メチレンで抽出する。
有機層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得る。
て回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得る。
（２７〕
メタノール４００＋／、１０％塩酸６０ｘｔおよび１０
多パラジウム／灰素（１，５１を用い、上記ガム状物質
を水素雰囲気下に３時間水素化する。混合物をｒ過し、
回転蒸発させる。残渣を水２００ｇ／に（加温して）溶
解し、水酸化ナトリウム１．４４２の水１００ ｗｔｌ
溶液を加える。追加匿のＩＮ水酸化ナトリウムを加えて
溶液のｐＨを６にする。溶液をミリポアフィルタ−に通
して沖過し、溶液を沸騰させて３００ｔｘｔ容に濃縮す
る。この溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡
褐色結晶型として標記化合物８．１６ｇ（４６％）を得
た。
多パラジウム／灰素（１，５１を用い、上記ガム状物質
を水素雰囲気下に３時間水素化する。混合物をｒ過し、
回転蒸発させる。残渣を水２００ｇ／に（加温して）溶
解し、水酸化ナトリウム１．４４２の水１００ ｗｔｌ
溶液を加える。追加匿のＩＮ水酸化ナトリウムを加えて
溶液のｐＨを６にする。溶液をミリポアフィルタ−に通
して沖過し、溶液を沸騰させて３００ｔｘｔ容に濃縮す
る。この溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡
褐色結晶型として標記化合物８．１６ｇ（４６％）を得
た。
特許出願人 イー・アー〃・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外１名 （２８）
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外１名 （２８）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｘはアリールまたは低級アルキル、ＲはＨ１低
級アルキルまたはアルカリ金属、Ｚは化学的に脱離させ
うるＮ−保護基、波線（≧）はＸがプロリン環に対して
トランスまたはシスのいずれかであることを表わす］ で示される置換プロリン類を製造するに当り、式： 〔式中、Ｚおよびｋは前記と同意義。ｑは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
と、 式＋ ＸＹＣｕＬｉ 〔式中、ＸおよびＹは同一もしくは異なってＸがアリー
ルまたは低級アルキル、Ｙがアリール、低級アルキルま
たはＣＮを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前で示さ
れる化合物を得ることを特徴とする置換プロリン類の製
造法。 ２、Ｘがアリールである特許請求の範囲第１項記載の製
造法。 ３、Ｘがフェニルである特許請求の範囲第２項記載の製
造法。 ４、ｘが低級アルキルである特許請求の範囲第１項記載
の製造法。 ５．２で示されるＮ−保護基が＜ ＣＨ３） ３ｃｍ６
−Ｃ−・０ ０ ０ である特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ６、Ｘがプロリン環に対してトランスまたはシスである
特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ７、ＲがＨまたはアルキルである特許請求の範囲第１項
記載の製造法。 ８、ｘがプロリン環に対してトランスである特許請求の
範囲第６項記載の製造法。 〔式中、ｋはＨ１低級アルキルまたはアルカリ金属、Ｚ
はＮ−保護基、波線（≧）はシクロヘキシル基がプロリ
ン環に対してトランスまたはシスであることを表わす〕 で示される置換プロリン類を製造するに当り、で示され
る４−フェニルプロリン誘導体を還元して対応するシク
ロヘキシル誘導体を得ることを特徴とする前記置換プロ
リン類の製造法。 ０ ０ ０ ０ 範囲第９項記載の製造法。 １１、ＲがＨまたはアシレキルである特許請求の範囲第
９項記載の製造法。 １２、トランス異性体を生成せしめる特許請求の範囲第
９項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/533,705 US4501901A (en) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | Method for making substituted prolines |
| US533705 | 1983-09-19 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4124613A Division JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | ４−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6087261A true JPS6087261A (ja) | 1985-05-16 |
| JPH0469145B2 JPH0469145B2 (ja) | 1992-11-05 |
Family
ID=24127111
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59196510A Granted JPS6087261A (ja) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | 置換プロリン類の製造法 |
| JP4124613A Expired - Lifetime JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | ４−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4124613A Expired - Lifetime JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | ４−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4501901A (ja) |
| JP (2) | JPS6087261A (ja) |
| CA (1) | CA1231714A (ja) |
| DE (1) | DE3434121A1 (ja) |
| FR (1) | FR2552081B1 (ja) |
| GB (2) | GB2146639B (ja) |
| IT (1) | IT1176714B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
| US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
| CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
| US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
| US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
| US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| DE19630082A1 (de) * | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolin-2-carbonsäure-Derivaten |
| GB9621367D0 (en) * | 1996-10-14 | 1996-12-04 | Isis Innovation | Chiral peptide nucleic acids |
| US6716961B2 (en) | 2001-10-30 | 2004-04-06 | Isis Innovation Limited | Chiral peptide nucleic acids with a N-aminoethyl-d-proline backbone |
| JP4899067B2 (ja) * | 2006-02-23 | 2012-03-21 | 国立大学法人北海道大学 | 質量分析用生体関連分子のエステル化法及び得られたエステル化誘導体の質量分析方法 |
| CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
| ZA817601B (en) * | 1980-11-24 | 1982-10-27 | Squibb & Sons Inc | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
-
1983
- 1983-09-19 US US06/533,705 patent/US4501901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-17 DE DE19843434121 patent/DE3434121A1/de active Granted
- 1984-09-17 GB GB08423457A patent/GB2146639B/en not_active Expired
- 1984-09-18 CA CA000463515A patent/CA1231714A/en not_active Expired
- 1984-09-18 FR FR8414248A patent/FR2552081B1/fr not_active Expired
- 1984-09-18 JP JP59196510A patent/JPS6087261A/ja active Granted
- 1984-09-19 IT IT22711/84A patent/IT1176714B/it active
-
1985
- 1985-05-23 GB GB08513022A patent/GB2156816A/en not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-05-18 JP JP4124613A patent/JPH0713059B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3434121A1 (de) | 1985-04-04 |
| FR2552081A1 (fr) | 1985-03-22 |
| GB8513022D0 (en) | 1985-06-26 |
| CA1231714A (en) | 1988-01-19 |
| IT8422711A0 (it) | 1984-09-19 |
| JPH0469145B2 (ja) | 1992-11-05 |
| JPH05279327A (ja) | 1993-10-26 |
| DE3434121C2 (ja) | 1992-11-19 |
| GB2146639A (en) | 1985-04-24 |
| IT8422711A1 (it) | 1986-03-19 |
| IT1176714B (it) | 1987-08-18 |
| GB2156816A (en) | 1985-10-16 |
| GB2146639B (en) | 1987-07-15 |
| US4501901A (en) | 1985-02-26 |
| GB8423457D0 (en) | 1984-10-24 |
| JPH0713059B2 (ja) | 1995-02-15 |
| FR2552081B1 (fr) | 1988-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005514381A5 (ja) | ||
| JP3740050B2 (ja) | ケトンの還元用キラル触媒とその製法 | |
| JPS6087261A (ja) | 置換プロリン類の製造法 | |
| US4734508A (en) | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives | |
| JPH08295648A (ja) | 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法 | |
| JPH0723357B2 (ja) | ４−置換プロリン誘導体の中間体 | |
| JPH01207266A (ja) | ３−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体の製造法 | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| US4594429A (en) | Process for producing the 3-chloro-1-formyl-4-phenylpyrroles | |
| CA1328272C (en) | Process and intermediate for preparing 4-cyclohexylproline | |
| JP2512958B2 (ja) | １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法 | |
| JP2885537B2 (ja) | トラン誘導体の製造法 | |
| FR2519002A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer | |
| JPS6310143B2 (ja) | ||
| JPH0421661A (ja) | Ｎ―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法 | |
| JP2946423B2 (ja) | アファノルフィンの製造法およびその中間体 | |
| CN112110842A (zh) | 一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺 | |
| JPH0569825B2 (ja) | ||
| JPH0550488B2 (ja) | ||
| JPS60142940A (ja) | Ζ−及びｅ−９−ヘキサデセン酸の分離法 | |
| WO1999003827A1 (fr) | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE | |
| EP0251714A2 (en) | Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12B(S)-hexahydro-2H-benzo(B) furo (2,3-A) quinolizin-2-one | |
| JP2005145960A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| JPH093055A (ja) | クロマノン系化合物の製造方法 | |
| JP2003261533A (ja) | 含フッ素置換基を有する１−置換−１−アザスピロジエン類およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |