JPS6087261A - 置換プロリン類の製造法 - Google Patents
置換プロリン類の製造法Info
- Publication number
- JPS6087261A JPS6087261A JP59196510A JP19651084A JPS6087261A JP S6087261 A JPS6087261 A JP S6087261A JP 59196510 A JP59196510 A JP 59196510A JP 19651084 A JP19651084 A JP 19651084A JP S6087261 A JPS6087261 A JP S6087261A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- compound
- solution
- formula
- manufacturing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は置換プロリン類の製造法に関する。更に詳しく
は本発明は、式: [式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、k
はアリール、低級アルキルまたはシクロヘキシル、Z
は化学的に脱離させうるN−保護基、波線(工)はR1
がプロリン環に対してトランスもしくはシスのいずれか
であることを表わす]で示される置換プロリン類の製造
法に関する。
は本発明は、式: [式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、k
はアリール、低級アルキルまたはシクロヘキシル、Z
は化学的に脱離させうるN−保護基、波線(工)はR1
がプロリン環に対してトランスもしくはシスのいずれか
であることを表わす]で示される置換プロリン類の製造
法に関する。
本発明の置換プロリン類は、米国特許第4.316゜9
05号Bよび同第4.316.906号に開示されたよ
うなアンギオテンシン変換酵素阻害剤(アンギオテンシ
ン変換酵素を阻害することにより、該酵素に関連する高
血圧症の治療のために使用される)であるホスフィン酸
の製造における中間体として有用である。
05号Bよび同第4.316.906号に開示されたよ
うなアンギオテンシン変換酵素阻害剤(アンギオテンシ
ン変換酵素を阻害することにより、該酵素に関連する高
血圧症の治療のために使用される)であるホスフィン酸
の製造における中間体として有用である。
本発明による式:
〔式中、Xはアリールまたは低級アルキル、Rは■、低
級アルキルまたはアルカリ金属、Zは化学的に脱離させ
うるN−保護基を表わす〕で示される中間体の製造法は
、式: 〔式中、Zgよびkは前記と同意義。Qは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
を製造する工程、およびこの化合物(111〕と式: %式%( 〔式中、XおよびYは同一もしくは異なってXは低級ア
ルキルまたはアリール、Yは低級アルキル、アリールま
たはCNを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前記化合
物[11]を得る工程を包含する。
級アルキルまたはアルカリ金属、Zは化学的に脱離させ
うるN−保護基を表わす〕で示される中間体の製造法は
、式: 〔式中、Zgよびkは前記と同意義。Qは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
を製造する工程、およびこの化合物(111〕と式: %式%( 〔式中、XおよびYは同一もしくは異なってXは低級ア
ルキルまたはアリール、Yは低級アルキル、アリールま
たはCNを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前記化合
物[11]を得る工程を包含する。
また本発明の製造法は、式:
〔式中、zgよびkは前記と同意義〕
で示される4−シクロヘキシル中間体を製造するニ当す
、化合物〔■〕とたとえば(C6H5)2CuLi((
シフ x 二/L/銅リチウム)または(1:6H5(
CN) Cu L iを反応させることにより、式: 〔式中、ZおよびR(よ前記と同意義〕で示される4−
フェニル中間体を製造し、得られ−た化合物[V[]を
たとえばトリフルオロ酢酸と反応させてそのZで示され
る窒素保護基を脱離させて〔式中、kは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、次いでこの4−フェニル誘導
体〔■〕を還元(たとえば水素化)することにより対応
する前記4−シクロヘキシル誘導体[V)を得る製造法
を包含する。
、化合物〔■〕とたとえば(C6H5)2CuLi((
シフ x 二/L/銅リチウム)または(1:6H5(
CN) Cu L iを反応させることにより、式: 〔式中、ZおよびR(よ前記と同意義〕で示される4−
フェニル中間体を製造し、得られ−た化合物[V[]を
たとえばトリフルオロ酢酸と反応させてそのZで示され
る窒素保護基を脱離させて〔式中、kは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、次いでこの4−フェニル誘導
体〔■〕を還元(たとえば水素化)することにより対応
する前記4−シクロヘキシル誘導体[V)を得る製造法
を包含する。
記号X、Rおよびk の定義で用いられる低級アルキル
は、炭素数7を越えない直鎖もしくは分校状炭化水素基
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、インペン
チルなどを包含する。
は、炭素数7を越えない直鎖もしくは分校状炭化水素基
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、【−ブチル、ペンチル、インペン
チルなどを包含する。
低級アルキルは炭素数4を越えない基が好ましく、メチ
ルおよびエチルが最も好ましい。
ルおよびエチルが最も好ましい。
記号XBよびk の定義で用いられる了り−ルはフェニ
ル、l−ナフチル゛、2−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。置換アリール、置換フェニルおよび置換フェ
ニル(低R)アルキレンは、環上に1または2個(好ま
しくは1個)の置換基を有する上記のような基を包含す
る。適当な置換基は炭素数1〜4の低級アルキル(特に
メチル)、炭素数1〜4の低級アルコキシ(特にメトキ
シ)、炭素数1〜4の低級アルキルチオ(特にメチルチ
オ)、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、トリフ
ルオロメチル、アセチルオキシおよびヒドロキシを包含
する。ヒドロキシ置換アリール、フエ= /L/および
フェニル(低級)アルキレンは、合ことができる。
ル、l−ナフチル゛、2−ナフチルおよびビフェニルを
包含する。置換アリール、置換フェニルおよび置換フェ
ニル(低R)アルキレンは、環上に1または2個(好ま
しくは1個)の置換基を有する上記のような基を包含す
る。適当な置換基は炭素数1〜4の低級アルキル(特に
メチル)、炭素数1〜4の低級アルコキシ(特にメトキ
シ)、炭素数1〜4の低級アルキルチオ(特にメチルチ
オ)、ハロゲン(特にクロロまたはフルオロ)、トリフ
ルオロメチル、アセチルオキシおよびヒドロキシを包含
する。ヒドロキシ置換アリール、フエ= /L/および
フェニル(低級)アルキレンは、合ことができる。
記号Zの定義で用いられる化学的に脱離させうる保護基
はP−メトキシベンジル、P−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、t−ブトキシカルボニルなどを包含する。
はP−メトキシベンジル、P−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、t−ブトキシカルボニルなどを包含する。
これらの基は、分子の残余部分を変化させることなく、
トリフルオロ酢酸およびアニソールとの反応のような処
理により、脱離させることができる。
トリフルオロ酢酸およびアニソールとの反応のような処
理により、脱離させることができる。
化合物[U)すなわちXがアリールまたは低級アルキル
である化合物を得る本発明の製造において、kがHであ
る出発物質〔■〕を、有機銅リチウム化合物〔■〕に対
して約1:1.5ないし約1:10および約1?1.7
ないし約1:1.2、最適には約1:2のモル比で使用
する。kが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発
物質[111]の場合、この化合物(III)を、有機
銅リチウム化合物〔■〕に対して約0.5+1ないし約
1=10、好ましくは約0.7:1ないし約1?1.5
、最適には約181のモル比で使用する。
である化合物を得る本発明の製造において、kがHであ
る出発物質〔■〕を、有機銅リチウム化合物〔■〕に対
して約1:1.5ないし約1:10および約1?1.7
ないし約1:1.2、最適には約1:2のモル比で使用
する。kが低級アルキルまたはアルカリ金属である出発
物質[111]の場合、この化合物(III)を、有機
銅リチウム化合物〔■〕に対して約0.5+1ないし約
1=10、好ましくは約0.7:1ないし約1?1.5
、最適には約181のモル比で使用する。
化合物[III]と[N]の間の上記反応は、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテルなどのような不活性溶媒の
存在下、約−25〜25°C1好ましくは約−20〜2
0′Cで約1〜15時間、好ましくは約2〜7時間で進
行する。
ドロフラン、エチルエーテルなどのような不活性溶媒の
存在下、約−25〜25°C1好ましくは約−20〜2
0′Cで約1〜15時間、好ましくは約2〜7時間で進
行する。
更に本発明の製造法に従って4−シクロヘキシル化合物
[V]を製造するのが好ましい場合、4−フェニル中間
体〔VI]を、たとえばトリフルオロ酢酸と反応させて
その窒素保護基を脱離せしめ、式〔式中、Rは前記と同
意義〕 で示される化合物を製し、次いでこれを常套の還元方法
、たとえば白金(またはパラジウム)/伏素触媒の存在
下に水素と反応させて水素化することにより、前記4−
シクロヘキシル誘導体[V]を得ることができる。
[V]を製造するのが好ましい場合、4−フェニル中間
体〔VI]を、たとえばトリフルオロ酢酸と反応させて
その窒素保護基を脱離せしめ、式〔式中、Rは前記と同
意義〕 で示される化合物を製し、次いでこれを常套の還元方法
、たとえば白金(またはパラジウム)/伏素触媒の存在
下に水素と反応させて水素化することにより、前記4−
シクロヘキシル誘導体[V]を得ることができる。
Rが低IMアルキルであるニーステル体〔■〕は、その
カルボン酸化合物すなわちkが水素である化合物[I[
]を窩套のエステル化方法、たとえばジアゾメタン、1
−アルキル−3−p−)リルトリアゼン(1−n−ブチ
ル−3−p−トリルトリアゼンのような化合物)などを
用いるエステル化、また(11) は硫酸の存在下、アルコールとの反応により、上記カル
ボン酸化合物から得ることができる。
カルボン酸化合物すなわちkが水素である化合物[I[
]を窩套のエステル化方法、たとえばジアゾメタン、1
−アルキル−3−p−)リルトリアゼン(1−n−ブチ
ル−3−p−トリルトリアゼンのような化合物)などを
用いるエステル化、また(11) は硫酸の存在下、アルコールとの反応により、上記カル
ボン酸化合物から得ることができる。
前記プロリン[111)をエステル型として反応させれ
ば、得られたエステル体すなわちKがアルキルである生
成物[n)を、通常の方法によりその遊離酸すなわちk
が水素である化合物[II)に変換することができる。
ば、得られたエステル体すなわちKがアルキルである生
成物[n)を、通常の方法によりその遊離酸すなわちk
が水素である化合物[II)に変換することができる。
たとえばkが【−ブチルである場合、このエステル保護
基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理することに
より脱離させることができる。RがCH3である場合、
このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に加水分
解することにより脱離させることができる。
基を、トリフルオロ酢酸とアニソールで処理することに
より脱離させることができる。RがCH3である場合、
このエステル基を、水酸化ナトリウムの存在下に加水分
解することにより脱離させることができる。
kがアルカリ金属である化合物[I)、〔旧または(V
]は、対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なア
ルカリ金属(Li、NaまたはK)塩を反応させるだけ
で得ることができる。
]は、対応するカルボン酸と炭酸水素リチウム、炭酸水
素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのような適当なア
ルカリ金属(Li、NaまたはK)塩を反応させるだけ
で得ることができる。
式[I]fたけ[11)で示されるように、L配置であ
るプロリン環における不整中心に関してXまたはR1は
トランス配置もしくはシス配置(好ましく12) くはトランス配置)で存在することができる。それ故中
間体[I]、〔旧および〔v〕は立体異性体型またはそ
のラセミ混合物として存在することができる。これらの
すべては本発明の範囲内に包含される。後記合成の例に
おいて、出発物質としてラセミ化合物または光学的対常
体の一万の異性体を使用することができる。ラセミ出発
物質を合成処理に使用するとき、最終生成物として得ら
れた立体異性体は、これを常套のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法により分割することができる。
るプロリン環における不整中心に関してXまたはR1は
トランス配置もしくはシス配置(好ましく12) くはトランス配置)で存在することができる。それ故中
間体[I]、〔旧および〔v〕は立体異性体型またはそ
のラセミ混合物として存在することができる。これらの
すべては本発明の範囲内に包含される。後記合成の例に
おいて、出発物質としてラセミ化合物または光学的対常
体の一万の異性体を使用することができる。ラセミ出発
物質を合成処理に使用するとき、最終生成物として得ら
れた立体異性体は、これを常套のクロマトグラフィーま
たは分別結晶法により分割することができる。
出発物質[II)は、これをポートギース(Porto
ghese ) らの方法(Tetrahedron第
27巻961〜967頁)に従って、または米国特許第
4.316.905号および同第4,316.906号
記載のように製造することができる。
ghese ) らの方法(Tetrahedron第
27巻961〜967頁)に従って、または米国特許第
4.316.905号および同第4,316.906号
記載のように製造することができる。
米国特許第4.316.905号および同第4,316
.906号に記載されているように上記出発物質ヲCO
2に基に関するシスおよびトランス異性体の混合物とし
て得ることができる。混合物をこの合成の時点で個々の
シス異性体およびトランス異性体に分割し、その異性体
を結晶化、1−アダマンタンアミン塩のような塩型への
変換、またはクロマトクラフィーにより精製することが
できる。
.906号に記載されているように上記出発物質ヲCO
2に基に関するシスおよびトランス異性体の混合物とし
て得ることができる。混合物をこの合成の時点で個々の
シス異性体およびトランス異性体に分割し、その異性体
を結晶化、1−アダマンタンアミン塩のような塩型への
変換、またはクロマトクラフィーにより精製することが
できる。
銅リチウム出発物質[N)は、臭化第1銅または臭化第
一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシアン化第−銅とア
リール(またはアルキル)リチウム化合物を、テトラヒ
ドロフランもしくはエチルエーテルのような不活性溶媒
中で反応させることにより製造することができる。
一銅・硫化ジメチル錯化合物またはシアン化第−銅とア
リール(またはアルキル)リチウム化合物を、テトラヒ
ドロフランもしくはエチルエーテルのような不活性溶媒
中で反応させることにより製造することができる。
次に実施例をあげて本発明の好ましい実施態様を説明す
る。
る。
実施例1
トランス−4−フェニル−L−プロリンの製造: −
A、N−t−ブトキシカルボニル−トランス−4−ヒド
ロキシ−し−プロリンの製造ニー水75w1と【−ブタ
ノール50w1中、水酸化ナトリウム9.5gに、4−
ヒドロキシプロリン3.1.2g(0,238モル)を
溶解し、氷冷して攪拌しながらこれにジー【−プチルー
ジカーボネー)57.1g(0,262モル)のt−ブ
タノール50stl溶液を加え、雰囲気温度で一夜攪拌
を続ける。反応混合物に水125ゴを加え、ヘキサンで
(100r、yl×2回)抽出する。水層を水浴中、硫
酸水素カリウム(水150簿l中はソ35g)でpHは
ぼ2または3に調節する。これを酢酸エチルで(100
x/X4回)抽出し、有機層を合して食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータバブ(rotav
ap )上、溶媒を除き、100%収率でガラス様固体
を得る。融点124°C0この物質を更に精製すること
なく次工程に使用する。
ロキシ−し−プロリンの製造ニー水75w1と【−ブタ
ノール50w1中、水酸化ナトリウム9.5gに、4−
ヒドロキシプロリン3.1.2g(0,238モル)を
溶解し、氷冷して攪拌しながらこれにジー【−プチルー
ジカーボネー)57.1g(0,262モル)のt−ブ
タノール50stl溶液を加え、雰囲気温度で一夜攪拌
を続ける。反応混合物に水125ゴを加え、ヘキサンで
(100r、yl×2回)抽出する。水層を水浴中、硫
酸水素カリウム(水150簿l中はソ35g)でpHは
ぼ2または3に調節する。これを酢酸エチルで(100
x/X4回)抽出し、有機層を合して食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。ロータバブ(rotav
ap )上、溶媒を除き、100%収率でガラス様固体
を得る。融点124°C0この物質を更に精製すること
なく次工程に使用する。
元素分析、C工。Hi 70 s Nとして、計算値i
c、51.95%i H,7,36%i N。
c、51.95%i H,7,36%i N。
6.06係、
実測値:C,51,67%、I−1,7,37%−N。
5.92%。
B、N−t−ブトキシカルボニル−2−ベンゾイルオキ
シ−4−ヒドロキシ−L−プロリンの製造ニー N−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ(15) プロリン(前記A項のように製せられる) 55.82
g(0,24165モル)のアセトン200 ttrl
氷***液に、臭化ベンジル43.11g1(0,362
5モル)、次いでトリエチルアミン50.43yxlC
O,3625モル)を加える。この混合物を室温で1時
間攪拌し、攪拌しながら12時間加熱還流する。
シ−4−ヒドロキシ−L−プロリンの製造ニー N−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ(15) プロリン(前記A項のように製せられる) 55.82
g(0,24165モル)のアセトン200 ttrl
氷***液に、臭化ベンジル43.11g1(0,362
5モル)、次いでトリエチルアミン50.43yxlC
O,3625モル)を加える。この混合物を室温で1時
間攪拌し、攪拌しながら12時間加熱還流する。
ロータバブ上、アセトンを除き、得られた残渣を水はソ
250m1に溶解し、エーテルで(100肩l×3回)
抽出する。有機層を合して5%度酸水素ナトリウムで(
50屑l×2回)、水で(50冨l×1回)および食塩
水50震lでそれぞれ洗浄する。
250m1に溶解し、エーテルで(100肩l×3回)
抽出する。有機層を合して5%度酸水素ナトリウムで(
50屑l×2回)、水で(50冨l×1回)および食塩
水50震lでそれぞれ洗浄する。
これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を
除き、黄色油状物としてベンジルエステル体57.61
を得る。TLC1単一斑点(シリカゲル上、クロロホル
ム−メタ/−ルー酢酸(95:0.2 + 0.2 )
)、R(=0.’5゜この物質を更に精製することな
く次工程で使用する。
除き、黄色油状物としてベンジルエステル体57.61
を得る。TLC1単一斑点(シリカゲル上、クロロホル
ム−メタ/−ルー酢酸(95:0.2 + 0.2 )
)、R(=0.’5゜この物質を更に精製することな
く次工程で使用する。
C0N−t−ブトキシカルボニル−2−ベンゾイルオキ
シ−4−トシルオキシ−L−7’ロリンの製造ニー (16) 上記B項から得られた中間体57.16g(0,178
モル)のピリジン225 ml水***液に、ピリジン5
(Jsl中塩化1−シル33.95g(0,178%ル
)を加える。混合物をあらかじめ加温(40″C)した
油浴上で加温し、5時間攪拌する。この冷液に、更にピ
リジン50 +ttl中塩化トシル追加旧33.9g(
0,178モル)を添加し、添加後40−0で一夜加温
する。反応混合物を氷はぼ100019中に注ぐ。ゴム
様固体から水を傾瀉、分離し、固体を酢酸エチル500
mlに溶解し、水で(100txlX2回〕、水冷I
N塩酸で(100x/X2回)、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで(10011X2回)および食塩水で(100tl
X2回)それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を除き、粗固体76.
469を得る(この物質を更に精製することなく次工程
で使用する)。エーテル:ヘキサンから結晶化すること
により純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型として
標記0項の化合物を得る。融点75〜76°C0 元素分析、 C24H2c、07N Sとして、計算値
:C,60,63%iH,6,11%i N。
シ−4−トシルオキシ−L−7’ロリンの製造ニー (16) 上記B項から得られた中間体57.16g(0,178
モル)のピリジン225 ml水***液に、ピリジン5
(Jsl中塩化1−シル33.95g(0,178%ル
)を加える。混合物をあらかじめ加温(40″C)した
油浴上で加温し、5時間攪拌する。この冷液に、更にピ
リジン50 +ttl中塩化トシル追加旧33.9g(
0,178モル)を添加し、添加後40−0で一夜加温
する。反応混合物を氷はぼ100019中に注ぐ。ゴム
様固体から水を傾瀉、分離し、固体を酢酸エチル500
mlに溶解し、水で(100txlX2回〕、水冷I
N塩酸で(100x/X2回)、飽和炭酸水素ナトリウ
ムで(10011X2回)および食塩水で(100tl
X2回)それぞれ洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ロータバブ上、溶媒を除き、粗固体76.
469を得る(この物質を更に精製することなく次工程
で使用する)。エーテル:ヘキサンから結晶化すること
により純品を形成せしめ、硬い岩石様白色固体型として
標記0項の化合物を得る。融点75〜76°C0 元素分析、 C24H2c、07N Sとして、計算値
:C,60,63%iH,6,11%i N。
2.95%i S、6.74%、
実測値:C,60,69%iH,6,16%; N。
2.93%i S、6.49%。
D、N−t−ブトキシカルボニル−4−トシルオキシ−
L−プロリンの製造ニー 上記0項で得られた中間体44.3g(0,09326
モル)の酢酸エチル150禦/溶液に、パラジウム/活
性/1lt2(10%)4.59を加え、混合物をパル
(Parr)振盪器中、雰囲気温度および4Qpsiで
一夜水素化する。これを沖過し、ロータバブ上、溶媒を
除いて白色結晶性物質を得る。融点147〜148°C
(前記0項標記の中間体に基づきD項標記の粗生成物の
計算から得られた収率は83.02チ、D項標記の化合
物純品の計算から得られた収率は定量的であった。)。
L−プロリンの製造ニー 上記0項で得られた中間体44.3g(0,09326
モル)の酢酸エチル150禦/溶液に、パラジウム/活
性/1lt2(10%)4.59を加え、混合物をパル
(Parr)振盪器中、雰囲気温度および4Qpsiで
一夜水素化する。これを沖過し、ロータバブ上、溶媒を
除いて白色結晶性物質を得る。融点147〜148°C
(前記0項標記の中間体に基づきD項標記の粗生成物の
計算から得られた収率は83.02チ、D項標記の化合
物純品の計算から得られた収率は定量的であった。)。
元素分析、C07H2307Sとして、計算値:C,5
2,99%i H,5,97%i N。
2,99%i H,5,97%i N。
3.64%逼 S、8.31fD。
実測値:C,52,87%i H,6,07%; N。
3,57%; S、8.26%。
[g]D=−53,3°(10”l/vtl CH’:
(13)。
(13)。
E、)ランス−4−フェニル−L−プロリンの27.0
2g(0,13143モル)の懸濁液にフェニルリチウ
ム2.355モル溶液111.58渭l(0,2629
モル) ヲ、内部温度−20〜−15°Cに保持しなが
ら滴下する。滴下の終りに得られた清澄な明黄色溶液を
その温度で更に15分間攪拌する。前記り項標記のトシ
レート酸23.0g(0,597モル)の乾燥THF
3’00 rttl溶液を、ジフェニル銅リチウム溶液
(−15°C)に加え、混合物をその温度で2時間、0
°Cで1時間攪拌し、1時間で雰囲気温度になるのを許
容し、雰囲気温度で1時間保持する。これを水浴上で冷
やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶液200 mlを
、攪拌しながら添加し、室温で一夜放置する。この溶液
(19) に10%水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のpHを1
1〜12に上昇させ、溶液をエーテルで抽出する。青色
水層を、冷やして攪拌しながら10%硫酸水素カリウム
でpI−1はぼ1〜2に調節し、この溶液を酢酸エチル
で(100y/X4回)抽出する。有機層を合して水で
(50+lX2回)、食塩水で(50glX2回)洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバブ上、溶
媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質すな
わちN−【−ブトキシカルボニル−4−フェニルプロリ
ン15.5189%)を得る。この粗生成物をクロロホ
ルム50m1に溶解してこれにトリフルオロ酢酸50g
/を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、ロータバブ上
、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン100+/を加
え、ロータバブで再び蒸発させる。残渣を水5001/
(はぼpH1)に溶解し、10%水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のpHを6.3にする。沈殿を熱水200
011?に溶解し、これに活性法はぼ2gを加え、5分
間沸騰させ、沖過し、はぼ500 ml容に濃縮する。
2g(0,13143モル)の懸濁液にフェニルリチウ
ム2.355モル溶液111.58渭l(0,2629
モル) ヲ、内部温度−20〜−15°Cに保持しなが
ら滴下する。滴下の終りに得られた清澄な明黄色溶液を
その温度で更に15分間攪拌する。前記り項標記のトシ
レート酸23.0g(0,597モル)の乾燥THF
3’00 rttl溶液を、ジフェニル銅リチウム溶液
(−15°C)に加え、混合物をその温度で2時間、0
°Cで1時間攪拌し、1時間で雰囲気温度になるのを許
容し、雰囲気温度で1時間保持する。これを水浴上で冷
やしてこれに飽和塩化アンモニウム溶液200 mlを
、攪拌しながら添加し、室温で一夜放置する。この溶液
(19) に10%水酸化ナトリウム溶液を加えて溶液のpHを1
1〜12に上昇させ、溶液をエーテルで抽出する。青色
水層を、冷やして攪拌しながら10%硫酸水素カリウム
でpI−1はぼ1〜2に調節し、この溶液を酢酸エチル
で(100y/X4回)抽出する。有機層を合して水で
(50+lX2回)、食塩水で(50glX2回)洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ロータバブ上、溶
媒を除き、重い白色結晶として粗フェニル置換物質すな
わちN−【−ブトキシカルボニル−4−フェニルプロリ
ン15.5189%)を得る。この粗生成物をクロロホ
ルム50m1に溶解してこれにトリフルオロ酢酸50g
/を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、ロータバブ上
、溶媒を蒸発させる。残留物にトルエン100+/を加
え、ロータバブで再び蒸発させる。残渣を水5001/
(はぼpH1)に溶解し、10%水酸化ナトリウム溶液
を加えて溶液のpHを6.3にする。沈殿を熱水200
011?に溶解し、これに活性法はぼ2gを加え、5分
間沸騰させ、沖過し、はぼ500 ml容に濃縮する。
これを冷蔵(20)
庫中に一夜保蔵して結晶化を完成させる。結晶を沖取し
て水50 mlsアセトニトリル100a+/およびエ
ーテル100 mlで洗い、風乾して標記化合物6gを
得た。融点〉300”C0〔α]D−十22.3゜(1
0ダ/ l N塩酸)。
て水50 mlsアセトニトリル100a+/およびエ
ーテル100 mlで洗い、風乾して標記化合物6gを
得た。融点〉300”C0〔α]D−十22.3゜(1
0ダ/ l N塩酸)。
元素分析、C□□H□3NO2として、計算値:C,6
9,11%1)−1,6,81%i N。
9,11%1)−1,6,81%i N。
7.33%。
実測値:C,69,05%i H,6,84%i N。
7.12%。
TLC・ シリカゲル・塩化メチレン−メタノール−酢
酸(6i12):Rf=0.3゜実施例2 トランス−4−フェニル−t、−フロリンの製造: − A、N−t−ブトキシカルボニル−4−フエ二g(0,
266モル)の懸濁液に、フェニルリチウム23.77
屑l(0,,05325モル)を、内部反応温度−15
〜20°Cに保持しながら滴下する。滴△ 下の終りに生成した清澄な明黄色溶液をその温度で15
分間攪拌する。このジフェニル銅リチウム溶液を、実施
例1D項標記のトシレート酸5.09(0,01299
モル)の乾燥THF65肩!溶液に、反応温度O〜+2
°Cに保持して両端開口針(doubleended
needle )により添加する。添加後、反応温度を
+5〜+8°Cに保持する。1時間1o分経過時点です
べての出発物質が消費される(TLC・塩化メチレン−
メタノール(471))。反応混合物を−10”Cに冷
やし、強く攪拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム5
(ly/を加える。この混合物を室温で1夜放置する。
酸(6i12):Rf=0.3゜実施例2 トランス−4−フェニル−t、−フロリンの製造: − A、N−t−ブトキシカルボニル−4−フエ二g(0,
266モル)の懸濁液に、フェニルリチウム23.77
屑l(0,,05325モル)を、内部反応温度−15
〜20°Cに保持しながら滴下する。滴△ 下の終りに生成した清澄な明黄色溶液をその温度で15
分間攪拌する。このジフェニル銅リチウム溶液を、実施
例1D項標記のトシレート酸5.09(0,01299
モル)の乾燥THF65肩!溶液に、反応温度O〜+2
°Cに保持して両端開口針(doubleended
needle )により添加する。添加後、反応温度を
+5〜+8°Cに保持する。1時間1o分経過時点です
べての出発物質が消費される(TLC・塩化メチレン−
メタノール(471))。反応混合物を−10”Cに冷
やし、強く攪拌しながらこれに飽和塩化アンモニウム5
(ly/を加える。この混合物を室温で1夜放置する。
水層に10%水酸化ナトリウム溶液を加えてそのpHを
11〜12とし、エーテルで(100y/X3回)抽出
する。
11〜12とし、エーテルで(100y/X3回)抽出
する。
深青色水溶液を10%硫酸水素カリウムでP)11〜2
に調節し、酢酸エチルで(200肩1x3回)抽出し、
有機層を合して水で(50glX2回)、食塩水で(5
0glX2回)洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。ロータバブ上、溶媒除去後、重い白色結晶として標記
A項の粗化合物3.77flを得る。これをジインプロ
ピルエーテルから結晶化し、単一異性体純品として標1
7i3A項の化合物2.77g(71%〕を得る。融点
155〜156′C0〔α3D−66,6°(10謙へ
lクロロホルム〕。
に調節し、酢酸エチルで(200肩1x3回)抽出し、
有機層を合して水で(50glX2回)、食塩水で(5
0glX2回)洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。ロータバブ上、溶媒除去後、重い白色結晶として標記
A項の粗化合物3.77flを得る。これをジインプロ
ピルエーテルから結晶化し、単一異性体純品として標1
7i3A項の化合物2.77g(71%〕を得る。融点
155〜156′C0〔α3D−66,6°(10謙へ
lクロロホルム〕。
TLC+ シリカゲル、塩化メチレン−メタノール(4
:1):R1=0.45゜ B、)ランス−4−フェニル−L−プロリンの製造ニー 上記A項から得られた【−ブチルオキシカルボニル−酸
純品0.19C0,000344モル)の塩化メチレン
5ゴ溶液を水浴上で冷やし、これにトリフルオロ酢酸5
ゴを加える。混合物を室温で1時間攪拌し、ロータバブ
で溶媒を除き、油状物を得る。この油状物にトルエン2
5肩lを加えて混合物を回転蒸発(rotavapor
ate ) させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に2
回繰返して行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物
0.0669 (100%)を得た。〔α]D−+22
.0 oT’ I−Cニジリカ(23) ゲル、塩化メチレン:メタノール:酢酸(6:2:2)
、R[=0.3(単一斑点)およびI−I P I−C
単一ピーク。4 Q Q MT−1zのNMRスペクト
ルは実施例1の方法により得られた化合物のそれと同一
であった。
:1):R1=0.45゜ B、)ランス−4−フェニル−L−プロリンの製造ニー 上記A項から得られた【−ブチルオキシカルボニル−酸
純品0.19C0,000344モル)の塩化メチレン
5ゴ溶液を水浴上で冷やし、これにトリフルオロ酢酸5
ゴを加える。混合物を室温で1時間攪拌し、ロータバブ
で溶媒を除き、油状物を得る。この油状物にトルエン2
5肩lを加えて混合物を回転蒸発(rotavapor
ate ) させ、高度減圧乾燥し、この操作を更に2
回繰返して行ない、灰色の結晶性物質として標記化合物
0.0669 (100%)を得た。〔α]D−+22
.0 oT’ I−Cニジリカ(23) ゲル、塩化メチレン:メタノール:酢酸(6:2:2)
、R[=0.3(単一斑点)およびI−I P I−C
単一ピーク。4 Q Q MT−1zのNMRスペクト
ルは実施例1の方法により得られた化合物のそれと同一
であった。
実施例3
トランス−4−フェニル−8〜プロリンの製造ニ −
エーテル130m+/中臭化第1銅・硫化ジメチル錯化
合物5’、47(/ (0,02662モル)の懸濁液
(−15°C)に、フェニルリチウム23.77肩l(
0,05325モル)を添加する。添加後、これを15
分間攪拌する。この混合物に、乾燥テトラヒドロフラン
60mt中実権例ID項で製せられたプロリン誘導体s
、og(o、x29s9モル)を加え、反応温度を+5
〜+8°Cに保持する。1時間後、出発物質はすべて消
費される。混合物を水中で冷やし、飽和塩化アンモニウ
ム溶液2On/を加えて反応を停止させ、室温で一夜放
置する。
合物5’、47(/ (0,02662モル)の懸濁液
(−15°C)に、フェニルリチウム23.77肩l(
0,05325モル)を添加する。添加後、これを15
分間攪拌する。この混合物に、乾燥テトラヒドロフラン
60mt中実権例ID項で製せられたプロリン誘導体s
、og(o、x29s9モル)を加え、反応温度を+5
〜+8°Cに保持する。1時間後、出発物質はすべて消
費される。混合物を水中で冷やし、飽和塩化アンモニウ
ム溶液2On/を加えて反応を停止させ、室温で一夜放
置する。
この溶液に10%水酸化ナトリウム溶液を加え(24)
ることにより溶液のpHを12にし、エーテルで抽出す
る。青色水溶液を10%硫酸水素カリウムでpH1〜2
に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶純品
として標記化合物(収率71%)を得た。
る。青色水溶液を10%硫酸水素カリウムでpH1〜2
に調節し、抽出とその後の処理を完結し、白色結晶純品
として標記化合物(収率71%)を得た。
実施例4
トランス−4−シクロヘキシル−8−プロリンの製造ニ
ー トランス−4−フェニル−t−プロリン(実施例1記載
ノヨうす生成物)0.5110.0027モル)ノエタ
ノール25x#g液とエタノール中2.24%塩酸に、
二酸化白金0,1gを加え、混合物をパル(Parr)
振婚器中、4Qpsiおよび雰囲気温度で一夜水素化す
る。これを濾過し、ロータバブ上、溶媒を除き、白色結
晶性固体として標記生成物(その塩酸塩として)0.5
8g(93%)を得た。
ー トランス−4−フェニル−t−プロリン(実施例1記載
ノヨうす生成物)0.5110.0027モル)ノエタ
ノール25x#g液とエタノール中2.24%塩酸に、
二酸化白金0,1gを加え、混合物をパル(Parr)
振婚器中、4Qpsiおよび雰囲気温度で一夜水素化す
る。これを濾過し、ロータバブ上、溶媒を除き、白色結
晶性固体として標記生成物(その塩酸塩として)0.5
8g(93%)を得た。
実施例5
トランス−4−フェニル−L−プロリンの製造N−t−
ニア’トキシカルボニル−4−トシルオキシ−L−プロ
リンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4−プロ
モーL−プロリンを用い、実施例1記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
ニア’トキシカルボニル−4−トシルオキシ−L−プロ
リンの代わりにN−t−ブトキシカルボニル−4−プロ
モーL−プロリンを用い、実施例1記載と同様の処理を
行なって標記化合物を得た。
実施例6
トランスー4−エチル−L−プロリンの製造ニージフェ
ニル銅リチウムの代わりにジエチル銅リチウムを用い、
実施例1記載と同様の処理を行なって標記化合物を得た
。
ニル銅リチウムの代わりにジエチル銅リチウムを用い、
実施例1記載と同様の処理を行なって標記化合物を得た
。
実施例7
シスー4−フェニル−L−プロリンの51造ニ一前記実
施例ID項標記のトシレート酸の代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−シス−4−トシルオキシ−L−プロ
リンエチルエステルを用い、実施例1記載と同様の処理
を行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解によ
りメチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素
化によりN−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて
標記化合物を得た。
施例ID項標記のトシレート酸の代わりにN−ベンジル
オキシカルボニル−シス−4−トシルオキシ−L−プロ
リンエチルエステルを用い、実施例1記載と同様の処理
を行ない、反応処理後、水酸化ナトリウム加水分解によ
りメチルエステル基を脱離させ、パラジウム触媒上水素
化によりN−ベンジルオキシカルボニル基を脱離させて
標記化合物を得た。
実施例8
4−トランス−フェニル−(S)−プロリンノ製造;−
アルゴン雰囲気下、乾燥THF215m/とシアン化第
−銅19.25g(0,215モル)の懸濁液(0°C
)を磁気攪拌しながらこれに、2.6Mフェニルリチウ
ム82.7w1C0,215モル)を加える。混合物を
雰囲気温度で1時間攪拌する。トランス−トシレート体
15.59IC0,0359モル)を脱ガス化固体とし
て添加し、3時間攪拌して反応させる。反応溝合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液360g/中に、磁気攪拌し
ながら注ぐ。沖過後、得られた2層を分離して水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、沖過して回転蒸発させる。残留物にr
npx80g/、次いで0.5N水酸化ナトリウム72
0yxlを加える。3時間攪拌後、混合物を濃塩酸でP
H2に調節し、塩化メチレンで抽出する。
−銅19.25g(0,215モル)の懸濁液(0°C
)を磁気攪拌しながらこれに、2.6Mフェニルリチウ
ム82.7w1C0,215モル)を加える。混合物を
雰囲気温度で1時間攪拌する。トランス−トシレート体
15.59IC0,0359モル)を脱ガス化固体とし
て添加し、3時間攪拌して反応させる。反応溝合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液360g/中に、磁気攪拌し
ながら注ぐ。沖過後、得られた2層を分離して水層を塩
化メチレンで抽出する。有機層を合して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、沖過して回転蒸発させる。残留物にr
npx80g/、次いで0.5N水酸化ナトリウム72
0yxlを加える。3時間攪拌後、混合物を濃塩酸でP
H2に調節し、塩化メチレンで抽出する。
有機層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
て回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得る。
て回転蒸発させ、黄色ガム状物質を得る。
(27〕
メタノール400+/、10%塩酸60xtおよび10
多パラジウム/灰素(1,51を用い、上記ガム状物質
を水素雰囲気下に3時間水素化する。混合物をr過し、
回転蒸発させる。残渣を水200g/に(加温して)溶
解し、水酸化ナトリウム1.442の水100 wtl
溶液を加える。追加匿のIN水酸化ナトリウムを加えて
溶液のpHを6にする。溶液をミリポアフィルタ−に通
して沖過し、溶液を沸騰させて300txt容に濃縮す
る。この溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡
褐色結晶型として標記化合物8.16g(46%)を得
た。
多パラジウム/灰素(1,51を用い、上記ガム状物質
を水素雰囲気下に3時間水素化する。混合物をr過し、
回転蒸発させる。残渣を水200g/に(加温して)溶
解し、水酸化ナトリウム1.442の水100 wtl
溶液を加える。追加匿のIN水酸化ナトリウムを加えて
溶液のpHを6にする。溶液をミリポアフィルタ−に通
して沖過し、溶液を沸騰させて300txt容に濃縮す
る。この溶液を徐々に冷やし、得られた結晶を集め、淡
褐色結晶型として標記化合物8.16g(46%)を得
た。
特許出願人 イー・アー〃・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外1名 (28)
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山 葆 外1名 (28)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Xはアリールまたは低級アルキル、RはH1低
級アルキルまたはアルカリ金属、Zは化学的に脱離させ
うるN−保護基、波線(≧)はXがプロリン環に対して
トランスまたはシスのいずれかであることを表わす] で示される置換プロリン類を製造するに当り、式: 〔式中、Zおよびkは前記と同意義。qは臭素、トシル
オキシまたはメシルオキシを表わす〕で示される化合物
と、 式+ XYCuLi 〔式中、XおよびYは同一もしくは異なってXがアリー
ルまたは低級アルキル、Yがアリール、低級アルキルま
たはCNを表わす〕 で示される有機銅リチウム化合物を反応させて前で示さ
れる化合物を得ることを特徴とする置換プロリン類の製
造法。 2、Xがアリールである特許請求の範囲第1項記載の製
造法。 3、Xがフェニルである特許請求の範囲第2項記載の製
造法。 4、xが低級アルキルである特許請求の範囲第1項記載
の製造法。 5.2で示されるN−保護基が< CH3) 3cm6
−C−・0 0 0 である特許請求の範囲第1項記載の製造法。 6、Xがプロリン環に対してトランスまたはシスである
特許請求の範囲第1項記載の製造法。 7、RがHまたはアルキルである特許請求の範囲第1項
記載の製造法。 8、xがプロリン環に対してトランスである特許請求の
範囲第6項記載の製造法。 〔式中、kはH1低級アルキルまたはアルカリ金属、Z
はN−保護基、波線(≧)はシクロヘキシル基がプロリ
ン環に対してトランスまたはシスであることを表わす〕 で示される置換プロリン類を製造するに当り、で示され
る4−フェニルプロリン誘導体を還元して対応するシク
ロヘキシル誘導体を得ることを特徴とする前記置換プロ
リン類の製造法。 0 0 0 0 範囲第9項記載の製造法。 11、RがHまたはアシレキルである特許請求の範囲第
9項記載の製造法。 12、トランス異性体を生成せしめる特許請求の範囲第
9項記載の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/533,705 US4501901A (en) | 1983-09-19 | 1983-09-19 | Method for making substituted prolines |
US533705 | 1983-09-19 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4124613A Division JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | 4−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6087261A true JPS6087261A (ja) | 1985-05-16 |
JPH0469145B2 JPH0469145B2 (ja) | 1992-11-05 |
Family
ID=24127111
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59196510A Granted JPS6087261A (ja) | 1983-09-19 | 1984-09-18 | 置換プロリン類の製造法 |
JP4124613A Expired - Lifetime JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | 4−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4124613A Expired - Lifetime JPH0713059B2 (ja) | 1983-09-19 | 1992-05-18 | 4−シクロヘキシルプロリン類の製造法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4501901A (ja) |
JP (2) | JPS6087261A (ja) |
CA (1) | CA1231714A (ja) |
DE (1) | DE3434121A1 (ja) |
FR (1) | FR2552081B1 (ja) |
GB (2) | GB2146639B (ja) |
IT (1) | IT1176714B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4734508A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives |
US4851514A (en) * | 1987-05-01 | 1989-07-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a compound useful in preparing ace inhibitors and intermediate produced thereby |
CA1333807C (en) * | 1987-06-15 | 1995-01-03 | David R. Kronenthal | Process for preparing (trans)-4-phenyl-l-proline derivatives |
US4912231A (en) * | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
US4937355A (en) * | 1989-01-17 | 1990-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-substituted-dl-proline derivatives |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
DE19630082A1 (de) * | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolin-2-carbonsäure-Derivaten |
GB9621367D0 (en) * | 1996-10-14 | 1996-12-04 | Isis Innovation | Chiral peptide nucleic acids |
US6716961B2 (en) | 2001-10-30 | 2004-04-06 | Isis Innovation Limited | Chiral peptide nucleic acids with a N-aminoethyl-d-proline backbone |
JP4899067B2 (ja) * | 2006-02-23 | 2012-03-21 | 国立大学法人北海道大学 | 質量分析用生体関連分子のエステル化法及び得られたエステル化誘導体の質量分析方法 |
CN101445475B (zh) * | 2008-12-30 | 2010-12-22 | 浙江工业大学 | 一种(反)-4-环己基-l-脯氨酸的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
ZA817601B (en) * | 1980-11-24 | 1982-10-27 | Squibb & Sons Inc | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
-
1983
- 1983-09-19 US US06/533,705 patent/US4501901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-09-17 DE DE19843434121 patent/DE3434121A1/de active Granted
- 1984-09-17 GB GB08423457A patent/GB2146639B/en not_active Expired
- 1984-09-18 CA CA000463515A patent/CA1231714A/en not_active Expired
- 1984-09-18 FR FR8414248A patent/FR2552081B1/fr not_active Expired
- 1984-09-18 JP JP59196510A patent/JPS6087261A/ja active Granted
- 1984-09-19 IT IT22711/84A patent/IT1176714B/it active
-
1985
- 1985-05-23 GB GB08513022A patent/GB2156816A/en not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-05-18 JP JP4124613A patent/JPH0713059B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3434121A1 (de) | 1985-04-04 |
FR2552081A1 (fr) | 1985-03-22 |
GB8513022D0 (en) | 1985-06-26 |
CA1231714A (en) | 1988-01-19 |
IT8422711A0 (it) | 1984-09-19 |
JPH0469145B2 (ja) | 1992-11-05 |
JPH05279327A (ja) | 1993-10-26 |
DE3434121C2 (ja) | 1992-11-19 |
GB2146639A (en) | 1985-04-24 |
IT8422711A1 (it) | 1986-03-19 |
IT1176714B (it) | 1987-08-18 |
GB2156816A (en) | 1985-10-16 |
GB2146639B (en) | 1987-07-15 |
US4501901A (en) | 1985-02-26 |
GB8423457D0 (en) | 1984-10-24 |
JPH0713059B2 (ja) | 1995-02-15 |
FR2552081B1 (fr) | 1988-04-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005514381A5 (ja) | ||
JP3740050B2 (ja) | ケトンの還元用キラル触媒とその製法 | |
JPS6087261A (ja) | 置換プロリン類の製造法 | |
US4734508A (en) | Process and intermediates for preparing 4-substituted proline derivatives | |
JPH08295648A (ja) | 光学活性な2−プロピルオクタン酸の製造方法 | |
JPH0723357B2 (ja) | 4−置換プロリン誘導体の中間体 | |
JPH01207266A (ja) | 3−ヒドロキシピロリジンまたはその誘導体の製造法 | |
JPH069553A (ja) | 1−[|2s|−メチル−3−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−|2s|−カルボン酸の製法 | |
US4594429A (en) | Process for producing the 3-chloro-1-formyl-4-phenylpyrroles | |
CA1328272C (en) | Process and intermediate for preparing 4-cyclohexylproline | |
JP2512958B2 (ja) | 1−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法 | |
JP2885537B2 (ja) | トラン誘導体の製造法 | |
FR2519002A1 (fr) | Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer | |
JPS6310143B2 (ja) | ||
JPH0421661A (ja) | N―ベンジルリンゴ酸イミドの製造法 | |
JP2946423B2 (ja) | アファノルフィンの製造法およびその中間体 | |
CN112110842A (zh) | 一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺 | |
JPH0569825B2 (ja) | ||
JPH0550488B2 (ja) | ||
JPS60142940A (ja) | Ζ−及びe−9−ヘキサデセン酸の分離法 | |
WO1999003827A1 (fr) | PROCEDE DE PRODUCTION DE DERIVES DE DIBENZO[b,f]THIEPINE | |
EP0251714A2 (en) | Enantioselective synthesis of 1,3,4,6,7,12B(S)-hexahydro-2H-benzo(B) furo (2,3-A) quinolizin-2-one | |
JP2005145960A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
JPH093055A (ja) | クロマノン系化合物の製造方法 | |
JP2003261533A (ja) | 含フッ素置換基を有する1−置換−1−アザスピロジエン類およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |