CN112110842A - 一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，具体步骤如下：S1、向反应瓶中加入1eq L‑苯基丙醇和250mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌4h，降温过夜；S2、向S1中反应液中加入1.1eq三乙胺，控温25～35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后将反应液降温至25～28℃过滤，滤饼用二氯甲烷125mL洗涤，合并滤液；S3、向S2中滤液中加入2.4eq KOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、结晶后即得手性磺酰环丙胺衍生物。本发明通过一锅法工艺，将氨基进行磺酰基保护，然后再使用甲磺酰氯保护和活化羟基，再使用弱碱条件脱保护关环得到产品，总收率高达85％，由于三步连投，三废产生量降低，避免了强碱、剧毒试剂等的生产风险。
Description
技术领域
本发明涉及医药生产领域，尤其涉及一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺。
背景技术
手性磺酰基环丙胺衍生物，是一个重要的药物中间体，可以用来治疗神经变性障碍例如亨廷顿病(WO2010115000)。该中间体的合成，文献方法是通过先合环制备手性环丙胺，然后与磺酰氯反应制备的，该方法中手性环丙胺制备用到剧毒三苯基膦(Synlett,(6),833-836；2006)，或者高度腐蚀性的浓硫酸，生产风险大，另外手性环丙胺价格昂贵，直接购买生产成本高。另外一种文献方法是使用手性***醇与两当量的磺酰氯反应，将氨基和羟基都进行磺酰基保护，然后强碱条件羟基脱保护关环得到产品，该工艺三废量大，总收率低，关环反应用到高活性钠氢，收率低，生产风险高(WO2010115000；WO2014057498)；对该种方法的另外一种工艺是使用手性***醇与一当量的磺酰氯反应，将氨基进行磺酰基保护，然后再使用苯磺酰氯活化羟基，再使用弱碱条件脱保护关环得到产品(WO2014057498；Indian Pat.Appl.,2012CH04173)，该工艺总收率也不高，特别是关环一步收率没有提高，三废产生量也非常大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，三步连投，中间步骤不经过后处理，三废产生量大大降低。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，具体步骤如下：
S1、向反应瓶中加入1eqL-苯基丙醇和250mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌4h，降温并搅拌过夜；
S2、向S1中所述反应液中加入1.1eq三乙胺，控温25～35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后将反应液降温至25～28℃，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤饼用二氯甲烷125mL洗涤，合并滤液直接用于S3；
S3、向S2中所述滤液中加入2.4eqKOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、结晶后即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
进一步地，所述S1中滴加二甲基氨基磺酰氯前，氮气半置换5次，搅拌并升温至35℃，反应液澄清，氮气保护下加入1.2eq三乙胺。
进一步地，所述S3中萃取浓缩结晶具体步骤如下：
d.S3中静置分液后水相用45mL二氯甲烷萃取，合并有机相，
e.将有机相以150g清水洗涤后，减压浓缩至干得粗品；
将粗品用67.5mLDMF溶解后15～25℃析晶过滤洗涤后45～50℃减压干燥即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
进一步地，所述步骤c中采用水以及石油醚对过滤后的滤饼进行洗涤。
进一步地，所述手性磺酰基环丙胺衍生物产品总收率为85％，HPLC纯度为98.9％。
为解决上述技术问题，本发明采用的另一技术方案是：一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，具体步骤如下：
S1、向反应瓶中加入1eqL-苯基丙醇和2500mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌2h；
S2、将S1中所述反应液降温至16℃，控温35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后加入氯化铵水溶液至水相pH＝6向反应液中逐步加入水至固体全溶，静置分出水相和有机相；
S3、向S2中所述有机相中加入2.4eqKOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、重结晶后即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
进一步地，所述S1中滴加二甲基氨基磺酰氯前，氮气半置换5次，搅拌并升温至35℃，反应液澄清，氮气保护下加入1.2eq三乙胺。
进一步地，所述S3中萃取浓缩冲结晶具体步骤如下：
d.S3中静置分液后水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩至干得粗品
e.将粗品用450mLDMF溶解后加入40g活性炭，过滤后洗涤滤饼，合并滤液析晶，二次过滤后减压浓缩至干即得一次重结晶产品；
进一步地，所述步骤b与步骤c中采用水以及石油醚对过滤后的滤饼进行洗涤。
进一步地，所述手性磺酰基环丙胺衍生物产品总收率为79.1％，HPLC纯度为98.6％。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：通过手性苯丙氨醇为起始原料，通过一锅法工艺，先与一当量的磺酰氯反应，将氨基进行磺酰基保护，然后再使用甲磺酰氯保护和活化羟基，再使用弱碱条件脱保护关环得到产品，总收率高达85％，由于三步连投，中间步骤不经过后处理，三废产生量大大降低，避免了强碱、剧毒试剂等的生产风险。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1为本发明的反应流程图。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
实施例1(对比例)
向反应瓶中加入L-苯基丙醇(10.0g，0.066mol，1.0eq)，再加入二氯甲烷(133g)，降温至0℃，将DIPEA(21.4g，0.253mol，2.5eq)滴加到反应瓶中。滴加完毕，继续滴加二甲氨基磺酰氯(10.0g，0.066mol，1.05eq)。滴毕，室温反应过夜。将反应液依次用饱和氯化铵水溶液(50.0g)，1N盐酸洗涤(50.0g)，饱和盐水洗涤(50.0g×2)洗涤。无水硫酸钠(10.0g)干燥，过滤，滤液减压浓缩二氯甲烷至干，得黄色油状物13.2g，收率77.2％，HPLC：82％。
向反应瓶中加入原料(13.2g，0.051mol，1.0eq)，二氯甲烷(133.0g)，降温至0℃，滴加三乙胺(5.7g，0.056mol，1.1eq)。滴毕，控温0-10℃，继续滴加甲磺酰氯(6.1g，0.054mol，1.05eq)。滴毕，自然升至室温反应1.0h。反应液依次用水(50mL)，1N盐酸(50mL)，3％碳酸氢钠水溶液洗涤(50mL×2)，饱和食盐水洗涤(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠(10.0g)干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物13.5g，收率：78.5％，HPLC:80.7％
向反应瓶中加入原料(13.5g，0.041mol，1.0eq)，四氢呋喃(100mL)溶解。控制温度20～30℃，向反应液中滴加碳酸钾(13.5g，0.10mol，2.5eq)的水(50g)溶液。滴加完毕，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(100mL),分液，水相再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用1N盐酸(50mL×1)，饱和食盐水(50mL×2)洗涤。无水硫酸钠(20.0g)干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色油状物粗品11.4g，HPLC:89.7％。粗品用DMF:水＝1:1进行重结晶，得淡黄色固体3.4g，收率30％，HPLC:100％。
实施例2
反应***干燥，加入L-苯基丙醇(500g，3.31mol，1.0eq)，DCM(2500mL)，氮气半置换5次。搅拌并升温至35℃，反应液澄清。氮气保护下加入三乙胺(419g，4.14mol，1.25eq)。控温35～40℃，滴加二甲氨基磺酰氯(570g，3.97mol，1.2eq)。25min滴加完毕，保持内温35～40℃搅拌2h，直接进行下一步。
将反应液降温至16℃(有大量固体析出，应为三乙胺的盐酸盐)，加入三乙胺(368g,3.64mol,1.1eq).控温35℃以下滴加甲磺酰氯(400g，3.49mol，1.05eq)。滴毕，自然搅拌30min，向反应液中逐渐加入氯化铵(221g，4.13mol，1.25eq)的水(679g)溶液(共计900g)，至水相pH＝6.反应液中有大量固体盐。向反应液中逐步加入水至500g至固体全溶，静置，分出水相。有机相直接进行下一步。
向有机相中加入KOH(450g，8.03mol，2.4eq)的水(4.0L)溶液，1min加毕，20～25℃搅拌1h。静置，分液，水相用DCM(300mL)萃取，合并有机相，水(1000g)洗涤。将有机相减压浓缩至干，得812g黄色略粘固体，，HPLC92.5％。将粗品782g用DMF(450mL)溶解，加入活性炭(40g)，20～25℃搅拌30min，过滤，滤饼用DMF(25mL*2)洗涤，合并滤液，搅拌下滴加水(550mL)，滴加完毕，25～15℃析晶1h，过滤，滤饼用水(600ml*2)洗涤，再用石油醚(300mL*2)洗涤，45～50℃减压干燥至干，得淡黄色固体634g，总收率82％。HPLC：95.7％。将一次重结晶产品(625g)，加DMF(625mL)20～25℃搅拌全溶，滴加水(625mL)，滴毕，20～25℃搅拌析晶1小时，过滤，滤饼用水1000g淋洗，石油醚500mL淋洗，45～50℃减压干燥至干，得淡黄色固体598g，实例2，5，8的总收率79.1％。HPLC：98.6％。
实施例3
反应***干燥，加入L-苯基丙醇(75.0g，0.496mol，1.0eq)，DCM(250mL)，氮气半置换5次。搅拌并升温至35℃，反应液澄清。氮气保护下加入三乙胺(62.8g，0.621mol，1.25eq)。控温35～40℃，滴加二甲氨基磺酰氯(85.5g，0.596mol，1.2eq)。20min滴加完毕。(滴至约50％左右时开始放热，适时调节外浴水温，使内温保持在35～40℃之间。滴毕，保持内温35～40℃搅拌4h。降温并搅拌过夜(13h)，直接进行下一步。
向反应液中加入三乙胺(55.2g，0.546mol,1.1eq)，控温25～35℃以下滴加甲磺酰氯(60.0g，0.527mol，1.05eq)。35min滴毕。滴毕，自然搅拌30min，降温至约25～28℃。将反应液过滤除去三乙胺盐酸盐，滤饼用二氯甲烷125mL洗涤，合并滤液，滤液直接用于下一步。
上述反应中三乙胺作为缚酸剂，与反应中所产生的副产物氯化氢相结合生成三乙胺盐酸盐沉淀。
搅拌下向滤液中加入KOH(67.5g，1.20mol，2.4eq)的水(600g)溶液，20～25℃搅拌1h，取样监控，产品88.5％。停止反应，静置分液，水相用二氯甲烷(45mL)萃取，合并有机相，水(150g)洗涤，有机相减压浓缩至干，得117.6g黄色略粘固体。将粗品用DMF(67.5mL)溶解，搅拌下滴加水(75mL)，滴加完毕，25～15℃析晶1h，过滤，滤饼用水(90ml*2)洗涤，再用石油醚(45mL*2)洗涤，45～50℃减压干燥至干，得类白色晶体101.2g，实例3，6，9的总收率85％，HPLC纯度98.9％。
由实施例2以及实施例3中可见，手性磺酰基环丙胺衍生物总收率为79.1～85％，HPLC纯度为98.6～98.9％，相较于实施例1中的分步操作，于反应釜中一锅法完成手性磺酰基环丙胺衍生物的制备，避免了中间因分步过滤洗涤造成的产品的损失，由于三步连投，中间步骤不经过后处理，三废产生量大大降低，避免了强碱、剧毒试剂等的生产风险。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，具体步骤如下：
S1、向反应瓶中加入1eq L-苯基丙醇和250mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌4h，降温并搅拌过夜；
S2、向S1中所述反应液中加入1.1eq三乙胺，控温25～35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后将反应液降温至25～28℃，过滤除去三乙胺盐酸盐，滤饼用二氯甲烷125mL洗涤，合并滤液直接用于S3；
S3、向S2中所述滤液中加入2.4eq KOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、结晶后即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
2.根据权利要求1所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述S1中滴加二甲基氨基磺酰氯前，氮气半置换5次，搅拌并升温至35℃，反应液澄清，氮气保护下加入1.2eq三乙胺。
3.根据权利要求1所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述S3中萃取浓缩结晶具体步骤如下：
a.S3中静置分液后水相用45mL二氯甲烷萃取，合并有机相，
b.将有机相以150g清水洗涤后，减压浓缩至干得粗品；
c.将粗品用67.5mLDMF溶解后15～25℃析晶过滤洗涤后45～50℃减压干燥即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
4.根据权利要求3所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述步骤c中采用水以及石油醚对过滤后的滤饼进行洗涤。
5.根据权利要求1-4任一所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述手性磺酰基环丙胺衍生物产品总收率为85％，HPLC纯度为98.9％。
6.一种手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，具体步骤如下：
S1、向反应瓶中加入1eq L-苯基丙醇和2500mLDCM，控温35～40℃滴加1.2eq二甲氨基磺酰氯，保持内温搅拌2h；
S2、将S1中所述反应液降温至16℃，控温35℃滴加1.05eq甲磺酰氯，自然搅拌后加入氯化铵水溶液至水相pH＝6向反应液中逐步加入水至固体全溶，静置分出水相和有机相；
S3、向S2中所述有机相中加入2.4eq KOH的水溶液，20～25℃下搅拌1h后静置分液，经萃取、浓缩、重结晶后即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
7.根据权利要求1所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述S1中滴加二甲基氨基磺酰氯前，氮气半置换5次，搅拌并升温至35℃，反应液澄清，氮气保护下加入1.2eq三乙胺。
8.根据权利要求1所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述S3中萃取浓缩冲结晶具体步骤如下：
a.S3中静置分液后水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，将有机相减压浓缩至干得粗品；
b.将粗品用450mLDMF溶解后加入40g活性炭，过滤后洗涤滤饼，合并滤液析晶，二次过滤后减压浓缩至干即得一次重结晶产品；
c.将一次重结晶产品溶于625mLDMF中后重复析晶过滤减压干燥即得所述手性磺酰环丙胺衍生物。
9.根据权利要求3所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述步骤b与步骤c中采用水以及石油醚对过滤后的滤饼进行洗涤。
10.根据权利要求1-4任一所述的手性磺酰基环丙胺衍生物的一锅法生产工艺，其特征在于，所述手性磺酰基环丙胺衍生物产品总收率为79.1％，HPLC纯度为98.6％。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014057498A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of cobicistat intermediates |
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|---|---|---|---|---|
| WO2014057498A2 (en) * | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of cobicistat intermediates |
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