JPH0647586B2 - １−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体 - Google Patents

１−ヘテロアリ−ル−４−〔（２．５−ピロリジンジオン−１−イル）アルキル〕ピペラジン誘導体

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JPH0647586B2
JPH0647586B2 JP59188983A JP18898384A JPH0647586B2 JP H0647586 B2 JPH0647586 B2 JP H0647586B2 JP 59188983 A JP59188983 A JP 59188983A JP 18898384 A JP18898384 A JP 18898384A JP H0647586 B2 JPH0647586 B2 JP H0647586B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬剤性と生物に影響を与える性質をもつ複素環
式炭素化合物およびその製法と用途に属する。特に本発
明は１置換基がその窒素原子によりアルキレン鎖をとお
して結合している置換2,5−ピロリジンジオン環系であ
りまた他の置換基がピリジン、ピリミジン又はベンゾイ
ソチアゾールより成る複素環である様な1,4−ジ置換ピ
ペラジン誘導体に関する。
関与技術分野は次の構造式： （上式は本質的にグルタルイミド誘導体でR1とR2はアル
キルであるか又は共に結合してC4又はC5アルキレン橋を
形成しＢは任意に置換された芳香族又は複素芳香族系を
表わす）をもつ化合物によつて一般化されうる。これら
の関連化合物はサイコトロピツク剤として製造されてお
り次の文献に記載されている。
上記構造式におけるＢが置換又は比置換フエニル、ピリ
ジル又はピリミジニル部分である式をもつ化合物は次に
記載されている： Ｗｕ、１９６８年８月２０日米国特許第3,398,151号、
Ｗｕ、１９７１年１月２６日米国特許第3,558,777号、
Ｗｕら、J.Med.Chem.,１２，876-888(1969)、Ｗｕら、
J.Med.Chem.,１５，447-479(1972)、Ｗｕら、１９７３
年２月２０日米国特許第3,717,634号、Ｗｕら、１９７
６年８月２４日米国特許第3,796,776号、Templeら、１
９８２年１１月３０日米国特許第4,361,565号、Templ
e、１９８２年１２月２８日出願通し番号334,688号、 Ｂがベンズイソチアゾールであると発表されたTempleの
１９８１年１２月２３日米国特許出願番号334,688号は
また注目される。上記出願にはまた他のピペラジン置換
基が窒素原子においてアルキレン鎖をとおしピペラジン
環に接続している2,4−チアゾリジンジオン又はスピロ
置換2,4−チアゾリジンジオンである様な化合物も発表
されている。
上記文献には置換2,5−ピロリジンジオンをもつ構造式
をもつ化合物は全く発表されていないし示唆もされてい
ない。
本発明は一般構造式（Ｉ′） をもつことを特徴とするＣＮＳ−活性化合物の新シリー
ズおよびその製薬上許容される酸付加塩に関するもので
ある。上式中R1はＣ1-4アルキル、トリフルオロメチ
ル、Ｚ−置換フエニル（Ｚは水素又はハロゲンを表わ
す）を表わし又はR1はR2と共に縮合Ｚ−置換フエニル
（Ｚは上記のとおり）環系をもつているＣ4-5アルキレ
ン橋を形成し又はR1はR3と共に縮合シクロヘキセニル環
又はX1−X4４置換フエニル環（但しX1−X4は各無関係に
水素、ハロゲン又はニトロから選ばれたものとする）を
形成し；R2はＣ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニル（但し
Ｚは上に定義したとおり）を表わし、又はR1とR3が縮合
フエニル環系を形成するときはR2は存在せず、又はR2は
R1と共に上記のとおりアルキレン橋を形成し；R3はH2で
あるか又は上記のとおりR1と共に縮合フエニル環を形成
する；Ｂはベンゾイソチアゾール、ピリジンおよびピリ
ミジンより成る群から選ばれたR4,R5−２置換複素環系
（但しR4とR5は各無関係にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ
キシ、Ｃ1-4アルキルチオ、シアノ、ハロゲン又は水素
を表わす）を表わし；かつｎは２乃至４とする。
上記式（Ｉ′）の化合物は薬剤により生じたカタレプシ
ー反転を含む便利なサイコトロピック性および不安解消
および（又は）精神病治療活性を特徴とする鎮静活性を
示している。上記式（Ｉ′）の化合物のうち、本発明は
特に一般構造式（Ｉ）： をもつことを特徴とする化合物およびその製薬上許容さ
れる酸付加塩に関する。上式中Ｒ１は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニル（ここにＺは水素又
はハロゲンを表わす）を表わし又はＲ１はＲ２と共に縮
合Ｚ−置換フエニル（ここにＺは水素を表わす）環系を
もっているＣ4-5アルキレン橋を形成し又は Ｒ１はＲ３と共にＸ１−Ｘ４４置換フエニル環（但しＸ
１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニトロから選
ばれたものとする）を形成し；Ｒ２は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニル（但しここにＺは水
素又はハロゲンを表わす）を表わし、又はＲ１とＲ３が
縮合フエニル環系を形成するときはＲ２は存在せず、又
はＲ２はＲ１と共に上記のとおりアルキレン橋を形成
し；Ｒ３はＨ２であるか又は上記のとおり Ｒ１と共に縮合フエニル環を形成する；Ｂはベンゾイソ
チアゾール、ピリジンおよびピリミジンより成る群から
選ばれたＲ４，Ｒ５−２置換複素環系（但しＲ４とＲ５
は各無関係にシアノ、ハロゲン又は水素を表わす）を表
わし：かつｎは２乃至４とする。
上記種々の構造式をもつ代表的に選ばれた化合物は薬剤
により生じたカタレプシー反転を含む便利なサイコトロ
ピツク性および不安解消および（又は）精神病治療活性
を特徴とする鎮静活性を示している。
本発明の化合物は上記の構造式Ｉに対応する。化合物の
予想される種類は置換2,5−ピロリジンジオン−１−イ
ル部分によつて分けられ、実際の化合物は３構造式(1)
から(3)のいづれかに属する： この構造式中R1とR2は各無関係にＣ1-6アルキル、トリ
フルオロメチルおよびＺ−置換フエニルを表わし、X1−
X4とＺは上に定義したとおりとする。構造式(2)を更に
詳細示すならば好ましい種類は下記(a)、(b)および(c)
である、但し式ＩのＢは２−ピリミジニルである： 本明細書においてハロゲンはふつ素、よう素および好ま
しくは塩素および臭素を表わしまた“Ｃ1-4”は炭素原
子１乃至４をもつ直鎖と分岐鎖両方の炭素基を表わす。
本発明の製薬上許容される酸付加塩は陰イオンが塩の毒
性又は薬理学的活性に目立つて寄与しない様な塩であ
り、またそれ自体式Ｉの塩基の薬理学的当量である。こ
れらは一般に医薬用途に好ましい。ある場合これらは錠
剤製造に関し溶解度、非吸湿性、圧縮性および製薬目的
に使用できる他成分との適合性の様な製薬調合に好まし
い物理的性質をもつ。一般的に塩は水、エーテル、アル
コール、例えばエタノール、酢酸エチル、アセトニトリ
ル等の様な普通使われる不活性溶媒の過剰量を用いて式
Ｉの塩基を選んだ酸と溶液中接触混合させて製造でき
る。塩はまた溶液からの沈澱、溶媒中への抽出又はイオ
ン交換樹脂上の溶離又は保持の様な望む分離方法のでき
る条件のもとで式Ｉをもつ物質の１塩の陰イオンを他の
陰イオンによつて置換する条件のものにおけるイオン交
換樹脂によるメタセシス又は処理によつてもできる。式
Ｉをもつ物質の塩生成目的に対し製薬上許容される酸に
は硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、く
えん酸、酢酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、
硝酸、粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント
酸等がある。
多数実施態様（Ａ、ＢおよびＣ）を包含する帰一法が式
Ｉをもつ化合物製造に使用できる。これらの方法は本発
明に含まれるが詳細発表されていない他の化合物生成の
ための変形法に適用できる。同じ化合物を少しちがつた
方法で生成する修正法はまた当業者に明瞭であろう。特
定例証のためいくつかの例を示す。
この場合R1、R2、R3およびＢは式Ｉについて前記したとお
りである。Ｗは （但しｎは２−４とする）を表わす。ＹはH2N-(CH2)n-、
Q-(CH2)n-、 又はＨを表わす。ＷとＹの関係は次のとおりとする： Ｑはクロライド、ブロマイド、サルフエイト、ホスフエ
イト、トシレイト、メシレイト等の様な適当な置換基を
表わす。
方法Ａ 方法Ｂ 方法Ｃ Ａ法の縮合法はピリジン又はキシレンの様な乾燥不活性
反応媒質中で反応体を還流させて行なう。方法ＢとＣで
は第２アミンのアルキル化による第３アミン製造に適し
た反応条件のもとで行なわれる。反応体は酸結合剤の存
在において適当有機液体中約６０乃至約１５０℃に加熱
される。
有機液体反応媒質の好ましい例はベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、エタノール、アクリロニトリル、トルエン
およびｎ−ブチルアルコールである。好ましい酸結合剤
は炭酸カリウムであるが、他のアルカリおよびアルカリ
土金属炭酸塩、重炭酸塩又は水素化物および第３級アミ
ンを含む他の無機および第３有機塩基類も使用できる。
３方法はいづれもＷｕらにより上記特許と文献によく記
載されており、それらは本明細書に参考として全部加え
ておく。同じ化合物を幾分ちがつた方法で生成する修正
法（方法Ｄ）の例としてＮ−置換ピペラジニルアルキル
ピロリジンジオン(IV)を適当なＢ系(VII)と反応させて
式Ｉ生成物をえることができる。
中間体無水こはく酸又は式IIをもつスクシンイミド（2,
5−ピロリジンジオン）はいづれも市販されており化学
文献にあり、又はここに簡単に記載する。この中間体化
合物の一般合成法は次の図式で示される。
(II)中間体の製法 図式１ 一般合成法 上記図式１におけるR1とR2は前記のとおりである。本質
的に図式１はケトン又はアルデヒドとエチルシアノアセ
テイトから種々のα，β−不飽和シアノアセテイト(6)
を生成するクネーベナーゲル縮合法である。(6)と 乃至２当量のシアン化カリウムの反応はジシアノ中間体
(5)を生じこれは酸接触加水分解をうけてジカルボン酸
中間体(4)を生ずる。ジカルボキシレイト化合物のイミ
ド閉環、アミノ分解、次いで脱水の標準法が使われた。
この方法でII中間体の(1)、(2)型がえられる。その個々
の反応によつて上記一般法は次の文献に詳細記載されて
いる： １．NewとYevich,Synthesis,NO.5,３８８−３８９（１
９８３） ２．CrooksとSommerville,J.Pharm.Sci.,７１，２９１
（１９８２） ３．Org.Syn.Collective vol3,６１５−６１６． ４．Chem.Abstracts,８２，１７０５７３Ｘ（１９７
５） フタルイミドおよびテトラヒドロフタルイミド中間体
(3)は一般に市販されている。これらの製法も化学文献
を利用できる。
ピペラジン中間体(III)は前記ＷｕらおよびTempleらの
特許に記載されており文献も上記並びにTempleの前記特
許出願にある。これらの方法は詳細発表されていないが
本発明の中間体として必要な他のピペラジン中間体製造
に利用できる。他のピペラジン中間体製造に必要な上記
方法の修正法は実施化学者の腕前のよくするところであ
ろう。
本発明の化合物はサイコトロピツク性をもつ薬理学的薬
剤である。これについて化合物は無毒薬量において鎮静
活性を示し不安解消剤および（又は）精神病治療剤とし
て特に興味がある。本発明の化合物はまたカタレプシー
反転活性がある。選択された生体内および試験管内動物
試験は式ＩにおいてＢが２−ピリミジニル部分である様
な好ましい化合物は不安解消活性および（又は）精神病
治療作用をもつことを確かめている。次のインビボスク
リーニング試験を本発明化合物の鎮静性および副作用可
能性の測定基準として利用した。
更にサイコトロピツク活性および本発明化合物の特殊性
の表示として、インビトロ中枢神経系受体を結合する方
法論の状態が使用できる。脳組織中サイコトロピツク活
性又は副作用の可能性と関連した特殊高親和力位置に選
択的に配分されるある化合物（普通配位子という）が確
認されている。この特定高親和力位置に結合する放射能
ラベル化配位子の抑制は化合物の対応する中枢神経系作
用に影響する又は生体内に副作用をおこす能力の尺度と
思われる。この原理は例として示す次の試験管内試験に
使われている。
上記試験によりえられた薬理学的性質によれば式Ｉをも
つ代表的化合物がＣＡＲ試験において比較的効力あり体
重kg当り１００mg以下の経口ＥＤ50値をもつ点において
化合物は有望な鎮静潜在力、不安解消および（又は）精
神病治療のいづれかの活性をもつ。これらの多くはまた
ドパミン結合に非常に不活性であり、３Ｈスピペロンド
パミン受体結合試験においてＩＣ50が１０００ナノモル
以上である。このスピペロン試験においてのみ弱活性を
もつＣＡＲ試験における活性は人の選択的不安解消能力
の前兆と思われる。副作用傾向の前兆については、式Ｉ
のR3はH2である化合物はトリフルオロペラジンによりお
こるカタレプシー試験の反転活性において経口ＥＤ50が
２０mg／kg以下であることを示している。この試験の活
性は化合物が錐体外路症候学と関連した好ましくない副
作用を引出す可能性がないことを示唆している。副作用
の前兆となる他の試験はノルエピネフリン致死率に対す
る防護をしらべる。この方法は本質的にアルフアーブロ
ツクおよび鎮静と血圧低下の様なこれに伴なう好ましく
ない副作用に関係する。化合物のこのシリーズに対する
この試験において検出された活性は僅かで、このシリー
ズの殆んどにおいてＥＤ50値は１００mg／kg以上であ
る。
選択的不安解消能力を示す薬理学的性質をもつ化合物例
として１′−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕スピロ〔1,2,3,4−テトラヒド
ロ−ナフタレン−2,3′−ピロリジン−２′，５′−ジ
オン〕（実施例４）および3,3−ジフエニル−１−〔４
−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−2,5−ピロリジンジオン（実施例３）が好まし
いものである。可能な非−ドパミナージツク（dopamine
rgic）な精神病治療活性を期待される好ましい２化合物
は３−（４−フルオロフエニル）−３−メチル−１−
〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−2,5−ピロリジンジオン（実施例１）と
１′−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕スピロ〔2,3−ジヒドロ−１Ｈ−イン
デン−1,3′−ピロリジン−２′，５′−ジオン〕（実
施例３１）である。
例えば、実施例４の化合物は、前記ＣＡＲ試験におい
て、それを経口投与して与えた場合、体重kg当り１００
mgより少ない値のＥＤ50値を示している。一方前記した
カタレプシー試験では経口によるＥＤ50値は１８mg／kg
よりはるかに小さな値であり、さらにその他の試験にお
いて前記有効量の範囲で何ら問題となる作用を検知しな
い。
従って、実施例４の化合物は試験投与量において、副作
用は示さないと判断される。
本発明の他の形態は不安症又は精神病に罹つている哺乳
動物全身に式Ｉをもつ化合物又は製薬上許容されるその
酸付加塩の鎮静治療有効量を投与することより成る上記
哺乳動物の治療法を提供する。有効薬量は望む効果、投
与法によつてまたある程度選んだ特定化合物によつて体
重kg当り約0.０１乃至４０mgの範囲である。好ましい薬
量範囲は１日当り約0.５乃至1.５mgを分割投与すること
と思われる。全身投与とは経口、直腸および非経口（即
ち筋肉内、静脈内および皮下）投与をいう。一般に本発
明化合物を経口投与した場合、同じ効果をえるに非経口
投与量よりも多量の活性剤が必要であるとされている。
よい臨床実施法によれば何の害も副作用もおこさず有効
な鎮静効果を生ずる薬量で本発明化合物を投与すること
が好ましい。
本発明の化合物は不安解消目的に単独治療剤として又は
他の治療剤との混合物として投与できる。一般に化合物
は治療的に式Ｉをもつ化合物又はその製薬上許容される
塩の抗−抑制量と製薬上許容される担体より成る製薬組
成物として与えられる。単位服用量当り活性成分約１乃
至５００mgを含む製薬組成物が好ましく普通錠剤、口腔
錠、カプセル、粉末、水性又は油性懸濁液、シロツプ、
エリキシール剤および水溶液として製造される。
使われる製薬組成剤の性質はもちろん望む投与方法によ
る。例えば経口組成物は錠剤又はカプセルの形でよく、
結合剤（例えばシロツプ、アカシア、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン）、
増量剤（例えば乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カ
ルシウム、ソルビトール又はグリシン）、滑剤（例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール又はシリカ）、崩壊剤（例えば澱粉）および湿潤
剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の様な普通の賦形
剤を含む。式Ｉの化合物の普通製薬賦形剤による溶液又
は懸濁液は静脈注射用水溶液又は筋肉内注射用油懸濁液
の様な非経口組成物に使われる。
本発明を構成する化合物、その製法およびその生物学的
作用は次の実施例及び参考例を考察すれば詳細わかるで
あろう。実施例及び参考例は例証のためのものであり、
本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。次
の実施例及び参考例中心および参考例中上記合成法例示
に使う温度は摂氏度を用いまた融点は補正していない。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は比較標準として
のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するppmで表わし
た化学シフト（δ）をいう。Ｈ ＮＭＲスペクトルデー
タ中の種々のシフトに対し報告された比較面積は分子中
の特定官能型の水素原子数に相当する。多数性に関する
シフトの性質は広い１重項(bc)、１重項(s)、多重項(m)
又は２重項(d)として報告している。使用した記号はDMS
O-d6＝デユテロジメチルズルフオキシド、CDCl3＝デユ
テロクロロホルムで他は普通と変らない。赤外線（Ｉ
Ｒ）スペクトル表示には官能基同定値をもつ吸収波数
（cm-1）のみを含む。ＩＲ測定には稀釈剤として臭化カ
リウム（KBr）を用いて行なつた。元素分析は重量％で
報告している。
参考例１ エチル２−シアノ−３−メチル−３−フエニル−２−プ
ロペノエイト(6) ｐ−フルオロアセトフエノン（１００ｇ，0.７２モ
ル）、エチルシアノアセテイト（８1.８ｇ，0.７２モ
ル）、アンモニウムアセテイト（１３ｇ，0.１７モル）
および酢酸（３4.７ｇ，0.５７モル）の混合物をベンゼ
ン２００ml中で２４時間還流させながら、デイーンスタ
ークトラツプにより水を連続除去した。冷却した混合物
をベンゼン１５０mlで稀釈し水２×３００mlで抽出し
た。有機層を分離しNa2SO4で乾燥し過し真空濃縮して
褐色油をえた。クーゲルロール蒸留（１２５−１２７°
／0.０３Torr.）によつて黄緑色油生成物１０8.４ｇ
（６4.３％）をえた。
参考例２ ２−（４−フルオロフエニル）−２−メチル−ブタンジ
ニトリル(5) 上記参考例１の生成物（５０ｇ，0.２１モル）とシアン
化学カリウム（２4.７ｇ，0.３８モル）の９０％エタノ
ール水溶液５００ml中の溶液を５時間還流した。***液
を真空濃縮してゴム状固体としこれをクロロホルム２５
０mlにとかし水２×２５０mlで抽出した。有機層を分離
しNa2SO4で乾燥し過し真空濃縮して褐色油をえた。ク
ーゲルロール蒸留して淡黄色油生成物２1.７ｇ（５7.６
％）をえた。
参考例３ ２−（４−フルオロフエニル）−２−メチルブタンジカ
ルボン酸(4) 参考例２のジニトリル生成物（9.０ｇ，0.０５モル）と
水酸化ナトリウム（２0.０ｇ，0.５０モル）の４０％水
性エタノール２００ml中の溶液を３６時間還流した。溶
液を冷し濃ＨＣｌで強酸性としエチルエーテル３×３５
０mlで抽出した。有機抽出液を併せNa2SO4で乾燥し真空
濃縮し白色固体をえた。これを水５０mlから再晶出させ
て白色固体生成物6.１ｇ（９８％）をえた。融点１４９
−１５2.５° 参考例４ ２−（４−フルオロフエニル）−２−メチル無水こはく
酸 参考例３で製造された２酸（７ｇ，0.０３４モル）の無
水酢酸１８ｇ中の溶液を３時間還流して淡褐色溶液をえ
た。これを真空濃縮してシロツプとし、この無水物を精
製せずに使用できた。
参考例５ ２−（４−フルオロフエニル）−２−メチルサクシンイ
ミド 参考例４でつくつた無水こはく酸（６ｇ，0.０２９モ
ル）をNH4OH２５ｇと混合すると激しく発熱反応した。
反応がおさまつた後白色固体を含む水酸化アンモニウム
混合物を１２０°で３０分加熱した。過剰の水酸化アン
モニウムを真空除去し残留物質を２００°で約４５分加
熱すると水蒸気発生が止つた。冷却すると透明溶融物は
白色固体となり、それをイソプロピルアルコールから再
晶出してサクシンイミド5.５ｇ（９１％）をえた。
参考例６ ３−（４−フルオロフエニル）−３−メチル−１−〔４
−〔１−ピペラジニル〕ブチル〕−2,5−ピロリジンジ
オン 参考例５において製造したサクシンイミド（１4.２ｇ，
0.０６モル）、1,4−ジブロモブタン（３7.０ｇ，0.１
７モル）および炭酸カリウム（１5.８ｇ，0.１１モル）
のアセトニトリル２００ml中の混合物を攪拌しながら１
２時間還流させた。溶液を過し真空濃縮して油状１−
（４−ブロモブチル）−３−（４−フルオロフエニル）
−３−メチル−2,5−ピロリジンジオン(IIc)をえた。油
はそのまま使用し又は更にクーゲルロール蒸留により精
製した。
IIc生成物（２8.２ｇ，0.０８モル）、ピペラジン（３
5.４ｇ，0.４１モル）および炭酸カリウム（３4.１ｇ，
0.２５モル）のアセトニトリル２５０ml中の混合物を４
８時間還流させた。反応混合物を過し真空濃縮してえ
た油をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を分離
しNa2SO4で乾燥し過し真空濃縮してえた油をエタノー
ル100mlにとかしエタノール性塩酸（７Ｎ）を加えた。
冷却して白色２塩酸塩生成物２7.０ｇ（８0.５％）をえ
た。融点２４０−２４７° 実施例１ ３−（４−フルオロフエニル）−３−メチル−１−〔４
−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−2,5−ピロリジンジオン 参考例６において製造したピペラジン生成物(VI)（6.０
ｇ，0.０１４モル）、２−クロロピリミジン（1.６７
ｇ，0.０１４モル）、および炭酸カリウム（3.８ｇ，0.
０２８モル）のアセトニトリル１００ml中の混合物を１
２時間還流させた。溶液を過し少し濃縮し７Ｎエタノ
ール性塩酸を加えた。冷却すると塩酸塩白色結晶（4.５
ｇ，７4.２％）がえられた。融点１６０−１６３°（分
解） C25H28FN5O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，６1.１９；Ｈ，6.０２；Ｎ，１4.４２。
測定値：Ｃ，６1.６８；Ｈ，5.９６；Ｎ，１4.１１。
NMR(DMSO-d6)：1.６４（３，ｓ）、1.６７（４，ｍ）、
3.０１（２，ｓ）、3.１２（４，ｍ）、3.４９（６，
ｍ）、4.２５（２，ｍ）、7.２５（５，ｍ）、8.１４
（１，ｄｄ〔2.０，7.８Hz〕）、8.４６（１，ｄｄ〔2.
０，5.０Hz〕）、１1.６８（１，ｂｓ）。
IR(KBr)：８３５，１２３０，１４４０，１５１０，１
５５５，１５９０，１６９５，１７７５，２２１０，２
５６０および２９４０cm-1。
この合成法は上記Ｄ法による式Ｉ化合物の製法を表わし
ている。同じ生成物は他のＡ−Ｃ法をうまく適用しても
できる。Ｂ法を示すと次のとおりである。
参考例５において製造したサクシンイミド（2.２ｇ，0.
０１モル）、８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５
−アゾニアスピロ〔4.５〕デカンブロマイド（III
ｂ′，3.０ｇ，0.０１モル）および炭酸カリウム（3.３
ｇ，0.０２４モル）のジメチルホルムアミド中の混合物
を３６時間還流した。冷却溶液を過し真空濃縮しえた
シロツプをクロロホルムにとかし水（２×１００ml）で
抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し過し真空濃縮し黄
色シロツプをえた。これをクロマトグラフにより精製し
２０％エタノール−クロロホルムによつて溶離した。望
む分別部分からえた単離物質をイソプロパノールにとか
しエタノール性ＨＣｌによつて上記特性をもつ望む生成
物に転化した。
実施例２ ２−〔４−〔４−〔５−フルオロ−４−（メチルチオ）
−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
１Ｈ−イソインドール−1,3（２Ｈ）−ジオン ８−（５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔4.５〕デカンブ
ロマイド（9.７６ｇ，0.０２７モル）およびフタルイミ
ドカリウム塩（5.０ｇ，0.０２７モル）のジメチルホル
ムアミド１００ml中の混合物を１６時間還流させた。揮
発分を真空除去し混合物をクロロホルム１００mlにとか
し水（２×５０ml）に抽出した。有機層を分ちNa2SO4で
乾燥し過し真空濃縮してえたゴムをエタノール５０ml
にとかしエタノール性ＨＣｌを加えた。液を冷却し白色
固体塩酸塩結晶１2.９ｇ（９3.０％）をえた。融点２３
５−２３７°。
C21H24FN5O2S・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，５4.１４；Ｈ，5.４１；Ｎ，１5.０３。
測定値：Ｃ，５4.２５；Ｈ，5.３４；Ｎ，１5.０６。
NMR(DMSO-d6)：1.７３（４，ｍ）、2.５１（３，ｓ）、
3.０９（４，ｍ）、3.５８（６，ｍ）、4.５９（２，
ｍ）、7.８６（４，ｍ）、8.１９（１，ｄ〔1.８H
z〕）、１1.６３（１，ｂｓ）。
IR(KBr)：７２５，１４４０，１５００，１５５０，１
５８５，１７１５，１７７０，２５００および２９４０
cm-1。
実施例３ 3,3−ジフエニル−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−2,5−ピロリジン
ジオン １−（４−ブロモブチル）−3,3−ジフエニル−2,5−ピ
ロリジンジオン（3,3−ジフエニル−2,5−ピロリジンジ
オンを1,4−ジブロモブタンおよび炭酸カリウムとアセ
トニトリル中で還流させて製造した。）（4.１ｇ，0.０
１モル）、１−（２−ピリミジニル）ピペラジン（1.７
５ｇ，0.０１モル）および炭酸カリウム（2.９４ｇ，0.
０２モル）のアセトニトリル３００ml中の混合物を１２
時間還流させた。溶液を過し真空濃縮してえた油を水
とクロロホルム間に分配した。有機層を分けNa2SO4で乾
燥し過し濃縮してえた油をイソプロパノールにとかし
た。この溶液にエタノール性ＨＣｌを加え晶出させて白
色塩酸塩（4.２ｇ，８３％）をえた。融点２０1.５−２
０3.５°。
C28H31N5O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，６6.４６；Ｈ，6.３８；Ｎ，１3.８４。
測定値：Ｃ，６6.３１；Ｈ，6.４２；Ｎ，１3.６４。
NMR(DMSO-d6)：1.６４（４，ｍ）、3.０５（４，ｍ）、
3.５０（６，ｍ）、3.６０（２，ｓ）、3.６８（２，
ｍ）、6.７４（１，ｔ〔4.４Hz〕）、7.３４（１０，
ｓ）、8.４５（２，ｄ〔4.４Hz〕）、１1.７８（１，ｂ
ｓ）。
IR(KBr)：７００，７６５，１４４５，１４９５，１５
５０，１５８５，１７００，１７７５，２４５０および
２９４０cm-1。
参考例７ エチル1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,2′−シア
ノアセテイト(6) ベンゼン２００ml中にβ−テトラローン（１２５ｇ，0.
８５モル）、エチルシアノアセテイト（９6.１５ｇ，0.
８５モル）、アンモニウムアセテイト（１5.２ｇ，0.１
９７モル）および酢酸（４２ｇ，0.７０モル）の混合物
をデイーンスタークトラツプにより水を連続除去しなが
ら２４時間還流させた。冷反応混合物を更にベンゼン20
0mlで溶離し水３×２５０mlで抽出した。有機層を真空
濃縮し蒸留してオレンジ色シロツプ（８０ｇ，３９％）
をえた。この沸点１７２−１８５°（0.１Torr）。シロ
ツプは冷却し固化するがベンゼンから再晶出させてクリ
ーム色固体をえた。融点９４−１０３° 参考例８ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,2′−ブタンジニ
トリル(5) ６５％エタノール水溶液５００ml中に参考例７で製造し
た中間体（７9.８ｇ，0.３３モル）とシアン化カリウム
（４1.７ｇ，0.６４モル）の混合物を４８時間還流させ
た。暗色溶液を真空濃縮してえた暗色シロツプをクロロ
ホルム４００mlにとかし水３×１００mlで抽出した。有
機層をNa2SO4で乾かし過し真空濃縮して暗色シロツプ
をえた。シロツプを蒸留して黄緑色シロツプ生成物（３
8.７ｇ，６０％）をえた。沸点１４５−１５３°（0.２
Torr）。
放置しておくと表面固化し固体となる。融点７５−７９
°。
参考例９ 1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−２′，２′−ブタ
ンジカルボン酸(4) 水酸化ナトリウム（１０８ｇ，2.７モル）と参考例８に
おいて製造したジニトリル生成物（３6.０ｇ，0.１８モ
ル）の３０％エタノール水溶液７００ml中の溶液を４８
時間還流加熱した。溶液を濃ＨＣｌでしづかに酸性とし
冷却してクロロホルム３×２５０mlに抽出した。有機洗
液を併せNa2SO4で乾燥し過し真空濃縮して灰白色固体
２酸生成物（４１ｇ，９7.６％）をえた。
参考例１０ スピロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,3−無水
こはく酸 ２酸中間体（参考例９でつくつた。３５ｇ，0.１４９モ
ル）および３倍過剰（重量）の無水酢酸の混合物を１２
時間還流させて暗褐色液をえた。液を冷却し過剰の無水
酢酸を真空蒸発して除去した。えた暗色物質を固化して
粗生成物（３2.ｇ，９９％収率）をえてこれをクロロホ
ルム−スケリーＢから再晶出させて白色固体をえた。融
点９８−１０0.５°。
参考例１１ スピロ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2,3′−ピ
ロリジン−２′，５′−ジオン 無水こはく酸中間体（参考例１０でつくつた、３2.０
ｇ，0.１４８モル）のアセトニトリル２５０ml中の溶液
と５倍過剰（重量）の３０％水酸化アンモニウム液を2.
５時間還流させた後真空濃縮して暗色ゴムをえた。ゴム
をキシレンと混合しデイーンスタークトラツプのもとで
水発生の止むまで（約４時間）還流させた。暗色液を真
空濃縮しえた固体をイソプロパノール１３０mlから再晶
出して灰白色固体生成物（２４ｇ，７5.４％）をえた。
融点２３４−２３６°。
参考例１２ １′−（４−ブロモブチル）スピロ（1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレ−2,3′−ピロリジン−２′，５′−ジ
オン） アセトニトリル３００ml中にサクシンイミド中間体（参
考例１１でつくつた、２2.５ｇ，0.１０４モル）、1,4
−ジブロモブタン（２9.１ｇ，0.１３５モル）および炭
酸カリウム（４1.３ｇ，0.３モル）の溶液を２０時間還
流させた。溶液を過し真空濃縮しこはく色シロツプを
えた。シロツプを蒸留して稍粘性シロツプ（１８ｇ，４
9.５％）をえた。沸点１８５−２２０°（0.１Torr）。
実施例４ １′−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕スピロ〔1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−2,3′−ピロリジン−２′，５′−ジオン〕 アセトニトリル１００ml中にブチルブロマイド（参考例
１２でつくつた、3.９ｇ，0.０１１モル）、１−（２−
ピリミジニル）ピペラジン（1.８２ｇ，0.０１１モル）
および炭酸カリウム（2.７６ｇ，0.０２モル）の混合物
を２４時間還流させた。熱溶液を過し真空濃縮し、え
た固体をクロロホルム１００mlにとかし水２×１００ml
で抽出した。有機相を分けNa2SO4で乾かし過し真空濃
縮した。えた固体をアセトニトリル４０mlにとかし1.６
２mlの７Ｎエタノール性ＨＣｌを加えた。冷却して晶出
した白色固体（3.５ｇ，６8.６％）をアセトニトリル−
エタノール（２：１）から再晶出させて塩酸塩生成物を
えた。融点２４１−２４3.５°。
C25H31N5O2・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，６3.８９；Ｈ，6.８６；Ｎ，１4.９０。
測定値：Ｃ，６3.７６；Ｈ，6.７９；Ｎ，１4.６８。
NMR(DMSO-d6)：1.７６（６，ｍ）、2.３６（１，〔１7.
６Hz〕）、2.７２（１，ｄ〔１7.６Hz〕）、3.００
（８，ｍ）、3.４４（６，ｍ）、4.６７（２，ｍ）、6.
７２（１，ｔ〔4.５Hz〕）、7.０９（４，ｍ）、8.４２
（２，ｄ〔4.５Hz〕）、１1.７５（１，ｂｓ）。
IR(KBr)：７５０，１４４０，１５５０，１５８５，１
７００，１７７０，２５００および２９３０cm-1。
次の式Ｉをもつ生成物は上記合成法および特定例によつ
て製造できる： 本発明に従えば、次のような態様も提供されよう。
（１）式Ｉ′の化合物を有効成分として含む、抗精神病
薬。
（２）式Ｉ′の化合物を有効成分として含む、抗カタレ
プシー剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２０７ 9051−4Ｃ ２０９ 9051−4Ｃ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： （上式中Ｒ１は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わしここにＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ
    −置換フエニル環系を組入れているＣ4-5アルキレン橋
    を形成してもよくここにＺは水素とする；又はＲ１はＲ
    ３と共にＸ１−Ｘ４４置換フエニル環を形成してもよく
    ここにＸ１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニト
    ロを表わす；Ｒ２は Ｃ1-4アルキル又はＺ−置換フエニルを表わす、但しＺ
    は水素又はハロゲンとする；又はＲ１とＲ３が縮合フエ
    ニル環系を形成するときはＲ２は存在しない；又はＲ２
    はＲ１と共に上記したとおりアルキレン橋を形成する； Ｒ３は Ｈ２を表わし又は Ｒ１と共に上記したとおり縮合フエニル環を形成する； Ｂはベンゾイソチアゾール、ピリジンおよびピリミジン
    より成る群から選ばれたＲ４，Ｒ５−２置換複素環系で
    あり、かつＲ４とＲ５は各無関係にシアノ、ハロゲン、
    又は水素から選ばれたものである；およびｎは２乃至４
    とする。）で示されることを特徴とする化合物又はその
    製薬上許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルでありかつＺが水素
    又はハロゲンであり、Ｒ２がＺ−置換フエニルでありか
    つＲ３が Ｈ２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１とＲ２が共に縮合Ｚ−置換フエニル環
    系（但しＺは水素とする）を組入れているＣ4-5アルキ
    レン橋を形成しかつＲ３が Ｈ２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１とＲ３が共にＸ１−Ｘ４４置換フエニ
    ル環（但しＸ１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン、又
    はニトロとする）を形成するがＲ２は存在しない特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｂが２−ピリミジニルである特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−メチル−３−フエニル−１−〔４−
    〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチ
    ル〕−２，５−ピロリジンジオンまたはその製薬上許容
    される酸付加塩である特許請求の範囲第２項に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】３−（４−フルオロフエニル）−３−メチ
    ル−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕ブチル〕−２，５−ピロリジンジオン又はそ
    の製薬上許容される酸付加塩である特許請求の範囲第２
    項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】３，３−ジフエニル−１−〔４−〔４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
    ２，５−ピロリジンジオン又はその製薬上許容される酸
    付加塩である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】３，３−ジフエニル−１−〔４−〔４−
    （１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−２，５−ピロリジンジオン又は
    その製薬上許容される酸付加塩である特許請求の範囲第
    ２項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】１′−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕スピロ〔１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン−２，３′−ピロリジ
    ン−２′，５′−ジオン〕又はその製薬上許容される酸
    付加塩である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】１′−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕スピロ〔２，３，−
    ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３′−ピロリジン−
    ２′，５′−ジオン〕又はその製薬上許容される酸付加
    塩である特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】２−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）
    −１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインドール
    −１，３（２Ｈ）−ジオン又はその製薬上許容される酸
    付加塩である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】（ａ）式II： （式中Ｒ１は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わし、但しＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ
    −置換フエニル環系を組入れているＣ4-5アルキレン橋
    を形成してもよくここでＺは水素とする；又はＲ１はＲ
    ３と共にＸ１−Ｘ４４置換フエニル環を形成してもよく
    ここでＸ１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニト
    ロとする； Ｒ２は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わし、但しＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１とＲ３が縮合フエニ
    ル環系を形成するときはＲ２は存在せず；又はＲ２はＲ
    １と共に上記アルキレン橋を形成する； Ｒ３は Ｈ２を表わす、又は Ｒ１と共に上記のとおり縮合フエニル環を形成する；か
    つ を表わす、但しＱはクロライド、ブロマイド、アイオダ
    イド、サルフエイト、ホスフエイト、トシレイト、メシ
    レイトから選ばれた置換基でありまたｎは２，３又は４
    の整数とする）で示される化合物を式III： （式中Ｂはベンゾイソチアゾール、ピリジンおよびピリ
    ミジンより成る群から選ばれたＲ４，Ｒ５−２置換複素
    環系を表わす、但しＲ４とＲ５は各無関係にシアノ、ハ
    ロゲン又は水素から選ばれたものとする； Ｙは （１）Ｗが のときはＨ２Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−であり、 （２）Ｗが のときはＹはＱ−（ＣＨ２）ｎ−又は のいづれかであり、また （３）Ｗが であるときはＹはＨとする；かつＱとｎは上に定義した
    とおりとする）で示される化合物と反応させて式Ｉ： （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂおよびｎは上に定義したと
    おりとする）で示される化合物を生成した後、 （ｂ）任意に式Ｉの塩を望むならば上記式Ｉをもつ化合
    物を製薬上許容される酸と混合し上記式Ｉをもつ化合物
    の塩を生成することを特徴とする上記式Ｉで示される化
    合物又はその製薬上許容される酸付加塩の製法。
  14. 【請求項１４】Ｗが でありかつ上記反応条件がピリジン又はキシレンの様な
    乾燥不活性反応媒質中で反応体を還流させることより成
    る特許請求の範囲第１３項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】Ｗが でありかつ第２アミンのアルキル化による第３アミン製
    造に適した条件のもとで反応体を反応させる特許請求の
    範囲第１３項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】（ａ）式VI： （式中Ｒ１は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わす、但しＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ
    −置換フエニル環系を組入れているＣ4-5アルキレン橋
    を形成してもよくここでＺは水素とする；又はＲ１はＲ
    ３と共にＸ１−Ｘ４４置換フエニル環を形成してもよく
    ここでＸ１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニト
    ロから選ばれたものとする； Ｒ２は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わす、但しＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１とＲ３が共に縮合フ
    エニル環を形成するときはＲ２は存在せず、又はＲ２は
    Ｒ１と共に上記のとおりアルキレン橋を形成する； Ｒ３は Ｈ２を表わす、又は Ｒ１と共に上記のとおり縮合フエニル環を形成する；か
    つｎは２乃至４の整数とする。）で示される化合物を式
    VII： Ｑ−Ｂ （VII） （但しＱはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、ホ
    スフエイト、トシレイト、メシレイトから選ばれた置換
    基を表わしかつＢはベンゾイソチアゾール、ピリジンお
    よびピリミジンより成る群から選ばれたＲ４Ｒ５−２置
    換複素環系を表わす、但しＸ４とＲ５は各無関係にシア
    ノ、ハロゲン、又は水素から選ばれたものとする。）で
    示される化合物と反応させて式Ｉ： （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂおよびｎ上に定義したとお
    りとする）で示される化合物を生成した後、 （ｂ）任意に式Ｉの塩を望むならば上記式Ｉをもつ化合
    物を製薬上許容される酸と混合して上記式Ｉをもつ化合
    物の塩を生成する ことを特徴とする上記式Ｉで示される化合物又はその製
    薬上許容される酸付加塩の製法。
  17. 【請求項１７】式Ｉ： （上式中Ｒ１は Ｃ1-4アルキル、Ｚ−置換フエニルを表わしここにＺは
    水素又はハロゲンとする；又はＲ１はＲ２と共に縮合Ｚ
    −置換フエニル環系を組入れているＣ4-5アルキレン橋
    を形成してもよくここにＺは水素とする；又はＲ１はＲ
    ３と共にＸ１−Ｘ４４置換フエニル環を形成してもよく
    ここにＸ１−Ｘ４は各無関係に水素、ハロゲン又はニト
    ロを表わす；Ｒ２は Ｃ1-4アルキル又はＺ−置換フエニルを表わす、但しＺ
    は水素又はハロゲンとする；又はＲ１とＲ３が縮合フエ
    ニル環系を形成するときはＲ２は存在しない；又はＲ２
    はＲ１と共に上記したとおりアルキレン橋を形成する； Ｒ３は Ｈ２を表わし又は Ｒ１と共に上記したとおり縮合フエニル環を形成する； Ｂはベンゾイソチアゾール、ピリジンおよびピリミジン
    より成る群から選ばれたＲ４，Ｒ５−２置換複素環系で
    あり、かつＲ４とＲ５は各無関係にシアノ、ハロゲン、
    又は水素から選ばれたものである；およびｎは２乃至４
    とする。）で示される化合物又はその製薬上許容される
    酸付加塩を有効成分として含む、不安症治療薬。
  18. 【請求項１８】単位ドース当り約１乃至５００ｍｇの上
    記式Ｉをもつ化合物（又はその製薬上許容される塩）を
    含む単位投与異形態の特許請求の範囲第１７項記載の治
    療剤。
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