JPS607856A - 陰イオン性体液処理膜 - Google Patents

陰イオン性体液処理膜

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JPS607856A
JPS607856A JP58116538A JP11653883A JPS607856A JP S607856 A JPS607856 A JP S607856A JP 58116538 A JP58116538 A JP 58116538A JP 11653883 A JP11653883 A JP 11653883A JP S607856 A JPS607856 A JP S607856A
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弘幸 赤須
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Kuraray Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は精密濾過による体液成分の分離、′fA縮、特
に血球や細胞の分離に好適な陰イメーン性多孔Ilλに
関するものである。
詳細には特に腹水中のガン細胞金r別したり、血液中の
血球成分、血小板を損傷、漏洩させる事なく血漿′fc
戸別するのに好適な、負荷電を有するビニルアルコール
系多孔膜に関するものである。
血漿分離膜や腹水濃縮膜としては、従来→zルロースア
セテー)[、d”リピニルアルコール膜、=r;リプロ
ピレン膜、ポリメチルメグクリレー1− It! 。
ポリエチレン膜、ポリスルホン膜などが公知であるが、
イオン基を有するものは特開昭56−57856に簡単
に触れられているのみである。濃厚な血清蛋白溶液中に
血球、血小板が浮遊している血液75\ら血漿を効率よ
く分離するためには、膜の孔径は血小板の漏洩のない範
囲でできる限シ大きい方が望丑しい。孔径が大きくなる
と膜の耐圧性は低下するが、医療用膜に対して要求され
る耐圧は500ffWH,程度の低圧であシ、通常殆ん
ど問題にならない。また大孔径化にともなう膜の機械的
強度の低下はモジュール化の際などに膜の取り扱いを困
難にするが、例えば中空a維の場合には細径化にょシ破
壊圧力P を高めて、こうした欠点をかなり相殺できる。大孔径化
の最大の、本質的問題はむしろ赤血球などの漏洩、溶血
である。赤血球は直径8μで厚さ1.5〜2μ程度の中
心が凹んだ円板状物であるが、0.7〜1μ程度の毛珂
血管中をも変形して通過すると汀われておシ、これが血
球成分の漏洩、膜孔への目詰シ、溶血の原因となる。従
って現在公知の血漿分離膜の平均孔径は、孔径分布全考
慮して0.2〜0.5μ程度に抑えられているのが現状
であるが、それでも尚、相当の溶血、血球成分や蛋白成
分の目詰り、それに伴なう血漿分離速度の経時的低下が
避けられない。本発明者等はこの様な問題を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、意外にも水中で陰イオンに電離
可能な基を0.5〜45モ/し悸の範囲内で含有するビ
ニルアルコール系重合体よりなる多孔膜は、従来公知の
血漿分離膜より孔径が大きくとも溶血が少なく、血漿分
離速度の経時的低下も小さく、血液親和性も優れている
事を見い出し、本発明にいたった。
即ち本発明はビニ/L’ 7 /L’コール残基を少な
くとも25モル俤含み、かつ水中で陰イオン建電離可能
な基を0.5〜45モルチモル重合体よりなる、空孔率
が40%以上85%以下、透水性が500”/mrHq
 、v? −hr JU 上+血清アルブミンの阻止率
が20%以下の体液処理膜である。以下本発明をさらに
詳しく説明する。
本発明でいう体液とは血液、血漿、血清、リンパ液、骨
髄液、腹水およびこれらの液に何らかの処理を施したも
の、例えば白血球を除去したシ、コレステロ−)vを除
去したり、あるいは冷却(加熱)して蛋白ゲルを生成さ
せたり、ヒドロキシエチルスターチを添加したものなど
の総称である。
本発明における膜の素材としては、ビニフレアルニール
残基金少なくとも25モル%含む重合体を使用すること
が必要である。このような重合体としてはポリビニルア
ルコール、またはビニルアルコール共重合体、たとえば
エチレン、プロピレンなどのオレフィン、スチレン、塩
化ビニル、アクリロニトリル、アクリル酸およ−びその
誘導体のうちの少なくとも1種と、#酸ビニ/L’など
のビニルエステルとの共重合物のケン化物などがあげら
れる。これらの重合体のうちエチレンビニルア)(7コ
ール共重合体は抗血栓性が優れておシ、好ましい。
ここでエチレン−ビニルアルフール共重合体中のエチレ
ン残基は少なくとも10モ)L−%、好ましくは20〜
50モル%である。
重合体中のビニルアルコール残基は少なくとも25モル
俤であることが必要である。25モ/I/%未満の場合
には血液との親和性が低下する。その理由は明確ではな
いが、抗凝血性の重要な因子のひとつである重合体の親
水性と疎水性のバランスを、水酸基の水利によって緩や
かに調整する効果を発揮している事が考えられる。ビニ
ルアルコール残基の好ましい含有量は50〜95モル%
である。
ここでいうビニフレアルコ−/l/残基の含有量とりn
休を構成するポリマーの単位モノマー(残基)数に対す
るビニルアルコールモノマー数の比率である。
重合体中における、水中で陰イオンに電離可能な基(以
下陰イオン性基と記す。)の含有量は0.3モ)V%〜
45モ)V%である。ここでいう含有量ハ膜を構成する
ポリマーの単位上ツマ−(残基)数に対する陰イオン基
の比率である。
陰イオン性基の含有量がa3モ/l/多未満では、孔径
が0.05μより大きくなった場合に、血漿の濾過速度
を経時的に安定に保つ効果がない。一方、上限は45モ
モルであるが、これ以上では膜の膨潤が大きく、耐圧性
が著しく低くなるので、多くの架橋を行なう必要が生じ
、そのため濾過速度。
蛋白透過性が共に低下して好ましくない。
架橋反応には、公知の一般的方法を用いる事ができるが
、例えば、ジビニル化合物、ホルムアルデヒド、ジアル
デヒド、ジイソシアナート等の有機系架橋剤や、硼素化
合物等の無機架橋剤による架橋や、γ線、電子線などの
放射線や光による架橋反応が挙げられる。架橋構造は予
め架橋構造を有する重合体との共重合によって導入する
事ができる。また重合時、製膜時に架橋反応を行なう事
もできる。特に架橋反応のみを行なわせる工程を実施し
ても良い。必要なら製膜後に架橋反応を行なう事もでき
る。またアセクール化、エステル化。
エーテル化を始めとする各種の反応も随時性なうことが
できる。これらは架橋ではないが、膜の親水性、疎水性
を調節する上で意味がある。
イオン性基の例としては、カルボキシル基、スルホン酸
基、スルフィン酸基、ホスホン酸基、ホスホン酸基、お
よびそれらの塩、フェノール性水酸基およびそれ等の塩
、サルフェート、フォスフェートなどのエステル、およ
びその塩などがあげられる。これ等の基は同−残基中に
2種以上あっても良いし、膜を形成する重合体中に2種
以上存在しても良い。イオン性基は、それ等を含むビニ
ルモノマーあるいはポリマー、多元共重合体と、池の化
ツマ−との共重合によって、膜を形成する重合物中に導
入する事ができる。あるいは重合後に化学反応によって
導入する事もできる。光、放射線などによってイオン性
基を導入してもよい。
また、必要ならは製膜後、あるいはモジュールに成形し
た後に導入しても良い。
陰イオン基の導入には、アセタール化、エステル化、エ
ーテル化、スルホン化、 酸化、 ’I1元、 付加、
置換、交換、グフフト等、公知の反応を用いる事ができ
る。使用される溶媒2反応剤、触媒等は体液処理を行な
う前に十分に除去されねばならない。
本発明に用いられる膜の空孔率は40%以上85%以下
、透水性は500 ”/vrmHg、イ、hr以上、好
ましくは2000 ytl/MM■g、7?/山r以上
、血清アルブミン(分子量67、ooo)の阻止率は2
0%以下、好ましくは10%以下である。空孔率がこれ
より小さいと、あるいは透水性がこれよシ小さいと濃厚
蛋白溶液である体液のr過速度が小さく、かつ目詰りに
よるp過速度の経時的低下も大きい。一方、空孔率が8
5%を越えると溶血が起と9易く、かつ膜の、匪賊的強
度が極端に不足し、モジュールに組み立てる事が困難で
ある。また体液中の蛋白質の主成分である血清アルブミ
ンの阻止率が20%を越えると血漿のp過速度が小さく
なシすぎる。コレステロールの阻止率が25%以下のも
のはさらに好ましい。
血漿分離、腹水濃縮に本発明の膜を用いる場合には、孔
径0.05μ以上、よシ好ましくは0.2μ以上の孔が
多い捏水発明の効果が顕著であり、血球、血小板、細胞
の漏出が防止され、溶液は少なく、血漿や腹水の戸ノの
速度は大きく、かつ経時的にも安定している。しかしな
がら、孔径が5μ金越えるとこうした効果は不明瞭にな
る。この理由は明らかではないが、血球、血小板、細胞
の表面が若干負に帯電しているため、膜に対して電気的
反撥力が作用し、これ等の有形成分が膜孔へ目詰まシし
たシ、粘着するのが抑制されるためではないかと推定さ
れる。
次に本発明の体液処理膜の製膜法について、さらに詳細
に説明する。膜を形成する重合体の平均分子量は大略3
万以上である。通常は6万5千〜20万程度が用いられ
る。平均分子量の高い方が、膜の機械的性質は優れてい
る。重合体の溶媒は水、あるいは有機溶剤のうちから、
原料とする重合体を完全に溶解し、かつ凝固浴に速やか
に溶解し得るものを選ぶ。例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テト
フヒドロフフン、ピロリドン、N−メチルピロリドン、
およびメタノール、エタノール、イソフ“ロバノール等
の1価アルコール、エチレンクリコー)V 、プロピレ
ングリコール、グリセリン等の多価アルコール、プエノ
ール、メタクレゾール、蟻酸、水はたけこれらの混合物
が挙げられる。
本発明でいう多孔性膜を得る為には、ポリマーと溶媒の
みの薄液全製膜原液としても良いが、通常は孔を形成す
るために製膜原液に添加剤を加える場合が多い。添加剤
としては例えばホウ酸、芒硝、炭酸カルシウムなどの無
機酸や無機塩、有機酸やその塩類、アルカリ類、ポリエ
チレングリコールやポリプロピレングリコ一ルあるいは
アセトン、ヘキサン、ベンゼンなどの非溶媒、コロイダ
ルシリカ、微粉状シリカなどの分散質をあげる事ができ
る。これらの物質の添加量は苅重合体比で10%以上6
00%以下、好ましくは5o%以上200%以下である
。これ以下では血清アルブミン阻止率が20%以下の膜
を得る事が困難であり、またこれ以上では空孔率が大き
くなシすぎて機械的強度が不足する。
製膜原液中の重合体の濃度は5〜50重量%、好1しく
け10〜35重量%の範囲にある。これよシ低濃度では
粘度が低すぎて、これよシ高濃度では粘度が高すぎて均
一な膜を安定に得る事が困難になる。
製膜原液の温度は0°C〜120°C1好適には5°C
〜95°Cが良い。これより低温では粘度が而〈なシす
ぎて製j漢が困難になシ、これよシ高温では重合体の分
解、変質がおこる恐れがある。
この様にして得られる製膜原液を公知の種々の湿式凝固
法又は乾湿式凝固法によって製膜する。
少数の例を示せば、製膜原液を細長いヌリット状の孔を
もつ口金から押出し、凝固浴に接触あるいは浸漬させて
同化、平膜を成膜する方法、円環状の孔をもつ口金から
製膜原液を押出し、管状や中空糸状の膜を成膜する方法
などが挙げられる。また製膜原液を所望の形状に流延し
た後、あるいは流延しつつ凝固浴忙接触、あるいは浸漬
して製膜しても良い。
凝固浴としては製膜原液の溶媒と相溶性が高く、かつ膜
を形成する成分に対する相溶性が実質的にないものを用
いる。一般的には水、メタノール。
エタノール等の一価アルコール類、エチレンクリコール
、ジエチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコ
−/I/類、アセトンまたはそれらの混合物を用いる。
凝固速度を調節する為に、あるいはゲル化や相分離を制
御する為に凝固浴に混和性のある有機溶媒、芒硝、塩化
カルシウム等の無機塩類および酸、アルカリなどを添加
する事もある。
特殊な場合には、製膜は一面のみが凝固浴に接し、反対
側の一面は空気、窒素等のガスに、あるいはベンゼン、
トルエン、ヘキサン、水銀等の製膜原液の溶媒とも、凝
固浴とも非混和性の液体に接触した状態で行なわれる。
特開昭55−148209号・の様に、凝固浴に接触す
る直前に気相中を通過させる場合もある。
凝固浴の温度は体液処理に適した性能の膜を得る為の重
要な因子であり、一般には一10°C〜50’Q、好適
1fCは10〜4[1’Cの範囲にある。これより低温
では凝固が遅く、孔径が小さくなりすぎる。これよシ高
温では凝固速度が速すぎ、空孔率が過大になった9、斑
を生じたりし易い。
凝固浴を出た膜は、さらに必要に応じて延伸。
熱処理、洗浄を行なうことができる。
才だ、本発明による膜は湿潤または乾燥膜として使用で
きる。乾燥法としては気流、熱線、電磁波等釦より直接
乾燥する方法のほか、例えば膜に含まれる水分分水混和
性でかつポリマーを溶解しない有機溶媒(例えばアセト
ン、メタノール、テトフヒドロフラン等)で置換し、次
いで有機溶媒を減圧、加熱等により除去する方法や、製
膜時あるいは製膜後にグリセリン、エチレングリコール
ポリエチレングリコール等の脂肪族多価アルコールで処
理し、しかる後に乾燥する方法、ざらには含水膜を液体
窒素や、炭酸ガスで凍結し、凍結乾燥する方法等を用い
ることができる。
本発明の膜をモジュール化する場合、その形状としては
中空繊維型が最良であるが、その能に平膜型、キール型
、コイル型、スパイフル型、管状型などの公知の形態を
用いる事ができるっ!侍に中空繊維膜の形で利用する場
合、内径は40〜6000μ、好ましくは80〜800
μ、膜厚は200μ以下の範囲が好適である。
本発明の膜で血漿分離を行なう場合、IV、下にしめず
ようなシステムを用いると極めて効果的である。すなわ
ち陰イオン性多孔膜を用いて血漿全分離し、得られた血
漿をもう1つのモジュールによって処理する装置であっ
て、ポンプM+iそなえた血液流入回路と、その血液流
入回路に連結した陰イオン性多孔膜モジュール(第1の
膜七ジJL−)v )と、それに接続している血液流出
回路と、該膜モジュールによシ分離された血漿を血漿処
理モジュー/L/(第2のモジュー/I/)に導入する
回路と、その血漿導入回路に連結した血漿処理モジュー
ルと、該血漿処理モジュールに接続した処理済の血漿を
導出する回路と、第1の膜モジュールの濾過圧(TMP
)が実質的に除圧にならないように調整する少なくとも
ポンプMスを供えた圧力調整装置とよシなるシステムを
用いると血漿分離と同時に血漿中の不要成分を除去する
事ができ、極めて効果的である。この様なシステムの例
として、第1図〜第3図をあげる事ができる。図中Pは
圧力計。
Mはポンプ、■はバルブ、Fは流量計を表わす。
第1の陰イオン性多孔膜モジュールでの濾過圧が除圧姉
ならないように第1図では圧力計P2とポンプΔ12が
、第2図では流量計F1とポンプ八[が、第6図ではバ
ルブV1とポンプM2が連動制御されている。
血漿処理用の第2のモジュールは血漿成分を分画する膜
よシなるものでも良いし、吸着剤よシなるものでも良い
なお本願においては透水性、空隙率、および阻止率は次
のようにして測定した。
(1)遥水率は37°C,5〜50肩肩IIq下で測定
し、脱送水性に′をめた。
K′−■/A−t・ΔP (吟結hr、朋H,)■:透
過水量(府/)、A:膜面積(m′)t:透過時間(h
r) 、ΔP:測定圧(mallg )(2) 空隙率
は下記の式から算出した。
PD (4−−−) X 100 (%) 2w PD: 乾燥膜の重量 Pw: 含水膜の重量(乾燥膜を水に浸漬し、微細孔内
に水を十分浸透させたのち引き上げて、膜表面の水分を
取シ除いた後の重量 ) (6) 阻止率はへマドクリット65%の生血を用い、
57°C,TMP5〜50朋■g 、 QB = 10
0 yxl/耕。
膜面積0.5 WIの条件下で測定した。
以下実施例によp本発明をさらに説明する。
実施例1 ケン化&s+a、sモル、重合度2400のポリビニル
ア ル コ −ル ト、対ホリヒ ニルレア ル コ 
−ル比91.5外のポリエチレングリコール1000 
(!:、4係のホウ酸と、0.4%の酢酸を加熱溶解し
てポリビニルアルコ−/I/濃度17%の溶液を得た。
この製膜原液を円環状ノズルより吐出し、円環内芯から
は希アルカリを注入しつつ、芒硝15%、苛性ソーダ8
%を含む疑固浴中で中空繊維状に固化し、次いで酸性浴
に桿びきホウ酸で架橋した。さらにグルグルアルデヒド
3%、硫酸5%、芒硝12%を含む60°C)溶18に
15分浸漬してグルタルアルデヒドによる架橋を行なっ
た。
得られた内径350μ、膜厚100μ、空孔率52%、
0.1%濃度の0.2μラテックス粒子の阻止率90%
、ビニルアルコ−/l/残基の含量73%の中空繊維全
対照とし、これをさらに2%のオルトバルブアルデヒド
スルホン酸Naと、10%の硫酸と、10%の芒硝とよ
シなる70’Cのスルホン化浴中で4時間処理した。ス
ルホン化された中空繊維は内径440μ、膜厚150μ
、空孔率63% 、ス ルホ ン([5,2モ ル %
 、ビ ニ ル ア ル コ − ル残基含量67.8
%の多孔質中空繊維で、透水性は2900 fll/l
mHg−2&、hr r血清アルブミン阻止率は0%で
あった。このスルホン化ポリビニルアルコール多孔膜と
対照膜とを常法により内径規準II!4面積0.577
/の円筒型モジュールに成形し、これらの2種のモジュ
ールを用いて生血の血漿分離試験を行なった。結果を第
1表に示すウ スルホン基を有するポリビニルアルコール多孔膜は対照
膜にくらべ、血漿p過速度が大きく、かつ経時的に安定
しておシ、血清蛋白質の透過率は高く、溶血は少なく、
血小板のリークもなく、返血後の透水性の回復も良好で
ある。
以下余白 第1表 実施例2 エチレン含有量65モ)v % 、ケン化R99,13
モ/l/%のエチレン−酢酸ビニルの共重合体ケン化物
とポリエチレングリコール6oo′(I−ジメチルスル
ホキシドに加%m解し、エチレンビニlレアノンコール
の濃度20重量外、ポリエチレングリコールb o o
 )19度26%の製膜原液を得た。これをノズル孔径
が650μm、=−ドlし外径が250μm。
ニードル内径が90μmの円環状ノズルから吐出し、ニ
ードルからは0.、42 Me/、、の窒素ガスを流出
させつつ、20℃のジメチルスルホキシドの20%水溶
液中で凝固させた。ポリエチレングリコール600を湯
洗によシ十分除去した後、アセトン置換を行ない、次い
で25°Cの気流中で乾燥した。
得られた中空繊維は乾燥状態で内径220μ、外径38
0μ、膜厚8oμの多孔膜であった。この中空繊維56
80本を束ねて、その両端部をポリウレタン樹脂によシ
円筒形のハウジングに固定し、モジュー/I/(有効膜
面@ 0.8 y# )を作製した。このモジュールの
中空繊維の内部に無水マレイン酸の15%ポリエチレン
グリコ〜lv(分子it 400)マレエート溶液を導
入し、70’Cで4時間エステル化を行ない、カルボキ
シル基を結合させた後、温水で2時間洗浄した。
マレイン化すしたエチレンビニルア/l/ mニル中空
繊維のビニルアルコール残基含量は64.5モル%、マ
レイン酸基含量は25モ/L/%であシ、その内径は2
80μ、外径は460)i、空孔率58外。
透水性947 M’/xmHg、vl−hrであった。
−7V 、、(ン化前のモジュールと、マレイン化後ノ
モジ゛ニールの2種を用いて牛血による血漿分離試験を
行なった#j果を第2表に示す。陰イオン基を有する多
孔膜の効果が明らかである。
第 2 表 実施例5 エチレン含!32モル%、ケン化ff9s+、aモル%
のエチレン−酢酸ビニル共重合体ケン化物のチップを硫
酸10係、芒硝10%、ベンス゛アルデヒドスルホン酸
ナトリウム5%の混合水溶液中妬分散させ、70°Cで
5.5時間アセクール化反応を行ナイ、スルホン化すし
たビニルアルコール残基5.4モ/I/%を含有する平
均分子量4万2千の重合体を得た。十分に水洗、乾燥し
たのち、この重合体をジメチルスルホキシドK 80 
’Cで溶解し、さらにポリエチレングリコ−/v6aa
を添加して、ポリマー濃度20条、ポリエチレングリコ
ール濃度26%の製膜原液を得た。ノズル孔径が650
μm 、 = −F’ /L/外径が25Q/Zln、
ニードル内径が90μrnの円環状ノズルからこの原i
Jを吐出し、ニードルからは0 、42 ”/xi*の
窒素ガスを流出させつつ、23°Cの水中で凝固させた
。以下実施例2と同様にして5000本の多孔質中空繊
維よりなる0、7扉のそジュー/I/を作製した。この
中空繊維の内径は294μ、外径は470μ、空孔率は
73係、透水性は3500 M</luHg−ytl−
hrであった。
またこのモジュールによる血漿分離試験結果は第6表に
示す通り良好であった。
第3表 実施例4 実施例1で作製した0、5ydのモジュー)V全第1図
の装置にセットし、牛血液の二重濾過プラズマフエレー
シイスをイ1なった。陰イオン性血漿分離膜への尋人血
液は、ヘマトクリット35%、総蛋白6.7 ’/lt
t、 in7ルブミン4 ’/die 総コレスフ0−
ル160髪拵であシ、流量は100Nケ4.である。血
漿分子iBIJTMPを10 HzH4に制御しながら
、得られた血漿を血漿処理膜で濾過し、血漿処理膜で1
0倍に濃縮された血漿は廃棄し7、かわりに同量の新し
い血漿を加えて加液と共に血漿分離膜で濃縮された血液
に合流せしめて循環した。4時間の試験中における陰イ
オン性血漿分離膜の平均血漿分離速度は211%+いと
高く安定しており、かつ溶血も少なく、血漿処理膜によ
り約50%のコレステロ−)Vを除去する効果が認めら
れた。また装置の圧力制御性、操作性ともに良好であっ
た。
【図面の簡単な説明】
第1図、第2図および第5図は本発明の陰イオン性体液
処理膜を用いて実施される血漿分離の例を示す工程図で
ある。 図中、P+ 、 P’1. P2. P5・・・圧力計
M1. M2 、 Ms ・・・・・・・・・ポンプF
1 ・・・・・・・・・流量計 V1.V2 ・・・・・・・・・バルブを示す。 特許出願人 株式会社 り ラ し 代理人 弁理士本多 堅 第1 図 擦2図

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1) ビニルアルコ−/V残基を少なくとも25モル
    外含み、かつ水中で陰イオンに電離可能な基を0,3〜
    45モ/I/%含む重合体よシなる、空孔率が40%以
    上85%以下、透水性が500πI7/闘■2.ガ、h
    1・以上、血清アルブミンの阻止率が20%以下の体液
    処理膜。 (2)5μの粒子の阻止率が90%以上である特許請求
    の範囲第1項記載の体液処理膜。 (6) エチレン残基を少なくとも10モル%含む特許
    請求の範囲第1項またけ第2項記載の体液処理膜。 (4) 水中で陰イオンに電離可能な基が硫酸エステル
    、スルホン酸、またはそれ等の塩である特許請求の範囲
    第1項、第2項または第6項記載の体液処理膜。 (5) 水中で陰イオンに電離可能な基がカルボキシル
    基、またはその塩である特許請求の範囲第1項、第2項
    または第6項記載の体液処理膜。
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