JPS6056936A - Production of optically active 2,2-dimethylcyclopropane carboxylic acid and its derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide the titled substance, by the chromatographic treatment of a diastereomer mixture of the optically active N-methylephedrin ester of 2,2- dimethylcyclopropanecarboxylic acid, or by the fractional crystallization of its hydrochloride followed by hydrolysis. CONSTITUTION:A diastereomer mixture of the compound of formula I is optically resolved by chromatography, or its hydrochloride is converted to uniform solution by heating at room temperature -80 deg.C in a solvent such as water, dilute hydrochloric acid salt, saline water, methanol, etc. The solution is cooled slowly to effect the fractional crystallization. The diastereomers separated by the above process are optionally hydrolyzed to obtain the compound of formula II(R is H or residue of optically active N-methylephedrin). USE:Intermediate of agricultural chemicals and pharmaceuticals.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸またはその光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエ
ステルの製法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or its optically active N-methylephedrine ester.

さらに詳しくは式（１） で示される２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステルのジアステ
レオマー混合物をクロマト処理するか、またはその塩酸
塩を分別結晶化処理することにより各ジアステレオマー
に分離し、所望によりさらに加水分解することにより一
般式（２） 〔式中、几は水素原子才たは光学活性Ｒ−メチルエフェ
ドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸才たはそのエステルを製造する方法に関する。More specifically, by chromatographically treating a diastereomer mixture of optically active N-methylephedrine ester of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid represented by formula (1), or by fractionally crystallizing its hydrochloride. The diastereomers are separated into each diastereomer and further hydrolyzed if desired to form the compound of the general formula (2) [wherein, 几represents a hydrogen atom or an optically active R-methylephedrine residue]. ] The present invention relates to a method for producing optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or its ester.

本発明の目的は、新規な２．２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸訪導体を提供すること及びそれを用いて該
カルボン酸を効率よく取得することにある。An object of the present invention is to provide a novel 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid visiting conductor and to efficiently obtain the carboxylic acid using the same.

２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は農医薬中
間体として重要な化合物である。例えば、該カルボン酸
と置換−２−シクロベンテノン−４−オールあるいは置
換フルフリルアルコール等のアルコールとのエステルは
人畜に対して低肯性で、害虫に対して速効性の殺虫剤と
して有用なピレスロイド系殺虫剤と呼ばれる二β−ラク
タム系抗生物質の生体重分解酵素阻害剤の構成成分とし
ても用いられるものである（化学と生物、土１，２０４
（１９８１））。2.2-Dimethylcyclopropanecarboxylic acid is an important compound as an agricultural and pharmaceutical intermediate. For example, esters of the carboxylic acid with alcohols such as substituted 2-cyclobentenon-4-ol or substituted furfuryl alcohol have low toxicity to humans and livestock, and are useful as fast-acting insecticides against pests. It is also used as a component of biodegrading enzyme inhibitors of di-β-lactam antibiotics called pyrethroid insecticides (Chemistry and Biology, Soil 1,204).
(1981)).

かかる用途には光学活性体の使用が望ましい場合が多い
。The use of optically active agents is often desirable for such applications.

本発明はかかる有用な２．２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸の光学異性体を１利に製造するために１黴な
新規化合物及びその製造方法を提供するものである。The present invention provides a novel compound and a method for producing the same in order to advantageously produce such a useful optical isomer of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

２、・２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は通常の
合成法ではラセミ体すなわち（±）体として合成される
ため、所望の光学異性体を取得するためにはさらに光学
活性有機塩基部を用いて光学分割する必要があった。2, 2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is synthesized as a racemate, that is, a (±) form, in the usual synthesis method, so in order to obtain the desired optical isomer, an optically active organic base moiety is used to further synthesize the optically active base. It had to be split.

従来より、光学活性な２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸の製造方法としては、Ｑ−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸を光学分割する方法が知られ
ており、１）キニーネによる分割（％開昭５５−５１０
２８号公報）、２）　ｄ−またはｌ−α−フェネチルア
ミンによる分割（英国特許第１，２６０，８４７号明細
書）が公知である。Conventionally, as a method for producing optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, a method of optically resolving Q-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid has been known. Kaisho 55-510
28), 2) resolution with d- or l-α-phenethylamine (UK Patent No. 1,260,847).

しかし、前者の方法は分割剤としては非常に高価で、し
かもその供給が不安定なキニーネを使用しなければなら
ないうえ、収率も低いという問題があり、また後者の方
法は旋光度がｄ一体は＋６５″、ｌ一体は一７２°とい
う光学純度の低いｔｉ−ｔたはｌ！−２，２−ジメ”チ
ルシクロプロパンカルボン酸しか得られないという問題
があり、これらの方法はいずれも光学純度の高いｄ−ま
たはｌ！−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
を工業的に有利に得ろ方法とは言い難い。However, the former method requires the use of quinine, which is extremely expensive as a resolving agent and whose supply is unstable, and the yield is also low. There is a problem that only Ti-t or L!-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be obtained with low optical purity of +65" and -72°, and both of these methods have optical purity. Highly pure d- or l! It cannot be said that this is an industrially advantageous method for obtaining -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid.

かかる状況下に、本発明者らは前記式（１）で示される
新規化合物から、光学活性２．２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸が効率よく製造できることを見い出し、
さらに種々検討を加えて本発明を完成した。Under such circumstances, the present inventors discovered that optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be efficiently produced from the novel compound represented by the above formula (1),
The present invention was completed after further various studies.

Ｔｔｔｂ６２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
のｄｚまたはｄとｊの任意の割合の混合物とｄまたはｊ
−Ｎ−メチルエフェドリンとのエステルは、クロマト処
理するかまたは塩酸塩として分別結晶化処理することに
より、各ジアステレオマーに分離できること、特に塩酸
付加物からはある適当な条件下で一方のジアステレオマ
ーの分別結晶化が極めて好都合に行なわれることを見い
出したものである。Tttb62.2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid dz or a mixture of d and j in any proportion and d or j
Esters with -N-methylephedrine can be separated into diastereomers by chromatography or fractional crystallization as hydrochloride; It has been discovered that fractional crystallization of mer can be carried out very conveniently.

かくして得られた一方の光学活性該カルボン酸のＮ−メ
チルエフェドリンエステルからは、立体保持的に加水分
解することにより光学活性な２．２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸を高純度で得ることかできる。また残
りの対掌体のエステルは所望によりカルボン酸部分をラ
セミ化することができるので、これを繰り返すことによ
り一方の光学活性２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸を効率よく製造することが可能となったものであ
る。From the thus obtained N-methylephedrine ester of one of the optically active carboxylic acids, optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be obtained in high purity by hydrolysis in a steric retention manner. Furthermore, since the carboxylic acid moiety of the remaining enantiomer ester can be racemized if desired, by repeating this process, it is possible to efficiently produce one optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid. It has become.

以下に本発明方法について詳細に説明する。The method of the present invention will be explained in detail below.

岡、ここで用いる記号ｄ−１／−はエステルを構成する
酸またはアルコールに関する光学異性を表わすものであ
って、エステルの光学異性を表わすものではない。Oka, the symbol d-1/- used here represents the optical isomerism of the acid or alcohol constituting the ester, and does not represent the optical isomerism of the ester.

前記式（１）で示される該カルボン酸誘導体は、例えば
次のようにして製造される。すなわち、２．２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸のＮ−メチルエフェドリン
エステルは該カルボン酸の酸ハライドまたは酸無水物と
ｌまたはｄ−Ｎ−メチルエフェドリンとを反応せルめて
合成することができる。The carboxylic acid derivative represented by the formula (1) is produced, for example, as follows. That is, N-methylephedrine ester of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid can be synthesized by reacting the acid halide or acid anhydride of the carboxylic acid with l or dN-methylephedrine.

該カルボン酸ハライドは該カルボン酸と塩化チオニル、
塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホスゲンあるいは塩
化リン等を反応することにより、酸クロライドとして、
あるいは臭化リン、臭化チオニル等を反応することによ
って酸ブロマイドとして得られる。The carboxylic acid halide comprises the carboxylic acid and thionyl chloride,
By reacting sulfuryl chloride, oxalyl chloride, phosgene or phosphorus chloride, etc., acid chloride is produced.
Alternatively, it can be obtained as acid bromide by reacting phosphorus bromide, thionyl bromide, etc.

また該カルボン酸無水物は該カルボン酸を無水酢酸、塩
化アセチル等と反応することによって得られる。ここで
用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱水剤は原料のカルボン
酸無水物に対して１＾４モルを用い約１５℃から１００
℃の温度で実施することができる。このときの溶媒とし
てはペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素、
ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等のハロ
ゲン化炭化水素等の反応に関与しないものを用いること
ができる。Further, the carboxylic acid anhydride can be obtained by reacting the carboxylic acid with acetic anhydride, acetyl chloride, or the like. The acid halogenating agent or dehydrating agent used here is used in an amount of 1^4 mol based on the carboxylic acid anhydride as the raw material.
It can be carried out at a temperature of °C. The solvent at this time is saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, etc.
Those that do not participate in the reaction can be used, such as aromatic hydrocarbons such as benzene and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.

２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸はｄｊ体ま
たはｄ体、１体の任意の割合の混合物を用いることがで
きる。As for 2.2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, a mixture of dj-form, d-form, or 1-form in any proportion can be used.

得られた酸ハライドあるいは酸無水物に一２０℃からも
０℃の温度でｄ又は／−Ｎ−メチルエフェドリンを作用
させてジアステレオマーエステルを合成する。溶媒とし
ては上記と同様の溶媒、即ち、飽和炭化水素、芳香族炭
化水素、ハロゲン化炭化水素等の反応に関与しないもの
を用いることかできる。必要化より脱酸剤としてピリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基を用いる。この場合
、該カルボン酸のラセミ体から合成した酸無水物に光学
活性Ｎ−メチルエフェドリンを反応させてエステル化す
ると、いずれか一方のジアステレオマーが優先して得ら
れる。The resulting acid halide or acid anhydride is reacted with d or/-N-methylephedrine at a temperature of -20°C to 0°C to synthesize a diastereomeric ester. As the solvent, the same solvents as mentioned above, ie, those that do not participate in the reaction, such as saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and halogenated hydrocarbons, can be used. If necessary, an organic base such as pyridine or triethylamine is used as a deoxidizing agent. In this case, when the acid anhydride synthesized from the racemic form of the carboxylic acid is esterified by reacting with optically active N-methylephedrine, one of the diastereomers is preferentially obtained.

エステル化で用いる光学活性Ｎ−メチルエフェドリンは
２体、ｄ体のいずれをも用いることができ、その光学純
度によって分割後に得られる該カルボン酸及びその誘導
体の光学純度が左右される。The optically active N-methylephedrine used in esterification can be used in either the d-form or the d-form, and the optical purity of the carboxylic acid and its derivatives obtained after resolution is influenced by its optical purity.

エステル化して得られた塩基性ジアステレオマーエステ
ル混合物はそのままでクロマトグラフィー等で光学分割
することができるが、その鉱酸塩、特に塩酸塩とするこ
とにより分別結晶化が好都合に行なわれるようになる。The basic diastereomer ester mixture obtained by esterification can be optically resolved as it is by chromatography, etc., but fractional crystallization can be conveniently performed by forming the mineral acid salt, especially the hydrochloride. Become.

この場合、一般にＪ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
の塩からはｄ体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶
出し、まｆ：　ｄ　−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
の塩からは１体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶
出する。言い換えれば、各母液からはその対掌のカルボ
ン酸のジアステレオマーが得られることになる。In this case, generally, from the salt of J-N-methylephedrine ester, a diastereomeric salt of d-carboxylic acid crystallizes, and from the salt of d-N-methylephedrine ester, one diastereomeric salt of carboxylic acid crystallizes. Stereomer salts crystallize. In other words, each mother liquor will yield a diastereomer of its opposite carboxylic acid.

分別結晶化に用いる溶媒を例示すれば水、希塩酸水、食
塩水あるいはメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール類又はこれらの混合溶媒を挙げること
ができる。ジアステレオマー塩の混合物をこれらの溶媒
を用いて１担室温乃至８０℃に加熱して均一な溶液にし
、徐冷して結晶を析出させる。このとき種晶を用いても
よいし、自然晶析でもよい。溶解のための加熱温度を高
くするとエステルの加水分解を生起するので注意を要す
る。冷却温度の下限は用いる溶媒の種類や条件によって
異なるが、通常実際的な操作性からは一２０℃以上であ
り、できれば常温付近で十分結晶が析出するように条件
を選ぶことが望ましい。もし必要とあらば取得した結晶
は再結晶を繰りかえし精製することができる。こうして
得られた塩は、所望により通常の方法で遊１１１塩基と
することができる。Examples of solvents used in fractional crystallization include water, diluted hydrochloric acid, saline, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, and mixed solvents thereof. Using these solvents, a mixture of diastereomeric salts is heated to a carrier temperature to 80° C. to form a homogeneous solution, and then slowly cooled to precipitate crystals. At this time, seed crystals may be used or natural crystallization may be used. Care must be taken as increasing the heating temperature for dissolution will cause hydrolysis of the ester. The lower limit of the cooling temperature varies depending on the type of solvent used and the conditions, but it is usually -20° C. or higher from the viewpoint of practical operability, and if possible, it is desirable to select conditions so that crystals can be sufficiently precipitated at around room temperature. If necessary, the obtained crystals can be purified by repeated recrystallization. The salt thus obtained can be converted into the free 111 base by a conventional method, if desired.

以上のようにして得られた光学活性な該カルボン酸エス
テルまたはその塩は、所望により塩基性もしくは酸性条
件下で加水分解され、光学活性を保持したｄ−２，２−
ジメチルシクロプロパンＥ中３カルボン酸またはｌ−２
，２−ジメチルシクロプロパン鼠キ真カルボン酸を与え
る。The optically active carboxylic acid ester or salt thereof obtained as described above is hydrolyzed under basic or acidic conditions as desired, and the d-2,2-
3 carboxylic acid or l-2 in dimethylcyclopropane E
, 2-dimethylcyclopropane gives true carboxylic acid.

塩基性条件下で加水分解する場合に用いる塩基としては
、苛性ソーダや苛性カリなどのカルボン酸エステルを加
水分解する際に通常用も）られる塩基が使用され、その
量はエステル１モルに対し１〜４モルである。反応温度
としては、約５０℃から還施条件下で実施される。反応
時間は反応条件と関係するが、通常０．６時−四方）ら
１０時間で十分である。溶媒は水の他、メタノール、エ
タノールなどの有機溶媒と水との混合＠媒を用いること
もでき、界面活性剤を協力１１することもできる。The base used when hydrolyzing under basic conditions is a base that is commonly used when hydrolyzing carboxylic acid esters such as caustic soda and caustic potash, and the amount thereof is 1 to 4 per mole of ester. It is a mole. The reaction temperature is about 50° C. and the reaction is carried out under reflux conditions. The reaction time is related to the reaction conditions, but usually 0.6 hours to 10 hours is sufficient. As the solvent, in addition to water, a mixed medium of water and an organic solvent such as methanol or ethanol may be used, and a surfactant may also be used.

反応後光学活性なＮ−メチルエフェドリンを回収したの
ち、水層を酸析、抽出するとフを生活性を保持した２、
２−ジメチルシクロプロノでンカルホン酸を得ることが
できる。After the reaction, the optically active N-methylephedrine was collected, and the aqueous layer was acidified and extracted, and the fluorine retained its vitality.
Carfonic acid can be obtained with 2-dimethylcycloprono.

また、前述の分別結晶化処理蚤こお０て晶析しなかった
該カルボン酸のＮ−メチルエフエドリンエステルケ含有
する母液より相肖する光学活性該カルホン酸誘導体を得
ること力くできる０）！よ１うまでもない。所望によっ
てはアルシカ９畳こまって酸を中和、脱離した後、次の
方法蚤こよりてカルボン酸部分のみを選択的にラセミ化
することができる。Furthermore, it is possible to obtain a corresponding optically active carbonic acid derivative from the mother liquor containing the N-methylefedrin ester of the carboxylic acid that was not crystallized in the above-mentioned fractional crystallization process. ! There's no point in that. If desired, only the carboxylic acid moiety can be selectively racemized by the following method after the acid is neutralized and eliminated using Alsica 9 batches.

すなわち、当該カルボン酸のＮ−メチルエフェドリンエ
ステルをアルカリ金属もしくはその水素化物まｔこはそ
れらの分散体、あるいはアルヲ カリ金属アルコナートで処理することにより副反応を伴
なうことなく、効率よくカルボン酸部のみをラセミ化で
きる。さらに説明すればラセミ化の方法は、リチウム、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、あるいはナト
リウム−カリウムのような２種以上のアルカリ金属の合
金を触媒として該カルボン酸エステルをエビ化するもの
である。この場合、前記アルカリ金属を媒体中に微粒子
化した所謂アルカリ金−属分散体の製法は公知であり、
分散媒体としてトルエン、キシレン、ワセリン、ナフタ
レン、アンスラセン、鉱油などにアルカリ金属を分散せ
しめた状態のものや、アルミナ、シリカゲル、活性炭な
どの多孔性担体に担持した状態のものを用０ることによ
り、反応は一層円滑に進行する。さらに本発明の方法は
、前記アルカリ金属の水素化物すなわち水素化リチウム
、水素化ナトリウム０、水素化カリウム等のアルカリ金
属水素化物を触媒として用いることもできる。アルカリ
金属水素化物はどんな形態のものでも使用することがで
きるが、微粉末状にして用いれば更に効果をあげること
ができる。鉱油に分散したアルカリ金属水素化物は実用
化されているが、このような分散剤を除くことなしに反
応を充分に行なうことができる。That is, by treating the N-methylephedrine ester of the carboxylic acid with an alkali metal or its hydride, a dispersion thereof, or an alkali metal alconate, the carboxylic acid moiety can be efficiently removed without side reactions. Can only be racemized. To explain further, the racemization method is based on lithium,
The carboxylic acid ester is converted to shrimp using an alkali metal such as sodium or potassium, or an alloy of two or more alkali metals such as sodium-potassium as a catalyst. In this case, a method for producing a so-called alkali metal dispersion in which the alkali metal is made into fine particles in a medium is known.
By using as a dispersion medium an alkali metal dispersed in toluene, xylene, petrolatum, naphthalene, anthracene, mineral oil, etc., or supported on a porous carrier such as alumina, silica gel, activated carbon, etc. The reaction proceeds more smoothly. Furthermore, in the method of the present invention, an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc. can be used as a catalyst. The alkali metal hydride can be used in any form, but it can be more effective if it is used in the form of fine powder. Although alkali metal hydrides dispersed in mineral oil have been put to practical use, the reaction can be carried out satisfactorily without removing such dispersants.

まｔこアルカリ金属アルコラードの例を挙げればナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブチラード等である。Examples of alkali metal alcoholides include sodium methylate, sodium ethylate, and potassium te.
rt-butilade et al.

必要な触媒の量は原料の光学異性体比率、反応条件によ
っても異なるが、被処理エステルにあり、好ましくは」
−乃至工尚量の範囲であ１００　５ る。The amount of catalyst required varies depending on the optical isomer ratio of the raw materials and the reaction conditions, but it is preferably in the ester to be treated.
- to 100 5 .

溶媒は特に必要としないが用いる場合は本ラセミ化反応
を阻害しない溶媒を選択する。かかる溶媒としては、飽
和炭化水素、芳香族炭化水素、エーテル類が挙げられる
。またこれらの混合溶媒も使用できる。A solvent is not particularly required, but if used, a solvent that does not inhibit the racemization reaction is selected. Such solvents include saturated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and ethers. A mixed solvent of these can also be used.

本反応は外圧に関係な〈実施でき、常圧下、加圧下いず
れの条件でも反応は進行する。反応系より水分を排除す
るため、反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下
に行なうことが好ましいｂ 反応温度は通常２０℃〜２００℃より好ましくは５０℃
〜１７０℃の範囲である。This reaction can be carried out regardless of external pressure, and the reaction proceeds under either normal pressure or increased pressure. In order to exclude moisture from the reaction system, the reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon.The reaction temperature is usually 20°C to 200°C, preferably 50°C.
-170°C.

反応時間は触媒の量、加熱温度等の反応条件によって異
なるが通常数分から数１０時間内で目的を達成すること
ができる。かくして得られたラセミ体の該カルボン酸の
エステル筈こ既述の分割精製を施せば目的とする光学活
性な２，２一ジメチルシクロブロバンカルボン酸誘導体
を得ることができる。Although the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the amount of catalyst and heating temperature, the objective can usually be achieved within several minutes to several tens of hours. The racemic ester of the carboxylic acid thus obtained can be subjected to the above-described separation purification to obtain the desired optically active 2,2-dimethylcyclobrobancarboxylic acid derivative.

以上詳述した如く本発明の方法は２．２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸及びその誘導体を工業的に極めて
有利に製造する方法を提供するものである。As detailed above, the method of the present invention provides an extremely advantageous industrial method for producing 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid and its derivatives.

次に実施例によって本発明の詳細な説明する。Next, the present invention will be explained in detail by way of examples.

参考例１ １００−のフラスコにｄＪ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸２０．０１こ１１−ヘキサン２０．０
　ｆ／−ジメチルホル、ムアミ１：０．１？を加え７０
℃に加熱攪拌しな力≦ら滴下ロートより塩化チオニル８
１．８５’−とｎ−ヘキサン２０．０５’の屁合液を滴
下した。同温度で８時間攪拌したのち、反応液を減圧千
尋こ留去し、残留液を蒸留するとｂｐ、　５８〜６０℃
７４０８即テ２２．　Ｉ　Ｐのｄｌ−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸クロライドを（静た。Reference Example 1 In a 100-ml flask, 20.01 dJ-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid and 20.01 11-hexane were added.
f/-dimethylfor, Muami 1:0.1? Add 70
Heat to ℃ and add thionyl chloride from the dropping funnel without stirring.
A combined solution of 1.85'- and n-hexane 20.05' was added dropwise. After stirring at the same temperature for 8 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residual solution was distilled to give a bp of 58-60°C.
7408 sokute 22. IP dl-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid chloride (stilled).

１００ｔＲｔのフラスコにｚ−Ｎ−メチルエフェドリン
５．９Ｆと塩化メチレン２５？を力１１え氷冷下に攪拌
しながら滴下ロートより上１己貿出液４．４ｔと塩化メ
チレン５？の泥合液を滴下した。同温度で１時間攪拌し
たのち、室温下で１夜装置した。5.9F of z-N-methylephedrine and 25% of methylene chloride in a 100tRt flask. 4.4 tons of liquid and 5 tons of methylene chloride were added to the top of the dropping funnel while stirring under ice-cooling. A slurry mixture was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was kept at room temperature overnight.

反応後、反応液に１．５−水酸化ナトリウム水溶液を加
えて２回抽出分液し、有機層を水洗したのち濃縮し、８
．９ＳＬの残留液を得た。After the reaction, a 1.5-sodium hydroxide aqueous solution was added to the reaction solution, extracted and separated twice, and the organic layer was washed with water and concentrated.
．． A residual liquid of 9SL was obtained.

残留液を蒸留するとｂｐ　ｔ　ｔ　５〜１２１℃１０．
４襲ＨＰで８゜７ｔのｄＪ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸／−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
を得た。When the residual liquid is distilled, bp t t 5-121℃10.
8.7t of dJ-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid/-N-methylephedrine ester was obtained in 4 HP.

このものは旋光度〔α〕δ’−４８．７°（Ｃ＝１．０
エタノール）を示し、赤外線吸収スペクトル、核磁気共
鳴スペクトルは以下のようであった。This one has an optical rotation [α]δ'-48.7° (C=1.0
ethanol), and the infrared absorption spectrum and nuclear magnetic resonance spectrum were as follows.

赤外線吸収スペクトル（液体フィルム法国　）１７２０
．１６００．１２６５．１１６０′■−核磁気共鳴スペ
クトル（ｄＪ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボ
ン酸−１−Ｎ−メチルエフェドリンエステｋ、９０　Ｍ
Ｈｚ　。Infrared absorption spectrum (liquid film law countries) 1720
．． 1600.1265.1160'■-Nuclear magnetic resonance spectrum (dJ-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-1-N-methylephedrine ester, 90 M
Hz.

０ＤＯＩｓ） （，１ｆ１３　。0 DOIs) (,1f13.

δ（ＰＰｍ）　水素数　ス刀ット　結合定数　帰属２．
９１ＨｍＯ−ｓ １．６　１ｆｔ　ｍ　Ｃ−１ １，２１８Ｈ，ｙ２　ｓ　０−ａ５１１％１．１７　８
Ｈｓ　Ｃ−ｓ又は、＋ １．０７　８Ｈｄ　Ｊｓ−７＝６．８ｔｌｚ　Ｃ−７１
，０６８Ｈ７２ｇ　（３−ｓヌは６１Ｏ，８５２Ｌｉｍ
　Ｏ−３ 参考例２ ｄ！！−２＋２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸り
ロライド４．４？とｄ−、Ｎ−メチルエフェドリン５．
９？から参考例１と同様に反応して８．８１のｄｊ’−
２，２−ジメチルシクロプロ、パンカルボン酸−ｄ−Ｎ
−メチルエフェドリンエステルを得た。δ(PPm) Number of hydrogens Scutt Coupling constant Assignment 2.
91HmO-s 1.6 1ft m C-1 1,218H,y2 s 0-a511%1.17 8
Hs C-s or + 1.07 8Hd Js-7=6.8tlz C-71
,068H72g (3-s Nu is 61O,852Lim
O-3 Reference example 2 d! ! -2+2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid chloride 4.4? and d-,N-methylephedrine5.
9? dj'- of 8.81 by reacting in the same manner as in Reference Example 1.
2,2-dimethylcyclopro,pancarboxylic acid-dN
-Methyl ephedrine ester was obtained.

このものは旋光度〔α〕Δ’＋４８．４°（ｃ＝ｌ、Ｑ
エタノール〕を示し、赤外線吸収スペクトル（液体フィ
ルム法）は参考例１と一致した。This one has an optical rotation [α]Δ'+48.4° (c=l, Q
ethanol], and the infrared absorption spectrum (liquid film method) was consistent with Reference Example 1.

また、核磁気共鳴スペクトル（’Ｈ−ＮＭＲ。In addition, nuclear magnetic resonance spectrum ('H-NMR).

９ＯＭＨｚ％　ｃｐｃｚａ）　は光学異性体の帰属を除
いて参考例１と一致した。9OMHz% cpcza) was consistent with Reference Example 1 except for the assignment of optical isomers.

実施例１ 参考例１で得たｄ／−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−１−Ｎ−メチルエフェドリンエステル４．
４Ｐに１０チ塩酸水５．９１１−を加えて６０℃で攪拌
した後、徐々に冷却し２０℃に保って析出した結晶を沖
取した。このものを乾燥したところ２．０？であった。Example 1 d/-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-1-N-methylephedrine ester obtained in Reference Example 14.
After adding 5.911 liters of 10% hydrochloric acid to 4P and stirring at 60°C, the mixture was gradually cooled and kept at 20°C, and the precipitated crystals were harvested. When I dried this thing, it was 2.0? Met.

一部をサンプリングし遊離の塩基性ジアステレオマーエ
ステルにしガスクロマトグラフィーで光学異性体比率の
分析を行ったところ６体：ｌ！体（２２２−ジメチルシ
クロプロパンカルボン酸部分を衆わす。以下同じ。）＝
９７．５：２．５であり、を液を同様にして分析したと
ころ、ｄ体二１体＝１８．６：８１．４であった。この
結晶を水より再結晶したところ、６体：ｊ体＝　９９．
９　：　０．　ｌの光学異性体比率の結晶が得られた。A portion of the sample was converted into a free basic diastereomer ester, and the optical isomer ratio was analyzed using gas chromatography, resulting in 6 esters: 1! Body (contains 222-dimethylcyclopropanecarboxylic acid moiety. The same applies hereinafter) =
The ratio was 97.5:2.5, and when the liquid was analyzed in the same manner, it was found that the 21 d-isomers were 18.6:81.4. When this crystal was recrystallized from water, 6 bodies: j body = 99.
9:0. Crystals with an optical isomer ratio of 1 were obtained.

このものの融点はｍｐ　２４０〜２４２℃（分解）、旋
光度ハ［ａ〕７’　＋　１８．８°（Ｃ＝１．０８、水
）であった。The melting point of this product was mp 240-242°C (decomposed), and the optical rotation was H[a]7' + 18.8° (C=1.08, water).

実施例２ 実施例１で得たｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸−／−Ｎ−メチルエフェドリンエステル塩酸塩
１．４ｖに１．５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩
基性とし、塩化メチレンを加えて抽出し、１°機層を水
洗後無水硫酸ソーダを加えて乾燥し濃縮したところ１．
２５１’の残留液を得た。このものをクーゲルロールで
蒸留するとｔａＯ〜１８５℃１０．ｌ鵡Ｈ？で１．２ｔ
のｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−／
−Ｎ−メチルエフェドリンエステルを留出液として得た
。このも３ （７）＋７）旋光度ｊ、ｔ　Ｃａ１ｌＤ−１４，６２°
（ｎｅａりであり、赤外線吸収スペクトルは参考例１と
一致した。Example 2 1.5% aqueous sodium hydroxide solution was added to 1.4v of d-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-/-N-methylephedrine ester hydrochloride obtained in Example 1 to make it basic and chloride. Methylene was added for extraction, and the 1° filter layer was washed with water, dried with anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
A residual liquid of 251' was obtained. When this product is distilled on a Kugelrohr, taO~185℃10. Is it parrot? 1.2t
d-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-/
-N-methylephedrine ester was obtained as a distillate. This also 3 (7) + 7) Optical rotation j, t Ca11D-14,62°
(near), and the infrared absorption spectrum matched that of Reference Example 1.

核磁気共鳴スペクトルを以下に示した。The nuclear magnetic resonance spectrum is shown below.

ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−／−
Ｎ−メチルエフェドリンエステル’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（９
０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌ！３　）δ（ｐｐｍ）水素数　ス
カット　結合定数　帰属７．２７　５Ｈｓ　（３−ｓ（
（３ｓＨｓ）５．９５　Ｉｎ　ｄ　＋４−ｓ＝４．６Ｈ
ｚ　０−ａ２．８６　１Ｈｍ　Ｊ　５−７＝６，８　Ｃ
＝ｓ２．８１　６１１　ｓ　０−ｓ ｌ、１７　８Ｈｓ　０−ｓ ｌ、０７　８Ｈｄ　＋７−ｓ＝６．８　０−７１．０６
　９ｎ　ｓ　Ｃ−５ Ｏ，８５２Ｈｍ　＋３−Ｂｔｒａｎｓ）＝Ｂ０ｇＨｚ（
３−３Ｊａ−３１＝　４．９Ｈｚ ｄ−２・２−ジメチルシクロプロバンカ、ＩＬ、　４（
ン酸／−Ｎ−メチルエフェドリンエステルあ δ（ｐｐｍ）　スカッティング　帰属 １７１．９ｓＯ−１ １４０，６ｓ　０−ｔ２ １２８．１　ｄ　Ｏ，−１ａ　、　ｔａ１２７．４　ｄ
　Ｃ−１５ １２６，１ｄ　１ｊ−ｔａ　、　１７ ７５、Ｏｄ　Ｃ−７ ６１９ｄ　（３−８ ４１，４ｑ　０−１ｏ　、　１ｔ ２７、１　ｄ　、　ｑ　Ｃ−２ｉ　０−ａ又ハｓ２８．
８ｓ　ｃ−ａ ２２、１　Ｌ　Ｃ−４ １８，８ｑ　Ｃ−９又は５又は６ ９．６ＱＯ−ｓ又は６又は９ 実施例８ ５０−のフラスコ化実施例２で得たｄ−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸１−Ｎ−メチルエフェドリ
ンエステル１．ｌ？に／り／−ルＬ２ｆ、２０″Ｓ水酸
化ナトリウム水溶液１．２）を加え還流下２時間攪拌し
た。d-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-/-
N-methylephedrine ester'H-N M R (9
0MHz, CDCl! 3) δ (ppm) Number of hydrogen Scut Coupling constant Assignment 7.27 5Hs (3-s(
(3sHs) 5.95 In d +4-s=4.6H
z 0-a2.86 1Hm J 5-7=6,8 C
=s2.81 611 s 0-s l, 17 8Hs 0-s l, 07 8Hd +7-s=6.8 0-71.06
9n s C-5 O,852Hm +3-Btrans)=B0gHz(
3-3Ja-31 = 4.9Hz d-2,2-dimethylcycloprobanca, IL, 4(
nitric acid/-N-methylephedrine ester a δ (ppm) Scatting Attribution 171.9sO-1 140,6s 0-t2 128.1 d O,-1a, ta127.4 d
C-15 126,1d 1j-ta, 17 75, Od C-7 619d (3-8 41,4q 0-1o, 1t 27, 1 d, q C-2i 0-a or has28.
8s c-a 22,1 L C-4 18,8q C-9 or 5 or 6 9.6QO-s or 6 or 9 Example 8 Flasking of 50- d-2,2- obtained in Example 2 Dimethylcyclopropanecarboxylic acid 1-N-methylephedrine ester 1. l? To the mixture was added aqueous sodium hydroxide solution 1.2), and the mixture was stirred under reflux for 2 hours.

反応後減圧下に溶媒留去し残留液に水を加え塩化、メチ
レンで中性物を抽出した。水層は塩酸酸性にしたのち塩
化メチレンで抽出し、有機層を水洗したのち無水硫酸ソ
ーダを加えて乾燥した。硫酸ソーダを沖去後減圧下に溶
媒留去し残留液０．５）を得た。このものをクーΦ ゲルロールにて蒸留すると１４０〜１５０’Ｃ／　２０
　ｍａｙで０．４５９−の留出液を得た。このものはガ
スクロマトグラフィー及び赤外線吸収スペクトルからｄ
−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸であるこ
とが確認されその光学異性体比率はｄ　／　Ｊ冨９９．
５１０．５で、旋光度〔α）７５＋１８１．２°（０−
２，０６４、ＥｔｏＨ）、ｆｌｊ８１．４８５４　テア
ツｔ：：。After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residual solution, chloride was added, and neutral substances were extracted with methylene. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with water and dried by adding anhydrous sodium sulfate. After removing the sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residual liquid (0.5). When this material is distilled using a Ku Φ gel roll, it becomes 140-150'C/20
A distillate of may 0.459- was obtained. This substance was determined by gas chromatography and infrared absorption spectrum.
It was confirmed that it was -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid, and its optical isomer ratio was d/J:99.
510.5, optical rotation [α) 75 + 181.2° (0-
2,064, EtoH), flj81.4854 T::.

また中性物抽出液は水洗後濃縮し０．７ＳＬの無色結晶
を得た。このものはガスクロマトグラフィー及び赤外線
吸収スペクトルから／　−Ｎ−メチルエフェドリンであ
ることが確認された。The neutral extract was washed with water and concentrated to obtain colorless crystals of 0.7 SL. This product was confirmed to be /-N-methylephedrine by gas chromatography and infrared absorption spectrum.

実施例４ 実施例１で得た沖液憂こ２０％水酸化ナトリウム水溶液
を加えてｐＨ１１以上１こしてトルエンで３回抽出した
。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダを加え
て乾燥した。Example 4 A 20% aqueous sodium hydroxide solution obtained in Example 1 was added to the mixture to pH 11 or higher, and the mixture was extracted three times with toluene. The organic layer was washed with saturated brine and dried by adding anhydrous sodium sulfate.

硫酸ソーダを枦去した後、減圧下に溶媒を留去し残留液
２．７？を得た。このものはガスクロマトグラフィーよ
り、ｄ体１８．６　饅、　ｊ体８１．４−からなる／　
ｒｉｃｈ　２　＋　２−シ／チルシクロプロパンカルボ
ン酸／−Ｎ−メチルエフェドリンエステルであることを
確認した。After removing the sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to leave a residual liquid of 2.7 mm. I got it. This substance consists of 18.6 d-isomers and 81.4-j-isomers by gas chromatography.
It was confirmed that it was rich 2 + 2-cy/tylcyclopropanecarboxylic acid/-N-methylephedrine ester.

２５ｍフラスコに窒素気流中で上記残留液２．５テとカ
リウムｔｅｒ＆ブチラード０．ＩＰ　を加え１２０℃の
油浴中で１時間攪拌した。反応後トルエンを加え水洗し
た後濃縮し２．４　Ｐの残留液を得た。残留液を蒸留す
るとｂｐＨ５〜１２１℃１０，４藤Ｈ？で２．８５９−
の留出液を得た。In a 25 m flask in a nitrogen stream, add 2.5 ml of the above residual solution, 0.0 ml of potassium and 0.0 ml of butyralate. IP was added and stirred for 1 hour in a 120°C oil bath. After the reaction, toluene was added, washed with water, and concentrated to obtain a 2.4 P residual liquid. When the residual liquid is distilled, it has a pH of 5 to 121°C, 10.4 Fuji H? So 2.859-
A distillate was obtained.

このものはカスクロマトグラフィーより、４体４８．５
チ、１体５１．５チからなるｄｊ　−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸１−Ｎ−メチルエフェドリン
エステルであること、を確認した。This one was found by Cass chromatography to have 4 bodies, 48.5
It was confirmed that the product was dj-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid 1-N-methylephedrine ester consisting of 51.5 units.

実施例５ 参考例２で得たｄｊ−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル８．
０Ｐに１０％塩酸水１０．６ｔを加えて実施例１と同様
に処理して８．５？の乾燥ケーキを得た。このものの光
学異性体比率は１体＝ｄ体＝９７．０：８．０であり、
炉液を同様にして分析したところ、１体＝ｄ体＝２１．
０ニア９．０であった。同様にして水より再結晶すると
１体＝ｄ体＝１００：０の光学異性体比率のｊ−２，２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチル
エフェドリンエステル塩酸塩の結晶を得た。Example 5 dj-2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid-dN-methylephedrine ester obtained in Reference Example 28.
10.6 tons of 10% hydrochloric acid water was added to 0P and treated in the same manner as in Example 1 to obtain 8.5? A dry cake was obtained. The optical isomer ratio of this is 1 body = d body = 97.0:8.0,
When the furnace liquid was analyzed in the same manner, 1 body = d body = 21.
It was 0 near 9.0. Similarly, when recrystallized from water, the optical isomer ratio of 1 body = d body = 100:0 is j-2,2.
-Dimethylcyclopropanecarboxylic acid-dN-methylephedrine ester hydrochloride crystals were obtained.

このものの旋光度は〔α）Ｉ、−１８，５８°　（ｃ＝
１．０２、水）であった。The optical rotation of this object is [α)I, -18,58° (c=
1.02, Wednesday).

実施例６ 実施例５で得たＩ！−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル塩酸
塩２．８１を用いて実施例２と同様に処理し濃縮残留液
２．６Ｐを得た。Example 6 I! obtained in Example 5! -2,2-Dimethylcyclopropanecarboxylic acid-dN-methylephedrine ester hydrochloride (2.81 g) was treated in the same manner as in Example 2 to obtain 2.6 P of concentrated residual liquid.

このものを蒸留すると沸点９１〜１０２℃１０、　ｌ　
ｍ、Ｅｆで２．４Ｐのｊ−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルホン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
を留出液として得１：、、このも（７）　０）旋光度は
［α］ｎ　＋　１４−４８°　（ｎｅａりであり、赤外
線吸収スペクトルは参考例１と−ｅした。核磁気共鳴ス
ペクトル（”［１−ＮＭＲ。When this substance is distilled, the boiling point is 91-102℃10, l
m, Ef to obtain 2.4P j-2,2-dimethylcyclopropanecarphonic acid-d-N-methylephedrine ester as a distillate 1:, this also (7) 0) The optical rotation is [α ] n + 14-48° (near, and the infrared absorption spectrum was -e with Reference Example 1.Nuclear magnetic resonance spectrum ("[1-NMR.

ｇ　ｇ　ＭＢｚ　、　ＣＤＣＬＳ　）　ハ実施例２と一
致した。g g MBz , CDCLS ) c Consistent with Example 2.

実施例５ ５０−のフラスコに実施例６で得たＩ！−２゜２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン［−ｄ−Ｎ−メチルエフェ
ドリンエステル２．２１こメタノール２．１’、２０！
ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．８９ＦＦを加え実施例８
と同様に処理し濃縮残留液０．９ｙ−を得た。このもの
をクー［Ｆ］ ゲルロールにて蒸留し１８５〜ｂ 鵡ＨＰで０．９？の留出液を得た。Example 5 I! obtained in Example 6 was placed in a 50-ml flask. -2゜2-dimethylcyclopropanecarbon[-dN-methylephedrine ester 2.21 methanol 2.1', 20!
Example 8 Adding 2.89FF of sodium hydroxide aqueous solution
It was treated in the same manner as above to obtain a concentrated residual liquid of 0.9y-. Distill this in a Ku [F] gel roll and get 185~b Parrot HP 0.9? A distillate was obtained.

このものはカスクロマトグラフィー及び赤外線吸収スペ
クトルから！−２，２−ジメチルシク・ロプロパンカル
ボン酸であることが確認されその光学異性体比率はｄ／
ｌ！＝　０／１００で旋光度は〔α〕も７−１８１．２
°　（０＝１．９９５、ＥｔｏＨ）、ｎ２６１．４８７
０　であった。This one is based on Cass chromatography and infrared absorption spectrum! -2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid was confirmed, and its optical isomer ratio was d/
l! = 0/100 and the optical rotation [α] is also 7-181.2
° (0=1.995, EtoH), n261.487
It was 0.

また中性物抽出液は実施例８と同様に処理し１，４？の
無色結晶を得た。このものはガスクロマトグラフィー及
び赤外線吸収スペクトルからｄ−Ｎ−メチルエフェドリ
ンであることが確認された。In addition, the neutral extract was treated in the same manner as in Example 8. Colorless crystals were obtained. This product was confirmed to be dN-methylephedrine by gas chromatography and infrared absorption spectrum.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）式 で示すれる２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステルのジアステ
レオマー混合物をクロマト処理するか、またはその塩酸
塩を分別結晶化処理することにより各ジアステレオマー
に分離し、所望によりさらに加水分解することを特徴と
する一般式 〔式中、凡は水素原子味たは光学活性Ｎ−メチルエフェ
ドリン残基を表わす１．〕で示される光学活性２．２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸またはそのエステル
の製法。By chromatographically treating the diastereomer mixture of optically active N-methylephedrine ester of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid represented by the formula (1), or by fractionally crystallizing its hydrochloride, each diastereomer [In the formula, 1. ] Optical activity 2.2-
Process for producing dimethylcyclopropanecarboxylic acid or its ester. （２）　ジアステレオマー混合物を各ジアステレオマー
に分離する方法が、塩酸塩を分別結晶化処理する方法で
ある特許請求の範囲第１項記載の製法。(2) The method according to claim 1, wherein the method for separating the diastereomer mixture into each diastereomer is a method of fractional crystallization of the hydrochloride. （３）式 テ示される２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステルのジアステ
レオマー混合物を塩酸塩として分別結晶化処理する仁と
により一方のジアステレオマー塩酸塩を分別し、次いで
残るジアステレオマー塩酸塩を中和して塩基性エステル
とし、さらξとアルカリ金属アルコラード、アルカリ金
属もしくはアルカリ金属水素化物から選ばれた塩基によ
って塩基性エステルのカルボン酸部分をう士ミ化し、得
られた２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光
学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステルのジアステレオ
マー混合物を塩酸塩として再度分別結晶化処理すること
により各ジアステレオマーに分離し、所望によりさらに
加水分解することを特徴とする一般式 〔式中、Ｒは水素原子または光学活性Ｎ　−メチルエフ
ェドリン残基を表わす。〕 で示される光学活性２．２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸またはそのエステルの製法っ(3) A diastereomeric mixture of optically active N-methylephedrine ester of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid represented by the formula is fractionated and crystallized as a hydrochloride, and one diastereomeric hydrochloride is separated by fractionation. Then, the remaining diastereomeric hydrochloride is neutralized to form a basic ester, and the carboxylic acid moiety of the basic ester is further neutralized with ξ and a base selected from alkali metal alcoholades, alkali metals, or alkali metal hydrides. The obtained diastereomer mixture of optically active N-methylephedrine ester of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid is separated into each diastereomer by fractional crystallization treatment again as a hydrochloride, and if desired, further A general formula characterized by hydrolysis [wherein R represents a hydrogen atom or an optically active N-methylephedrine residue]. ] A method for producing optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid or its ester shown by