JPH02225462A - N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester and optical resolution - Google Patents

N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester and optical resolution

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JPH02225462A
JPH02225462A JP4626989A JP4626989A JPH02225462A JP H02225462 A JPH02225462 A JP H02225462A JP 4626989 A JP4626989 A JP 4626989A JP 4626989 A JP4626989 A JP 4626989A JP H02225462 A JPH02225462 A JP H02225462A
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JP
Japan
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indoline
acetyl
carboxylic acid
optically active
acid ester
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JP4626989A
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Kazutaka Arai
和孝 新井
Yasuhiro Takahashi
泰裕 高橋
Yoshio Obara
義夫 小原
Hiroo Matsumoto
浩郎 松本
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Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
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Abstract

NEW MATERIAL:The racemate or optically active isomer of a compound of formula I (R is lower alkyl or aromatic group). EXAMPLE:l-N-Acetyl-indoline-2-carboxylic acid ethyl ester. USE:A drug. An intermediate for preparing optically active indoline-2-carboxylic acid of formula II useful as a drug such as an antihypertensive agent or angiotensin-converting enzyme inhibitor. PREPARATION:For example, aminoindoline-2-carboxylic acid is acylated with acetic anhydride, etc., to form an N-acetylated product, which is esterified with an alcohol such as ethanol in presence of dicyclohexyl carbodiimide in a solvent such as methylene dichloride to provide the compound of formula I. The supersaturated solution of the racemate or a mixture containing either one of the optically active isomers in an amount more excess than the other can be mixed with either one of the optically active isomers and subsequently crystallized to give an optically active isomer.

Description

【発明の詳細な説明】 (イ)産業上の利用分野 本発明は、N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸
エステルのラセミ体又は光学活性体及びその光学分割法
に関するものである。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (a) Field of Industrial Application The present invention relates to a racemic or optically active form of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester and a method for its optical resolution.

式(A) C=0 で表わされる光学活性なインドリン−2−カルボン酸は
降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤等の医薬品の
中間体として有用である。
Optically active indoline-2-carboxylic acid represented by formula (A) C=0 is useful as an intermediate for pharmaceuticals such as antihypertensive agents and angiotensin-converting enzyme inhibitors.

例えば、(S) −インドリン−2−カルボン酸はアン
ジオテンシンI置換酵素の阻害剤として有効な血圧降下
剤である(S) −1−((S) −3−メルカプト−
2−メチル−1−オキソプロピル〕−インドリン−2−
カルボン酸(ジャーナル、メディカル、ケミストリイ(
J、 Med、 Chem、 ) 、26巻、399頁
、1267頁、1983年〕に誘導することができる。
For example, (S)-indoline-2-carboxylic acid is an effective antihypertensive agent as an inhibitor of angiotensin I-displacing enzyme (S)-1-((S)-3-mercapto-
2-Methyl-1-oxopropyl]-indoline-2-
Carboxylic acids (journal, medical, chemistry)
J. Med. Chem.), vol. 26, p. 399, p. 1267, 1983].

(以下、余白) (ロ)従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 これら光学活性なインドリン−2−カルボン酸誘導体の
製造法については、下記に示すような光学分割法が知ら
れている。
(Hereinafter, blank spaces) (B) Problems to be solved by the conventional technology and the invention Regarding the production method of these optically active indoline-2-carboxylic acid derivatives, the optical resolution method shown below is known. .

(1)分割剤による光学分割 [I                       
    I+〔特開昭57−81460号公報〕 +1                       
  1!〔エム、ビンセント等、テトラヘドロンレター
(Tetrahedron Letters)、28巻
、1677頁、1982年〕 Ac                       
  Ac(但し、母液側から(S)体を抽出) 〔ジャーナル、メヂカル、ケミストリイ(J。
(1) Optical resolution using resolving agent [I
I+ [Unexamined Japanese Patent Publication No. 57-81460] +1
1! [M, Vincent et al., Tetrahedron Letters, vol. 28, p. 1677, 1982] Ac
Ac (However, the (S) isomer is extracted from the mother liquor side) [Journal, Medical, Chemistry (J.

Med、 Chew、) 、26巻、1267頁、19
88年、特開昭57−145859号公報〕その他、α
−フェニルエチルアミン〔特開昭56−92270号公
報〕 号公報側剤を用いる光学分割法は、高価な分割剤を等モ
ル要し、操作が煩雑である。
Med, Chew, ), vol. 26, p. 1267, 19
1988, Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-145859] Others, α
-Phenylethylamine [JP-A-56-92270] The optical resolution method using a side agent requires equal moles of an expensive resolving agent and is complicated to operate.

(2)不斉氷解による光学分割 この方法は、望ましい酵素又は微生物を得るために多大
な労力を要し、容積効率が悪く設備費が高価となる。
(2) Optical resolution by asymmetric ice thawing This method requires a great deal of effort to obtain the desired enzyme or microorganism, has poor volumetric efficiency, and is expensive in equipment costs.

従って、大量生産に適した筒便な方法により光学活性な
インドリン−2−カルボン酸エステルを得る方法の開発
が望まれていた。
Therefore, it has been desired to develop a method for obtaining optically active indoline-2-carboxylic acid ester by a convenient method suitable for mass production.

(ハ)問題点を解決するための手段 本発明者は、インドリン−2−カルボン酸誘導体及びそ
の光学分割法について鋭意検討した結果、本発明を完成
するに至った。
(c) Means for Solving the Problems The present inventor has completed the present invention as a result of intensive studies on indoline-2-carboxylic acid derivatives and optical resolution methods thereof.

即ち、本発明は一数式CI) COCI+。That is, the present invention provides a formula CI) COCI+.

(式中、Rは低級アルキル基、芳香族基を示す。)で表
されるN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エス
テルのラセミ体又は光学活性体並びに該エステルのラセ
ミ体又は一方の光学活性体が他方の光学活性体より過剰
に存在する混合物の過飽和溶液に、何れか一方の光学活
性体を添加し優先晶出することを特徴とするN−アセデ
ル−インドリン−2−カルボン酸エステルの光学分割法
に関するものである。
(In the formula, R represents a lower alkyl group or an aromatic group.) Racemic or optically active form of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester and the optical activity of the racemic form or one of the esters Optical ester of N-acedel-indoline-2-carboxylic acid ester characterized by adding one optically active form to a supersaturated solution of a mixture in which one optically active form is present in excess of the other optically active form and preferentially crystallizing it. It concerns the division method.

上記−数式(1)のRである低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、ベンジル基、p−クロロベンジル基、p−ブロ
モヘンシル基、p−メチルベンジル基等が挙げられる。
As the lower alkyl group that is R in the above formula (1),
Examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, benzyl group, p-chlorobenzyl group, p-bromohensyl group, p-methylbenzyl group, and the like.

又、芳香族基としては、フェニル基、p−クロロフェニ
ル基、p−ブロモフェニル基、p−トリル基1、ベンジ
ル基、p−ブロモベンジル基、エナブチル基、2−ナフ
チル基、l−クロロ−2=ナフチル基等がが挙げられる
Further, as aromatic groups, phenyl group, p-chlorophenyl group, p-bromophenyl group, p-tolyl group 1, benzyl group, p-bromobenzyl group, enabutyl group, 2-naphthyl group, l-chloro-2 = naphthyl group and the like.

−i式(NのN−アセチル−インドリン−2−カルボン
酸エステルの製造法としては、エステル化は一般式(1
)のN−アセチル−インドリン2−カルボン酸エステル
に対応するアミノインドリン−2−カルボン酸をジシク
ロへキシルカルボジイミド(DCC法)、塩化スルホニ
ル法等でエステル化すればよい。
-i Formula (N) As a method for producing N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester, esterification is carried out using the general formula (1
) The aminoindoline-2-carboxylic acid corresponding to N-acetyl-indoline 2-carboxylic acid ester may be esterified by dicyclohexylcarbodiimide (DCC method), sulfonyl chloride method, or the like.

又、N−アセチル化は同じ(対応するアミノインドリン
−2−カルボン酸を無水酢酸等でアシル化すればよい。
Further, N-acetylation is the same (the corresponding aminoindoline-2-carboxylic acid may be acylated with acetic anhydride, etc.).

優先晶出による光学分割法の操作法を以下に述べる。The operation of the optical resolution method using preferential crystallization is described below.

一般式〔I〕のN−アセチル−インドリン−2カルボン
酸エステルのラセミ体、又は一方の光学活性体が他方の
光学活性体より過剰に存在する混合物を溶媒に溶解した
後、冷却し過飽和溶液とし、いずれか一方の光学活性体
を接種添加し、晶析分割することにより、光学活性なN
−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エステルを得
ることができる。
A racemic form of N-acetyl-indoline-2 carboxylic acid ester of general formula [I] or a mixture in which one optically active form is present in excess over the other is dissolved in a solvent, and then cooled to form a supersaturated solution. , optically active N
-Acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester can be obtained.

その条件としては、 (1)N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エス
テルの光学活性体の融点が該エステルのラセミ体の融点
より高い必要がある。
The conditions are as follows: (1) The melting point of the optically active form of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester must be higher than the melting point of the racemic form of the ester.

(2)?8媒はN−アセチル−インドリン−2−カルボ
ン酸エステルと反応しないものが選ばれる。
(2)? The solvent 8 is selected from one that does not react with N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester.

(3)種晶は細かい粉末が望ましい。(3) The seed crystal is preferably a fine powder.

(4)優先晶出温度は、過飽和温度即ち、飽和溶液温度
から約10℃、望ましくは2〜6 ’C低い温度がよい
(4) The preferential crystallization temperature is about 10°C, preferably 2 to 6'C lower than the supersaturation temperature, that is, the saturated solution temperature.

(5)ラセミ化剤を共存させることもでき、光学活性な
N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エステル製
造上は能率がよい。
(5) A racemizing agent can also be present, which is efficient in producing optically active N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester.

(ニ)発明の効果 −i式(I)のN−アセチル−インドリン−2−カルボ
ン酸エステルのラセミ体又は光学活性体は新規化合物で
ある。
(d) Effects of the invention - i The racemic or optically active form of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester of formula (I) is a new compound.

又、N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エステ
ルのラセミ体又は一方の光学活性体が他方の光学活性体
より過剰に存在する混合物は優先品出することにより、
容易に高収率で光学分割することができる。
In addition, racemic N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid esters or mixtures in which one optically active form is present in excess of the other optically active form are prioritized.
It can be easily optically resolved with high yield.

又、これら光学活性体を加水分解すると、医薬の重要中
間体である光学活性インドリン−2−カルボン酸(A)
を容易に製造することができる。
In addition, when these optically active substances are hydrolyzed, optically active indoline-2-carboxylic acid (A), which is an important intermediate for pharmaceuticals, is produced.
can be easily manufactured.

(ホ)実施例 以下、実施例及び参考例を挙げ本発明の詳細な説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
(E) Examples Hereinafter, the present invention will be explained in detail by referring to Examples and Reference Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例I N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)の合成(化合物番号I−1〕N−アセチル−イ
ンドリン−2−カルボン酸(ラセミ体)102.5g及
び炭酸水素ナトリウム84.0gをN、N−ジメチルホ
ルムアミド361gに加え撹拌した。5背後40°Cに
昇温し、沃化エチルi17.Ogを15分間で滴下した
Example I Synthesis of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) (Compound No. I-1) 102.5 g of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid (racemic form) and 84.5 g of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid (racemic form). 0 g was added to 361 g of N,N-dimethylformamide and stirred.After 5 minutes, the temperature was raised to 40°C, and 17.0 g of ethyl iodide was added dropwise over 15 minutes.

反応温度を40°Cに保ち8時間撹拌した。反応液を2
0°Cに冷却し、沃化エチルを減圧(15MHg)留去
した後、40〜60°Cで溶媒のN、N−ジメチルホル
ムアミド83gを留去した。
The reaction temperature was maintained at 40°C and stirred for 8 hours. 2 of the reaction solution
After cooling to 0°C and distilling off ethyl iodide under reduced pressure (15MHg), 83g of N,N-dimethylformamide as a solvent was distilled off at 40 to 60°C.

次に、氷水6下この釜残に酢酸エチル230g及び水1
80gをゆっくり加えた後、20°Cで分液した。
Next, add 230 g of ethyl acetate and 1 portion of water to the residue of this pot under 6 cups of ice water.
After slowly adding 80 g, the mixture was separated at 20°C.

水層を酢酸エチル150gで2回抽出後、有機層と合せ
た。
The aqueous layer was extracted twice with 150 g of ethyl acetate and then combined with the organic layer.

この有機層を水100g及び飽和食塩水4 mlを加え
洗浄後、溶媒を減圧留去して油状物123gを得た。
After washing this organic layer with 100 g of water and 4 ml of saturated brine, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 123 g of an oily substance.

この油状物をジイソプロピルエーテル300gで結晶化
させ濾過後、無色針状晶のN−アセチル−インドリン−
2−カルボン酸エチル(ラセミ体)100g (収率8
6%)を得た。。
This oil was crystallized with 300 g of diisopropyl ether and after filtration, N-acetyl-indoline-
Ethyl 2-carboxylate (racemic form) 100g (yield 8
6%). .

物性値は以下の通りであった。The physical property values were as follows.

融点 63.5〜65.0°C NMR(500MHz、CDC13) 51.27(311,t、7Hz)、4.15〜4.3
0(211,m)。
Melting point 63.5-65.0°C NMR (500MHz, CDC13) 51.27 (311,t, 7Hz), 4.15-4.3
0 (211, m).

7.0〜7.3(3,361!、m)、  8.22(
0,64H,d、  8Hz)。
7.0-7.3 (3,361!, m), 8.22 (
0.64H, d, 8Hz).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測されたく異性体A:異性体B=1?1゜75)。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A: isomer B = 1?1°75).

[A2.49(s)  +82.17(s)−,3H1
,[八3.08(dd、3.3率16.81121 +
 83.26 (d、16.3tlz)、ltl] 、
[A3.49 (dd、11.2本16゜4.11z)
+B3.62(dd、11.0m16.4Hz)、IH
J 、[八5.14(dd、3゜5*11.1tlz)
+84.89(dd、2.2本10.811z)、1]
M S (n+/e) 233(M”、1G)、19]
、(26)、160(7)、119(9)。
[A2.49(s) +82.17(s)-,3H1
, [8 3.08 (dd, 3.3 rate 16.81121 +
83.26 (d, 16.3tlz), ltl],
[A3.49 (dd, 11.2 lines 16°4.11z)
+B3.62 (dd, 11.0m16.4Hz), IH
J, [85.14 (dd, 3゜5*11.1tlz)
+84.89 (dd, 2.2 lines 10.811z), 1]
M S (n+/e) 233 (M”, 1G), 19]
, (26), 160(7), 119(9).

11B(100)。11B (100).

実施例2 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)の合成〔化合物番号I−1〕ヨウ化エチル11
7gの代わりに臭化エチル109gを使用し、反応温度
を25°C1撹拌時間を3日間とした他は、実施例1と
同様に反応及び操作を行いN−アセチル−インドリン−
2−カルボン酸エチル(ラセミ体)104g (収率8
9%)を得た。
Example 2 Synthesis of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) [Compound No. I-1] Ethyl iodide 11
N-acetyl-indoline-
Ethyl 2-carboxylate (racemic form) 104g (yield 8
9%).

実施例3 f−N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル
の合成 1−N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸2.0
5g、エタノール0.46 g及びジシクロへキシルカ
ルボジイミド2.18 gを塩化メチレン20II11
.に加え、室温で8時間撹拌後、35°Cで1時間撹拌
した。
Example 3 Synthesis of ethyl f-N-acetyl-indoline-2-carboxylate 1-N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid 2.0
5 g, 0.46 g of ethanol and 2.18 g of dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride 20II11
.. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours and then at 35°C for 1 hour.

反応液を濾過後、不溶物を塩化メチレンで洗浄した後、
濾液及び洗液を併せて濃縮・した。
After filtering the reaction solution and washing the insoluble matter with methylene chloride,
The filtrate and washings were combined and concentrated.

次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
−酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで再
結晶して淡黄色針状晶の!−N−アセチルーインドリン
ー2−カルボン酸エチル1゜82g(収率78%)を得
た。。
Next, after purification by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate), it was recrystallized from diisopropyl ether to give pale yellow needle crystals! 1.82 g (yield 78%) of ethyl -N-acetyl-indoline-2-carboxylate was obtained. .

以下の物性値の他は実施例1のラセミ体と一致した。The physical properties other than those shown below were consistent with the racemate of Example 1.

(α)n:   123.6°Cc=0.56.[1t
OH)融点 92〜93°C 実施例4〜工4 実施例1又は実施例3と同様にエステル化して表1の化
合物を得た。尚、(+)−N−アセチルインドリン−2
−カルボン酸からは(+) −N−アセチル−インドリ
ン−2−カルボン酸エステル、(−)−N−アセチル−
インドリン−2−カルボン酸からは(−)−N−アセチ
ル−インドリン−2−カルボン酸エステルが得られた。
(α)n: 123.6°Cc=0.56. [1t
OH) Melting point: 92-93°C Examples 4 to 4 Esterification was carried out in the same manner as in Example 1 or Example 3 to obtain the compounds shown in Table 1. In addition, (+)-N-acetylindoline-2
- From carboxylic acid (+) -N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester, (-) -N-acetyl-
(-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester was obtained from indoline-2-carboxylic acid.

(以下、余白) 合成した化合物のその他の物性値 化合物番号(r−6,7〕、 R=CH2PhN M 
R(500MH2,CDCl5)64.90−5.23
(3t(、m)、7.01−7.36(8,4tl、m
)。
(Hereafter, blank space) Other physical properties of the synthesized compound Compound number (r-6, 7), R=CH2PhN M
R(500MH2, CDCl5) 64.90-5.23
(3t(,m), 7.01-7.36(8,4tl,m
).

8.22(0,6+1.d、8.1Hz)。8.22 (0.6+1.d, 8.1Hz).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測された(異性体A:異性体B=1:1.5)。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A:isomer B=1:1.5).

[A2.49 (s) +82.09 (s) 、 3
H] 、 [A3.07 (dd、 3.3*16.5
Hz)+83.24 (d、16.311z)、1,1
11 、[八3.46(dd、11.3d6.2 11
z)+B3.61 (dd、 11.O*16.2tl
z) 、 IHIMS(m/e) 295(M ” 、
21) 、 253(19) 、 160(10) 。
[A2.49 (s) +82.09 (s), 3
H], [A3.07 (dd, 3.3*16.5
Hz) +83.24 (d, 16.311z), 1,1
11, [83.46 (dd, 11.3d6.2 11
z)+B3.61 (dd, 11.O*16.2tl
z), IHIMS(m/e) 295(M'',
21), 253(19), 160(10).

119(H) 、 118(100) 、 91(14
)化合物番号(1−4,5)、 R,=PhN M R
(500M)lz、 CDClり67.05−7.38
(8,57H,’m)、 8.25(0,43tl、d
、8.1Hz)。
119(H), 118(100), 91(14
) Compound number (1-4,5), R,=PhN M R
(500M) lz, CDCl 67.05-7.38
(8,57H,'m), 8.25(0,43tl,d
, 8.1Hz).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測された(異性体A:異性体B=1..3:I)。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A:isomer B=1..3:I).

[A2.53(s)+B2.29(s)、3H1、[A
3.30(dd、4.1本16.511z)+83.4
7(d、16.5Hz)、IHI 、[八3.62(d
d、11.2*I6.41!z)÷B3.78(dd、
11.0m16.2Hz)、IHI 、[A5.35(
dd、4.4本11.1Hz)+85.14(d、9.
Of!z)]  。
[A2.53(s)+B2.29(s), 3H1, [A
3.30 (dd, 4.1 lines 16.511z) +83.4
7 (d, 16.5Hz), IHI, [83.62 (d
d, 11.2*I6.41! z)÷B3.78(dd,
11.0m16.2Hz), IHI, [A5.35(
dd, 4.4 lines 11.1Hz) + 85.14 (d, 9.
Of! z)].

MS(m/e)  281(M ”  、5)  、 
 18B(47)  、  160(21)  。
MS (m/e) 281 (M'', 5),
18B(47), 160(21).

119(11)  、  118(100)  、  
117(15)。
119 (11), 118 (100),
117(15).

化合物番号(I−8,9)、R=β−ナフチルN M 
R(500MHz、CDCl+)67.06−7.86
(1,06H,i)、 8.27(0,411,d、8
.111z) 。
Compound No. (I-8,9), R=β-naphthyl N M
R (500MHz, CDCl+) 67.06-7.86
(1,06H,i), 8.27(0,411,d,8
.. 111z).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測された(異性体A:異性体B =1.5:1)。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A:isomer B = 1.5:1).

[42,55(s)+82.33(s)、3tll 、
rA3.34 (dd、4.3本16.811z)+B
3.53(d、1.5.5tlz)、11!] 、[八
3.65(dd、11.3*16.6  fiz)+B
3.81(dd、 11.3m15.8Hz) 、 I
HI 、 [^5.40(dd、4.5*11゜2fl
z)+B5.20(d、9.3Hz)l。
[42,55(s)+82.33(s), 3tll,
rA3.34 (dd, 4.3 lines 16.811z) +B
3.53 (d, 1.5.5 tlz), 11! ] , [83.65 (dd, 11.3 * 16.6 fiz) + B
3.81(dd, 11.3m15.8Hz), I
HI, [^5.40(dd, 4.5*11゜2fl
z)+B5.20(d, 9.3Hz)l.

M S (m/e) 331(M ” 、2) 、 1
89(12) 、 18B(100) 。
M S (m/e) 331 (M '', 2), 1
89(12), 18B(100).

160(43)、154(25)、118(92)、 
117(15)。
160 (43), 154 (25), 118 (92),
117(15).

化合物番号CI  10.11) 、 R=CJ(p−
CI−φ)N M R(500MHz、CDCb)64
.90−5.2H3!I、ni) 、7.01−7.3
6(8,49H,m)、 8.22(0,51H,d、
7.9Hz)。
Compound No. CI 10.11), R=CJ(p-
CI-φ) NMR (500MHz, CDCb)64
.. 90-5.2H3! I, ni), 7.01-7.3
6 (8,49H, m), 8.22 (0,51H, d,
7.9Hz).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測された(異性体A:異性体B=l:l。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A:isomer B=l:l.

05)。05).

[42,48(s)+82.09 (s)、311] 
、[43,05(dd、3.5本16.611z)+8
3.215(d、16.3!Iz)、I11] 、[八
3.47 (dd、11.2*16.6tlz)+83
.61 (dd、10.9本16.311z)、III
]。
[42,48(s)+82.09(s),311]
, [43,05 (dd, 3.5 lines 16.611z) +8
3.215 (d, 16.3!Iz), I11], [83.47 (dd, 11.2*16.6tlz)+83
.. 61 (dd, 10.9 lines 16.311z), III
].

MS(m/e)329(M  ”  、6)、287(
6)、160(6)、125(9)。
MS (m/e) 329 (M”, 6), 287 (
6), 160(6), 125(9).

119(10)  、  118(100)  、  
117(6)  。
119 (10), 118 (100),
117(6).

化合物番号(1−14)、R=ムPr N M R(500Mtlz、 CDCl 3)61.
20−1.30(611,m)  、4.83−5.0
9(2H,m)、  7.0−7.3(3,3211,
i)  、  8.22  (0,68H,d、8.2
Hz)  。
Compound No. (1-14), R = Pr NMR (500 Mtlz, CDCl 3) 61.
20-1.30 (611, m), 4.83-5.0
9 (2H, m), 7.0-7.3 (3,3211,
i) , 8.22 (0,68H,d, 8.2
Hz).

その他のシグナルは2種の異性体の平衡混合物として観
測された(異性体A:異性体B=1:2.1)。
Other signals were observed as an equilibrium mixture of two isomers (isomer A:isomer B=1:2.1).

[A2.4B (s)+82.16 (s)、311]
 、[八3.05(d、13.8Hz)+B3.22 
(d、16.3H2)、IH] 、[A3.46(dd
、11.5本16.1llz)+83.61(dd、1
1.2率16.1llz)、ltl]。
[A2.4B (s)+82.16 (s), 311]
, [83.05 (d, 13.8Hz) + B3.22
(d, 16.3H2), IH], [A3.46(dd
, 11.5 lines 16.1llz) + 83.61 (dd, 1
1.2 rate 16.1llz), ltl].

MS(m/e) 247(?1 ’ 、17) 、 2
05(20) 、 160(11) 。
MS (m/e) 247 (?1', 17), 2
05(20), 160(11).

11B(100)。11B (100).

化合物番号CI −12,13) 、 R=CH3N 
M R(90MHz、CDCh) δ (2,16(bs)+2.48(bs)、3H) 
、 2.85−3.85(m、2H) 。
Compound number CI-12,13), R=CH3N
M R (90MHz, CDCh) δ (2,16(bs)+2.48(bs), 3H)
, 2.85-3.85 (m, 2H).

3、74 (s 、 311) 、 4.75−5.3
 (m、 1.H) 、 6.85−7.35 (m、
 31り8.05−8.35(ha、 l1l)。
3, 74 (s, 311), 4.75-5.3
(m, 1.H), 6.85-7.35 (m,
31ri 8.05-8.35 (ha, l1l).

MS(m/e)  219(M ”  、22)  、
  177(35)  、  175(15)  。
MS (m/e) 219 (M'', 22),
177(35), 175(15).

143(15)、1.18(1,00)。143(15), 1.18(1,00).

実施例15 (−)−N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エ
チルの合成 (−)−インドリン−2−カルボン酸1.02gをエタ
ノール10mj2に溶解し、水冷下で塩化チオニル0.
75 gを滴下した。そのまま水浴上、室温で15時間
撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とトルエンを加え分液し、トルエン層を水で
2回洗浄した後トルエンを減圧留去し、乾固させ針状結
晶の(+)−インドリン−2−カルボン酸エチルエステ
ル0.96gを得た。
Example 15 Synthesis of ethyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate 1.02 g of (-)-indoline-2-carboxylic acid was dissolved in 10 mj2 of ethanol, and 0.0 g of thionyl chloride was dissolved under water cooling.
75 g was added dropwise. The mixture was stirred as it was on a water bath at room temperature for 15 hours, and then concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution and toluene were added to the residue to separate the layers, and the toluene layer was washed twice with water, then the toluene was distilled off under reduced pressure and dried to give ethyl (+)-indoline-2-carboxylate in the form of needle-shaped crystals. 0.96 g of ester was obtained.

(α)e+10.1° (c = O。(α) e+10.1° (c = O.

このエチルエステル0.24 gに溶解後、無水酢酸0.13 1時間撹拌した。次に、水5 51、メタノール) gを室温で酢酸1.5 gを添加し、室温で Omeと酢酸エチル 20mj!を加え分液、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
、溶媒を減圧留去、乾固させ粗製物0.30 gを得た
。ジイソプロピルエーテルで再結晶し、無色結晶(−)
17N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル
0.23g(全収率64%)を得た。
After dissolving in 0.24 g of this ethyl ester, 0.13 g of acetic anhydride was added and stirred for 1 hour. Next, add 1.5 g of acetic acid to 5 51 g of water, methanol) at room temperature, and add Ome and 20 mj of ethyl acetate at room temperature! The mixture was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to dryness to obtain 0.30 g of a crude product. Recrystallized from diisopropyl ether to give colorless crystals (-)
0.23 g (total yield 64%) of ethyl 17N-acetyl-indoline-2-carboxylate was obtained.

〔α〕。−122° (c=0.99.エタノール)。[α]. -122° (c=0.99.ethanol).

その他の物性は実施例1と一致した。Other physical properties were the same as in Example 1.

実施例16 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)の光学分割 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル(ラ
セミ体)3gをジイソプロピルエーテル56、8 gに
32°Cで溶解後、28°Cに冷却し過飽和溶液とした
Example 16 Optical resolution of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) 3 g of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) was dissolved in 56.8 g of diisopropyl ether at 32°C. Thereafter, it was cooled to 28°C to form a supersaturated solution.

次に、粉末状の(+)−N−アセチル−インドリン−2
−カルボン酸エチル107.2 mgを種晶として添加
し20分間撹拌後、26°Cで更に20分間撹拌し結晶
を成長させた。結晶を濾過し301mgを得た。
Next, powdered (+)-N-acetyl-indoline-2
-107.2 mg of ethyl carboxylate was added as a seed crystal, and after stirring for 20 minutes, the mixture was further stirred at 26°C for 20 minutes to grow crystals. The crystals were filtered to obtain 301 mg.

〔〔α)、+87.0° (c=1.50.  EtO
H) 、  (+)体212mgに相当〕を得た。
[[α), +87.0° (c=1.50.EtO
H), equivalent to 212 mg of (+) body] was obtained.

この濾液にN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸
エチル(ラセミ体) 201.5 mgを加え40℃で
溶解した後、冷却し28°Cの過飽和溶液とした。粉末
状の(−) −N−アセチル−インドリン−2−カルボ
ン酸エチル48.2mgを種晶として添加し20分間撹
拌した後、26°Cで更に45分間撹拌し結晶を成長さ
せた。結晶を濾取し309恨gを得た。
To this filtrate, 201.5 mg of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) was added and dissolved at 40°C, and then cooled to form a supersaturated solution at 28°C. After adding 48.2 mg of powdered ethyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate as a seed crystal and stirring for 20 minutes, the mixture was further stirred at 26°C for 45 minutes to grow crystals. The crystals were collected by filtration and 309 grams were obtained.

(〔α) D−92,2° (c =1..545 、
  Etoll) 、  (−)体230.4mgに相
当。) 上記操作を更に6回繰返した。(+)−N−アセチル−
インドリン−2−カルボン酸エチルを得る操作の際、ジ
イソプロピルエーテル0.8gを加えた。
([α) D-92,2° (c = 1..545,
Etoll), (-) equivalent to 230.4 mg. ) The above operation was repeated six more times. (+)-N-acetyl-
During the operation to obtain ethyl indoline-2-carboxylate, 0.8 g of diisopropyl ether was added.

各回に加えたラセミ体の量、用いた種晶の量、得られた
結晶の量及び旋光度を以下に示す。
The amount of racemate added each time, the amount of seed crystals used, the amount of crystals obtained, and the optical rotation are shown below.

(1)  254.7 mg、(+)  40.1mg
  335.5mg(〔α]!1  +84.3’  
(c=1.68. Etolf) 、  (+)体22
9Bに相当。) (2)  299.6 mg+  (−)45.3mg
  335mg体250mgに相当。) (3)  284.7 mg、  (+)46.5mg
  305mg((α) o  +90.8° (c=
1.52. EtOII) 、  (+)体224mg
に相当。) (4)  261.3 mg、  (−)44.8mg
  327mg((α)o  −86,2”  (c=
1.49. EtOH)、  ()体22Bmgに相当
、) (5)   286.1  mg、   (+)46.
2mg   334mg(Ccx3 o  +91.1
° (c=1.46. EtoH) 、  (+)体2
46mgに相当。) (6)  290.9 mg、  (−)47.7mg
  318n+g((α) o  −910’  (c
=1.55. Etol()  (−) 1体233m
gに相当、) この様にして得た光学純度が不充分な(+)−N−アセ
チル−インドリン−2−カルボン酸エチルの結晶を合せ
て1276mg[(+)体91.1mgに相当〕をジイ
ソプロピルエーテル9.0 gで4g晶し、(+)−N
−アセチル−インドリン−2=力ルボン酸エチル760
mgを得た。
(1) 254.7 mg, (+) 40.1 mg
335.5 mg ([α]!1 +84.3'
(c=1.68. Etolf), (+) body 22
Equivalent to 9B. ) (2) 299.6 mg+ (-)45.3 mg
335mg equivalent to 250mg. ) (3) 284.7 mg, (+) 46.5 mg
305 mg ((α) o +90.8° (c=
1.52. EtOII), (+) body 224mg
equivalent to ) (4) 261.3 mg, (-) 44.8 mg
327 mg ((α)o −86,2” (c=
1.49. EtOH), ()corresponding to 22Bmg of body,) (5) 286.1 mg, (+)46.
2mg 334mg (Ccx3 o +91.1
° (c=1.46.EtoH), (+) body 2
Equivalent to 46mg. ) (6) 290.9 mg, (-) 47.7 mg
318n+g((α) o -910' (c
=1.55. Etol () (-) 1 piece 233m
) The thus obtained crystals of ethyl (+)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate with insufficient optical purity totaled 1276 mg [equivalent to 91.1 mg of the (+) isomer]. Crystallized 4g with 9.0g of diisopropyl ether, (+)-N
-acetyl-indoline-2=ethyl carboxylate 760
mg was obtained.

(〔α〕。+122.5 ”  (c =1.23. 
 EtOtl)。
([α].+122.5 ” (c =1.23.
EtOtl).

この量は種晶として用いた(+) −N−アセチル−イ
ンドリン−2−カルボン酸エチル合計量239.8mg
を越えている。
This amount is the total amount of ethyl (+)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate used as seed crystals, 239.8 mg.
exceeds.

同様に(−)−N−アセチル−インドリン−2−カルボ
ン酸エチル結晶も合せて再結晶し、(−)−N−アセチ
ル−インドリン−2−カルボン酸エチル789mgを得
た。
Similarly, ethyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate crystals were also recrystallized to obtain 789 mg of ethyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate.

(α) th  −123,0”  (c =1.55
.  EtOH)。
(α) th −123,0” (c = 1.55
.. EtOH).

この量は種晶として用いた(−) −N−アセチル−イ
ンドリン−2−カルボン酸エチル合計量186.0mg
を越えている。
This amount was the total amount of ethyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate used as seed crystals, 186.0 mg.
exceeds.

実施例17 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸−β−ナフ
チルの光学分割 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸β−ナフチ
ル(ラセミ体) 197.3mgをエタノール1.3.
9gに30°Cで熔解させた後、冷却し7て22°Cの
過飽和溶液にした。
Example 17 Optical resolution of β-naphthyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate 197.3 mg of β-naphthyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) was mixed with 1.3 mg of ethanol.
After melting 9 g at 30°C, the solution was cooled to a supersaturated solution at 22°C.

粉末状の(+)−N−アセチル−インドリン−2−カル
ボン酸−β−ナフチル52.5mgを種晶として添加し
、30分間撹拌後、18゛Cで更に60分間撹拌し結晶
を成長させた。結晶を濾取し69゜3mgを得た。
52.5 mg of powdered β-naphthyl (+)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate was added as a seed crystal, and after stirring for 30 minutes, the mixture was further stirred at 18°C for 60 minutes to grow crystals. . The crystals were collected by filtration to obtain 69.3 mg.

(Cff o  +45.8° (c=1..51  
、  [011) 、  (−+−)体68.2mgに
相当)。
(Cff o +45.8° (c=1..51
, [011), equivalent to 68.2 mg of (-+-) body).

濾液を濃縮して(−)−N−アセチル−インドリン−2
−カルボン酸−β−ナフヂル181o+gを得た。
Concentrate the filtrate to give (-)-N-acetyl-indoline-2
-181 o+g of β-naphdyl-carboxylic acid was obtained.

(〔α]。−4,4’  (c=0.52.  EtO
ll) 、  (−)体17+ngに相当) 実施例18 N−アセチル−インドリン−2−カルボン酸−β−ナフ
チルの光学分割 ラセミ体のN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸
β−ナフチル201.5mgをエタノール14.2gに
30°Cで溶解させた後、冷却して22°Cの過飽和溶
液にした。
([α].-4,4' (c=0.52.EtO
Example 18 Optical resolution of β-naphthyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate Racemic β-naphthyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate 201.5 mg was dissolved in 14.2 g of ethanol at 30°C, and then cooled to form a supersaturated solution at 22°C.

粉末状の(−)−N−アセチル−インドリン−2−カル
ボン酸−β−ナフチル26.3 mgを種晶として添加
し、30分間撹拌した後、18°Cで更に60分間撹拌
し結晶を成長させた。濾取し結晶43.5mgを得た。
26.3 mg of powdered β-naphthyl (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate was added as a seed crystal, stirred for 30 minutes, and then stirred for an additional 60 minutes at 18°C to grow crystals. I let it happen. It was collected by filtration to obtain 43.5 mg of crystals.

((α) 、−45,7° (c=0.52. Eto
n) 、  ()体42.8mgに相当) 濾液を濃縮して(+)−N−アセチル−インドリン−2
−カルボン酸−β−ナフチル185Bを得ノこ。
((α) , -45,7° (c=0.52.Eto
n), (equivalent to 42.8 mg of body) The filtrate was concentrated to give (+)-N-acetyl-indoline-2.
Obtain -β-naphthyl carboxylate 185B.

(〔α〕。+4.3′ (C=0.50. EtOH)
 、  (+)体17mgに相当)。
([α].+4.3' (C=0.50.EtOH)
, (+) equivalent to 17 mg of body weight).

実施例19 ラセミ他剤共存の例 アルゴン雲囲気丁、N−アセチル−インドリン−2−カ
ルボン酸エチル(ラセミ体)995mgをジメチルホル
ムアミド0.5mlに50°Cで溶解後、30℃に冷却
して過飽和溶液とし、ラセミ化剤である水素化ナトリウ
ム9.7mgを添加した。
Example 19 Example of coexistence of racemic and other drugs 995 mg of ethyl N-acetyl-indoline-2-carboxylate (racemic form) was dissolved in 0.5 ml of dimethylformamide at 50°C, then cooled to 30°C. A supersaturated solution was obtained, and 9.7 mg of sodium hydride, a racemizing agent, was added.

更に、29°qで、粉末(−)−N−アセチル−インド
リン−2−カルボン酸エチル111.3 mgを種晶と
して添加後、5分間で28℃に、4時間でOoCまで撹
拌しながら冷却し結晶を成長させた。
Further, at 29°q, 111.3 mg of ethyl powder (-)-N-acetyl-indoline-2-carboxylate was added as a seed crystal, and then cooled to 28°C in 5 minutes and to OoC in 4 hours with stirring. and grew crystals.

得られたスラリーを0.511j2のIN塩酸と5Il
llのエタノールとの混合液と水冷下で混合しラセミ化
剤を失活させた後、減圧濃縮した。
The resulting slurry was diluted with 0.511j2 IN hydrochloric acid and 5Il
The mixture was mixed with a mixture of 1 liter of ethanol under water cooling to deactivate the racemizing agent, and then concentrated under reduced pressure.

酢酸エチルで抽出後、濃縮し1.12 gの結晶を得た
After extraction with ethyl acetate, the mixture was concentrated to obtain 1.12 g of crystals.

〔αL   14.0° (c =1.117 、 E
top) 、  (−)体127mg相当〕。
[αL 14.0° (c = 1.117, E
top), (-) equivalent to 127 mg].

参考例 (−)−インドリン−2−カルボン酸の製造(−)−N
−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エチル1.4
0 gに水2.20 g及び35%塩酸水溶液1.10
 gを加え、アルゴン雰囲気下、100゛Cで1時間加
熱撹拌した。
Reference example (-)-Production of indoline-2-carboxylic acid (-)-N
-ethyl-acetyl-indoline-2-carboxylate 1.4
0 g to 2.20 g of water and 1.10 g of 35% hydrochloric acid aqueous solution
g was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 100°C for 1 hour under an argon atmosphere.

室温に戻した後、水浴上で冷却しながら50%水酸化ナ
トリウム水溶液を加えp113〜4とした。
After returning to room temperature, a 50% aqueous sodium hydroxide solution was added while cooling on a water bath to prepare p113-4.

析出した結晶を濾過し、水1.1gで4回洗浄し得られ
た無色結晶を減圧乾燥し、無色粉末状結晶の(−)−イ
ンドリン−2−カルボン酸0.83g(収率85%)を
得た。
The precipitated crystals were filtered and washed four times with 1.1 g of water, and the resulting colorless crystals were dried under reduced pressure to obtain 0.83 g of (-)-indoline-2-carboxylic acid as colorless powder crystals (yield 85%). I got it.

融点 162〜163°C 〔α〕。−113’C(c =0.83.  INII
CI)MS(m/e) 163(M ” 、22)、 
119(10)、 118(100)。
Melting point 162-163°C [α]. -113'C (c = 0.83.INII
CI) MS (m/e) 163 (M”, 22),
119(10), 118(100).

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] (1)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中、Rは低級アルキル基、芳香族基を 示す。) で表わされるN−アセチル−インドリン−2−カルボン
酸エステルのラセミ体又は光学活性体。
(1) General formula [I] ▲Mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼[I] (In the formula, R represents a lower alkyl group or an aromatic group.) N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid Racemic or optically active acid ester.
(2)Rがエチル基又はβ−ナフチル基である請求項(
1)記載のN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸
エステルのラセミ体又は光学活性体。
(2) Claim in which R is an ethyl group or a β-naphthyl group (
1) Racemic or optically active N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester.
(3)一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 (式中、Rは低級アルキル基、芳香族基を示す。) で表わされるN−アセチル−インドリン−2−カルボン
酸エステルのラセミ体又は一方の光学活性体が他方の光
学活性体より過剰に存在する混合物の過飽和溶液に、何
れか一方の光学活性体を添加し晶析分割することを特徴
とするN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸エス
テルの光学分割法。
(3) General formula [I] ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available▼ [I] (In the formula, R represents a lower alkyl group or an aromatic group.) N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid N-acetyl characterized by adding either optically active form to a supersaturated solution of a racemic acid ester or a mixture in which one optically active form is present in excess of the other optically active form and performing crystallization resolution. - Optical resolution method of indoline-2-carboxylic acid ester.
(4)Rがエチル基又はβ−ナフチル基である請求項(
3)記載のN−アセチル−インドリン−2−カルボン酸
エステルの光学分割法。
(4) Claim in which R is an ethyl group or a β-naphthyl group (
3) Optical resolution method of N-acetyl-indoline-2-carboxylic acid ester.
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