JPS6045878B2 - Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 明細書 Ｎ、Ｎ′−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤Ｎ
、Ｎ′−二置換環状ジアミン及びその酸付加塩並びにそ
の治療特性は既に知られている。

と（゛うのはフランス出願２１６０６１１（Ｒ−Ａ−２
１６０６１１〕には化合物及びその精神治療薬（Ｐｓｙ
ｃｈＯｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｋｕｍ）としての適性が記
載されている。

この化合物は一般式で示される化合物の特別の実施態様
であり、該化合物については、一般式の基Ｒ１は環系に
４ないしｗ個の炭素原子を含む単環又は多環の複素環基
であり、該複素環基はヘテロ原子として少なくとも一つ
の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含みそして場合に
より少なくとも一つの二重結合を含み且つ群ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ミノ及びアルキル（こ※で示される化合物又はその、生
理的に適合（Ｖｅｒｔｒｉｇｌｉｃｈｅｎ）酸による塩
に関する。

ａ）Ｎ−ベンジルピペラジンと５−メトキシクマリル酸
とを、ａ１）縮合剤を使用せずに高めた温度で又はＡ２
）適当な縮合剤の存在下で少なくとも１５℃の温度で又
は２）Ｎ−ベンジルピペラジンと５−メトキシクマリル
酸の活性誘導体、例えば無水物、ハロゲン化物、エステ
ル、アミド又はアジドとを又はｃ）Ｎ−（５−メトキシ
クマロイル）−ピペラジンとベンジルハロゲニド、−ア
ルキルスルホネート又はーアリールスルホネートとを 反応させることを特徴とする、上記化合物の製造※れは
１ないし６個の炭素原子を含む）の中の少なくとも一つ
の置換基により場合により少なくとも一置換されている
と記載されている。

Ｘ，Ｙ，Ｒ２及びＲ３の定義も種々様々でありうる。印
刷物５には更に又、好ましく実施態様によるアルコキシ
基は３個までの炭素原子を含むと記載されている。上記
印刷物には５８個もの特別な化合物が記載されているが
、ベンゾフラン基がアルキル又はアルコキシにより置換
されているベンゾフラン化合θ物は一つも記載されてい
ない。しかし確かに基礎物質は、この印刷物に記載され
ている。

上記のフランス出願２１６０６１１に記載されている物
質が効くことはわかつていたが、環状ジアミンという化
合物のクラスを、選択した目指す置換基をベンゾフラン
系の５位に導入することにより拡大することが望まれ、
神経伝達物質セロトニンと一定の構造上の関係をもつ化
合物が得られた。ところで本発明は式 ゛方法も本発明の範囲にはいる。

反応ａ１）の場合には、両方の反応成分を殊に無溶媒で
１３０〜２８０℃、好ましくは１５０℃以上の温度に加
熱して、熱で水を分離してアミドを生ぜしめる。

この実施形式は、ほとんど完全に反応させることのでき
る特に簡単且つ迅速な方法である。この場合反応混合物
を水（これは混合物から連続的に溜去させるのが有利で
ある）の分離が終る迄、上記の温度範囲に保つのが好ま
しい。反応に参加しない不活性な気体、例えば窒素又は
希ガス類元素を通すことにより、反応水の放出を早める
ことができる。方法Ａ２）に従つて、カルボン酸アミド
の生成を促進する物質の存在下で遊離の酸と遊離のアミ
ンとを反応させる場合には、例えば２０゜Ｃから１５０
℃までの温度範囲で、殊に一緒に使う溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン又は後記溶剤の沸点までの温度で行う。

水を分離する、カルボン酸アミドの生地を促進する物質
としては殊にカルボジイミド、例えば１，３ージシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシルー３−〔
２−（４−モルホリニル）一エチル〕一カルボジイミド
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドーヒドロクロリド、１，３−ジーｐ−トリ
ルーカルボジイミド、１，３ージイソプロピルカルボジ
イミド、それからアルキル基中に１〜４個の炭素原子を
含むジアルキルシアナミド、例えばジエチルシアナミド
、を考慮する。これらの脱水剤並びにジアミン及び酸成
分は当モル量で使用するのが好ましい。場合によりこの
最適な比を越えること又は該比に達しないことができる
。方法の変形ｂ）の場合には、カルボン酸の活性誘導体
から出発する。特に適するものは例えばそのハロゲン化
物、殊に塩化物若しくは臭化物；その、アルコール（殊
に１〜４個の炭素原子を含むアルコール）又はフェノー
ル（これはニトロ若しくはクロルで場合により置換され
ている）によるエステルニその対称無水物又はその混合
無水物（アルキルー、フェニルアルキルー又はフェニル
炭酸半エステルからのものが好ましい、なおアルキル基
は場合により１〜４個の炭素原子を含むことができる）
；そのアミド、特にアゾール及びアジン、例えばイミダ
ゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール又はｓ−ト
リアジンからのアミド〔等モル量のカルボン酸とＮ，Ｎ
−カルボニルージイミダゾール、一トリアゾール、−ベ
ンゾトリアゾール、又は−ｓ−トリアジンとを室温でテ
トラヒドロフラン、クロロホルム又は類似の、反応成分
に対して不活性の溶剤中で反応させることによりたやす
く製造することができる（Ｈ．Ａ−ＳＴＡＡＢ，Ａｎｇ
ｅｗ．Ｃｈｅｍ．７４，４Ｏ７（１９６２）を参照）〕
である。方法ｃ）に従つてカルボン酸ハロゲニドを使用
する場合及び全く同様にＮ−（５−メトキシクマロイル
）−ピペラジンをアルキル化剤と反応させる場合には、
炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム若しくは一カリウ
ム、第三アミン、例えばピリジン、ピコリン若しくはト
リエチルアミンの存在下で又は環状ジアミンをーモル過
剰にして、一般に不活性溶剤（例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン）中で、１５〜５０℃、場合により溶剤の
沸点までの温度で行うのが好ましい。

この方法の好ましい実施形式ではジメチルホルムアミド
中で反応を行う。この場合目的生成物が、同時に酸捕獲
剤として役立ち、ヒドロハロゲニドとして生じる。この
実施形式で最初に生じた塩は場合により既知の方法で、
例えば複分解で、他の酸付加塩に変えることができる。
ジメチルホルムアミド中での反応の特別の利点はその顕
著な清浄作用である。

この理由からもこの方法は好ましい。生成物の単離は普
通の方法で、例えば沈殿させて、行うことができる。そ
の上、タイプｂ）の反応、殊にＮ−ベンジルピペラジン
と５−メトキシクマリル酸ハロゲニドとの反応は、ジメ
チルホルムアミド中で特にたやすく工業的に実施するこ
とができる：該反応は、わずられしい副反応なしで進み
、従つて高い収量を生じる。この場合、成分のモル比は
１：１に選ぶべきであるが、他のモル比、例えば３：１
ないし１：３、殊に１．５：１ないし１：１．５である
こともできる。使用する溶剤を繰返して用いることがで
き、反応成分を有利に利用できる。塩基として生じる本
発明による式１の化合物を生理的に和合する酸付加塩に
変えるのには例えばハロゲン化水素酸特に塩酸、硫酸、
燐酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び
シクロヘキシルアミドスルホン酸である。

本発明の物質はすぐれた治療特性の点で卓越し）ている
。

従つて該物質はテトラベナジンーカタレプシー●テスト
でコマーシャルサイズの比較物質イミプラミンよりもか
なり強い作用を示し、しかも毒性がかなり少ない；この
結果該物質はかなり大きい治療係数を生じる。それ故本
発明による化７合物は、精神療法の治療薬として適する
：該治療薬は、望ましくない副作用（これにより、他の
治療薬に用いることが制限される）がほとんどない。特
に、本発明による化合物では治療に適切な用量で心臓毒
の作用も中枢の興奮も鎮静も植物神ク経系への影響も現
われない。従つて該化合物は匹敵する既知の、抗抑うつ
作用を示す物質と区別するのが好ましい。結晶質の化合
物及びその酸付加塩は安定なので例えば経口、腸管並び
に直腸投与用の製剤を製造することができる。

従つて、本発明による物質を、薬剤等に向精神薬を非化
学的方法で調製するために使用することも本発明の客体
である。その用量は例えば一日当り１０ないし４００１
殊に５０ないし２００ｍ９になり得る。一用量単位には
例えば１０ないし１５０１殊に２５ないし１００ｍｇが
含まれていることができる。上記の製剤は普通のプラク
チスに従つて適当な適合する助剤、例えば澱粉、乳糖、
セルロース誘導体、ステアリン酸若しくはその塩、溶剤
、溶解補助剤、坐薬材料、塩化物、燐酸塩、炭酸塩、例
えば炭酸水素ナトリウムを混和して、散剤、錠剤、糖衣
錠、カプセル剤、坐剤、水剤又は懸濁剤の形に調製する
ことができる。

しかし添加物なしでマイクロカプセルを投与することも
できる。本発明の一実施形式は従つて治療上有効な量の
本発明による物質を含む薬剤である。例 １）ａ）５−メトキシクマリル酸クロリド５−メトキシ
クマリル酸５７６ｙ（３モル）と五塩化燐６２５．５（
３モル）とを十分に混合し、オキシ三塩化燐３ｍ１を加
える。

混合物は発熱反応の間に激しく塩酸ガスを発生しながら
液化する。次に、水流ポンプを用いてオキシ三塩化燐を
蒸留し去り、残渣を二回分留する。より良く行うために
融解物の熱い留出物を薄皿中へ注ぎ出す。収量５９３．
７ｙ（理論量の９４．０％）、沸点：１７５℃（２０１
Ｔ１ｂ）、融点８０〜８２′ＣＯｂ）Ｎ−（５−メトキ
シベンゾフランー２−イルカルボニル）−Ｎ′−ベンジ
ルピペラジンーヒ．ドロクロリドＮ−ベンジルピペラジ
ン３５２ｙ（２モル）及びジメチルホルムアミド２１か
ら成る混合物と、５一メトキシクマリル酸クロリド４２
１ｙ（２モル）のジメチルホルムアミド６００ｍ１によ
る溶液とを混！合する。

発熱反応で結晶質の沈殿が生じ、この沈殿は加熱で再び
溶解する。反応混合物を１時間沸騰させ、約１１０℃に
冷却した後、激しく攪拌しながら５ｅのアセトン中に注
ぐ。生じる晶泥を室温で冷却させる。塩酸塩を十分に沈
殿させるためにｉ懸濁液を攪拌しながら３７％の塩酸水
（約１００ｍ１）で強く酸性にする。固形生成物を吸引
沖取し、淵液が無色になるまでアセトンで洗う。次に、
９５％の粗収率で生じる化合物をジメチルホルムアミド
と水から順繰に再結晶する。収量：６６０ｆ（理論量の
８５％）、融解の範囲：２３８〜２４６℃（分解を伴う
）、塩基：７９℃（ジエチルエーテル）。

２）ベンジルーピペラジン３５．２ｆ（０．２モル）の
キシレン２５０ｍ１による溶液に、微粉状の無水の炭酸
カリウム３０．４ｆ（０．２２モル）を加える。

キシレン２００ｍｔに溶かした５−メトキシクマリル酸
クロリド４２．１ダ（イ）．２モル）を、激しく攪拌し
ながら）室温で５分間で加える。反応混合物を還流下で
攪拌しながら３時間沸騰状態に保つ。室温に冷却後、固
形生成物の溶液を吸引酒取し、洒液を減圧で濃縮する。
蒸発濃縮残渣をメタノール３００Ｔｎ１中に入れ、エー
テル性の塩酸を加える。得られる沈．殿をアセトンとエ
ーテルで洗う。上記の塩酸塩の収量は６３．８ｙ（８２
．５％に相当する）になる。更に精製するために該物質
をジメチルホルムアミドからそして次に水から再結晶す
る。３）新たに蒸留した５−メトキシクマリル酸クロリ
ド１０５３ｇ（５モル）トルエン２ｆによる溶液を、Ｎ
−ベンジルピペラジン１７６０ｙ（１０モル）の溶液（
トルエン１０ｅ中の１０モル）に、できるだけ沈殿が析
出する前に均質の混合物が存在するように、激しく攪拌
しながら一注ぎで加える。

多量の沈殿が速かに生じ、該沈殿は反応混合物を固化さ
せる。約２時間にわたつて度々振り動かすか又は攪拌す
る。室温に冷却した後、固形生成物をヌツツエ漏斗で吸
引戸取し、トルエンでそして次にアセトンで洗う。固形
物質はＮ−ベンジルピペラジンーヒドロクロリドから成
り、これから塩を再生させる。淵液（トルエン−アセト
ンー溶液）にエーテル性の塩酸を加える。生じる固形生
成物は最初にジメチルホルムアミドからそして次に水か
ら再結晶する。収量：１７０２ｙ（理論量の８８％）。

時折、収率は９２％にもなりうる。４）５−メトキシク
マリル酸クロリド２１ｙ（０．１モル）のピリジン１８
０ｍ１による溶液に、Ｎ−ベンジルピペラジン１７．６
９（０．１モル）のピリジン７０ｍ１による溶液を加え
る。

混合物を３紛間還流下で沸騰させる。冷却し、溶剤を蒸
発させ、残渣を水２００ｍ１と一緒に沸騰させる。再び
冷却した後、塩基を塩化メチレン中に入れ、塩化メチレ
ン溶液を二度水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
塩化メチレンを減圧で除く。このようにして得られる塩
基は普通の方法で塩酸塩に変えることができる。収量：
理論量の８０％以上。

５）５−メトキシクマリル酸エチルエステル２２ｆ（４
）．１モル）及びＮ−ベンジルーピペラジン１７．６ｙ
（イ）．１モル）をキシレン１００ｍ１中で、還流冷却
器を付けて加熱し、薄層クロマトグラフィー試験で完全
に反応した事が認められるまで沸騰させる。

反応混合物をエーテル性塩酸で酸性にし、固形生成物を
吸引沖取し、ジメチルホルムアミド及び水から順繰に再
結晶する。希望した５−メトキシクマリル酸ピペラジド
を、無色の結晶物質の形で得る。融点：２３８〜２４６
無Ｃ（分解）。

６）５−メトキシクマリル酸２８．８ｇ（０．１５モル
）及びＮ−ベンジルピペラジン２６．４ｇ（０．１５モ
ル）をテトラヒドロフラン３００ｍ１中で透明な溶液に
なるまで加熱する。

室温に冷却した後、ジシクロヘキシルカルボジイミド３
０．９ｙ（０．１５モル）の液を加え、室温て夜通し放
置し、沈殿するジシクロヘキシル尿素から戸別する。溶
液を濃縮し、残渣を数回エーテルから再結晶する。融点
が７９゜Ｃの対応する塩基を得る、この塩基は普通の方
法で塩酸塩に変えることができる。

７）５−メトキシクマリル酸ピペラジド２．６ｑ（イ）
．０１モル）をキシレン１０ＴｒＬ１中に懸濁させ、塩
化ベンジル０．６ｑ（０．００５モル）のキシレン５ｍ
１による溶液を加える。

混合物を１時間沸騰温度に保ち、冷却し、メトキシクマ
リル酸ピペラジドの塩酸塩を沖取し、沖液にエーテル性
の塩酸を加える。得られる沈殿を単離し、最初にジメチ
ルホルムアミドから、次に水から再結晶する。収率：約
９６．５％ 単離した５−メトキシクマリル酸ピペラジドヒドロクロ
リドは、重炭酸ナトリウム液で塩基を遊離させた後、他
の項目で使用することができる。

８）５−メトキシクマリル酸５７．５ｙ（０．３モル）
及びＮ−ベンジルピペラジン５２．８ｙ（０．３モル）
の混合物を２５０℃に加熱する、その際約１７０゜Ｃか
ら全体が融解する。

約２１０℃で水の分離が始まる。希望した水の量（イ）
．３モル）が分離するまでの間、反応混合物を２５０℃
に保つ。残渣をエタノールに溶かし、エーテル性の塩酸
を加え、生じる固形生成物を数回ジメチルホルムアミド
からそして最後に水から再結晶する。収率：６５％ 薬理試験 本発明による物質の治療効果は、マウスでのテトラベナ
ジンーカタレプシー●テスト及びレセルピンー拮抗作用
一試験で調べた。

５テトラベナジンーカタレプシーーテスト１０匹ずつの
群のねずみに、検体を与えてから３０分後に、１５ｍｇ
／Ｋ９のテトラベナジンを腹膜内投与する。

カタレプシー状態の出現は二段の円形コルクで判断し、
該円形コルクに動物を頭と前足がコ・ルクの下の段にそ
して後足が上の段に触れるように乗せる。正常な動物な
らこのような姿勢を歩き回つて直す。評価のために動物
の反応を各楊合６０秒観察する。緊張病の阻止は、対照
群と比較したパーセント値で得られる。） 上記の準備
で得られた結果並びにマウスでの急性試験からのＬＤ５
Ｏ値を表１及び表２に載せる。

表１から、本発明による化合物はテトラベナミンーカタ
レプシーーテストで比較物質よりもかなり強い効果を示
すということがわかる。更に、マウスでのレセルピンー
拮抗作用一試験では本発明による物質は比較用の試料と
効力が同じであるということを発見した。表２の墜り、
本発明による試料は経口投与でそのほか更に、比較用の
試料とくらべて１皓以上適合性があり、かなり大きな治
療係数になるということが認められる。その外、冠状動
脈の貫流及び心臓の機械的運動の描画的に及ぼす本発明
による化合物の影響を、分離したテンジクネズミの心臓
でランゲンドルフ（ＬｌｎｇｅｎｄＯｒｆｆ．Ｏ．，Ｐ
ｆｌｉｇｅｒｓＡｒｃｈ．旺（１８９５）、２１９）に
従つて調べ、又、本発明による化合物のノ鎮けい作用を
、分離したテンジクネズミの腸でマグヌス（Ｍａｇｎｕ
ｓ，Ｒ．ＰｆｌｉｉｇｅｒｓＡｒ−Ｃｈ．聖（１９０４
）、１２３）に従つて調べた。

この場合鎮けい作用は各場合０．２μｇ／ｍｌのヒスタ
ミン及び１００μｇ／ｍｌの塩化バリウムと対抗させて
調べた。この試験からの本発明による物質のＥＤ５Ｏ値
と比較に引いた商品の値とを表３にまとめた。表３から
明らかなように、本発明による化合物は、分離した心臓
の収縮の強度に影響を及ぼさ．ず、冠状血管を拡張させ
る。

これと対称的に比較物質は先ず短期間貫流を増加させる
が、その後に急に狭窄させて心臓に傷害を与える結果に
なり、これは心臓の収縮の減少で表現される。本発明に
よる化合物の鎮けい作用はほんのわずかである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその、生理的に適合する酸による
   酸付加塩。 ２ 治療上有効な量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその、生理的に適合する酸による
   酸付加塩を含有することを特徴とする精神病治療用薬剤
   。