JPS63201177A - アリルメルカプトアセチル−シドノンミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的に有効な、置換された一般式（式中Ｒ
１は式 なる第ニアミノ基であり、ＸはンＮＲ１、；５（０）、
、、〕０又は〉（ＣＨｚ）、、を示し、Ｒ２は残基Ｒ３
００Ｃ−１Ｒ，Ｓ　０４−又はＣ−原子数１〜４のアル
キル基を示し、ｎは０．１又は２のうちの１つを示し、
Ｒ１はＣ−原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ４はＲ
１又は（Ｒｓ）ｘ　Ｎ−を示す、）なるアリルメルカプ
トアセチル−シドノンイミン並びにその薬理学的に危険
のない塩に関する。

更に本発明はこのアリルメルカプトアセチル−シドノン
イミン誘導体及びその塩の製造方法並びに薬学的有効物
質としてこれを使用する方法に関する。

好ましい残基Ｒ，として特に次のものが挙げられる： Ｒ８に関してモルホリノ残基が特に好ましい。

Ｒ３及びＲ４が意味するアルキル基は直鎖状又は分枝状
であってもよい。

−ａ式（Ｉ）なる本発明によるアリルメルカプトアセチ
ル−シドノンイミンは種々の、それ自体公知の方法で得
ることができる。この方法はａ）一般式（ＩＩ） （式中Ｒ５は上述の意味を有する。） なるシドノンイミンを場合により塩の形でアリルメルカ
プトアセチル基を導入するアシル化剤と反応させる又は ｂ）一般式（ＩＩ）なるシドノンイミンを場合により塩
の形で、引き続きアリルメルカプタンと反応して一般式
（Ｉ）なるアリルメルカプト−化合物となる残基を含有
する酢酸誘導体でアシル化することを特徴とする。

式（ＩＩ） （式中Ｒ，は上述の意味を有する。） なる、原料として使用される化合物の製造はたとえばヨ
ーロッパ特許第２３３４３号及び第５９３５６号明細書
に記載されている。

式（ＩＩ）なる化合物に残基 （式中Ｚは残基　−３−ＣＨ寞−ＣＨ＝ＣＨ！と置き換
えることができる基を示す、） を導入するためのアシル化はそれ自体公知の方法で式（
［Ｉａ）又は（Ｉｌｌｂ） （Ｉｌｌａ又はｂ） （式中Ｘはたとえばハロゲン原子、特にクロル原子、ア
リールオキシ基、特にトリルオキシ基、ジニトロフェニ
ルオキシ基、ニトロフェニルオキシ基、又は同一のアシ
ル基を有する０−アシル基（すなわち酸無水物を示す、
） なる適するアシル化剤を用いて実施することができる。

この場合Ｚは特にハロゲン原子、０３（ｈｃＩ！３、Ｏ
３Ｏ□Ａｒを示し、但しこの際＾ｒは場合により置換さ
れたフェニル基を示す。

アシル化剤と化合物（ＩＩ）との反応は液状層中で不活
性溶剤、分散剤又は希釈剤の存在下に実施するのが有利
である。

適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、
特にＣ，−Ｃ４アルコール、たとえばメタノール、エタ
ノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、１−１３−及びｔ
−ブタノール、ｎ−１ｉ−１３−５ｔ−ペンタノール、
ｎ−ヘキサノール、シクロペンタノール、シクロヘキサ
ノール；エーテル、特に１分子中にＣ−原子２〜８個を
有するエーテル、たとえばジエチルエーテル、メチル−
エチル−エーテル、ジ−ｎ−プロピル−エーテル、ジ−
イソ−プロピル−エーテル、メチル−ｎ−ブチル−エー
テル、エチルプロピル−エーテル、ジ−ブチル−エーテ
ル、テトラヒドロフラン；１゜４−ジオキサン、１．２
−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチル−エー
テル；ポリエーテル、たとえば約６００までの分子量を
有するポリエチレングリコール；オリゴエチレン−グリ
コール−ジメチル−エーテル、たとえばペンタグリメ；
クロネンエーテル、すなわち式（−０ＣＨｔＣＨｚ）　
ｐのエチレングリコールの環状ポリマー（式中ｐはたと
えば４〜１０の数である。）、但し環に１又は数個のペ
ンゾール環が融合していてもよい：アザー及びチアーク
ロネンエーテル（コロナンド−アミン及びコロナンドー
スルフイフドとも呼称される）；グリコール及び一部エ
ーテル化されたグリコール、たとえばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
エチレングリコール−モノメチル−エーテル、エチレン
グリコール−モノメチルエーテル、ジエチレングリコー
ル−モノエチル−エーテル；脂肪族炭化水素、たとえば
ベンジン、低−及び高沸点石油エーテル；芳香族炭化水
素、たとえばペンゾール、ドルオール、０−ｌｍ−及び
ｐ−キジロール、ピリジン；ハロゲン化された脂肪族又
は芳香族炭化水素、たとえばメチレンクロリド、クロロ
ホルム、四基化炭ｔエチレンクロリド、クロルベンゾー
ル、ジクロルペンゾール；ニトリル、たとえばアセトニ
トリル；アミド、たとえばジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチル−ピロリドン；スルホキシド、たとえばジメチル
スルホキシド；水である。種々の溶剤、分散剤又は希釈
剤の混合物も使用することができる。たとえば水／メチ
レンクロリド、水／ドルオールである。アシル化剤の過
剰も溶剤、分散剤又は希釈剤として使用することができ
る。

溶剤、分散剤又は希釈剤として記載されたアルコール、
グリコール及び一部エーテル化されたグリコール並びに
水は通常カルボ酸エステルを用いるアシル化に対してし
か適さない、これと対照的にこれらはその他のアシル化
剤を用いるアシル化の実施に対してエステル、グリコー
ルエステル又は酸を競合して形成するために不十分に不
活性であり、したがってあまり適当ではない。

式（ｎ）なる化合物とアシル化剤とのモル割合は１：１
である。アシル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有
利である。３０モル％までの過剰が一般に十分である。

すなわち式（ＩＩ）なる化合物とアシル化剤とのモル割
合は通常１：（Ｉ〜１．３）、好ましくは１：（Ｉ〜１
．２）である。アシル化反応で酸を離脱する場合、酸捕
捉剤、たとえば水酸化アルカリ、たとえば水酸化−ナト
リウム、−カリウム又は−リチウム、第三有機アミン、
たとえばピリジン又はトリエチルアミン、炭酸アルカリ
又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又は重炭酸ナトリ
ウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩、たとえば酢酸
ナトリウムの添加が好ましい、アシル化反応の場合適す
る触媒、たとえば４−ジメチル−アミノピリジンを添加
してもよい。

アシル化剤と化合物（ＩＩ）との反応は原則的に一１０
℃と使用される溶剤、分散剤又は希釈剤の沸点との間の
温度で行うことができる。多くの場合Ｏ〜５０℃、特に
０〜３０℃で、好ましくは室温で反応を実施する。

置換された一般式（Ｉ）なるアリルメルカブトアセチル
ーシドノニミンは無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を
形成する。この様な酸付加塩の形成のために無機−及び
有機酸が適当である。適する酸はたとえば次のものであ
る：塩化水素、臭化ジスルホン酸（Ｉ，５）、リン酸、
硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル
酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール
酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニル
プロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコ
チン酸、メタンスルホン酸、Ｐ−ドルオールスルホン酸
、クエン酸又はアジピン酸。

薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を常法
で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒にし
て製造することができる。式（Ｉ）なる化合物の合成に
あたり、これを酸付加塩の形で生じる。酸付加塩から式
（Ｉ）の遊離化合物を所望の場合には公知の方法で、す
なわち水中に溶解又は懸濁化し、たとえば苛性ソーダ溶
液を用いてアルカリ性にし、次いで単離して得ることが
できる。

一般式（Ｉ［）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の
方法でシュドレアカーのアミノニトリル合成に従って一
般式　Ｒ’　−Ｎ　Ｈｚ なる化合物からホルムアルデヒドと青酸とを適当な溶剤
、たとえば水中で反応させて製造することができる。こ
の場合一般式 ％式％ なる化合物が先ず生じる０次いでこれをニトロソ化する
。ニトロソ化は公知方法で適当な溶剤、たとえば水中で
０〜１０℃の温度で実施する。その際亜硝酸を常法で亜
硝酸アルカリ金属塩及び塩酸から収得する０式Ｒ’　　
ＮＨ−ＣＨｉ　　ＣＮ　　なる化合物の水性溶液を塩酸
で１〜３のＩ）Ｈ−値に調整し、亜硝酸アルカリ金属塩
を水性溶液の形で攪拌されかつ冷却された化合物の溶液
に滴下する。

得られたニトロソ化合物の溶液を直ちに環化反応する。

しかし常法でニトロソ化合物を先ず適当な有機溶剤中に
取り、この溶剤中で、場合によりその他の溶剤の添加後
環化して一般式（ＩＩ）なる化合物となす。

一般式（Ｉ）なる化合物及びその薬学的に妥当な酸付加
塩は価値ある薬理学的性質を有する。

特にその作用は心臓−循環系に際立っている。

市場に存在する、構造上類僚の化合物、モルシドミンと
比較した場合より低い薬用量で及びより長い時間にわた
って作用する。

式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩
はしたがって人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、活性成分として
少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又はその酸付加塩
の有効薬用量を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物と共に含有する。

薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒
、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマル
ジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与
することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤
の形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキの形で行
うこともできる。

薬学的調製物のために薬学的に不活性な無機又は有機担
体物質を使用することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及
び硬ゼラチンカプセルの製造にあたりたとえば乳糖、ト
ウモロコシでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチ
ンカプセル及び重刑に対する担体物質は脂質、ロウ、半
固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である
。

溶液及びシロップの製造に対する担体物質はたとえば水
、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当で
ある。注射溶液の製造に対する担体物質はたとえば水、
アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適
当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸側、噴霧剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定側、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤
又は溶解媒体、蓄積効果を生じるための剤、並びに滲透
圧の変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有する
ことができる。この調製物は２−又は数種の式（Ｉ）な
る化合物及び（又は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び更にその他の治療上有効な物質を含有することもでき
る。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノール、ピンドロール、メ
トプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン；
鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１．４−ベン
ゾジアゼピン及びメプロパメート；利尿剤、たとえばク
ロロチアジッド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベン
ザフィブラート、フェノフィブラート；血栓予防のため
の剤、たとえばフエンブロコウモンである。

式（Ｉ）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有する−　
は人に病気の克服又は予防に於いて使用することができ
る。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧の種々
の形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用すること
ができる。薬用量は広い範囲内で変化することができ、
夫々側々の場合に個人の適用性に適合する。一般に一個
人あたり経口投与で一日薬用量約０．５〜１０■、好ま
しくは１〜２０■が適切である。

他の投与形態の場合−目薬用量は有効物質の良好な吸収
のゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５
〜１００■である。−目薬用量は一般に数回、たとえば
２，３又は４回の投与に分ける。

次の例によって本発明の詳細な説明する。

肛 ３−モルホリノ−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−シド
ノンイミン アリルメルカプタン２ｇをメタノール５〇−中に溶解し
、窒素下に３−モルホリノ−Ｎ−クロルアセチルシドノ
ンイミン６ｇを加える。カリウム−ｔ−ブチラード２．
７ｇとメタノール２０ｗｄとから成る溶液を滴下し、混
合物を１２時間室温で窒素下に攪拌する。

不溶性副生成物の濾去後反応溶液を減圧蒸発し、残留物
を酢酸エステル中に取り、新たに濾過し、再び蒸発する
。その際得られた残留物を最後にエーテルと共に攪拌し
、吸引濾取し、乾燥する。

収量：３−モルホリノ−Ｎ−アリルメルカプトアセチル
−シドノンイミン４．０ｇ 融点−８３−８４℃ 肛 ３−（４−エトキシカルボニルーピベラジン−１−イル
）−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−シドノンイミン ３−（４−エトキシカルボニルーピベラジン−１−イル
）−シドノンイミン−ヒドロクロリド５．６ｇと水５０
＋ｄとから成る溶液を５℃に冷却する。固形の炭酸水素
ナトリウム４．２ｇ加え、反応混合物にアリルメルカプ
トアセチルクロリド３．８ｇとメチレンクロリド５０−
とから成る溶液を加える。混合物を３時間室温で攪拌す
る。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、
反応葱発器で蒸発する。残留物をエーテルと共に攪拌す
る。得られた固体を吸引濾取し、酢酸エステルから再結
晶する。

収１：３−（４−エトキシ力ルポニルーピベラジン−１
−イル）−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−シドノンイ
ミン５．９ｇ 融点−９６−９７℃ 例１及び２に記載したのと同様な方法で次の生成物を製
造する： 鼾 ３−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）
−Ｎ−アリルメルカプト−アセチル−シドノンイミン； 融点−１０２−１０３℃ ■土 ３−（４−ジメチルアミノスルホニル−ピペラジン−１
−イル）−Ｎ−アリル−メルカプトアセチル−シドノン
イミン； 融点＝７９−８０℃ 肛 ３−（Ｉ，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１，４−チア
ジン−４−イル）−Ｎ−アリル−メルカプトアセチル−
シドノンイミン； 融点＝１０９−１１０℃ 肛 ３−（Ｎ−メチル−Ｎ　−１，１−ジオキソ−テトラヒ
トロチエン−３−イル−アミノ）−Ｎ−アリルメルカプ
トアセチル−シドノンイミン；融点−１０５−１０６℃ 鼾 ３−ジメチルアミノ−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−
シドノンイミン； 融点＝　１００−１０１℃ 廻」− ３−ピペリジン−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−シド
ノンイミン； 融点窓９７−９８℃ 肛 ３−ピロリジノ−Ｎ−アリルメルカプトアセチル−シド
ノンイミン； 融点−１０８−１０９℃ 次の例は薬学的調製物に関する。

■人 豊−Ｍ　　　　　　　　　　　　１鉦五太立木発明によ
る３−置換−Ｎ− アリルメルカプトアセチル− シドノンイミン　　　　　　　　　２０■乳１！　　　
　　　　ｓｏ■ トウモロコシでんぷん　　　　　　３０■可溶性でんぷ
ん　　　　　　　　　５■本発明による一Ｎ−アリルメ
ル カプトアセチル−シドノンイミン　６■プロパツール　
　　　　　　　　４０ｗ乳＄１！　　　　　　　　　　
　　　　　９０■トウモロコシでんぷん　　　　　　９
０■斑旦 カプセル 本発明による一置換−Ｎ＝ アリルメルカプトアセチル− シドノンイミン　　　　　　　　　　５■プラゾシン　
　　　　　　　　　　５■肱豆底 本発明による３−置換−Ｎ− アリルメルカプトアセチル− シドノンイミン　　　　　　　　　　４曜塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　０．７■注射用水　　　　　　
　　　全量　１−■旦 坐−剋 本発明による３−置換−Ｎ− アリルメルカプトアセチル− シドノンイミン　　　　　　　　　２０■坐剤基剤　　
　　　　　　　全量　２ｇ式（Ｉ）なる化合物の薬理学
的作用をゴフトフラインド（Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ）及び
カバ（Ｋａｂａ）の変法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、、、Ｊｆｐ＋　（Ｓ
ｕｐｐｌ）３５〜４９．１９７２）及びシューマン（Ｓ
ｃｈｕｓａｎｎ）等の変法（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈｍｉ
ｅｄｅｒｇ’ｓ　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒ＊ａｃｏ１
．　　２８９４０９〜４１８．１９７５）に従って測定
する。その際モルモア）の肺動脈のらせん状細片を均衡
化した後、カリウム４０ミリモル／ｉを有するカルシウ
ム不含タイロード溶液中で脱分極する０次いでＣａＣ１
０，５ミリモル／１を添加して収縮が生じる。試験物質
の弛緩作用を１　／２　ｌｏｇ　１０の段階的濃度で累
積的に添加して測定する。濃度作用曲線（横軸ニー　ｌ
ｏｇモル＃Ｉｍ衝物質物質軸二％最大収縮の阻害率、４
〜６個の血管細片の平均値）から緩衝物質の濃度を決定
する。この濃度は収縮を５０％阻害する（　＝　［Ｃｓ
＊１モル／ｌ）０次表中に得られたＩＣ５ｅ−値を記載
する。公知化合物モルシドミン（Ｎ−エトキシカルボニ
ル−３−モルホリノ−シドノンイミン）（ドイツ特許公
告第１６９５８９７号明細書参照）に対するＩＣｓ＊−
値１°１０−’との比較から明らかな様に、式（Ｉ）な
る化合物に対する値は著しくより一層良好である。

−表。

１　　　　　　　　　２・１Ｏ−ｓ ２　　　　　　　　　８°１Ｏ−Ｓ ３　　　　　　　　　３・１Ｏ−ｓ ４　　　　　　　　　３・１０−５ ５　　　　　　　　　３・１Ｏ−Ｓ ｃ　　　　　　　　　　１・１０−５ ７　　　　　　　　　　３゛１０−’ ８　　　　　　　　　２°１０−Ｓ モルシドミン　　　　　〉１・１Ｏ−４（Ｎ−エトキシ
カルボニル−３− モルホリノ−シドノンイミン （比較物質）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は−Ｎ（Ｒ＿３）＿２ なる第二アミノ基であり、Ｘは▲数式、化学式、表等が
   あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表
   等があります▼を示し、Ｒ＿２は残基Ｒ＿３ＯＯＣ−、
   Ｒ＿４ＳＯ＿４−又はＣ−原子数１〜４のアルキル基を
   示し、ｎは０、１又は２のうち１つを示し、Ｒ＿３はＣ
   −原子数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ＿４はＲ＿３又
   は（Ｒ＿３）＿２Ｎ−を示す。）なるアリルメルカプト
   アセチル−シドノンイミン並びにその薬理学に危険のな
   い塩。 ２）Ｒ＿１は残基▲数式、化学式、表等があります▼、
   Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、Ｒ＿２はＲ＿３ＯＯＣ−又はＲ＿４ＳＯ＿２−
   、Ｒ＿３はメチル−又はエチル基、Ｒ＿４はメチル−、
   エチル−、ジメチルアミノ−又はジエチルアミノ基を示
   す請求項１記載のアリルメルカプトアセチル−シドノン
   イミン。 ３）Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼の意味
   を有す る請求項１記載のアリルメルカプトアセチル−シドノン
   イミン。 ４）Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼を示す
   請求項１記載のアリルメルカプトアセチレン−シドノン
   イミン。 ５）それ自体公知の方法で ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は上述の意味を有する。） なるシドノンイミンを場合により塩の形でアリルメルカ
   プトアセチル基を導入するアシル化剤と反応させる又は ｂ）一般式（II）なるシドノンイミンを場合により塩の
   形で、引き続きアリルメルカプタンと反応して一般式（
   I ）なるアリルメルカプト−化合物となる残基を含有
   する酢酸誘導体でアシル化することを特徴とする、請求
   項１記載のアリルメルカプトアセチル−シドノンイミン
   の製造方法。 ６）心臓血管疾患又は狭心症の治療に於ける薬理学的有
   効物質としての、請求項１記載の一般式（ I ）なるア
   リルメルカプトアセチル−シドノンイミン又はその薬理
   学的に危険のない酸付加塩。 ７）有効物質として請求項１記載の一般式（ I ）なる
   アリルメルカプトアセチル−シドノンイミン又はその薬
   理学的に危険のない酸付加塩と薬学的に妥当な担体及び
   添加物とを、場合により他の薬学的に有効な物質と一緒
   に含有することを特徴とする薬学的調製物。 ８）請求項１記載の一般式（ I ）なるアリルメルカプ
   トアセチル−シドノンイミン又はその薬理学的に危険の
   ない酸付加塩を心臓血管疾患又は狭心症の治療用薬剤の
   製造に使用する方法。