EA002778B1 - СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ - Google Patents

СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA002778B1
EA002778B1 EA199800316A EA199800316A EA002778B1 EA 002778 B1 EA002778 B1 EA 002778B1 EA 199800316 A EA199800316 A EA 199800316A EA 199800316 A EA199800316 A EA 199800316A EA 002778 B1 EA002778 B1 EA 002778B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
EA199800316A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800316A1 (ru
Inventor
Майкл Г. Белл
Томас А. Кроуэлл
Кристин А. Дрост
Синтия Д. Джесудейсон
Дональд П. Мэттьюс
Джон Х. МакДональд III
Дэвид А. Нил
Кристофер Дж. Рито
Энтони Дж. Шукер
Марк А. Винтер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800316A1 publication Critical patent/EA199800316A1/ru
Publication of EA002778B1 publication Critical patent/EA002778B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к лечению диабета типа II и ожирения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к селективным агонистам адренергического рецептора β, полезным для лечения диабета типа II и ожирения. Изобретение относится к соединениям и способу лечения диабета типа II, включающему введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединений формул (I) или (II)

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, к лечению диабета типа II и ожирения. Конкретнее, настоящее изобретение относится к селективным агонистам адренергического рецептора β3, полезным при лечении диабета типа II и ожирения.
Предпосылки создания изобретения
В настоящее время предпочтительным лечением инсулиннезависимого диабета типа II, а также ожирения является диета и физические упражнения, для того чтобы снизить вес и повысить чувствительность к инсулину. Однако пациенты обычно плохо соблюдают режим. Проблема осложняется тем фактом, что в настоящее время не существует одобренных лекарственных средств для адекватного лечения диабета II или ожирения. Данное изобретение относится к эффективному и своевременному лечению этих серьезных заболеваний.
Одной из терапевтических возможностей, которая выяснена недавно, является взаимосвязь между стимуляцией адренергических рецепторов и антигипергликемическим действием. Показано, что соединения, которые действуют как агонисты в3-рецептора, обнаруживают заметное действие на липолиз, термогенез и уровень глюкозы в сыворотке на животных моделях диабета типа II (инсулиннезависимого диабета).
Рецептор β3, который обнаружен в различных типах человеческой ткани, в том числе в жировой ткани человека, обладает приблизительно 50% гомологией и субтипами рецепторов βι и β2 и к тому же значительно меньше распространен. Важность рецептора β 3 раскрыта сравнительно недавно, так как аминокислотная последовательность человеческого рецептора была выяснена только в конце 1980-х годов. В последнее время появилось множество публикаций, сообщающих об успехах в поисках агентов, которые стимулируют рецептор. Несмотря на эти последние разработки, остается необходимость в разработке селективного агониста рецептора β3, который обладает минимальной агонистической активностью в отношении рецепторов βι и β2. В патенте США 5013761, ВееШе е! а1., описаны индолилпропаноламины.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются селективными агонистами рецептора β3. Как таковые, эти соединения приводят к эффективному увеличению чувствительности к инсулину при лечении диабета типа II и других недомоганий, связанных с рецептором β 3, побочных действий, связанных с сердечной деятельностью и тремором.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение включает новые соединения, описанные формулой I
где Х1 представляет -ОСН2-;
К2 представляет Н, (С1-С4)алкил или фенил;
К3 представляет водород;
К4 является 5,6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, включающим один атом 8, необязательно замещенным группой -8Ο2ΝΗ2 или ~5°2~К /° или группой, выбранной из группы, состоящей из
Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
К5 представляет Н или (С1-С4)алкил;
К6 представляет Н или (С1-С4)алкил;
или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют или (С3С6)циклоалкил;
или В6 вместе с Х2 и с атомом углерода, к которому присоединен Х2, образуют (С3-С8)циклоалкил;
или К6 вместе с Х2, с атомом углерода, к которому присоединен Х2, и с В4 образуют
при условии, что К5 представляет Н;
К7 представляет Н;
К8 независимо представляет Н, галоген или (С1-С4)алкил;
К9 представляет галоген, ΟΝ, ОК10, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, СО2К2, СОХК11К12, СОХН(С1-С4)алкил или СОХН(С1-С4)алкокси, 8В2, С8ХК2, С8ХК11К12, 8О2К2,
8ОК2, ΝΚ11Κ12, фенил, необязательно замещенный группой -СОNΚ11Κ12, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота или (С2-С4)алкенил, замещенные С^ СО2К2 или СОЖ11К12;
К10 представляет (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, (СН2)П(С3-С8)циклоалкил, (СН2)пфенил, необязательно замещенный С^ СОЖПВ12 или СО№(СгС4)алкокси; (СН2)пнасыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ΟΝ, СОХКцК12 или С1-С4алкокси;
А1 и А2 независимо представляют О, ΝΗ, ХСИэ;
т равен 0 или 1;
η равен 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает новые соединения, описанные формулой II
где Х1 представляет -ОСИ2-;
связь между А3 и А4 является либо одинарной, либо двойной связью;
А3 и А4 представляют независимо атомы углерода или азота;
К2 представляет И, (С1-С4)алкил или фенил;
К3 представляет водород;
К4 является 5,6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим один атом 8, необязательно замещенным группой -8Ο2ΝΗ2 или .,/° или группой, выбранной из группы, состоящей из
Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
К5 представляет И или (С1-С4)алкил;
К6 представляет И или (С1-С4)алкил;
К7 представляет И;
К8 независимо представляет И, галоген или (С1-С4)алкил;
К9 представляет ОК10, СОХКПК12,
К10 представляет (СИ2)пфенил, необязательно замещенный ΟΝ, СΟNК11К12 или СО2К2 или ^ΝΗ^-^^^^^ (СИ2)п-насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ΟΝ, ^ΝΚΠΚ12 или С1С4алкокси;
К11 и К12 независимо представляют И, (С1С4)алкил, (СИ2)пфенил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил; т равен 0 или 1;
п равен 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Иастоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, полезным при получении соединений формул I и II, описанных формулой III
где А5 представляет СИ или Ν;
Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
К5 представляет И или (С1-С4)алкил;
К6 представляет И или (С1-С4)алкил;
или К5 и К6 соединяются с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием (С3-С6)циклоалкила;
или К6 вместе с Х2 и с атомом углерода, к которому присоединен Х2, образуют (С3-С8)циклоалкил;
К14 представляет (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, гидрокси, карбокси, тетразолил, ацил, СООК2, ΟΟΝΚιιΚπ, СОХН(СгС4)алкокси, циано, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, фенил, нитро, ΝΚ11Κ12, \ЕСО(К'--С/Ш1<ин), \НС()(бензил), ХНСО(фенил), 8К2, 8((С1-С4)алкил), ОСО((С1-С4)алкил), ЗО^К^Ки), 8О2((С1-С4)алкил) или 8О2(фенил);
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Иастоящее изобретение также относится к новому способу получения соединений формул I и II, а также к новым фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.
Соединения настоящего изобретения являются селективными агонистами рецептора β3, и как таковые являются полезными для лечения диабета типа II и ожирения, а также полезны для активации (α§οηΐζΐη§) рецептора β3. Поэтому, настоящее изобретение также относится к способам лечения диабета типа II и ожирения, а также к способу активации рецептора β3.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формул I и II для лечения диабета типа II и ожирения, а также к применению соединений формул I и II для активации рецептора β3.
Другие представители соединений настоящего изобретения описаны приведенной ниже формулой IV
где К2 представляет И, (С1-С4)алкил или фенил; К3 представляет И,
К4 является 5,6-членным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим один атом 8, необязательно замещенным группой -8Ο2ΝΗ2 или ~5°2~ или группой, выбранной из группы, состоящей из
(д) (Ы (х)
(э) (к) (1) .
К5 представляет Н или (С1-С4)алкил;
К6 представляет Н или (С1-С4)алкил, вместе с Х2 образуют (С3-С8)циклоалкил или вместе с Х2 и с К4 образуют
К7 представляет Н;
К8 представляет независимо Н, галоген или (С1-С4)алкил;
К9 представляет галоген, СН, ОК10, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, СО2К2, СОНК11К12, СОНН(С1-С4)алкил или СОНН(С1-С4)алкокси, 8К2, С8НК2, С8НК11К12, 8О2К2, 8О2НК11К12, 8ОК2, ΝΒ41Κ42, фенил, необязательно замещенный группой -СОНК11К12, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота или (С2-С4)алкенил, необязательно замещенные СН, СО2К2 или СОНК11К12;
К10 представляет независимо (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, (СН2)П(С3-С8)циклоалкил, (СН2)пфенил, необязательно замещенный СН, СОНК11К12 или СОНН(С1-С4)алкокси; (СН2)пнасыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из СН, СОНК11К12 или С1-С4алкокси;
К11 и К12 независимо представляют Н, (С1С4)алкил, или соединяются с атомом азота, с которым они связаны с образованием морфолинила, пиперидинила, пирролила или пиперазина;
А1 и А2 независимо представляют О, НН, НСН3;
Х1 представляет -ОСН2-,
Х2 отсутствует или представляет линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
т равен 0 или 1;
п равен 0, 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемыми солями или сольватами.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении, как они описываются в описании и формуле изобретения, ис пользуются термины, определение которых дается ниже. В контексте настоящего изобретения приведенные ниже термины нельзя интерпретировать по отдельности или вместе для описания химических структур, которые являются неустойчивыми или образование которых невозможно.
Термин галоген представляет фтор, хлор, бром или иод.
Термин (С1-С4)алкил представляет циклическую, линейную или разветвленную алкильную группу с одним-четырьмя атомами углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил и подобные группы. Галоидалкил представляет один из таких алкилов, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно одним-тремя атомами галогена. Примером галоидалкила является трифторметил. Алкокси представляет алкильную группу, ковалентно связанную посредством -О- связи.
Термин линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода представляет линейную или разветвленную алкиленовую группу с одним-пятью атомами углерода. Разветвленный алкилен может иметь одну или несколько точек разветвления. Линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода может быть, необязательно, ненасыщенным у одного или нескольких атомов углерода. Таким образом, линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода включает алкиленовые, алкениленовые и алкилиденовые группы с 1-5 атомами углерода. Примерами являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, -СН(СН3)СН2-, -СН(С2Н5)СН2-, -СН(СН3)СН(СН3)-, -СН2С(СНз)2-, -СН2СН(СНз)СН2-, -С(СНз)2СН=, -СН=СНСН2-, -СН=СН- и подобные группы.
Ацильная группа, одна или в сочетании, является производной от алкановой кислоты с одним-семью атомами углерода. Термин ацил также включает группы, производные от арилкарбоновых кислот.
Обозначение ---, когда оно используется в сочетании со связью, показывает, что связь может быть либо двойной, либо одинарной связью.
Термин необязательно замещенный, используемый здесь, обозначает необязательное замещение одной-тремя, предпочтительно одной или двумя группами, выбираемыми независимо из галогена, (С1-С4)галоидалкила, гидрокси, карбокси, тетразолила, ацила, СООК2, СОНК11К12, СОНН((С1-С4)алкокси), циано, (С1С4)алкокси, (С1-С4)алкила, фенила, бензила, нитро, НКцК12, ННСО((С1-С4)алкила),
ННСО(бензила), ННСО(фенила), 8К2, 8((С1-С4)алкил), ОСО((С1-С4)алкил), 8О2(НК11К12), 8О2((С1-С4)алкил) или 8О2(фенил); при условии, что такое замещение не нарушает биологиче скую активность, определенную в настоящем описании.
К11 и К12 независимо представляют Н, (Ср С4)алкил или соединяются с атомом азота, с которым они связаны, с образованием морфолинила, пиперидинила, пирролидинила или пиперазинила.
Термин гетероцикл представляет устойчивое, необязательно замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, причем указанное кольцо содержит от одного до четырех гетероатомов, которые являются одинаковыми или разными и которые выбирают из группы, состоящей из атомов серы, кислорода и азота; и когда гетероцикл содержит два смежных атома углерода, смежные атомы углерода могут образовать структуру в виде группы формулы -СН=СН-;
при условии, что (1) когда гетероциклическое кольцо имеет 5 членов, в число гетероатомов входят не более двух атомов серы или атомов кислорода, но не оба; и (2) когда гетероциклическое кольцо имеет 6 членов и является ароматическим, сера и кислород не присутствуют. Гетероцикл может присоединяться к любому атому углерода или азота, который дает устойчивую структуру. Гетероцикл может быть необязательно замещенным. Примерами гетероцикла являются пиразол, пиразолил, имидазол, изоксазол, триазол, тетразол, оксазол, 1,3диоксолон, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиримидин, пиперазин, морфолин, пиразин, пирролидин, пиперидин, оксазолидон, оксазолидиндион, имидазолидинон.
Термин уходящая группа, который используется в описании, понятен для специалиста в этой области техники. В общем, уходящая группа является любой группой или атомом, который усиливает электрофильность атома, к которому она присоединена для замещения. Предпочтительными уходящими группами являются п-нитробензолсульфонат, трифлат, мезилат, тозилат, имидат, хлор, бром и иод.
Выражение фармацевтически эффективное количество, используемое здесь, представляет количество соединения изобретения, которое способно к активации рецептора β3 у млекопитающих. Конкретная доза соединения, вводимая по настоящему изобретению, будет, конечно, определяться конкретными обстоятельствами, связанными с пациентом, включая вводимое соединение, способ введения, конкретное состояние, которое лечат, и подобные соображения.
Термин единичная дозированная форма относится к физически отдельным формам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное для получения желаемого терапевтического дейст вия, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем.
Термин лечение, используемый здесь, описывает оказание помощи и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением, и включает введение соединения настоящего изобретения для предупреждения появления симптомов или осложнений, или для устранения заболевания, состояния или нарушения.
Термин активация, используемый здесь, означает стимуляцию или воздействие на рецептор для выявления фармакологического ответа.
Термин селективный означает преимущественное действие как агониста на рецептор β3, а не на рецептор β1 или β2. Как правило, соединения настоящего изобретения показывают различие минимум в двадцать раз (предпочтительно различие свыше 50х) в дозе, необходимой для их действия как агонистов рецептора β3, и дозе, требуемой для равноценного действия как агонистов β1 и β2, при измерении методом анализа функционального агониста. Соединения показывают это различие во всем интервале доз. Таким образом, активные по отношению к β3 соединения ведут себя как агонисты рецептора β3 при значительно меньших концентрациях, с меньшей токсичностью, в силу их минимального агонизма к другим рецепторам.
Как отмечалось ранее, настоящее изобретение относится к способу лечения диабета типа II и ожирения, включающему введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему соединений формул I и II. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения приводятся в нижеследующих разделах.
Предпочтительными соединениями являются соединения формул I и II, где К5 и К6 независимо представляют (С1-С4)алкил.
Х2 представляет изопропилен, этилен, метилен или связь.
Кд представляет
Кд представляет
Другими предпочтительными соединениями являются соединения формул I и II, где К5 и К6 представляют метил или этил,
Х2 представляет метилен или этилен,
К8 представляет водород,
К8 представляет галоген,
К9 представляет ОК10,
К9 представляет ΟΘΝΚ11Κ12,
К9 представляет ΟΝ,
К9 представляет необязательно замещенный арил,
К10 представляет необязательно замещенный (СН2)пфенил, (СН2)п-необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный 5-6членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота.
Особенно предпочтительными соединениями являются следующие соединения:
(8,К и 8,8)-4-(3-^-(2-[4-(5-карбамоил-2пиридилокси)фенил] -1 -метилэтил)амино]-2гидроксипропокси)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
(8,К и 8,8)-5-(3-^-(3-[2-оксо-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-4-илокси]-2-гидроксипропил) амино]бутил)-2-тиофенсульфонамид;
(8,К и 8,8)-4-(3-^-(3-[4-(4-карбамоилфенокси)фенил]-1-метилпропил)амино]-2-гидроксипропокси)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2он;
(все изомеры) 5-(4-[3-^-[3-(2-оксо-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-4-илокси)-2-гидроксипропил]амино)-2-метилбутил]-3-фторфенил)1Н-тетразола;
(все изомеры) 4-(3-^-(2-[4-карбамоилфенил)метил] - 1 -метилпропил)амино] -2-гидроксипропокси)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она.
Наиболее предпочтительные соединения
Благодаря своим кислотным группам, соединения формул I и II включают фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований. К таким солям относятся соли, производные от неорганических оснований, таких как гидроксиды, карбонаты, бикарбонаты аммония и щелочных и щелочно-земельных металлов и подобных, а также соли, образованные органическими аминами, такими как алифатические и ароматические амины, алифатические диамины, гидроксиалкамины, и подобными аминами. Такими основаниями, полезными при получении солей настоящего изобретения, являются, таким образом, гидроксид аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин, этаноламин и т.п.
Благодаря своим основным группам, соединения формул I и II также могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают неорганические кислоты, например, хлористо-водородную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, серную и фосфорную кислоту, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, щавелевая, парабромфенилсульфоновая, угольная, янтарная, лимонная, бензойная, уксусная кислота, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, к таким фармацевтически приемлемым солям относятся сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, 2-бутин-1,4-диоаты, 3гексен-2,5-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, гиппураты, (3-гидроксибутираты, гликоляты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1 -сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, манделаты и подобные соли.
Обнаружено, что могут существовать различные стереоизомерные формы соединений формулы I и II. Соединения можно получить в виде рацематов, и можно их использовать как таковые. Поэтому рацематы, отдельные энантиомеры, диастереомеры или их смеси составляют часть настоящего изобретения. Если нет других указаний, при описании соединения или ссылки на него в настоящем описании, указанная ссылка или описание включает все рацематы, отдельные энантиомеры, диастереомеры или их смеси.
Также обнаружено, что могут существовать различные таутомерные формы соединений формул I и II, и все таутомерные формы являются частью настоящего изобретения. Если нет других указаний, при описании соединения или ссылки на него в настоящем описании, указанная ссылка или описание включают все таутомерные формы или их смеси.
Соединения формул I и II получают так, как описано в приведенных далее схемах и примерах. Схемы I и II описывают методику получения конечных соединений настоящего изобретения. Схемы Ш-У описывают методику получения промежуточных соединений, необ ходимых для получения конечных соединений настоящего изобретения.
Схема I
На схеме I Хь Х2, К1, К2, Вд, К5 и Кб имеют те же значения, которые указаны ранее. Реакцию по схеме I проводят в условиях, известных из уровня техники для аминирования эпоксидов. Например, эпоксид (А) можно соединить с амином (В) в спирте, предпочтительно в этаноле, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Предпоч тительно реакцию проводят при условиях, описанных, в общем, в работе А1кш8 е! а1., Те1гайебгоп Ьей. 27:2451 (1986). Эти условия включают смешивание реагентов в присутствии триметилсилилацетамида в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид (ДМФА), ацетон, диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), тетрагидрофуран (ТГФ), или в других полярных апротонных растворителях, в которых реагенты растворяются. Предпочтительно растворителем является ДМСО. Реакцию проводят при температурах в интервале от 0°С до кипения с обратным холо дильником.
Некоторые из соединений настоящего изобретения получают путем нового комбинаторного/параллельного синтеза. Такой синтез описан на схеме II.
Схема II
(IV)
(V) формула I
На схеме II Х1, Х2, К1, К2, К4, и К5 имеют те же значения, которые указаны ранее. К6 представляет Н. Реакцию по схеме II проводят предпочтительно добавлением в стеклянную емкость не вступающего в реакцию растворителя, например метанола, ДМФА, метиленхлорида или ацетонитрила, амина (IV) и кетона (V). Раствор встряхивают, чтобы дать возможность образоваться имину, и обрабатывают борогидридной смолой АшЬег1йе IКА400 (АМпсй). Суспензию затем встряхивают еще в течение 24 ч для про хождения восстановления до вторичного амина. В емкость добавляют метиленхлорид и полистиролбензальдегидную смолу (Ггесйе!, ЕМ. е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 93:492 (1971)), чтобы удалить избыток исходного первичного амина. Суспензию встряхивают предпочтительно в течение ночи. Затем суспензию фильтруют через ватную пробку, и оставшееся твердое вещество промывают метанолом. Упаривание в токе воздуха с последующей сушкой в вакуумной печи при комнатной температуре в течение нескольких часов дает желаемый продукт достаточной чистоты.
При использовании гидрохлорида амина необходима модификация схемы II. Добавление связанного со смолой основания к исходной реакционной смеси перед восстановлением или удалением примесей позволяет проходить нужной реакции. Образование имина с использованием гидрохлоридных солей амина, альдегида или кетона и связанного со смолой основания и амина можно проводить, используя две различные смолы: поли-4-винилпиридина, коммерчески доступного от А1бг1сй, и смолы (VIII), синтезированной посредством реакции смолы МегГ1йе1б с пиперидином (схема Па).
Схема Па (VI) {VII) (VIII)
На схеме Па Р8 означает полистирол. Как поли-4-винилпиридин, так и смола (VIII) промотируют образование имина.
Реакцию схемы II можно также проводить традиционным способом. Восстановительное аминирование, описанное на схеме II, хорошо известно из уровня техники. Его проводят, как правило, смешиванием исходных амина и кетона в растворителе и добавлением восстановителя. Растворителями обычно являются низшие спирты, ДМФА и подобные растворители. Можно использовать самые разные восстановители, а наиболее часто используют борогидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Реакцию осуществляют обычно при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. Продукты реакции выделяют способами, хорошо известными в технике.
Исходные вещества на схеме II кетон и амин можно получить методами, известными и принятыми специалистами в этой области техники. Синтез исходных веществ описан, в общем, на схемах III и IV.
На схеме III К1 имеет ранее указанные значения, К13 представляет ОН или 8Н. Эквимолярные количества ароматического соединения (соединение IX) и (28)-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфоната (соединение X) растворяют в инертном растворителе, например, ацетоне, и обрабатывают 1,1 эквивалентом нереакционноспособного акцептора кислоты, например, К2СО3. Затем суспензию при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение
16-20 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между хлороформом или другим органическим растворителем и водой. Органический слой сушат над Па28О4 и концентрируют в вакууме с получением эпоксида (XI) с достаточной чистотой (>95 %) и выходом (85-100%).
Эпоксид (XI) растворяют в спирте, предпочтительно в метаноле, и обрабатывают одним эквивалентом дибензиламина. Раствор предпочтительно перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение трех-четырех часов, и затем охлаждают до температуры окружающей среды. В колбу добавляют приблизительно 10 эвивалентов формиата аммония, затем 10% палладий-на-угле и суспензию энергично перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30-45 мин. Реакционную смесь затем фильтруют через целит, концентрируют в вакууме до минимального объема и обрабатывают 1,1 эквивалентом 1,0М безводного раствора НС1 в эфире. Раствор упаривают досуха. Твердый остаток растирают с пентаном, с получением продуктов достаточной чистоты (>97%) и с достаточным выходом (60100%). При желании можно провести дополнительную очистку, пропуская через невысокий слой диоксида кремния, элюируя СНС13, а затем СНС13/МеОН (95:5), СНСЬМеО! ΓΝΙΙ. (ОН (25:5:1).
Альтернативно, эпоксид (XI) обрабатывают раствором метанола, насыщенным газообразным аммиаком, и перемешивают при комнатной температуре в плотно закрытой пробирке в течение 16 ч. Этот раствор затем упаривают, а остаток подвергают стандартной очистке, например, колоночной хроматографии или перекристаллизации. Затем необязательно получают гидрохлорид посредством добавления газообразного НС1 в эфире.
Реакция по схеме III описана также в патенте США 5013761, Вееб1е е! а1., и в указанных в нем ссылках. Патент США 5013761 включен сюда в качестве ссылки.
Кетонные составляющие на схеме II, которые либо неизвестны в технике, либо недоступны коммерчески, получают в соответствии со схемой IV.
Схема IV
На схеме IV К4 и К5 такие же, как определены ранее. Обозначение - - - показывает необязательное разветвление. Предпочтительно К4 является замещенным фенилом. Реакция, описанная на схеме IV, относится к реакции Хека и описана в работе А.Т Сйа1к е! а1., I. Огд. Сйеш., 41: 1206 (1976). Взаимодействие производят обработкой соединения (XIII) арилпалладиевым реагентом. Арилпалладиевый реагент получают
1п 8Йи обработкой соединения (XIV) палладийтриарилфосфиновым комплексом. Реакцию обычно проводят при условиях, известных в технике.
Дополнительные амины типа, в котором X2 является метиленом, К4 представляет арил, и Κί0 представляет арил, гетероцикл, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероцикл, которые реагируют аналогично схеме I, получают по схеме V.
Схема V
но^н4-он (XVI) + — 02νχ>ΓΗ *5 Вб (XVII) η2ν^χ2.ε<οη (XVIII)
О2Ьк е5 к6 (ΧνίΑ) Й5 Кб
(ХПХ)
Соединения формулы (XVII) можно получить взаимодействием арилалкиловых спиртов формулы (XVI) с избытком (5 моль/экв.) соединения формулы ((XVIА) способами, хорошо известными в технике (см. Ж. прикл. кин., том. 45, 1573-77 (1972); рус.). Эту реакцию также можно проводить смешиванием реагентов в апротонном растворителе в диглиме и добавлением трет-бутоксида калия (0,5 моль/экв.). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником и удаляют воду. После того как удаление воды завершается, как правило, в течение
2-8 ч, в зависимости от масштаба реакции, полученный в результате раствор обрабатывают водными реагентами, в том числе промывкой кислыми растворами, и продукт реакции выделяют кристаллизацией. Соединения формулы (XVIII) можно получить гидрированием соответствующих соединений формулы (XVII) в присутствии катализатора на основе благородного металла. Гидрирование можно проводить при давлении водорода от ~138 до ~414 кПа (от 20 до 60 ф/д2) и с различными растворителями, катализаторами и при температурах, хорошо известных в технике. Предпочтительно реакцию проводят при давлении водорода ~345 кПа (50 ф/д2) над 5% палладием-на-угле, смоченном этанолом 2В3. Соединение (XVII) загружают в реактор вместе с одним эквивалентом уксусной кислоты, разбавляют метанолом, нагревают до 50°С и обрабатывают водородом в течение 5-24 ч, в зависимости от масштаба реакции. Продукт выделяют в виде соли уксусной кислоты после обработки методами, хорошо известными в технике.
Специалистам понятно, что соединения формулы (XVIII) можно ввести в сочетание с самыми разными ароматическими галогенидами с получением заявленных простых эфиров. Сочетание можно проводить в соответствии с методами, известными в технике, и предпочтительно его проводят смешиванием исходных веществ в Ν,Ν-диметилацетамиде и толуоле в присутствии карбоната калия. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5-24 ч и удаляют воду. Продукт обычно выделяют водной обработкой после выпаривания реакционного растворителя на роторе. Сырой продукт можно очистить способами, хорошо известными в технике. Специалистам понятно, что амины, полученные по схеме V, можно использовать для получения соединений настоящего изобретения. Схема V также описывает получение новых промежуточных соединений формулы III
где А5 представляет СН или Ν;
Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
К5 представляет Н, (С1-С4)алкил;
Кб представляет Н, (С1-С4)алкил;
или К5 и Кб вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С3-Сб)циклоалкил;
или Кб вместе Х2 и атомом углерода, с которым связан Х2, образуют (С3-С8)циклоалкил;
К14 представляет (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоидалкил, гидрокси, карбокси, тетразолил, ацил, СООК2, ^ΝΚπΚ12, ССЖН ((С1-С4)алкокси), циано, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, фенил, нитро, ΝΚ11Κ12, NΗСО((С1-С4)алкил), ЫНСО(бензил), ХНСО(фенил), 8К2, 8((С1-С4)алкил), ОСО((С1-С4)алкил), 8Ο2(ΝΚ11Κ12), 8О2((С1-С4)алкил или 8О2-фенил;
или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы III полезны для получения соединений формул I и II, и как таковые представляют дополнительный объект настоящего изобретения.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения новых соединений формулы ТА
где А5 представляет СН или Ν;
который включает на стадии 1 гидролиз соединения формулы Ш
и на стадии 2 взаимодействие продукта со стадии 1 с образованием соли присоединения кислоты.
Стадию первую указанного способа можно проводить, используя различные агенты, известные в технике, однако, предпочтительно проводить ее с использованием одного из следующих агентов: полифосфорной кислоты, Н2О2 и К2СО3 в диметилсульфоксиде, Н2О2 и гидро ксида аммония, Н2О2 и гидроксида натрия, гидроксида калия и трет-бутанола, или воды и НС1. Стадия 2 указанного способа включает добавление агента, способного к образованию соли присоединения кислоты с продуктом со стадии 1. Стадию 2 можно проводить многими способами, известными в технике, включая добавление неорганической кислоты или другой кислоты к раствору продукта со стадии 1.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формул I и II, который включает на стадии 1 взаимодействие эпоксида формулы (XI)
с амином формулы
и на стадии 2 реакцию продукта со стадии 1 с образованием соли присоединения кислоты.
Указанный способ можно осуществить, используя различные агенты, известные в технике, однако, предпочтительно осуществлять его взаимодействием амина и эпоксида в растворителе при повышенной температуре. Предпочтительными растворителями являются низшие спирты, диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетон и подобные растворители. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Наиболее предпочтительно проводить ее в этаноле при 4060°С. Стадию 2 можно проводить многими способами, известными в технике, включая добавление неорганической кислоты или другой кислоты к раствору продукта со стадии 1.
Исходные вещества для соединений, описанных на схемах I, II, III, IV или V, являются либо коммерчески доступными, известными в технике, либо их можно получить методами, известными в технике или описанными здесь.
Препаративные примеры и примеры
Следующие далее препаративные примеры и примеры приводятся только для дополнительной иллюстрации изобретения. Объем настоящего изобретения не должен истолковываться как состоящий только из приведенных ниже примеров. В приведенных далее примерах и препаративных примерах для обозначения температуры плавления, спектров ядерного магнитного резонанса, масс-спектров, высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле, газовой хроматографии, для Ν,Νдиметилформамида, палладия-на-угле, тетрагидрофурана, этилацетата, тонкослойной хроматографии и элементного анализа используются аббревиатуры т. пл., ЯМР, МС, ВЭЖХ, ГХ,
ДМФА, Ρά/С, ТГФ, ЕЮАс, ТСХ и ЭА соответственно. Термины ЭА, ТСХ, ЯМР и МС в препаративных примерах показывают, что указанные данные соответствуют нужной структуре.
Препаративные примеры с 1 по 18 включают методику, требуемую для получения гетероциклических этаноламинов, используемых в реакции по схеме II для получения конечных соединений настоящего изобретения.
Препаративный пример 1. (8)-3-(2-Амино-
3-нитрофенокси)-1,2-эпоксипропан.
Раствор 2-амино-3-нитрофенола (5,95 г, 38,6 ммоль) и (28)-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфоната (10,0 г, 38,6 ммоль) в 150 мл ацетона обрабатывают 1,1 эквивалентом К2СО3 (5,86 г,
42,4 ммоль) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды; твердые вещества отфильтровывают; и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Полученное твердое вещество обрабатывают хлороформом и водой и водный слой один раз экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над Ха28О4 и концентрируют в вакууме, получая 8,0 г (99%) оранжевого твердого вещества. ТСХ ( 1% = 0,5, СНС13) и ЯМР показывают чистоту >95%, так что вещество используют без дополнительной очистки. ЯМР.
Препаративный пример 2. (8)-[3-(Ν,ΝДибензиламино)-2-гидроксипропокси]-2-амино3-нитробензол.
(8)-3-( Амино-3 -нитрофенокси)-1,2-эпоксипропан (8,0 г, 38,1 ммоль) растворяют в 250 мл метанола и обрабатывают дибензиламином (8,05 мл, 42,0 ммоль, 4 = 1,026). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч, а затем охлаждают до 0°С. Полученный в результате оранжевый осадок отфильтровывают и промывают холодным метанолом, затем сушат и получают 12,1 г (78%) бледно-оранжевого твердого вещества, которое по данным ЯМР и ТСХ-анализа является чистым. Указанное вещество используют без дополнительной очистки. ЯМР.
Препаративный пример 3. (8)-[3-(Ν,Ν,Дибензиламино)-2-гидроксипропокси]-2,3диаминобензол.
(8)-[3-(Х,Х-Дибензиламино)-2-гидроксипропокси]-2-амино-3-нитробензол (10,6 г, 26,0 ммоль) суспендируют в 1 л смеси этанола с водой (2:1) при температуре окружающей среды и обрабатывают избытком бикарбоната натрия (26,22 г, 0,31 моль) и гидросульфита натрия (54,34 г, 0,31 моль). Оранжевая реакционная смесь постепенно, в течение 1 ч, становится бесцветной и смесь дополнительно перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Суспензию фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме до получения остатка в виде белого твердого вещества. Этот остаток обрабатывают хлороформом и водой и органический слой дважды промывают рассолом. Объединенные органические экстракты концентрируют в вакууме и получают 8,8 г коричневого масла. Соединение быстро перекристаллизовывают из толуола и получают 7,96 г (81%) бледно-коричневых игольчатых кристаллов. ЯМР.
Препаративный пример 4. (8)-4-[2Г идрокси-3 -(Ν,Ν-дибензиламина)пропокси]-1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
(8)-|3-(\',\'-Дибензи.:1амино)-2-гидроксипропокси]-2,3-диаминобензол (4,4 г, 11,6 ммоль) суспендируют в смеси толуола (60 мл) и 2Ν НС1 (100 мл) при энергичном перемешивании при температуре окружающей среды. Добавляют избыток трифосгена (17,3 г 58,3 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 14 ч. Двухфазную смесь осторожно гасят и нейтрализуют бикарбонатом натрия, что вызывает выпадение не совсем белого осадка, образующегося на поверхности раздела. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают 4,35 г (93%) палевого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ, ЯМР и МС показывают высокую чистоту этого промежуточного соединения.
Препаративный пример 5. (8)-4-[2Гидрокси-3-аминопропокси]-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он.
(8)-4-|2-Гидрокси-3-(\',\'-дибе1г;и.1амина) пропокси]-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он (4,35 г, 10,8 ммоль) растворяют в метаноле (200 мл) и обрабатывают большим избытком формиата аммония (13,0 г, 0,21 моль), а затем добавляют 10% палладий-на-угле (1,5 г). Суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения суспензии реакционную смесь фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме до бледно-коричневого масла, которое при стоянии постепенно кристаллизуется. Полученное в результате твердое вещество растирают с хлороформом, содержащим метанол, фильтруют и получают 1,56 г (65%) нужного продукта в виде бледно-серого твердого вещества. ЯМР. МС.
Препаративный пример 6. (8)-4-[2Диметил-трет-бутилсилил)окси-3-(дибензиламино)пропокси]бензимидазол.
(8)-|3-(\',\'-Дибензидамино)-2-гидро1<сипропокси]-2,3-диаминобензол (1 г, 2,1 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и добавляют имидазол (0,27 г, 4,0 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (0,6 г, 4,0 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окру жающей среды в течение 18 ч, а затем обрабатывают хлороформом и водой. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме и получают нужный бензимидазол (1,3 г, 96%). ЯМР.
Препаративный пример 7. (8)-4-[2Диметил-трет-бутилсилил)окси-3-аминопропокси] бензимидазол.
ОТВ5 и
(8)-4-[2-Диметил-трет-бутилсилил)окси-3дибензиламино)пропокси]бензимидазол (1,27 г, 2,5 ммоль) растворяют в метаноле (140 мл) и обрабатывают избытком формиата аммония (1,64 г, 25,0 ммоль), а затем 10% палладием-наугле (410 мг). Полученную в результате суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме до коричневого масла (780 мг, 97%). ЯМР.
Препаративный пример 8. (8)-4-[2Г идрокси-3 -аминопропокси] бензимидазол.
(8)-4 [2-Диметил-трет-бутилсилил)окси-3аминопропокси] бензимидазол (10 мг, 31 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Добавляют тетрабутиламмонийфторид (1 мл, 1,0М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. Реакцию гасят, добавляя воду. Упаривание водного слоя дает нужный спирт. ЯМР. МС.
Препаративный пример 9. (8)-3-(4-Амино3-нитрофенокси)-1,2-эпоксипропан.
Раствор 4-амино-3-нитрофенола (2,54 г,
16,5 ммоль) и (28)-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфоната (4,27 г, 16,5 ммоль) в 50 мл ацетона обрабатывают 1,1 эквивалентом К2СО3 (2,50 г, 18,1 ммоль), и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, и упаривают в вакууме досуха. Полученное в результате твердое вещество обрабатывают хлороформом и водой и водный слой экстрагируют хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над Мд804, упаривают в вакууме и получают 3,0 г (87%) твердого оранжевого вещества. ТСХ и ЯМР показывают чистоту >95%, так что указанное вещество используют без дополнительной очистки. ЯМР.
Препаративный пример 10. (8)-[3-(Ν,ΝДибензиламино)-2-гидроксипропокси]-4-амино3-нитробензол.
Эпоксид препаративного примера 9 (3,0 г,
14.3 ммоль) растворяют в 100 мл метанола и обрабатывают дибензиламином (3,02 мл, 15,7 ммоль). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 ч, и после охлаждения удаляют растворитель в вакууме. Полученное в результате твердое оранжевое вещество (5,8 г, 100%) используют без дополнительной очистки. ЯМР.
Препаративный пример 11. (8)-[3-(Ν,ΝДибензиламино)-2-гидроксипропокси]-3,4диаминобензол.
Нитроанилин препаративного примера 10 (4,89 г, 12,0 ммоль) суспендируют в смеси этанола (400 мл) с водой (300 мл) при температуре окружающей среды и обрабатывают бикарбонатом натрия (12,1 г, 144 ммоль, 12 экв.) и гидросульфитом натрия (25,1 г, 144 ммоль, 12 экв.). В течение 3 ч реакционная смесь постепенно становится бесцветной. Реакционную смесь обрабатывают хлороформом и рассолом. Органический слой промывают несколько раз рассолом, сушат над сульфатом магния, и концентрируют в вакууме. Получают коричневое масло. ЯМР.
Препаративный пример 12. (8)-5-[2Г идрокси-3 -(Ν,Ν-дибензиламино) пропокси | -1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-он.
Диамин препаративного примера 11 (2,1 г, 5,6 ммоль) суспендируют в смеси толуола (40 мл) и 2Ν НС1 (70 мл) при температуре окружающей среды и при энергичном перемешивании. Добавляют избыток трифосгена (17,3 г,
58.3 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 14 ч. Двухфазную смесь осторожно гасят и нейтрализуют бикарбонатом натрия, что вызывает выпадение не совсем белого осадка, образующегося на поверхности раздела. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме и получают 1,06 г (47%) твердого серого вещества, которое используют без дополнительной очистки. ТСХ, ЯМР и МС указывают на высокую чистоту промежуточного соединения.
Препаративный пример 13. (8)-5-[2Гидрокси-3-амино)пропокси]-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он.
Соединение препаративного примера 12 (0,75 г, 1,9 ммоль) растворяют в метаноле (100 мл) и обрабатывают избытком формиата аммония (0,7 г, 11,2 ммоль), а затем 10% палладиемна-угле (400 мг). Суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения суспензии реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат упаривают в вакууме до серовато-черного твердого вещества (0,25 г 60%). ЯМР. МС.
Препаративный пример 14. (8)-5-[2(Диметил-трет-бутилсилил)окси-3-(дибензиламино)пропокси] бензимидазол.
Это соединение получают способом, аналогичным способу препаративного примера 6. ЯМР. МС.
Препаративный пример 15. (8)-5-[2(Диметил-трет-бутилсилил)окси-З-аминопропокси]бензимидазол.
Это соединение получают способом, аналогичным способу препаративного примера 7. ЯМР. МС.
Препаративный пример 16. (8)-4-[2Г идрокси-3-аминопропокси] бензимидазол.
Нужный аминоспирт получают по способу, аналогичному способу препаративного примера 8. ЯМР. МС.
Препаративный пример 17. 4-[(28)-2,3Оксопропокси]-2(3Н)бензоксазолон.
Раствор 4-гидрокси-2(3Н)бензоксазолона (1,00 г, 6,6 ммоль) и (28)-(+)-глицидил-3нитробензолсульфата (1,72 г, 6,6 ммоль) в 50 мл ацетона обрабатывают 1,1 эквивалентом К2СО3 (1,01 г, 7,3 ммоль) и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды и растворитель выпаривают в вакууме досуха. Полученное в результате твердое вещество обрабатывают хлороформом и водой и водный слой экстрагируют один раз хлороформом. Органические слои объединяют и сушат над Ыа28О4 и упаривают в вакууме и получают твердое белое вещество. Флэшхроматография (хлороформ/метанол, 9/1) дает моноалкилированный продукт (0,55 г, 40%). ЯМР. МС.
Препаративный пример 18. (8)-4-[2Гидрокси-3-аминопропокси]-2(3Н)бензоксазолон.
Раствор 4-[(28)-2,3-оксопропокси]-2(3Н) бензоксазолона (0,15 г, 0,72 ммоль) в метаноле (2 мл) охлаждают до -78°С, используя баню с сухим льдом и ацетоном. В реакционной смеси конденсируют газообразный аммиак (2 мл). Реакционный сосуд закрывают, и дают постепенно, в течение ночи, нагреваться до комнатной температуры. Реакцию прекращают, открывая реакционный сосуд, и дают возможность испариться газообразному аммиаку. ЯМР. МС.
Препаративный пример 19. (8)-4-(4-[2-(Ν[3-(2-Амино-3-нитрофенокси)-2-гидроксипропил]амино)-2-метилпропил]фенокси)бензамид.
Суспензию (8)-3-(2-амино-3-нитрофенокси)-1,2-эпоксипропана (5 г, 23,8 ммоль) и 4-(4(2-амино-2-метилпропил)фенокси)бензамида (20,3 г, 71,1 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл) нагревают при 55°С в течение 12 ч. Все твердые вещества переходят в раствор при 50°С. После завершения реакции растворитель выпаривают досуха. Остаток снова растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Два органических слоя объединяют и промывают рассолом. Фазы разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Колоночная хроматография с элюированием 20% МеОН/СНС13 дает 7,26 г (62%) продукта реакции. ЯМР. МС.
Препаративный пример 20. (8)-4-(4-[2-(Ν[3-(2,3-Диаминофенокси)-2-гидроксипропил]амино)-2-метилпропил]фенокси)бензамид.
Нитроанилин препаративного примера 19 (0,484 г, 0,98 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (40 мл) и обрабатывают раствором бикарбоната натрия (0,50 г, 5,95 ммоль) в воде (10 мл), а затем раствором гидросульфита натрия (1,41 г, 8,1 ммоль) в воде (15 мл). Как только окраска полностью исчезнет, растворители выпаривают. Остаток промывают водой для удаления избытка солей. Оставшееся аморфное вещество растворяют в метаноле и фильтруют методом гравитационной фильтрации. Растворитель выпаривают и получают 0,454 г (100%) продукта. ЯМР. МС.
Препаративный пример 21. 4-третБутилдиметилсилилоксииндол.
Раствор 4-гидроксииндола (3,0 г, 22,5 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (5,09 г, 33,8 ммоль) и имидазола (3,83 г, 56,3 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют водный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают и получают сырое масло. Флэш-хроматография (10% этилацетат/гексан) дает нужный продукт (5,55 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ЯМР.
Препаративный пример 22. 4-третБутилдиметилсилилокси-2-фенилиндол.
4-трет-Бутилдиметилсилилоксииндол (4,67 г, 18,9 ммоль) растворяют в ТГФ (100 мл) при
-78°С в атмосфере азота и раствор обрабатывают бутиллитием (13,0 мл, 1,6М раствор в гексане, 20,8 ммоль), добавляя его по каплям в течение 10 мин. После перемешивания в течение 30 мин через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный диоксид углерода. Прозрачному раствору позволяют нагреваться до комнатной температуры и наблюдают энергичное выделение пузырьков газа. Избыток диоксида углерода удаляют в вакууме на роторном испарителе при комнатной температуре, в то время как растворитель концентрируют до объема приблизительно 50 мл. Добавляют дополнительное количество ТГФ (60 мл) и раствор охлаждают до -78°С. К этой смеси по каплям, в течение 10 мин, добавляют трет-бутиллитий (12,2 мл, 20,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С. Добавляют по каплям хлорид трибутилолова (5,4 мл, 19,8 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч, холодный раствор выливают в смесь толченого льда с водой (100 г) и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония до тех пор, пока раствор не станет кислым. Водный раствор экстрагируют эфиром (3 х 100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют и получают 12,68 г желтого масла.
К раствору полученного таким образом 1карбокси-2-(трибутилстаннил)индола (12,68 г) в этаноле (100 мл) добавляют иодбензол (2,1 мл, 18,9 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин) палладия(11) (0,60 г, 0,85 ммоль). Смесь выдерживают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой целита и концентрируют при пониженном давлении. Флэш-хроматография (5% этилацетата/гексан) дает 4-трет-бутилдиметилсилилокси-
2-фенилиндол в виде белого твердого вещества. ЯМР. МС.
Препаративный пример 23. 4-Гидрокси-2фенилиндол.
4-трет-Бутилдиметилсилилокси-2-фенилиндол (55 г, 0,17 ммоль) растворяют в ТГФ (10 мл) при 0°С и обрабатывают тетрабутиламмонийфторидом (0,5 мл, 1,0М раствор ТГФ, избыток). После перемешивания при этой температуре в течение 10 мин реакцию прекращают, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом, сушат над сульфатом магния и упаривают, с получением сырого масла. Флэш-хроматография (5% этилацетата/гексан) дает нужный фенол (30 мг, 84,8%) в виде белого твердого вещества. ЯМР. МС.
В препаративных примерах с 24 по 34 описаны синтезы соединений, осуществленные по комбинаторной/параллельной схеме II.
Препаративный пример 24. 4-(3Оксобутил)-1 -(2-оксазолидин)бензол.
4-Бром-1-(2-оксазолидин)бензол (3,0 г,
13,3 ммоль), 3-бутен-2-ол (1,4 г, 20 ммоль) Рб(ОАс)2 (60 мг, 0,26 ммоль), (о-толил)3Р (158 мг, 0,52 ммоль), бикарбонат натрия (1,34 г, 15,9 ммоль) в 30 мл Ν-метилпирролидинона нагревают в атмосфере азота при 130°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатывают этилацетатом и водой. Объединенные органические слои промывают водой и затем сушат (\сг8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме и получают 2,6 г желтоватокоричневого масла. Очистка с помощью флэшхроматографии (силикагель, этилацетат/гексан 1:1) дает 1,9 г бледно-желтого масла, которое после сушки в вакууме кристаллизуется. Перекристаллизацией из гексана получают 1,47 г (49%) белых игольчатых кристаллов: т. пл. 6264°С. ЯМР. МС.
Препаративный пример 24. 4-[4-(3Оксобутил)фенокси]бензонитрил.
4-Фторбензонитрил (6,05 г, 50 ммоль), 4(4-гидроксифенил)-2-бутанон (8,21 г, 50 ммоль) и карбонат калия (8,3 г, 60 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилацетамиде (50 мл) и нагревают при 150°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл ледяной воды. Постепенно кристаллизующееся твердое вещество отфильтровывают и получают 13 г сырого продукта. Это вещество перекристаллизовывают из этанола с водой (3:1) и получают 10,48 г (79%) бледно-коричневых кристаллов; т. пл. 64-66°С. ЭА. ЯМР. МС.
Препаративный пример 25. [4-(3Оксобутил)фенокси]бензамид.
4-[4-(3-Оксобутил)фенокси]бензонитрил (6,0 г, 22,6 ммоль) и карбонат калия (1,0 г, 7,2 ммоль) суспендируют в ДМСО (50 мл) и суспензию охлаждают до 0°С на ледяной бане. Добавляют постепенно водный 30% пероксид водорода (6 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию прекращают, выливая смесь в 500 мл воды, а затем собирают выпавший белый осадок и промывают водой. Это вещество перекристаллизовывают из 300 мл этанола и получают 5,35 г (84%) белых кристаллов; т. пл. 169-172°С. ЯМР. МС.
Препаративный пример 26. 2-Трифенилметил-5-хлорметилтетразол.
5-Хлорметилтетразол (1,19 г, 10 ммоль) в СН2С12 (10 мл) обрабатывают трифенилметилхлоридом (2,79 г, 10 ммоль) и диизопропилэтиламином (2,0 мл, 11,5 ммоль) и перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой промывают насыщенным раствором ПаНСО3, затем рассолом, сушат (Να28Θ4) и упаривают в вакууме с получением 3,48 г не совсем белого твердого вещества. Растирание этого вещества с диэтиловым эфиром дает 3,04 г (84%) белого твердого вещества; т. пл. 162-165°С. ЯМР. МС. ЭА.
Препаративный пример 27. 5-[4-(2Оксобутил)феноксиметил] тетразол.
Ν=Ν
4-(4-Гидроксифенил)-2-бутанон (493 мг, 3 ммоль) охлаждают до 5°С и обрабатывают ΝαΗ (180 г, 4,5 ммоль, 60%, в минеральном масле) в атмосфере азота. Через 15 мин ледяную баню удаляют и дают раствору возможность нагреваться до комнатной температуры в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до 5°С и обрабатывают 2-трифенилметил-5-хлорметилтетразолом (1,08 г, 3 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в ЕЮ Ас (300 мл) и промывают водой, а затем рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получают желтое твердое вещество. Это вещество суспендируют в смеси МеОН (100 мл) и ТГФ (50 мл) и обрабатывают 4Ν раствором НС1 в диоксане (7,5 мл, 30 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 1,5 ч, а затем упаривают в вакууме и получают желтовато-коричневое твердое вещество. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя 33-100% этилацетата в гексане. Получают 235 мг (32%) белого твердого вещества; т. пл. 148-150°С. ЯМР. МС. ЭА.
Препаративный пример 28. 3-[4-(2Оксобутил)феноксиметил]пиридин.
4-(4-Гидроксифенил)-2-бутанон (4,11 г, 25 ммоль) и карбонат калия (10,37 г, 75 ммоль) и ацетоне (30 мл) обрабатывают гидрохлоридом
3-пиколилхлорида (4,27 г, 26 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 21 ч, причем реакция проходит примерно на 50%. Добавляют иодид калия (2,0 г, 13 ммоль, 0,5 экв.) и через 3 ч на ТСХ не наблюдают присутствия пиколилхлорида. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученный в результате твердый остаток обрабатывают ЕЮАс и водой. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором №НСО3, 10% раствором №28О3 и затем рассолом. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме, получают 4,8 г желтого масла. Это вещество очищают на Ша1егБ Ргер 2000ЬС, элюируя 1080% этилацетата в гексане в течение 45 мин и получают 2,20 г (34%) масла, которое при стоянии отверждается. Т. пл. 35-37°С. ЯМР. МС. ЭА.
Препаративный пример 29. 2,6-Диметокси-
4-[4-(2-оксобутил)фенокси]-1,3,5-тиразин.
4-(4-Гидроксифенил)-2-бутанон (4,93 г, 30 ммоль) добавляют к раствору метилата натрия (1,62 г, 30 ммоль) в метаноле (150 мл) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч метанол удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в ацетоне (200 мл). Суспензию обрабатывают 4,6-диметокси-2-хлортриазином и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают этилацетатом и водой. Органические слои сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме и получают 10,28 г белого полутвердого вещества. Это вещество очищают на Ша1ег Ргер 2000ЬС, элюируя градиентом 20-60% этилацетата в гексане в течение 55 мин и получают 4,43 г (49%) бесцветного масла. ЯМР. МС. ЭА.
Препаративный пример 30. 2-[4-(2Оксобутил)фенокси]-5-карбоксамидопиридин.
4-(4-Гидроксифенил)-2-бутанон (3,28 г, 20 ммоль) в безводном ДМФА (150 мл) обрабатывают ΝαΗ (1,2 г, 30 ммоль, 60%, в минеральном масле) в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем обрабатывают 6хлороникотинамидом (3,13 г, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5 ч, а затем при 90°С в течение 5 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть, выливают в 50% раствор хлорида аммония и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме азеотропной отгонкой с ксилолом и получают 11,4 г коричневого масла. Это вещество очищают на Ша1егБ Ргер 2000ЬС посредством элюирования с 75-100 5 ЕЮАс в течение 60 мин. Полученное в результате вещество растирают с холодным ЕЮАс и собирают фильтрацией, с получением
2,73 г (48%) белого твердого вещества. Т. пл. 137-139°С. ЭА. ЯМР. МС.
Препаративный пример 31. 2-[4-(2Оксопропил)фенокси]-5-карбоксамидопиридин.
Способом, подобным способу в описанных выше примерах, 3-(4-гидроксифенил)-2-пропанон (2,25 г, 15 ммоль) обрабатывают ΝαΗ (0,9 г,
22,5 ммоль, 60%, в минеральном масле), а затем вводят во взаимодействие с 6-хлорникотинамидом (2,34 г, 15 ммоль). При последующей обработке вещество очищают на Аа!ег§ Ргер 2000БС, и получают 1,28 г (32%) светло-желтое твердое вещество. Т. пл. 1 72-1 74°С. ЯМР. МС. ЭА.
Препаративный пример 32. {4-[(2Оксоциклогексил)метил] фенил }метаннитрил.
Смесь метилциклогексанон-2-карбоксилата (11,0 г, 70 ммоль, от Р1ика), α-бром-птолунитрила (12,3 г, 63 ммоль), карбоната калия (10,5 г, 76 ммоль) в ТГФ (200 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Прохождение реакции наблюдают с помощью ГХ. Реакционную смесь разбавляют водой и удаляют ТГФ при пониженном давлении. Водную часть экстрагируют ЕЮЛе, сушат (М§8О4) и получают 19,3 г белого твердого вещества, которое имеет 74% чистоту по газовой хроматографии. Это твердое вещество перекристаллизуют из гексана с ЕЮЛе и получают 7,75 г белых кристаллов, которые, по данным ГЖХ, имеют 100% чистоту. Вторую порцию в 3,65 г получают при добавлении к фильтрату еще некоторого количества гексана. Всего получают 11,4 г (67%) 1[(4-цианофенил)метил]-1 -метоксикарбонил-2оксоциклогексанкарбоксилата; т. пл. 82-84°С. ЯМР. МС.
Под слоем азота смесь 1-[(4цианофенил )метил] -1 -метоксикарбонил-2-оксоциклогексанкарбоксилата (7,6 г, 28 ммоль), цианида натрия (2,1 г, 42 ммоль) и ДМСО (100 мл) нагревают при 11 5°С в течение 1,5 ч. Прохождение реакции контролируют с помощью ГХ. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой, ЕЮЛе и рассолом. Органический слой промывают водой и сушат (Мд8О4). После концентрирования получают сырой продукт в виде желтовато-коричневого масла. Очистка с помощью р1ид-хроматографии (200 г силикагеля, 15% ЕЮЛе в гексане) дает 3,3 г (55%) продукта в виде бесцветного масла. ЯМР. МС.
Препаративный пример 33. 4-[(2Оксоциклогексил)метил]бензамид.
Раствор соединения препаративного примера 28 (2,5 г, 11,7 ммоль) в ДМСО (20 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют твердый К2СО3 (500 мг), а затем сразу же 30% Н2О2 (3 мл). Через 20 мин ТСХ (ЕЮЛе/гексан, 3/7) показывает следовое количество исходного вещества. Ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют 500 мл воды и белое твердое вещество собирают и сушат и получают 2,44 г (90%) нужного амида. Продукт перекристаллизовывают из смеси ЕЮЛе с гексаном (1:9) и получают 2,02 г названного в заголовке соединения в виде белых кристаллов; т. пл. 1 67-1 70°С. ЯМР. МС.
Препаративный пример 34. Этиленкеталь 2-тетралон-6-карбоновой кислоты.
6-Бром-2-тетралон (2,0 г, 8,89 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл) и обрабатывают избытком этиленгликоля (4,88 мл, 88,9 ммоль) и катализатором п-толуолсульфоновой кислотой (15 мг). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 6 ч и удаляют воду из реакционной смеси, используя насадку Дина-Старка. После охлаждения до температуры окружающей среды толуольный раствор промывают 2х 1Ν ΝαΟΗ, 1х водой, 1х рассолом, сушат над №28О4 и концентрируют в вакууме и получают 2,23 г (93%) 6-бром-2тетралонэтиленкеталя в виде коричневого масла, которое используют без дополнительной очистки.
6-Бром-2-тетралонэтиленкеталь (2,2 г, 8,15 ммоль) растворяют в безводном ТГФ (30 мл), охлаждают раствор до -78°С и обрабатывают трет-бутиллитием (12,05 мл, 20,4 ммоль, 1,7М раствор в пентане) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин через реакционную смесь в течение 20 мин при -78°С пропускают сухой диоксид углерода. Затем суспензии дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Раствор гасят водой и подкисляют 1Ν НС1 и затем экстрагируют 2х ЕЮЛе. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над Να28Ο4 и концентрируют в вакууме до бледно-коричневого масла. Маслянистый остаток вносят в колонку с диоксидом кремния для флэш-хроматографии и элюируют 30-50% ЕЮЛе в гексане, с получением 1,06 г (55%) этиленкеталя тетралон-6-карбоновой кислоты в виде медленно кристаллизующегося твердого вещества. ЯМР. МС.
Препаративный пример 35. 2-Тетралон-6карбоксамид.
Этиленкеталь тетралон-6-карбоновой кислоты (395 мг, 2,07 ммоль) растворяют в СН2С12 (50 мл) вместе с Ν-гидроксисукцинимидом (260 мг, 2,76 ммоль) при 0°С и обрабатывают небольшим избытком 1,3-дициклогексилкарбодиимида (502 мг, 2,50 ммоль). Смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды в течение 30 мин, и в это время образуется тонкодисперсный белый осадок. Добавляют хлорид аммония (333 мг, 6,23 ммоль) и триэтиламин (1,58 мл, 12,5 ммоль, б = 0,797). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Суспендированную мочевину и соли отфильтровывают, а раствор концентрируют в вакууме до бесцветного масла. Это масло вносят в колонку для флэшхроматографии с диоксидом кремния и элюируют 50-100% ЕЮЛс в гексане и получают 250 мг (64%) этиленкеталя 2-тетралон-6-карбоксамида в виде белого твердого вещества, чистого по данным ЯМР, ТСХ.
Этиленкеталь 2-тетралон-6-карбоксамида (250 мг, 1,07 ммоль) и катализатор п-толуолсульфоновую кислоту перемешивают в ацетоне (50 мл) при температуре окружающей среды в течение 48 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, а остаток растирают с этилацетатом. Твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат и получают 77,5 мг (38%) 2тетралон-6-карбоксамида в виде белого порошка, чистого по ЯМР, ТСХ. МС.
Препаративный пример 36. 2-Тетралон-6морфолинамид.
Этиленкеталь 2-тетралон-6-карбоновой кислоты (395 мг, 2,07 ммоль) растворяют в СН2С12 (50 мл) вместе с Ν-гидроксисукцинимидом (260 мг, 2,76 ммоль) при 0°С и обрабатывают небольшим избытком 1 ,3-дициклогексилкарбодиимида (502 мг, 2,50 ммоль). Смеси дают возможность нагреваться до температуры окружающей среды в течение 30 мин, и в это время образуется тонкодисперсный белый осадок. Добавляют морфолин (0,91 мл, 10,4 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Суспендированную мочевину отфильтровывают, а раствор концентрируют в вакууме до бесцветного масла. Это масло вносят в колонку для флэшхроматографии с диоксидом кремния и элюируют 50-100% ЕЮЛс в гексане и получают 323 мг (51%) этиленкеталя 2-тетралон-6-морфолинамида в виде постепенно кристаллизующе гося твердого вещества, чистого по данным ЯМР, ТСХ.
Этиленкеталь 2-тетралон-6-морфолинамида (323 мг, 1,06 ммоль) и катализатор птолуолсульфоновую кислоту перемешивают в ацетоне (50 мл) при температуре окружающей среды в течение 48 ч. ТСХ показывает наличие смеси этиленкеталя 2-тетралон-6-морфолинамида и нужного продукта, и далее раствор кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Летучие вещества удаляют в вакууме, а остаток вносят в колонку для флэш-хроматографии с диоксидом кремния и элюируют 50-100% ЕЮЛс в гексане и получают 27 мг (10%) 2-тетралон-6морфолинамида в виде медленно кристаллизующегося твердого вещества, чистого по ЯМР, ТСХ. МС.
Препаративный пример 37. (К)-4-[2Г идрокси-3-(НХ -дибензиламино) пропокси] -1,3дигидро-2Н-бензимидазол-2-тион.
[3-(Х,Х-Дибензиламино)-2-гидроксипропокси]-2,3-диаминобензол (400 мг, 1,1 ммоль) растворяют в смеси метиленхлорида (70 мл) и пиридина (35 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют диметиламинопиридин (ΌΜΆΡ; 311 мг, 2,5 ммоль) и вводят по каплям тиофосген (179 мг, 0,119 мл, 1,6 ммоль). Через 30 мин добавляют дополнительно эквивалент тиофосгена и смесь перемешивают в течение 5 ч. Осторожно добавляют воду и полученную в результате двухфазную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический раствор сушат над М§804 и фильтруют и упаривают и остается коричневое масло (445 мг, прибл. 100%). МС. ЯМР.
Названное выше в заголовке соединение превращают в амин для реакции по схеме I известными методами.
Препаративный пример 38. 4-(2-Метил-2нитропропил)фенол.
Смесь 4-гидроксибензилового спирта (100,08 г, 806 ммоль), 2-нитропропана (400 мл, 4,45 моль) и диглима (800 мл) нагревают до 38°С. Добавляют трет-бутилат калия (45,29 г, 403,6 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником при 132°С с ловушкой Дина-Старка. Вода начинает собираться в ловушке и собирается с высокой скоростью приблизительно в течение 1,5 ч. Когда накопление воды замедляется (примерно через 2,5 ч), удаляют растворитель частями (30-40 мл каждая) каждые тридцать минут. Во время сбора воды и удаления растворителя температура поднимается от 132 до 149°С. Через 4 ч по данным ВЭЖХ-анализа остается менее 1% 4-гидроксибензилового спирта. Нагревательный кожух удаляют и дают реакционной смеси остыть. Когда температура составляет 100°С, добавляют воду (200 мл) и раствору дают остыть до комнатной температуры. Удаляют растворитель в вакууме на роторном испарителе до тех пор, пока не останется 593 г раствора. Добавляют воду (500 мл) и ЕЮ Ас (500 мл) и слои разделяют (слои разделяются плохо, и добавление 20% водного раствора №С1 эффекта не дает). Водный слой экстрагируют ЕЮАс (200 мл) и объединенные органические слои экстрагируют 1Ν НС1 (500 мл) и водой (300 мл). Органический слой перегоняют в вакууме с получением 261 г масла, к которому добавляют ЕЮАс (160 мл). Быстро, при энергичном перемешивании, в течение 30 мин, добавляют гептан (3,4 л), и продукт кристаллизуется с образованием твердого бежевого вещества (112,36 г, выход 71%, чистота >98% по данным ВЭЖХ-анализа). Другую порцию кристаллов можно получить из фильтрата посредством его концентрирования и отфильтровывания твердого вещества, или посредством более полного концентрирования раствора и добавления гептана для кристаллизации. ЯМР. ЭА.
Препаративный пример 39. Соль уксусной кислоты 4-(2-амино-2-метилпропил)фенола.
В реактор высокого давления емкостью ~3,8 л (1 галлон) загружают 4-(2-метил-2нитропропил)фенол (120 г, 614 ммоль), НОАс (35,2 мл, 614 ммоль), 5% палладий-на-угле (24 г), смоченный ЕЮН 2В3 (60 мл) и МеОН (1230 мл). Смесь при перемешивании (600 об./мин) нагревают до 50°С, продувают реактор Ν2 и подают Н2 до создания давления ~345 кПа (50 ф/д2). Через 15,5 ч реактор продувают Ν2, и фильтруют охлажденную смесь. Осадок на фильтре промывают МеОН и фильтрат концентрируют с получением 514 г суспензии на роторном испарителе. К этой суспензии при энергичном перемешивании добавляют ЕЮАс (2 л). После перемешивания в течение 1 ч полученные кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством ЕЮАс. Продукт сушат в течение ночи в вакуумной печи при 45°С и получают 118,83 г (86%) продукта в виде мелких белых игольчатых кристаллов (т. пл. 211-216°С, разл.). Это вещество имеет чистоту 99% по данным анализа ВЭЖХ, в то время как из маточной жидкости получают дополнительные 9,00 г вещества, чистота которого, как обнаружено, составляет только 88%.
Препаративный пример 40. 2-(4-(2-Амино2-метилпропил)фенокси)-5-карбоксамидопиридин.
Смесь уксуснокислой соли 4-(2-амино-2метилпропил)фенола (45,06 г, 200 ммоль), порошкообразного К2СО3 (69,1 г, 500 ммоль), 6хлороникотинамида (31,32 г, 200 ммоль), □МАС (622 мл) и изооктана (70 мл) медленно нагревают с обратным холодильником при 1 40°С. Для сбора воды, образующейся в реакции, используют ловушку для воды, наполненную изооктаном, а кипячение с обратным холодильником поддерживают в течение 5,5 ч. Дают смеси остыть до комнатной температуры, и твердое вещество отфильтровывают и промывают ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме до образования 88,6 г твердого вещества, которое растворяют в ЕЮАс (500 мл). К этому раствору добавляют воду (800 мл), 1Ν НС1 (200 мл) и МеОН (50 мл). Доводят рН этой смеси до 7,2 с помощью конц. НС1, и водный слой отделяют и промывают метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл). Продукт кристаллизуется при добавлении 10Ν ΝαΟΙ I (20 мл), который увеличивает рН до 11. Эту величину рН поддерживают, добавляя в ходе кристаллизации по необходимости 10Ν ΝαΟΗ (90 мин). Продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 45°С, получают 53,11 г (93%) белого твердого вещества, которое по данным ВЭЖХанализа чистое >98%. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6). Данные ЯМР соответствуют нужному продукту.
Препаративный пример 41. 4-(4-(2-Амино2-метилпропил)фенокси)бензонитрил.
Смесь уксуснокислой соли 4-(2-амино-2метилпропил)фенола (45,06 г, 200 ммоль), порошкообразного К2СО3 (69,1 г, 500 ммоль) и □МАС (550 мл) нагревают до 75-100°С. Добавляют толуол и смесь медленно нагревают с обратным холодильником при 134°С. Температуру кипения смеси поднимают путем отгонки толуола и воды в ловушку для воды, пока температура на достигнет 141°С. Затем дают смеси остыть до температуры ниже 1 00°С, при которой добавляют 4-фторбензонитрил (24,46 г, 202 ммоль) вместе с 50 мл толуола. Смесь снова нагревают с обратным холодильником при 140°С, причем воду собирают в наполненную толуолом и водой ловушку в течение 4 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры и отфильтровывают твердые вещества и промывают толуолом. Фильтрат концентрируют на роторном испарителе до образования 77 г сиропа, который растворяют в ЕЮАс (400 мл). Этот раствор экстрагируют водой (400 мл) и водный слой снова экстрагируют ЕЮАс (100 мл). Объе диненные органические слои промывают водой (3 х 400 мл) и концентрируют в вакууме до 53,4 г (100%) масла, которое, по данным ВЭЖХанализа, чистое >98%. ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6). Данные ЯМР соответствуют нужному продукту.
Препаративный пример 42. 4-(4-(2-Амино2-метилпропил)фенокси)бензонитрил.
О
Водный 30% Н2О2 (62,1 мл, 548 ммоль) добавляют по каплям к смеси 4-(4-(2-амино-2метилпропил)фенокси)бензонитрила (53,2 г, 200 мл), К2СО3 (15,78 г, 114 ммоль) и ДМСО (270 мл) в течение 20 мин, в то время как температуру поддерживают на уровне 20°С с помощью охлаждающей бани. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч после завершения добавления и затем постепенно добавляют воду (209 мл). Суспензию охлаждают на ледяной бане при перемешивании в течение 1 ч, и продукт реакции затем отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 50°С. Получают 55,0 г (97%) твердого белого вещества. Анализ методом ВЭЖХ показывает чистоту >99%. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-66). Данные ЯМР соответствуют нужному продукту.
Препаративный пример 43. 2-(4-(2-Амино2-метилпропил)фенокси)-5-карбоксинитрилпиридин.
Смесь уксуснокислой соли 4-(2-амино-2метилпропил)фенола (22,53 г, 100 ммоль), порошкообразного К2СО3 (34,55 г, 250 ммоль) и ЭМАС (275 мл) нагревают до 100°С. Добавляют толуол (94 мл) и смесь медленно нагревают с обратным холодильником. Температуру кипения смеси поднимают путем отгонки толуола и воды в ловушку для воды, пока температура не достигнет 140°С. Затем дают смеси остыть до температуры ниже 1 00°С и добавляют 2хлороникотинонитрил (13,86 г, 100 ммоль) при орошении толуолом (50 мл). Смесь снова нагревают с обратным холодильником и поднимают температуру кипения смеси до 1 40°С, как ранее. Затем ловушка для воды наполняется толуолом, и кипячение продолжают с обратным холодильником в течение 40 мин, когда ВЭЖХ показывает, что 2-хлороникотинонитрила не осталось, но реакция не завершена. После охлаждения реакционной смеси до температуры ниже температуры кипения добавляют дополнительно 2хлороникотинонитрил (0,63 г, 4,5 ммоль) и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и отфильтровы вают твердые вещества и промывают толуолом. Фильтрат концентрируют на роторном испарителе до образования 41 г сиропа, который растворяют в ЕЮАс (200 мл). Этот раствор промывают водой (200 мл) и водный слой снова экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 х 200 мл) и концентрируют в вакууме до 26,93 г твердого вещества, -100% от теории. ВЭЖХ показывает чистоту 94,3%. Данные ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) соответствуют нужному продукту.
Перечисленные ниже соединения получают способом, аналогичным показанному на схеме IV, и/или способами, описанными в препаративных примерах 24-33, или известными методами.
Название Строение Г. пл. Выход Подтверждение
ЯМР М.-с.
(4-(3-оксобутил)фенил)матаннитрил Преп. пример 44 * Αζ·Ό-« οϊΐ 33% X X
(3-(3-оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 45 0 сы οϋ 44% X
3- (3-оксобутнл)бензамид Преп. пример 46 сомн2 104-6 45% X X
(2- (3-оксобутил) фенилуметаннитрил Преп. пример 47 οϋ 43% X X
(2-(3-оксобутил) бензамид Преп. пример 48 ИЗ114 91% X
4-(3-оксобутил)фенилметаннитрил Преп. пример 49 >> οϋ 85% X
4-(3-оксогексил)бензамид Преп. пример 50 сомн2 90-93 67% X X
З-метил-5-(4- (3оксобутил)фенил)-1Нтетразол Преп. пример 51 СН3 усб 90-93 67% X X
4- (3-оксобутил)фенилсульфо нами д Преп. пример 52 уЗО2МН2 132-4 36% X X
(4-(1-метил-3-оксобутил) фенил|метаннитрил Преп. пример 53 СЫ А οιΐ 44% X X
З-бензил-5-(4-(3оксобутил)фенил)-ΐΗте тразол Преп. пример 54 ах ν'ν·ν мА 66-9 41% X
4-(1-метил-3-оксобутил) бензамид Преп. пример 55 соын2 127-9 95% X X
5-(4-(3-оксобутил) фенил) - 1Н- тетраэол Преп. пример 5 б С? νο 197-9 94% X X
5-(3-оксобутил)-2фурановая кислота Преп. пример 57 соон 129- 32 86% X X
3- (2-фтор-4-(3оксобутил)фенил)пропеновая кислота Пп<ап. поимеп 58 О 143-6 95% X X
(4-(3-оксобутил)фенил) этаннитрил Преп. пример 59 γΆΖΑ ™ 0 οϋ 100% X X
(4-(3-оксобутил)фенил) тиоамид Преп. пример 60 3 ΥνΟ^ΗΗ, 0 96-8 Ιον* X X
(2-фтор -4-(3оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 61 οϋ 78% X
4-(3-оксоциклогексил)бензамид Преп. пример 72 НгКОС 188- 91 42% X
5- (3-оксобутил)-2тиофенсуль фонамид Преп. ппимеп 73 о 96-98 66% X X
(3-(3-оксобутил)фенил)сульфонамид Преп. пример 74 о 87-90 35% X X
2-метил-5-(3-(3оксобутил)фенокси)фенил)тетразол Преп. пример 75 0 98 65% X
4-(3-оксоциклопентил) бензамид Преп. пример 76 А 0 203-4 43% X
4- (1,1—диметил—3— оксобутил)бензамид Преп. пример 77 106-8 61% X X
(4-(3-оксоциклогептил)фенил)метаннитрил Преп. пример 78 οϋ 54% X
(4-(3-оксогексил)фенил) метаннитрил Преп. пример 79 ох1 77% X X
4-(3-оксобутил)фталгидразид Преп. пример 80 АА 0 161-4 13% X X
2-фтор-4-(3-оксобутил)бензамид Преп. пример 62 О 150-3 85% X
З-метил-5-(2-(3оксобутенил)фенил1Ν-тетразол Преп. пример 63 Лю Н3СЫ Ν=ν 64-5 45% X X
(4-(3-оксоциклогексил) фенил)метаннитрил Преп. пример 64 Να % 66-69 36% X X
1-метил-5-(2-(3-оксобутенил)фенил)-1Нтетраэол Преп. пример 65 0 V сн3 100- 102 18% X X
2,6-дифтор-(4-(3оксобутил)фенил))сульфонамид Преп. пример 66 О Е ЛЛ^-ЗОЛИ, ох1 41% X X
И-метокси-4-(3оксобутил)бензамид Преп. пример 67 0 АЛ^^-СОННОМе Ιον X X
(4-(2-метил-З-оксобутил)фенилметаннитрил Преп. пример 68 АлО™ сн3 οϋ 66% X X
4-(2-метил-З-оксобутил) бензамид Преп! пример 69 А/Х0-СОНН. сн3 ч-/ 112- 115 87% X X
(1-метил-2-(4-(3оксобутил)фенил)-4трифторметил)имидазол Преп. пример 70 сн3 62-3 68% X X
4-(1,2-диметил-Зоксобутил)бензамид Преп. пример 71 о сн3 ДЛ^-СОНИ, сн3 100- 102 90% X X
4-(З-оксогексил)бензамид Преп. пример 81 ъ сомн2 158- 61 82% X X
(4- (2,2-диметил-3оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 82 0<Ю οϋ 72% X X
4- (2,2-диметил-Зоксобутил)бензамид Преп. пример 83 127- 131 62% X X
5- (2-метил-Зоксобутил)-2-тиофенсульфонамид Преп. пример 84 о οϋ Ιον X X
4- ((2-оксоциклогептил)метил)бензамид Преп. пример 85 132-4 88% X
(4-((2-оксоциклопентил) · метил)фенил)метаннитрил Преп. пример 86 οϋ 62% X X
4-((2-оксоциклопентил)метил)бензамид Преп. пример 87 о соын2 138- 142 81% X X
(4-(4- (3-оксобутил)фенокси)метилфенил)метаннитрил Преп. пример 88 °ъ см 94-7 84% X X
4- (4-(3-оксобутил) фенокси)метилбензамид Преп. пример 89 •“О г. 215- 17 95% X
(2-фтор-4-(2-метил:3-оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 90 Р рСр о ох1 42% X X
2- фтор-4-(2-метил- 3- оксобутил)бензамид Преп. пример 91 Р о 112- 15 93% X X
5-(2-фтор-4-(2:метил-3-оксобутил).фенил)-1Н- тетразол Преп. пример 92 о н 175-8 32% X
5-(3-оксобутил)-2(морфолиносульфонил)тиофен Преп. пример 93 νοΑη, δ к_/ 80-83 69% X X
5-(2-метил-Зоксобутил)-2(морфолиносульфонил) тиофен ’ Преп. пример 94 οϋ 15% . X X
(4-(2-(4- (3оксобутил)фенокси)этил) фенил) метаннитрил - Преп. пример 95 ох1 41% X
(4-(4-(3-оксобутил)фенил)фенил)метаннитрил Преп. пример 96 сн 133-5 62% X X
(2-метил-4-(3оксобутил)фенил)ме таннитрил Преп. пример. 97 ЧСН, ох1 55% X X
4-(ч-(3-оксобутил)- “ фенил)бензамид Преп. пример 98 сокн, 229- 31 94% X
(З-метил-4-(3оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 99 34-6 75% X X
2-метил-4-(3оксобутил)бензамид Преп. пример 100 о ,СНз СОМН2 147- 50 39% X X
З-метил-4-(3оксобутил)бензамид Преп. пример 101 о Н,С 103-5 46% X . X
4-(2-(4-(3-оксобутил)фенокси)этил)бензамид Преп. пример 102 . О ΟΟΝΗί зегохзо1х<1 17% X X
(4-(4-оксопентил)фенил)метаннитрил Преп. пример 103 ΓΌ-- οϋ ЧиапС X X
4-(4-оксопентил)бензамид Преп. пример 104 111- 13 87% X X
(З-метил-4-(2-метил,3-оксобутил)фенил)метаннитрил Преп. пример 105 Лер™ οϋ 64% X X
(З-метил-4-(2-метил- 3-оксобутил)бензамид Преп. пример 106 О Лр·””4 Η,Ο 105-7 71% X X
(4-(2,5-диметил-4-(3оксобутил)фенокси)фенил)метаннитрил ПЬеп. пример 107 О сн НдС 57-9 Ιον X X
4- (2-этил-3-оксобутил) бензойная кислота Преп. пример 108 126-9 24% X X
4-(2,5-диметил-(3оксобутил)фенокси)бензамид Преп. пример 109 о сн, ^0-о’-О-соннг «зС 191-3 76% X X
(4-(2,6-диметил-(3оксобутил)фенокси)-фенил метаннитрил Преп. пример 110 СН, уе11о и ох1 72% X X
4-(2,6-диметил-(3оксобутил)фенокси)бензамид Преп. пример 111 и СН, СОИН, сн, 238- 41 63% X X
Пример 1 представляет комбинаторный/параллельный способ получения соединений настоящего изобретения на матрице.
Пример 1. Расставляют в сетку 5 х 8 4-мл ампулы с завинчивающимися крышками. В каждую из ампул в восьми рядах сетки добавляют 33 мкмоля кетона (из препаративных примеров 24-37, 44-111 или коммерчески доступного) и один кетон на ряд в виде исходного раствора в метаноле (0,5М, 65 мкл). Если растворимость представляет проблему, используют смесь ацетонитрила с метанолом или ДМФА. В ампулы в каждой колонке сетки добавляют 50 мкмоль гидрохлорида амина - один гидрохлорид амина на колонку (из препаративных примеров 1-16 или доступный коммерчески), в виде исходного раствора в метаноле (0,5М, 100 мкл). Затем в каждую ампулу добавляют смолу VIII (18-20 мг, 1,01 мэк/г, 70-90 мкэк основания). Затем каждую ампулу закрывают футерованной тефлоном крышкой. Затем суспензии встряхивают в течение 24 ч, после чего содержимое каждой ампулы обрабатывают приблизительно 30 мг (2,5 ммоль ВН4-/г смолы, 75 мкмоль) борогидрированной смолы АтЬегШе IКА400 (АИпсГ СГет1са1). Крышки снова закрывают и ампулы встряхивают еще в течение 24 ч, а затем в каждую ампулу добавляют 150 мкл метиленхлорида и 40 мг (1 ммоль/г смолы, 0,4 ммоль) полистиролбензальдегидной смолы (ЕгесГе!, ГМ.; ЗсЕиегсЕ, С.Г, Ат. СГет. 8ос., 1971, 93, 492), чтобы удалить избыток исходного первичного амина, и суспензию встряхивают в течение 1 дня. Содержимое каждой ампулы затем фильтруют через ватный вкладыш. Оставшуюся смолу промывают тремя небольшими порциями метанола (приблизительно 200 мкл). Полученные в результате растворы затем обрабатывают 20 мкл конц. НС1 (120 мкмоль), чтобы обеспечить образование соли НС1 амина, являющегося продуктом реакции, затем содержимое каждой ампулы разбавляют до объема приблизительно 4 мл и по 1 мл каждого раствора переносят в тарированные 4-мл ампулы с завинчивающимися крышками. Растворам дают испаряться досуха в вытяжном шкафу в токе воздуха, а затем ампулы помещают в вакуумную печь на 24 ч при комнатной температуре. Полученные в результате остатки затем взвешивают и передают непосредственно на испытания, не проводя дополнительной очистки. Подобным образом упаривают основную массу вещества (75%).
Ниже приводится перечень матриц дополнительных примеров 2-201. Эти соединения получают с использованием комбинаторного/параллельного метода по настоящему изобретению. Все условия реакций, указанных в таблице, одинаковы и соответствуют, по существу, схеме II и примеру 1. Используемые сетки одинаковы, и описаны в верхнем углу матрицы 5 х 8. Изменяющиеся функциональные группы показаны в рядах и колонках. Кетоны и амины, указанные в таблице, получают в соответствии со схемами и препаративными примерами, описанными здесь, или методами, известными в технике.
он
к· · = κ· = о м л СОИН, *“Ό «о,нн, сони. сони. сонн, сонн.
Пример 2 Пример 3. Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 ‘ Пример 8 Пример 9
о> нн0 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17
суш Пример 1В Пример 19 Пример 20 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25
о> нн-0 Пример 26 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33
СН, У ΗΝ Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 Пример 40 Пример 41
он
в· · = κ· = 8 т/ о, аШ Η,ΝΟΟ г? ΗΝ^ Ζ ΟΟΝΗ, Хо°. \8ОгМНг А СОЫНг
°^й о> т0 Пример 42 Пример 43 Пример 44 Пример 45 Пример 46 Пример 47 Пример 48 Пример 49
о> ΗΝ0 Пример 50 Пример 51 Пример 52 Пример 53 Пример 54 Пример 55 ; Пример 56 Пример 57
Н-0 Пример 58 Пример 59 Пример 60 Пример 61 Пример 62 Пример 63 Пример 64 Пример 65
о> хР Пример 66 Пример 67 Пример 68 Пример 69 Пример 70 Пример 71 Пример 72 Пример 73
Пример 74 Пример 75 Пример 76 Пример 77 ч Пример 78 Пример 79 Пример 80 Пример 81
он
к· · = Н‘ = СОЮ, / СОНН, Х^· сонн, Н.НОС^. лхг сонн, сонн,
О^й о> ΗΝ-θ Пример 82 Пример 83 Пример 84 Пример 85 Пример 86 Пример 87 Пример 88 Пример 89
о-4 °Ό Пример 90 Пример 91 Пример 92 Пример 93 Пример 94 Пример 95 Пример 96 Пример 97
> %° о-7 ΗΗ-θ Пример 98 Пример 99 Пример 100 Пример 101 Пример 102 Пример 103 Пример 104 Пример 105
V Пример 106 Пример 107 Пример 108 Пример 109 Пример 110 Пример 111 Пример 112 Пример 113
СН3 V» ΗΝ-#^ Пример 114 Пример 115 Пример 116 Пример 117 Пример 118 Пример 119 1 Пример 120 Пример 121
он
к· · = к* = ΟΟΝΗι --В— М.О-'Хао 1-/ Ν-у- ΟΜί Μ·Ο-<' N Ч г СОИН I? — “ΐΠ •-Ц 5ОаЫН $
очй О> ΗΝ-Ο Пример 122 Пример 123 Пример 124 Пример 125 Пример 126 Пример 127 Пример 128 Пример 129
о> НН-0 Пример 130 Пример 131 Пример 132 Пример 133 Пример 134 Пример 135 Пример 136 Пример 137
Пример 138 Пример 139 Пример 140 Пример 141 Пример 142 Пример 143 Пример 144 Пример 145
Ο> НН0 4Ν Пример 146 Пример 147 Пример 148 Пример 149 Пример 150 Пример 151 Пример 152 Пример 153
Чэ Пример 154 Пример 155 Пример 156 Пример 157 Пример 158 Пример 159 Пример 160 Пример 161
он
н* = Я' = соин. X сонн, ОХ Ж’ •Л 3ΟιΝΗ| сонн, X м.оннос^^ жг •-Е» СН X К о 1
нм Пример 162 Пример 163 Пример 164 Пример 165 Пример 166 Пример 167 Пример 168 Пример 169
о> о^й Пример 170 Пример 171 Пример 172 Пример 173 Пример.174 Пример 175 Пример 176 Пример 177
о> 45 Пример 178 Пример 179 Пример 180 Пример 181 Пример 182 Пример 183 Пример 184 Пример 185
> ΗΝ Пример 186 Пример 187 Пример 188 Пример 189 Пример 190 Пример 191 Пример 192 Пример 193
О> Пример 194 Пример 195 Пример 196 Пример 197 Пример 198 Пример 199 Пример 200 Пример 201
Пример 202. 4-(3-[№(2-[4-(5-Карбамоил-2пиридилокси)фенил] -1,1 -диметилэтил)амино]-2гидроксипропокси)-2-индолкарбоксамид.
4-(Оксиранилметокси)-1Н-индол-2-карбоксамид (в диоксане 2:1) (0,304 г, 0,36 ммоль, 1 экв.) и продукт препаративного примера 40 (0,312 г, 1,09 ммоль), 3 экв.) суспендируют в абсолютном этаноле (15 мл). Суспензию нагревают до 50°С, в результате чего все реагенты переходят в раствор, и нагревание продолжают в течение 12 ч. После завершения реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, и постепенно образуются кристаллы. Твердое белое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении и получают 0,190 г (выход (100%) продукта реакции.
Элементный анализ: для С28Н3^5О5 вычислено: С - 64,97; Н - 6,04; N - 13,53; найдено: С - 64,79; Н - 6,08; N - 13,27.
МС: т/ζ (%) = 517,9 (100%), 290,1 (73%), 227 (38%).
Пример 203. (8)-4-(3-[№(2-[4-(4-карбамоилфенокси)фенил] -1,1 -диметилэтил)амино]-2-
индола (7,00 г, 37,0 ммоль) и 4-(4-(2-амино-2метилпропил)фенокси)бензамида (21,0 г, 73,8 ммоль) в метаноле (260 мл) нагревают при перемешивании при 45°С в течение 22 ч. Затем смесь нагревают еще в течение 4 ч при 60°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до маслянистого остатка. Этот остаток обрабатывают этилацетатом (200 мл), водой (35 мл) и 1Ν НС1 (33 мл). Органический раствор промывают два раза 1Ν раствором НС1 (2 мл) в воде (33 мл). Этилацетатный раствор сушат над Ш28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до бледно-желтого пенного остатка. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией с 400 г силикагеля 230-400 меш и этилацетатом и этанолом (градиент от 5:1 до 4:1). Упаривание соответствующих фракций дает 14,8 г (84,5%) нужного продукта в виде белого пенистого твердого вещества. Данные 1Н ЯМР (ДМСО-06) соответствуют нужному продукту.
Пример 204. Гидрохлорид (8)-4-(3-[Ν-(2[4-(4-карбамоилфенокси)фенил] -1,1 -диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси)индола.
Раствор продукта примера 203 (11,48 г, 24,24 ммоль) в этилацетате (150 мл) при перемешивании обрабатывают, постепенно добавляя, 1М раствором НС1 в этилацетате (24 мл, 24 ммоль) при температуре окружающей среды. К образующемуся в результате белому осадку добавляют еще ЕЮ Ас (50 мл) и суспензию перемешивают приблизительно в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Продукт в виде суспензии фильтруют под давлением через фильтр из нержавеющей стали в атмосфере азота. Собранный продукт держат под постоянным током азота в течение приблизительно 2 ч. Затем фильтр помещают в вакуумную печь на ночь при 60°С. Продукт сушат до постоянного веса в сушильной печи при 75°С и получают 10,38 г (84,1%) продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСОЛ): δ1.22 (8, 6Н), δ2.8-3.5 (т, 5Н), δ4.05-4.35 (т, 3Н), δ6.45-6.55 (т, 2Н), δ6.95-7.40 (т, 6Н), δ7.15-7.40 (т, 4Н), δ7.85-8.05 (т, 3Н), 311.10 (Ьг. 8, 1Н).
ЭА: для С ЯI ;.·(.'1\ ;О, вычислено: С - 65,94; Н - 6,32; N - 8,24; найдено: С - 65,72; Н - 6,25; N - 7,97. Пример 205. Гидрохлорид (8)-4-(3-[Ν-(2[4-(5-карбамоил-2-пиридилокси)фенил]-1,1диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси) индола.
Смесь 4-(2-амино-2-метилпропил)фенокси)-5-карбоксамидпиридина (21,11 г, 74,00 ммоль), (8)-(+)-4-(оксиранилметокси)-1Н-индола (7,00 г, 37,0 ммоль), НОАс (90,4 мг, 1,48 ммоль) и воды (12 мл) в МеОН (260 мл) перемешивают при 60°С в течение 19,25 ч. Смесь охлаждают и концентрируют в вакууме до масла. Этот остаток растворяют в ЕЮЛе (185 мл) и воде (75 мл), и полученные в результате слои разделяют. Органический слой экстрагируют растворами 1Ν НС1 (34 мл), 1Ν НС1/МеОН (30 мл/5 мл), 1Ν НС1/вода/МеОН (15 мл/20 мл/10 мл) и 1Ν НС1 (10 мл). Объединенные кислые водные экстракты (содержащие избыток исходного амина и продукты реакции) промывают ЕЮЛе (40 мл). Органические слои объединяют и отбрасывают. Делают рН водного слоя слегка щелочным (рН 7,0 -7,5), добавляя 5Ν ЖОН (10 мл) и 1 Ν НС1 (1 мл). Затем водный слой экстрагируют ЕЮЛе (100 мл, 2 х 50 мл). Поднимают слегка рН водного слоя добавлением 5Ν ЖОН (0,25 мл). Водный слой разбавляют водой (5 мл) и МеОН (5 мл) и затем экстрагируют ЕЮЛе (2 х 50 мл). Повышают рН водного слоя добавлением 5Ν ЖОН (1 мл) и водный слой еще раз экстрагируют ЕЮЛе (2 х 50 мл). Снова повышают рН водного слоя, добавляя 5Ν ЖОН (1 мл), и водный слой снова экстрагируют ЕЮЛе (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты щелочного водного слоя концентрируют в вакууме приблизительно до 300 мл. Органический слой промывают водой (50 мл), и затем концентрируют в вакууме до 16,64 г масла. Очистка 16,31 г этого масла флэш-хроматографией на силикагеле 230-400 меш с использованием в качестве элюента смеси хлороформ/метанол/ ~28% аммиак (25:4:0,1) дает в качестве продук та 13,35 г (76,02%) свободного основания. Данные 1Н ЯМР (ДМСО-й6) соответствуют нужному продукту.
Раствор свободного основания (11,86 г 25,00 ммоль) в ЕЮЛе (280 мл) в изопропаноле (20 мл) при перемешивании подкисляют, добавляя по каплям 34 мл (приблизит 25 ммоль НС1) приблизительно 0,725М раствора НС1 (газ) в ЕЮЛе. Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют (под давлением азота). Остаток на фильтре дважды промывают ЕЮЛе (2 х 20 мл) и сушат в вакууме при 50°С. Получают 12,48 г (97,65%) продукта белого цвета. 1Н ЯМР соответствует наружному продукту и показывает небольшие количества ЕЮЛе, ИПС и воды.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6): δ11.14 (8, 1Н), 9.1 (Ьг 8, 1Н), 8.7 (Ьг 8, 1Н), 8.64 (ά, 1Н), 8.29-8.27 (т, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 7.50 (8, 1Н), 7.307.29 (ά, 2Н), 7.24-7.23 (т, 1Н), 7.14-6.99 (т, 5Н), 6.54-6.49 (т, 2Н), 5.93 (Ьг 8, 1Н), 4.33 (т, 1Н), 4.19-4.11 (т, 2Н), 3.35 (т, 1Н), 3.14 (т, 1Н), 3.04 (т, 2Н), 1.27 (8, 6Н);
МС (ΓΌ+) т/ζ 949 (31%), 475 (100%).
Пример 206. (8)-4-(3-[Ж(2-[4-(4-Карбамоилфенокси)фенил] -1,1-диметилэтил)амино]-2гидроксипропокси)бензотриазол.
Диамин, полученный в препаративном примере 20 (0,304 г, 0,65 ммоль), растворяют в ледяной уксусной кислоте (10 мл) и сразу обрабатывают раствором нитрата натрия (0,047 г, 0,68 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, а затем упаривают досуха. Полученный в результате остаток очищают с использованием колоночной хроматографии при элюировании 20% МеОН в СНС13, и получают 0,27 г (87%) твердого вещества.
МС: т/ζ (%) = 475,9 (100%), 249,0 (5%), 950,7 (5%). 1Н ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): δ 1.35 (6Н, 8); 3.03 (2Н, 8); 3.40 (2Н, т); 4.35 (3Н, т); 6.95 (1Н, ά); 7.02 (4Н, т); 7.31 (2Н, ά) 7.38 (2Н, ά); 7.87 (3Н, ά).
Пример 207. (8)-4-(3-[Ж(3-[4-Карбамоилфенил]-1,1-диметилпропил)-амино]-2-гидроксипропокси)бензотриазол.
Названное в заголовке соединение 0,086 г (63%), получают методом, описанным в примере 206, исходя из 0,113 г соответствующего диамина.
МС: т/ζ (%): 398,3 (100%); 796,1 (20%).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): ά 1.3 (6Н, 8); 1.85 (2Н, т); 2.65 (2Н, т); 3.02 (2Н, т); 4.2 (3Н, т); 6.72 (1Н, ά); 7.20 (1Н, ά); 7.25 (2Н, ά); 7.35 (1Н, ά); 7.75 (2Н, ά).
Пример 208. (8)-4-(3-[Щ3-[4-(4-Карбамоилфенокси) фенил]-1,1-диметилпропил)амино]2-гидроксипропокси)бензотриазол.
Названное в заголовке соединение 0,163 г (69%), получают методом, описанным в примере 206, исходя из 0,231 г соответствующего диамина.
МС.: т/ζ (%) = 490,0 (100%, т++1).
1Н ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): ά 1.42 (6Н, 8); 1.98 (2Н, т); 2.70 (2Н, т); 3.20 (2Н, т); 4.30 (3Н, 8); 6.80 (1Н, т); 6.98 (4Н, т); 7.25 (2Н, ά); 7.35 (2Н, ά); 7.85 (2Н, ά).
Пример 209. (8)-4-(3-[Щ2-[4-(5-Карбамоил-2-пиридилокси) фенил]-1,1 -диметилэтил) амино]-2-гидроксипропокси)бензотриазол.
Названное в заголовке соединение 0,156 г (65%), получают методом, описанным в примере 206, исходя из 0,235 г соответствующего диамина.
МС.: т/ζ (%) = 477,0 (100%, т++1).
1Н ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): ά 1.21 (6Н, 8); 2.90 (2Н, 8); 3.15 (2Н, т); 4.25 (3Н, т); 6.79 (1Н, ά); 7.0 (3Н, т); 7.3 (4Н, т); 8.25 (1Н, ά); 8.6 (1Н, 8).
Пример 210. (8)-4-(3-[№-(2-[4-([4-Метоксикарбонилфенил]метокси)фенил]-1,1 -диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси)бензотриазол.
Названное в заголовке соединение 0,093 г (65%) получают методом, описанным в примере 206, исходя из 0,109 г соответствующего диамина.
МС.: т/ζ (%) = 505,1 (100%, т++1).
1Н ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): 1.3 (6Н, 8); 2.95 (2Н, 8); 3.25 (2Н, т); 3.95 (3Н, 8); 4.30 (3Н, т); 5.16 (2Н, 8); 6.85 (1Н, ά); 6.90 (2Н, ά); 7.20 (2Н, ά); 7.40 (2Н, т); 7.60 (2Н, ά); 8.15 (2Н, ά).
Пример 211. (8)-4-(3-^-(3-[4-(К-Бензилкарбамоил)фенил]-1,1-диметилпропил)амино]2-гидроксипропокси)бензотриазол.
Названное в заголовке соединение 0,160 г (63%), получают методом, описанным в примере 206, исходя из 0,211 г соответствующего диамина.
МС.: т/ζ (%) = 488,0 (100%, т++1).
1Н ЯМР (300 МГц, ά-МеОН): 1.45 (6Н, 8); 2.0 (2Н, т); 2.8 (2Н, т); 3.25 (2Н, т); 4.35 (3Н, 8); 4.6 (2Н, 8); 6.85 (1Н, т); 7.25 (1Н, т); 7.35 (8Н, т); 7.80 (2Н, ά).
Примечание. В приведенных выше спектрах ЯМР аббревиатуры означают следующее:
- с (синглет), ά - д (дублет), т - м (мультиплет),
Ьг.8. - уш.с. (уширенный синглет).
Пример 212. Гидрохлорид (8)-4-(3-[Ν-2-[4(4-карбамоилфенокси)фенил] -1,1 - диметилэтил) амино] -2-гидроксипропокси-2-оксо-2,3 - 1 Нбензимидазола.
Неочищенный 4-(4-(2-(Ν-((28)-3-(2,3диаминофенокси)-2-гидроксипропил)амино)-2метилпропил)фенокси)бензамид (1,49 г, 3,2 ммоль), полученный в препаративном примере 20, растворяют в 1Ν НС1 (100 мл). Добавляют толуол (100 мл) и двухфазную смесь обрабатывают трифосгеном (4,7 г, 16 ммоль) и энергично перемешивают в течение 18 ч. В ходе реакции на стенках реакционного сосуда оседает смола. Жидкость декантируют, а смолу растворяют в МеОН. Раствор выливают на диоксид кремния и хроматографируют на 200 г диоксида кремния с элюированием смесью ЕЮАс, воды и нпропанола (80 об./15 об./5 об., встряхивают и используют верхний слой) для удаления исходного вещества. Затем колонку элюируют СНСЬ/МеОНМ^ОН (25 об./5 об./1 об.) и получают продукт реакции. После концентрирования и азеотропной отгонки с ЕЮН получают 715 мг (46%) белой пены.
МС. Данные 1Н ЯМР (ДМСО-06) соответствуют нужному продукту.
Полученное выше свободное основание (528 мг, 1,08 ммоль) растворяют в ЕЮН и обрабатывают 4Ν раствором НС1 в диоксане (0,75 мл, 3,0 ммоль). Раствор упаривают в вакууме и получают 595 мг гидрохлорида в виде белой пены.
МС. Данные 1Н ЯМР (ДМСО-06) соответствуют нужному продукту.
Как отмечалось ранее, соединения настоящего изобретения являются сильными селективными агонистами адренергического рецептора β3. Эту фармакологическую активность определяют с помощью анализа функционального агониста β3.
Функциональные агонисты Анализ β3
Клеточные линии.
Экспрессируют ДНК Ηβ2 из плазмиды 57537, полученной из Американской коллекции типовых культур. Адренергические рецепторы Ηβι и Ηβ3 клонируют из человеческих геномных библиотек, используя метод полимеразной цепной реакции с вырожденными зондами. Первичные рецепторы клонируют, экспрессируют и секвенируют для подтверждения идентичности с опубликованными последовательностями (Ηβ1: Т.Рпс11с с1 а1. (1993) Мо1еси1аг Рйагтасо1оду 44: 264-270). Затем эти рецепторы экспрессируют в варианте ΌΧΒ-11 СНО-клеток, используя вектор, восстанавливающий тетрагидрофолятредуктазу и устойчивость к гидромицину. Известна экспрессирующая крысиный рецептор β3 клеточная линия СНО (Мо1/рйагт., Уо1. 40, рр. 89599 (1991)). Клетки СНО выращивают в 10% диализованной ΕΒ8/ΏΜΕΜ с высоким содержанием глюкозы/0,1% пролина.
Анализ сАМР (цАМФ).
Собирают соскобом клеточные мембраны вышеуказанной клеточной линии с использованием гипотонического 25 мМ Нерек (рН 7,4), 1мМ ЭДТК, 20 мкг/мл лейпептина, 1 мМ ФМСФ-буфера, с последующим дифференциальным центрифугированием. Мембраны инкубируют в 25 мМ трис (рН 7,6), 0,2% БСА, 2,6 мМ Мд, 0,8 мМ АТФ, 0,1 мМ СТР, 5 мМ креатинфосфата, 50 Е/мл креатинкеназы, 0,2 мМ ΙΒΜΧ, при 32°С. Добавляют агонисты и продолжают инкубацию в течение 15 мин. Образовавшийся сАМР анализируют с использованием метода иммунного анализа с флуоресцентным индикатором.
Анализ интактных клеток выполняют, используя суспендированные клетки, извлеченные из культуральных емкостей обработкой трипсином. Клетки предварительно инкубируют с 0,5 мМ ΙΒΜΧ при 37°С. Добавляют агонисты и продолжают инкубацию в течение 15 мин. Инкубацию прекращают нагреванием суспензии в кипящей воде. При этих зо1еиз инкубациях сАМР и сСМР анализируют с помощью РИА (Лтегзсйат).
Соединения настоящего изобретения являются агонистами рецептора β3. В технике в качестве неселективного агониста β3 признан изопротеренол, и его широко используют в качестве вещества для сравнения при оценке активности соединений. См. ТгепДз ίη Рйагт. 8сг, 15: 3 (1994). В анализе функциональных агонистов β3 соединения показывают, по меньшей мере, 30%, предпочтительно 50% и наиболее предпочтительно свыше 85% от ответа изопротенерола при однократной дозе 50 мкмоль. Титрование ответа дозы на описанные агонисты дает величины ЕС50 <10 мкМ, предпочтительно <1 ммоль. При функциональном анализе титро вание дозы дает ЕС50 для изопротенерола 1,1 + 0,5 мкМ.
При скрининге в функциональном анализе по отношению к рецепторам β1 и β2 эксперименты с титрованием дозы показывают, что с соединениями изобретения наблюдается весьма сниженное раздражение рецепторов, или вовсе не наблюдается. Это определяют измерением истиной активности (максимального полученного ответа) по сравнению с изопротеренолом. Заявленные соединения формулы I являются селективными агонистами рецептора β3 и имеют истинную активность <3% от ответа на изопротенерол.
Таким образом, соединения настоящего изобретения являются селективными агонистами адренергического рецептора β3.
В качестве агонистов β3 соединения полезны для лечения состояний у млекопитающего, при которых, как показано, роль играет рецептор β3. Предпочтительным млекопитающим объектом лечения является человек. Соотношение между модуляцией рецептора β3 и лечением заболеваний, таких как диабет типа ΙΙ и ожирение, точно установлено. Другими такими известными состояниями являются желудочнокишечные расстройства, такие как расстройства двигательной функции желудка и моторики кишечника, астма и депрессия. Таким образом, соединения настоящего изобретения полезны для лечения воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона или неспецифического язвенного заболевания), синдрома раздраженной толстой кишки, демпинг-синдрома неспецифической диареи, астмы и депрессии.
При лечении млекопитающих, не относящихся к человеку, соединения настоящего изобретения полезны для повышения привеса и/или повышения эффективности усвоения кормов, и/или повышения мясной массы тела, и/или снижения показателя падежа при родах и повышение степени постнатального выживания.
Соединения формул Ι и ΙΙ предпочтительно включают в композиции перед введением. Следовательно, еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы Ι или ΙΙ и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают известными методами с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При приготовлении композиций настоящего изобретения обычно активный ингредиент смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или включают в носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, пакета или другой емкости. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как наполнитель, эксципиент или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут существовать в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого или в жидкой среде), мягких и жестких желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
Конкретными примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, тракагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно содержать смазывающие вещества, смачиватели, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты, подслащиватели или корригенты. Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечить быстрое, длительное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту.
Композиции предпочтительно составляют в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая доза содержит примерно от 0,1 до примерно 500 мг, предпочтительно и примерно от 5 до примерно 200 мг активного ингредиента. Однако следует иметь в виду, что вводимая доза будет определяться лечащим врачом с учетом сопутствующих обстоятельств, в том числе состояния, от которого лечат, выбора соединения для введения и выбранного способа введения, и, следовательно, вышеуказанные интервалы доз не предназначены для ограничения объема изобретения каким-либо образом. Соединения можно вводить различными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, местный, внутривенный, внутримышечный или интраназальный способы введения. При всех показаниях типичная суточная доза составляет от 0,05 до 20 мг/кг активного соединения настоящего изобретения. Предпочтительные суточные дозы составляют примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг и наиболее предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 5 мг/кг. Однако в случае местного введения стандартная доза составляет примерно от 1 до примерно 500 мкг соединения на см2 обрабатываемой ткани. Предпочтительно вводимое количество соединения будет находиться в интервале примерно от 30 до примерно 300 мкг/см2, предпочтительно примерно от 50 до примерно 200 мкг/см2 и наиболее предпочтительно примерно от 60 до примерно 100 мкг/см2.
Приведенные далее примеры композиции являются только иллюстративными и не пред назначены для какого-либо ограничения объема изобретения.
Композиция 1
Получают твердые желатиновые капсулы, используя перечисленные далее ингредиенты.
Гидрохлорид (8)-4-(3-([Ν-(2-[4-(4карбамоилфенокси)фенил]-1,1 -диметилэтил)амино]-2-гидроксипропокси) индола
Крахмал, сухой
Стеарат магния
Всего
Количество, мг/капсулу
425
460 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают и заполняют ими твердые желатиновые капсулы в количестве 460 мг.
В приведенном выше описании описаны принципы, предпочтительные варианты и способы работы по настоящему изобретению Однако, настоящее изобретение, которое здесь защищается, не должно истолковываться как ограниченное конкретными описанными формами, так как они должны рассматриваться как иллюстративные, а не ограничительные. Специалисты в этой области техники могут осуществить вариации и изменения без отхода от сущности настоящего изобретения.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Х1 представляет -О-, -ОСН2-;
    К2 представляет Н, (С1-С4)алкил или фенил;
    К3 представляет водород;
    К4 является необязательно замещенным гетероциклом или группой, выбранной из группы, состоящей из
    Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
    К5 представляет Н или (СгС4)алкил;
    К6 представляет Н или (СгС4)алкил;
    или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6) циклоалкил;
    или К6 вместе с Х2 и с атомом углерода, к которому присоединен Х2, образуют (С3-С8) циклоалкил;
    или К6 вместе с Х2, с атомом углерода, к которому присоединены оба Х2 и К6 и К4 образуют й5 при условии, что К5 представляет Н;
    К7 представляет водород;
    К8 представляет независимо Н, галоген или (С1-С4)алкил;
    К9 представляет галоген, С^ ОК10, (СГС4) алкил, (С1-С4)галоидалкил, СО2К2, ССЖ1<И1<|2, СОКН((СгС4)алкил), СО№(СгС4алкокси),
    8К2, 68ΝΙ<2, С8КК41К12, 8О2К2, 8Ο2ΝΚ11Κ12, 8ОК2, ΝΚ11Κ12, фенил, необязательно замещенный группой -С('Ж1<||1<|2. насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содер-
    жащий от 1 до 4 атомов азота или (С2- С4)алкенил, замещенный С^ СО2К2 или СО^ПК12; К10 представляет (С1-С4)алкил, (С1-
    С4)галогеналкил, (СН2)ПС3-С8)циклоалкил, (СН2)пфенил, необязательно замещенный С^ ССЖ1<||1<|2 или СОNН(С1-С4алкокси), (СН2)Пнасыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С^ ССЖ1<И1<|2 или (С1-С4) алкокси;
    К11 и К12 независимо представляют Н, (Сг С4)алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил;
    Л1 и А2 независимо представляют О, 8, ΝΗ, СН2, \СН3 или N0^0^;
    т равен 0 или 1;
    η равен 0, 1, 2 или 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что когда К4 представляет то ни К5, ни К6 не являются водородом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К10 представляет фенил или пиридил; причем указанный фенил или пиридил замещены -СОККцКп.
  3. 3. Соединение формулы II
    К2 представляет Н, (СгС4)алкил или фенил;
    К3 представляет водород;
    К4 является необязательно замещенным гетероциклом или группой, выбранной из группы, состоящей из
    Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
    К5 представляет СгС4алкил;
    К6 представляет СгС4алкил;
    К7 представляет водород;
    К8 представляет независимо Н, галоген или (С1-С4)алкил;
    К9 представляет ОК10 или ССЖ1<И1<|2;
    К10 представляет (СН2)пфенил, необязательно замещенный С^ ССЖ1<И1<|2, СО2К2 или СОNΗ(С1-С4алкокси), (СН2)п-насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С^ ССЖКцКр или (СгС4)алкокси;
    К11 и К12 независимо представляют Н, (Сг С4)алкил, (СН2)пфенил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил;
    т равен 0 или 1;
    п равен 0, 1, 2 или 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3 формулы где А5 представляет СН или Ν;
    К7 представляет Н;
    Х1 представляет -ОСН2-; и
    Х2 представляет метилен или этилен.
  5. 5. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из где Х1 представляет -О-, -ОСН2-;
    связь между А3 и А4 является либо одинарной, либо двойной связью;
    А3 и А4 представляют независимо атомы углерода или азота;
    или их фармацевтически приемлемых солей.
    10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения фармацевтического средства.
    11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения диабета типа II.
    12. Применение соединения по любому из пп. 1-9 для лечения ожирения.
    13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для активации рецептора β3.
    14. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями.
    или их фармацевтически приемлемых солей;
    или или
  6. 6. Соединение по п.3, где А4 представляет Ν и А3 представляет СН или Ν.
  7. 7. Соединение по п.6 формулы где А5 представляет СН или Ν.
  8. 8. Соединение по п.7, где К7 представляет Н, Х1 представляет -ОСН2- и Х2 представляет метилен или этилен, и К10 представляет фенил или пиридил, причем указанные фенил или пиридил замещены ^ΝΚΠΚ12, СО2К2, СК
  9. 9. Соединение по п.8, выбранное из группы, состоящей из
    15. Соединение формулы III Еб · (III) где А5 представляет СН или Ν;
    Х2 представляет связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода;
    К5 представляет Н или (С1-С4)алкил;
    Кб представляет Н или (С1-С4)алкил;
    или К5 и Кб вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С3-С6) циклоалкил;
    или К6 вместе с Х2 и с атомом углерода, к которому присоединен Х2, образуют (С3-С8) циклоалкил;
    К14 представляет (С1-С4)алкил, (С1-С4) галоидалкил, гидрокси, карбокси, тетразолил, ацил, СООК2, СОМКцК^, СО№((С1-С4) алкокси), циано, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкил, фенил, нитро, ΝΚ11Κ12, ЫНСО((С1-С4)алкил), ЫНСО(бензил), №СО(фенил), 8К2, 8((СГС4) алкил), ОСО((С1-С4)алкил), 8Ο2(ΝΚ11Κ12),
    8О2((С1-С4)алкил) или 8О2(фенил); или его фармацевтически приемлемые соли.
    16. Способ получения соединения по п.1 формулы ТА где А5 представляет СН или Ν;
    включающий на стадии 1 гидролиз соединения формулы Ш
    Ν=ν он и на стадии 2 взаимодействие продукта со стадии 1 с образованием соли присоединения кислоты.
    Ν=Ν ОН
    17. Способ получения соединения по п.1, включающий на стадии 1 взаимодействие эпоксида формулы (XI) и на стадии 2 взаимодействие продукта со стадии 1 с образованием соли присоединения кислоты.
    18. Соединение формулы I
    Х1 представляет -ОСН2-, -8СН2- или связь;
    К2 и К3 независимо представляют Н, С1С4алкил или арил;
    К4 представляет необязательно замещенный гетероцикл или группу, выбранную из
    Х2 является связью или представляет прямой или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода;
    К5 представляет С1-С4алкил;
    К6 представляет С1-С4алкил;
    К7 представляет Н, галоген, гидрокси, С1С4алкил, С1-С4галогеналкил, арил, С^ СООК2, СОКНК2, КНСОК2, ОК2, ΝΗΚ2, 8К2, 8О2К2, 8Ο2ΝΗΚ2 или 8ОК2;
    К8 представляет Н, галоген или С1С4алкил;
    К9, представляет СИ ОК10, ^ΝΚΠΚ12;
    К10 представляет (СН2)пфенил, необязательно замещенный С^ СОККцК12, СО2К2 или СОКЩСр^алкокси), (СН2)п-насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С^ СОККцК12 или (С1С4)алкокси;
    К11 и К12 независимо представляют Н, С1С4алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, пиперидинил, пирролидинил или пиперазинил;
    А1 и А2 независимо представляют О, 8, ΝΗ, СН2, \С1 Г или ΝΠΗ2ΠΗ3;
    т равно 0 или 1;
    η равно 0, 1, 2 или 3;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
    19. Соединение по п.18, где
    К5 и К6 представляют метил;
    К7 представляет Н, галоген, гидрокси, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкокси, ΝΗ2, 8К2, 8О2К2 или 8ОК2;
    А1 и А2 представляют ΝΗ; и
EA199800316A 1995-09-21 1996-09-20 СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ EA002778B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US408295P 1995-09-21 1995-09-21
PCT/US1996/015135 WO1997010825A1 (en) 1995-09-21 1996-09-20 SELECTIVE β3 ADRENERGIC AGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800316A1 EA199800316A1 (ru) 1998-10-29
EA002778B1 true EA002778B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=21709052

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800316A EA002778B1 (ru) 1995-09-21 1996-09-20 СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ

Country Status (19)

Country Link
US (5) US6060492A (ru)
EP (1) EP0764640A1 (ru)
JP (1) JPH11512701A (ru)
KR (1) KR19990045726A (ru)
CN (1) CN1202107A (ru)
AU (1) AU715175B2 (ru)
BR (1) BR9610852A (ru)
CA (1) CA2232434A1 (ru)
CZ (1) CZ82098A3 (ru)
EA (1) EA002778B1 (ru)
HU (1) HUP9802814A3 (ru)
IL (1) IL119270A0 (ru)
MX (1) MX9802130A (ru)
NO (1) NO981203L (ru)
NZ (1) NZ318718A (ru)
PL (1) PL327408A1 (ru)
TR (1) TR199800518T1 (ru)
WO (1) WO1997010825A1 (ru)
ZA (1) ZA967892B (ru)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69733649T2 (de) * 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen
TW483881B (en) * 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) * 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2312849A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Charles David Jones Selective .beta.3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
EP0947494A1 (en) * 1998-03-30 1999-10-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of phenoxy acetic acid and phenoxymethyltetrazole having antitumor activity
PL348154A1 (en) * 1998-11-11 2002-05-06 Smithkline Beecham Plc Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent
WO2000035890A1 (fr) * 1998-12-15 2000-06-22 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes heterocycliques et compositions de medicaments les renfermant
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US20020143034A1 (en) * 1998-12-30 2002-10-03 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Aminoalcohol derivatives and their use as beta 3 adrenergic agonists
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
AU6050000A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 Eli Lilly And Company Improved method of treating type ii diabetes and obesity
WO2001007025A2 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 Eli Lilly And Company Treatment of cardiac abnormalities with aryloxy propanolamines
AU1572201A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Eli Lilly And Company Crystalline salts of (S)-4-(3-(N-(2-(4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl)-1,1- dimethylethyl)amino)-2-hydroxypropoxy)indole
WO2001036390A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Indazolyloxy propanolamines for improving livestock production
MXPA02004653A (es) * 1999-11-15 2002-09-02 Lilly Co Eli Ariloxipropanolaminas para mejorar la produccion de ganado.
WO2001035947A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Treating wasting syndromes with aryloxy propanolamines
US6841563B1 (en) 1999-11-15 2005-01-11 Eli Lilly And Company Aryloxy propanolamines for improving livestock production
WO2001036412A1 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 Eli Lilly And Company Process for the preparation of aryloxy propanolamines
CA2415331A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Eli Lilly And Company Beta3 adrenergic agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
CA2421594A1 (en) * 2000-11-10 2002-05-16 John Arnold Werner 3-substituted oxindole beta 3 agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
WO2002094820A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Eli Lilly And Company Crystalline salts of 2-(4-{2-[2-hydroxy-3-(2-thiophen-2-yl-phenoxy)-propylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-nicotinonitrile
AU2002318206A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-03 Jolie Anne Bastian 3-substituted oxindole beta-3 agonists
WO2003016307A1 (en) * 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
JP2005526696A (ja) 2001-09-14 2005-09-08 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとして有用なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン誘導体
JP4518378B2 (ja) * 2001-10-29 2010-08-04 ベーリンガー インゲルハイム インテルナツィオナール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エネルギー恒常性および細胞小器官代謝の調節に関与するＭｎｋキナーゼ相同性タンパク質
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
DE60225174T2 (de) 2001-11-20 2009-02-12 Eli Lilly And Co., Indianapolis Beta-3 adrenergische agonisten
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
US7009060B2 (en) 2002-01-11 2006-03-07 Eli Lilly And Company 2-oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists
ES2392200T3 (es) * 2002-09-19 2012-12-05 Eli Lilly & Company Ésteres de diarilo como antagonistas del receptor opiáceo
US7654375B2 (en) * 2004-03-02 2010-02-02 Ntn Corporation Rotation transmission device
JP2008507532A (ja) * 2004-07-21 2008-03-13 セラヴァンス， インコーポレーテッド ジアリールエーテルβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト
WO2007077111A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds and methods for carbazole synthesis
US8790889B2 (en) 2009-12-21 2014-07-29 The University Of Queensland Neuronal stimulation
EP2632457B1 (en) 2010-10-28 2017-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
JP2015533081A (ja) 2012-10-02 2015-11-19 イーライ リリー アンド カンパニー ニワトリ製品を改良する方法
WO2016210292A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
JP7080179B2 (ja) 2016-03-15 2022-06-03 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大に関する方法および組成物
KR20200094734A (ko) 2017-09-22 2020-08-07 주빌런트 에피파드 엘엘씨 Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
CN114380811A (zh) * 2021-12-29 2022-04-22 天和药业股份有限公司 一种卢巴贝隆的合成方法

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE379196B (ru) * 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
DE2815926A1 (de) * 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES421880A1 (es) * 1973-12-28 1976-04-01 Elmu Sa Procedimiento de obtencion de 1-timoxi-2-propanol-aminas farmacologicamente activos.
JPS5310974B2 (ru) * 1974-06-10 1978-04-18
CH624395A5 (ru) * 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2645710C2 (de) * 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE2830211A1 (de) * 1977-07-21 1979-02-01 Sandoz Ag Substituierte indol-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4235919A (en) * 1977-07-21 1980-11-25 Sandoz Ltd. 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof
CA1108619A (en) * 1977-08-12 1981-09-08 Carl H. Ross 4-hydroxy-2-benzimidazolinone derivatives and the preparation thereof
ES465788A1 (es) * 1978-01-05 1979-01-01 Lafarquim Procedimiento de obtencion de un derivado de morfolina y sussales
DE2805404A1 (de) * 1978-02-09 1979-08-16 Merck Patent Gmbh 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US4391826A (en) * 1978-07-03 1983-07-05 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
CH636856A5 (en) * 1978-07-17 1983-06-30 Sandoz Ag 4-(3-Aminopropoxy)indole derivatives, their preparation and medicines containing them
US4751246A (en) * 1978-08-30 1988-06-14 Sterling Drug Inc. Compositions and method
DE2905877A1 (de) * 1979-02-16 1980-08-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue aminopropanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0040000B1 (en) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0040915B1 (en) * 1980-05-22 1984-03-21 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
CA1175851A (en) * 1980-09-26 1984-10-09 Beecham Group Limited Secondary amines
DE3169094D1 (en) * 1980-11-20 1985-03-28 Beecham Group Plc Secondary amines
DE3264364D1 (en) * 1981-03-06 1985-08-01 Beecham Group Plc Arylethanol amine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3260490D1 (en) * 1981-03-31 1984-09-06 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP0063004A1 (en) * 1981-04-09 1982-10-20 Beecham Group Plc Secondary amines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0068669A1 (en) * 1981-06-20 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary phenylethanol amines, processes for their preparation and their pharmaceutical application
EP0070134B1 (en) * 1981-07-11 1985-11-13 Beecham Group Plc Secondary phenyl ethanol amines and their pharmaceutical use
IE54220B1 (en) * 1981-12-23 1989-07-19 Ici Plc Phenol esters
EP0089154A3 (en) * 1982-03-12 1984-08-08 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2523965B1 (fr) * 1982-03-24 1985-09-27 Bellon Labor Sa Roger (benzimidazolyl-1)-1, n-((hydroxy-4 methoxy-3 phenyl)-2 hydroxy-2 ethyl) amino-3 butane et ses sels a activite b-adrenergique, leurs applications therapeutiques, et procede pour les preparer
DE3360426D1 (en) * 1982-04-08 1985-08-29 Beecham Group Plc N-substituted derivatives of ethanol amine
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DE3368258D1 (en) * 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0102213A1 (en) * 1982-08-21 1984-03-07 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing them
DE3319027A1 (de) * 1983-05-26 1984-11-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
GB8419797D0 (en) * 1984-08-03 1984-09-05 Beecham Group Plc Compounds
GB8507942D0 (en) * 1985-03-27 1985-05-01 Beecham Group Plc Compounds
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine
DE3800096A1 (de) * 1988-01-05 1989-07-13 Bayer Ag Verwendung von benzimidazolderivaten als leistungsfoerderer
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
PT90716B (pt) * 1988-06-03 1995-03-01 Lilly Co Eli Processo aperfeicoado para a preparacao de derivados de ariloxipropanolamina uteis como antagonistas de serotonina
IT1226726B (it) * 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
FR2640969B1 (ru) * 1988-12-23 1991-11-22 Midy Spa
US5254595A (en) * 1988-12-23 1993-10-19 Elf Sanofi Aryloxypropanolaminotetralins, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8905336D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Ici Plc Chemical compounds
DE4040186A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Hoechst Ag Hypoglykaemisch aktive propandiolaminderivate mit insulin-aehnlicher wirkung und deren verwendung, neue propandiolaminderivate, diese substanzen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung zur behandlung von krankheiten
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
US5360811A (en) * 1990-03-13 1994-11-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-alkyl-, 1-alkenyl-, and 1-alkynylaryl-2-amino-1,3-propanediols and related compounds as anti-inflammatory agents
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
SE467797B (sv) * 1991-01-16 1992-09-14 Excelsior Dev Inc Momentmutter eller momentskruv med koniskt gaengfoerband
EP0499755A1 (fr) * 1991-02-18 1992-08-26 MIDY S.p.A. Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9207964D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Ici Plc Chemical compounds
GB9209076D0 (en) * 1992-04-27 1992-06-10 Ici Plc Chemical compounds
GB9215844D0 (en) * 1992-07-25 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1994003425A2 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives for the treatment of arrhythmia
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
US5308862A (en) * 1993-03-05 1994-05-03 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation
EP0627407A1 (fr) * 1993-05-28 1994-12-07 MIDY S.p.A. Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant
CN1129443A (zh) * 1993-06-14 1996-08-21 美国辉瑞有限公司 仲胺用作治糖尿病和治肥胖病药物
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
JPH09502166A (ja) * 1993-07-31 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
US5393772A (en) * 1993-11-24 1995-02-28 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO981203L (no) 1998-05-06
ZA967892B (en) 1998-03-18
US6060492A (en) 2000-05-09
US5977154A (en) 1999-11-02
US6093735A (en) 2000-07-25
AU715175B2 (en) 2000-01-20
HUP9802814A2 (hu) 1999-10-28
IL119270A0 (en) 1996-12-05
MX9802130A (es) 1998-05-31
KR19990045726A (ko) 1999-06-25
US5786356A (en) 1998-07-28
JPH11512701A (ja) 1999-11-02
NO981203D0 (no) 1998-03-17
TR199800518T1 (xx) 1998-06-22
NZ318718A (en) 1999-10-28
HUP9802814A3 (en) 2002-12-28
EA199800316A1 (ru) 1998-10-29
CN1202107A (zh) 1998-12-16
EP0764640A1 (en) 1997-03-26
CA2232434A1 (en) 1997-03-27
BR9610852A (pt) 1999-07-13
WO1997010825A1 (en) 1997-03-27
PL327408A1 (en) 1998-12-07
CZ82098A3 (cs) 1998-08-12
US5939443A (en) 1999-08-17
AU7077896A (en) 1997-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002778B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
US6265581B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
JP4212117B2 (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
CA2777565C (en) Hematopoietic growth factor mimetic diphenylamine small molecule compounds and their uses
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
JP2521396B2 (ja) 新規なアリ―ルエチルアミン化合物、その製法、及びそれを含有する医薬組成物
KR20080072688A (ko) 옥사디아졸 유도체
EA009051B1 (ru) О-замещенные гидроксиарильные производные
US6617347B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
TW202140467A (zh) 小分子干擾素基因刺激因子(sting)拮抗劑
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
JPH08311067A (ja) 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
EP0764632B1 (en) Selective beta3 adrenergic agonists
JP2001512727A (ja) ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物
JPH01313467A (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
EP2261206A1 (en) Indolinone compound
US6232337B1 (en) Selective β3 adrenergic agonists
ES2370877T3 (es) Antagonistas del receptor 5-ht7
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
JP2007186422A (ja) アリールスルフィド誘導体
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
IL134420A (en) AMINE INTERMEDIATES USEFUL FOR THE PREPARATION OF β3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
FR2731224A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
AU3011500A (en) Selective bita3 adrenergic agonists
MXPA98002097A (en) Beta3 selecti adrenergic agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU