JPS6119628B2 - - Google Patents
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Description
本発明はベンジルピリミジン誘導体に関する。
更に詳細には本発明はベンジルピリミジン誘導
体、その製造方法及び該誘導体を含む抗菌組成物
に関する。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は一般式 〔式中、R1及びR2は各々独立にC1〜3アルキ
ル基を表わし、R3はハロゲン原子を表わし、A
は環窒素原子の1つに結合した酸素原子を表わ
し、そしてnは0または1を表わす〕 の化合物及びその塩である。 本発明において用いる「C1〜3アルキル」な
る語は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロ
ピルを意味する。 上記式の化合物の好適な群はnが0を表わす
ものから成る。またR3が臭素またはフツ素原子
を表わす式の化合物も好適である。特に重要な
ものは2,4−ジアミノ−5−〔4−(ブロムまた
はフルオル)−3,5−ジメトキシベンジル〕−ピ
リミジンである。 本発明によつて提供される方法に従えば、上記
のベンジルピリミジン誘導体(即ち上記式の化
合物及びその塩)は、 a 一般式 もしくは 〔式中、R4は低級アルキル基を表わすか、
または両方のR4はいつしよになつて低級アル
キル基を表わし、R5は離脱性基(Leaving
group)を表わし、そしてR1、R2及びR3は上記
の意味を有する〕 の化合物をグアニジンと反応させるか、 b 一般式 〔式中、Xは塩素もしくは臭素原子またはア
ルキルメルカプト、アルキルスルホニルもしく
はアミノ基を表わし(少なくとも1個のXはア
ミノ基以外のものを表わす)、そしてR1,R2及
びR3は上記の意味を有する〕 の化合物をアンモニアと反応させるか、 c 一般式 〔式中、X1は塩素もしくは臭素原子または
ヒドロキシ基を表わし、そしてR1,R2及びR3
は上記の意味を有する〕 の化合物における置換基X1を還元的に除去す
るか、或いは d nが0を表わす上記式の化合物をN−酸化
に付し、 そして必要に応じてかくして得られた式の化
合物を塩に変えることによつて製造される。 本発明の態様a)に従えば、式aまたはb
の化合物はグアニジンと反応させられる。式b
の化合物における記号R5は離脱性基を表わす。
かかる離脱性基の例は、エーテル基(例えばメト
キシ及びエトキシ基の如き低級アルキル基)、チ
オエーテル基(例えば低級アルキルチオ基)及び
第一級または第二級アミンから誘導されたアミノ
基である。かゝるアミノ基の例は、)第一級脂
肪族、アリール−脂肪族または芳香族アミンから
誘導された基、例えば(低級アルキル)アミノ、
ベンジルピリミジン及びナフチルアミノの如きア
リールアミノ基、但し特にフエニルアミノ(アニ
リノ)、その際該フエニル環は場合によつては1
個またはそれ以上のハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシ置換基を有する、並びに)第
二級脂肪族、芳香族または複素環式アミンから誘
導された基、例えばN,N−ジ(低級アルキル)
アミノ及びN−(低級アルキル)−N−アリールア
ミノ基、例えばN−メチル−N−フエニルアミノ
(N−メチルアニリノ)、その際該フエニル環は場
合によつては1個またはそれ以上のハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有す
る、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジノ及びモ
ルホリノである。アニリノ基がR5によつて表わ
される特に好適な離脱性基である。 式aまたはbの化合物とグアニジンとの反
応はそれ自体公知の方法に従つて行なうことがで
きる(例えばベルギー特許明細書第594131号、同
第671982号及び同第746846号参照)。例えばこの
反応はアルカノール(例えばメタノールもしくは
エタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはN−メチルピラゾロンの如き
溶媒中にて、約25℃〜200℃、好ましくは50℃〜
170℃で行なうことができる。 式bの化合物は、上記の反応条件下で、一般
式 〔式中、R1,R2,R3及びR5は上記の意味を有
する〕 の互変異性化合物からその場で生成させることが
できる。式b及びcの化合物はシスもしくは
トランス異性体としてまたはその混合物として存
在し得る。 本発明の態様b)に従い、式の化合物をアン
モニアと反応させて、ピリミジン環における臭
素、塩素、アルキルメルカプトまたはアルキルス
ルホニル置換基をアミノ基と置換する。この反応
はアルカノール溶液、特にメタノール溶液中で
(例えば反応成分としてメタノール性アンモニア
を用いて)有利に行なわれる。この反応は約80℃
乃至200℃間、特に約100℃乃至150℃間の温度で
有利に行なわれる。この温度はメタノールの沸点
以上であるために、反応を密閉系(例えばオート
クレープ)中にて行なう。 本方法の態様c)に従えば、式の化合物の存
在する臭素または塩素原子の除去は、還元剤例え
ばヨウ化水素、もしくは触媒的に活性化した水素
(例えばアルコール中のパラジウム)または亜鉛
及び氷酢酸もしくはアマルガム化した亜鉛/水酸
化ナトリウムで処理して行なうことができる。
X1がヒドロキシ基を表わす場合、式の化合物
を例えば1−フエニル−5−クロルテトラゾール
と反応させ、次いで生じた1−フエニルテトラゾ
ール−5−イルエーテルをパラジウム/炭素上で
水素添加することができる。また式の化合物を
まずトリエチルアミンの存在下において臭化シア
ンと反応させ、次にこの反応生成物をパラジウ
ム/炭素の存在下において水素添加することがで
きる。 本方法の態様a),b)及びc)により、nが
0を表わし、そしてR1,R2及びR3が上記の意味
を有する式の化合物が誘導される。態様c)の
場合には、式の好適な出発物質はR3がフツ素
塩素または臭素原子を表わすものである。 本方法の態様d)によれば、nが0を表わす上
記式の化合物のN−酸化は、その自体公知の方
法に従い、通常のN−酸化剤を用いて行なうこと
ができる。特に好適なN−酸化剤は、過安息香
酸、特にm−クロル過安息香酸である。このN−
酸化は例えば塩素化された炭化水素(例えばクロ
ロホルムもしくは塩化メチレン)、アルカノール
(例えばメタノールもしくはエタノール)、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水また
はジオキサンの如き不活性溶媒中で行なうことが
できる。このN−酸化は室温乃至溶媒の沸点間の
温度、有利には約10℃乃至約60℃間の温度で容易
に行なわれる。約10℃乃至約20℃の温度が好まし
い。 得られたN−オキシドを常法において酸化混合
物から単離することができる。N−酸化剤として
m−クロル過安息香酸または過安息香酸を用いた
場合、酸化混合物を弱水−アルカリ性溶媒(例え
ば重酸化ナトリウム水溶液)で抽出し、得られた
水性抽出液を沈殿させるために過剰の酸で酸性に
し、そして過剰の酸を別した後、液を中性ま
たはやゝ塩基性にすることが有利であることがわ
かつた。 一般にこのN−酸化により一般式 及び 〔式中、R1,R2及びR3は上記の意味を有す
る〕 のN1−及びN3−オキシドの混合物が誘導され
る。 上記の異性体生成物の分離及び精製は、クロマ
トグラフ(例えばカラムクロマトグラフ)及び/
または再結晶、好ましくは有極性溶媒例えばアル
カノール、水等から再結晶によつて行なうことが
できる。 式の化合物は、無機酸(例えば塩化水素酸、
硫酸、リン酸等)または有機酸(例えばギ酸、酢
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸等)で処理して、酸付加塩、特に薬
剤調製物において通常の塩に変えることができ
る。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体(即ち上記式の化合物及びその酸付加
塩)は抗菌活性(antibacterial activity)を有す
る。これらはバクテリアのジヒドロフオレート還
元酵素(dihydrofolate reductase)を抑制し、ス
ルホンアミド類、例えばスルフイソキサゾール、
スルフアジメトキシン、スルフアメトキサゾー
ル、4−スルフアニルアミド−5,6−ジメトキ
シ−ピリミジン、2−スルフアニルアミド−4,
5−ジメチル−ピリミジン、スルフアキノキサリ
ン、スルフアダイアジン、スルフアモノメトキシ
ン、2−スルフアニルアミド−4,5−ジメチル
−イソキサゾール並びに例えばプテリジン誘導体
の如き葉酸合成に含まれる酵素に対する他の抑制
剤の抗菌活性に相剰作用する。 上記のベンジルピリミジン誘導体の一種または
それ以上とスルホンアミド類との配合物は、経
口、肛門部または非経腸投与に適した形態で医薬
として用いることができる。式の化合物対スル
ホンアミドの比は、例えば1:40(重量部)乃至
1:1(重量部)間の広い範囲に亘つて変えるこ
とができ、好ましくは1:2乃至1:10間の比で
ある。 かくして例えば錠剤には式の化合物80mg及び
スルフアメトキサゾール400mgを含ませることが
でき、子供用の錠剤には式の生成物20mg及びス
ルフアメトキサゾール100mgを含ませることがで
き、そしてシロツプ(5ml当り)には式の化合
物40mg及びスルフアメトキサゾール200mgを含ま
せることができる。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は高度の抗菌活性またはスルホンアミドと
の組合せにおいて顕著な相剰効果を有する。これ
らはまた良好な適合性を有する。 本発明のベンジルピリミジン誘導体の高度の抗
菌活性は以下に述べる比較実験データから明らか
である。: 〔供試化合物〕 化合物A:2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム
−3,5−ジメトキシベンジル)ピリ
ミジン(本発明の化合物) 化合物B:2,4−ジアミノ−5−(5−ブロム
−3,4−ジメトキシベンジル)ピリ
ミジン(***国特許出願公開第
2065367号明細書の実施例75及び87に
記載の化合物) 化合物C:2,4−ジアミノ−5−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)ピリミジン
(一般名:トリメトプリム)(特公昭42
−16632号公報の実施例4及び特公昭
46−2334号公報の実施例3に記載の化
合物) 化合物D:スルフアメトキサゾール(スルホンア
ミド型抗菌剤) 〔実験方法〕 実験 : 体重15〜16gのアルビノ(Albino)マウスに、
致死量の1〜4倍量を含むブロス(broth)中の
ストレプトコツカス・パイオゲネス (Streptococcus pyogenes)、デイプロコツカ
ス・ニユウモニアエ(Diplococcus
pneumonide)、大腸菌(E.coli)又はプロテウ
ス・ブルガリス(Proteus vulgaris)の8時令培
養物1mlを用いてて腹腔内感染させた。動物を各
群5匹づつに分けた。化合物A,B又はCと化合
物Dの混合物〔混合比率(重量)として1:2又
は1:5を使用〕をアラビアゴム中の懸濁液とし
て胃チユーブにより下記時間に投与した。 a ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ブルガリス感染の2時間前と
3時間後。 b デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の3時間前と3時間後。 対照群の動物(マウス10匹)には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ブルガリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少なくとも
85%が死んだ。 感染の4日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値(動物の50%が治癒する投与量)を
計算した。結果を下記表1に示す。
更に詳細には本発明はベンジルピリミジン誘導
体、その製造方法及び該誘導体を含む抗菌組成物
に関する。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は一般式 〔式中、R1及びR2は各々独立にC1〜3アルキ
ル基を表わし、R3はハロゲン原子を表わし、A
は環窒素原子の1つに結合した酸素原子を表わ
し、そしてnは0または1を表わす〕 の化合物及びその塩である。 本発明において用いる「C1〜3アルキル」な
る語は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロ
ピルを意味する。 上記式の化合物の好適な群はnが0を表わす
ものから成る。またR3が臭素またはフツ素原子
を表わす式の化合物も好適である。特に重要な
ものは2,4−ジアミノ−5−〔4−(ブロムまた
はフルオル)−3,5−ジメトキシベンジル〕−ピ
リミジンである。 本発明によつて提供される方法に従えば、上記
のベンジルピリミジン誘導体(即ち上記式の化
合物及びその塩)は、 a 一般式 もしくは 〔式中、R4は低級アルキル基を表わすか、
または両方のR4はいつしよになつて低級アル
キル基を表わし、R5は離脱性基(Leaving
group)を表わし、そしてR1、R2及びR3は上記
の意味を有する〕 の化合物をグアニジンと反応させるか、 b 一般式 〔式中、Xは塩素もしくは臭素原子またはア
ルキルメルカプト、アルキルスルホニルもしく
はアミノ基を表わし(少なくとも1個のXはア
ミノ基以外のものを表わす)、そしてR1,R2及
びR3は上記の意味を有する〕 の化合物をアンモニアと反応させるか、 c 一般式 〔式中、X1は塩素もしくは臭素原子または
ヒドロキシ基を表わし、そしてR1,R2及びR3
は上記の意味を有する〕 の化合物における置換基X1を還元的に除去す
るか、或いは d nが0を表わす上記式の化合物をN−酸化
に付し、 そして必要に応じてかくして得られた式の化
合物を塩に変えることによつて製造される。 本発明の態様a)に従えば、式aまたはb
の化合物はグアニジンと反応させられる。式b
の化合物における記号R5は離脱性基を表わす。
かかる離脱性基の例は、エーテル基(例えばメト
キシ及びエトキシ基の如き低級アルキル基)、チ
オエーテル基(例えば低級アルキルチオ基)及び
第一級または第二級アミンから誘導されたアミノ
基である。かゝるアミノ基の例は、)第一級脂
肪族、アリール−脂肪族または芳香族アミンから
誘導された基、例えば(低級アルキル)アミノ、
ベンジルピリミジン及びナフチルアミノの如きア
リールアミノ基、但し特にフエニルアミノ(アニ
リノ)、その際該フエニル環は場合によつては1
個またはそれ以上のハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシ置換基を有する、並びに)第
二級脂肪族、芳香族または複素環式アミンから誘
導された基、例えばN,N−ジ(低級アルキル)
アミノ及びN−(低級アルキル)−N−アリールア
ミノ基、例えばN−メチル−N−フエニルアミノ
(N−メチルアニリノ)、その際該フエニル環は場
合によつては1個またはそれ以上のハロゲン、低
級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有す
る、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジノ及びモ
ルホリノである。アニリノ基がR5によつて表わ
される特に好適な離脱性基である。 式aまたはbの化合物とグアニジンとの反
応はそれ自体公知の方法に従つて行なうことがで
きる(例えばベルギー特許明細書第594131号、同
第671982号及び同第746846号参照)。例えばこの
反応はアルカノール(例えばメタノールもしくは
エタノール)、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはN−メチルピラゾロンの如き
溶媒中にて、約25℃〜200℃、好ましくは50℃〜
170℃で行なうことができる。 式bの化合物は、上記の反応条件下で、一般
式 〔式中、R1,R2,R3及びR5は上記の意味を有
する〕 の互変異性化合物からその場で生成させることが
できる。式b及びcの化合物はシスもしくは
トランス異性体としてまたはその混合物として存
在し得る。 本発明の態様b)に従い、式の化合物をアン
モニアと反応させて、ピリミジン環における臭
素、塩素、アルキルメルカプトまたはアルキルス
ルホニル置換基をアミノ基と置換する。この反応
はアルカノール溶液、特にメタノール溶液中で
(例えば反応成分としてメタノール性アンモニア
を用いて)有利に行なわれる。この反応は約80℃
乃至200℃間、特に約100℃乃至150℃間の温度で
有利に行なわれる。この温度はメタノールの沸点
以上であるために、反応を密閉系(例えばオート
クレープ)中にて行なう。 本方法の態様c)に従えば、式の化合物の存
在する臭素または塩素原子の除去は、還元剤例え
ばヨウ化水素、もしくは触媒的に活性化した水素
(例えばアルコール中のパラジウム)または亜鉛
及び氷酢酸もしくはアマルガム化した亜鉛/水酸
化ナトリウムで処理して行なうことができる。
X1がヒドロキシ基を表わす場合、式の化合物
を例えば1−フエニル−5−クロルテトラゾール
と反応させ、次いで生じた1−フエニルテトラゾ
ール−5−イルエーテルをパラジウム/炭素上で
水素添加することができる。また式の化合物を
まずトリエチルアミンの存在下において臭化シア
ンと反応させ、次にこの反応生成物をパラジウ
ム/炭素の存在下において水素添加することがで
きる。 本方法の態様a),b)及びc)により、nが
0を表わし、そしてR1,R2及びR3が上記の意味
を有する式の化合物が誘導される。態様c)の
場合には、式の好適な出発物質はR3がフツ素
塩素または臭素原子を表わすものである。 本方法の態様d)によれば、nが0を表わす上
記式の化合物のN−酸化は、その自体公知の方
法に従い、通常のN−酸化剤を用いて行なうこと
ができる。特に好適なN−酸化剤は、過安息香
酸、特にm−クロル過安息香酸である。このN−
酸化は例えば塩素化された炭化水素(例えばクロ
ロホルムもしくは塩化メチレン)、アルカノール
(例えばメタノールもしくはエタノール)、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水また
はジオキサンの如き不活性溶媒中で行なうことが
できる。このN−酸化は室温乃至溶媒の沸点間の
温度、有利には約10℃乃至約60℃間の温度で容易
に行なわれる。約10℃乃至約20℃の温度が好まし
い。 得られたN−オキシドを常法において酸化混合
物から単離することができる。N−酸化剤として
m−クロル過安息香酸または過安息香酸を用いた
場合、酸化混合物を弱水−アルカリ性溶媒(例え
ば重酸化ナトリウム水溶液)で抽出し、得られた
水性抽出液を沈殿させるために過剰の酸で酸性に
し、そして過剰の酸を別した後、液を中性ま
たはやゝ塩基性にすることが有利であることがわ
かつた。 一般にこのN−酸化により一般式 及び 〔式中、R1,R2及びR3は上記の意味を有す
る〕 のN1−及びN3−オキシドの混合物が誘導され
る。 上記の異性体生成物の分離及び精製は、クロマ
トグラフ(例えばカラムクロマトグラフ)及び/
または再結晶、好ましくは有極性溶媒例えばアル
カノール、水等から再結晶によつて行なうことが
できる。 式の化合物は、無機酸(例えば塩化水素酸、
硫酸、リン酸等)または有機酸(例えばギ酸、酢
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸等)で処理して、酸付加塩、特に薬
剤調製物において通常の塩に変えることができ
る。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体(即ち上記式の化合物及びその酸付加
塩)は抗菌活性(antibacterial activity)を有す
る。これらはバクテリアのジヒドロフオレート還
元酵素(dihydrofolate reductase)を抑制し、ス
ルホンアミド類、例えばスルフイソキサゾール、
スルフアジメトキシン、スルフアメトキサゾー
ル、4−スルフアニルアミド−5,6−ジメトキ
シ−ピリミジン、2−スルフアニルアミド−4,
5−ジメチル−ピリミジン、スルフアキノキサリ
ン、スルフアダイアジン、スルフアモノメトキシ
ン、2−スルフアニルアミド−4,5−ジメチル
−イソキサゾール並びに例えばプテリジン誘導体
の如き葉酸合成に含まれる酵素に対する他の抑制
剤の抗菌活性に相剰作用する。 上記のベンジルピリミジン誘導体の一種または
それ以上とスルホンアミド類との配合物は、経
口、肛門部または非経腸投与に適した形態で医薬
として用いることができる。式の化合物対スル
ホンアミドの比は、例えば1:40(重量部)乃至
1:1(重量部)間の広い範囲に亘つて変えるこ
とができ、好ましくは1:2乃至1:10間の比で
ある。 かくして例えば錠剤には式の化合物80mg及び
スルフアメトキサゾール400mgを含ませることが
でき、子供用の錠剤には式の生成物20mg及びス
ルフアメトキサゾール100mgを含ませることがで
き、そしてシロツプ(5ml当り)には式の化合
物40mg及びスルフアメトキサゾール200mgを含ま
せることができる。 本発明によつて提供されるベンジルピリミジン
誘導体は高度の抗菌活性またはスルホンアミドと
の組合せにおいて顕著な相剰効果を有する。これ
らはまた良好な適合性を有する。 本発明のベンジルピリミジン誘導体の高度の抗
菌活性は以下に述べる比較実験データから明らか
である。: 〔供試化合物〕 化合物A:2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム
−3,5−ジメトキシベンジル)ピリ
ミジン(本発明の化合物) 化合物B:2,4−ジアミノ−5−(5−ブロム
−3,4−ジメトキシベンジル)ピリ
ミジン(***国特許出願公開第
2065367号明細書の実施例75及び87に
記載の化合物) 化合物C:2,4−ジアミノ−5−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)ピリミジン
(一般名:トリメトプリム)(特公昭42
−16632号公報の実施例4及び特公昭
46−2334号公報の実施例3に記載の化
合物) 化合物D:スルフアメトキサゾール(スルホンア
ミド型抗菌剤) 〔実験方法〕 実験 : 体重15〜16gのアルビノ(Albino)マウスに、
致死量の1〜4倍量を含むブロス(broth)中の
ストレプトコツカス・パイオゲネス (Streptococcus pyogenes)、デイプロコツカ
ス・ニユウモニアエ(Diplococcus
pneumonide)、大腸菌(E.coli)又はプロテウ
ス・ブルガリス(Proteus vulgaris)の8時令培
養物1mlを用いてて腹腔内感染させた。動物を各
群5匹づつに分けた。化合物A,B又はCと化合
物Dの混合物〔混合比率(重量)として1:2又
は1:5を使用〕をアラビアゴム中の懸濁液とし
て胃チユーブにより下記時間に投与した。 a ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸菌
及びプロテウス・ブルガリス感染の2時間前と
3時間後。 b デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の場
合には、感染の3時間前と3時間後。 対照群の動物(マウス10匹)には薬剤を投与し
なかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネス、
大腸菌又はプロテウス・ブルガリスを感染させた
対照群動物は感染の24時間後に、そしてデイプロ
コツカス・ニユウモニアエを感染させた対照群動
物は感染の48時間後に、未処置動物の少なくとも
85%が死んだ。 感染の4日後に、生存している動物の数を確認
してCD50値(動物の50%が治癒する投与量)を
計算した。結果を下記表1に示す。
【表】
実験 :
A マウス
体重15〜16gのアルビノ(Albino)マウス
に、致死量の1〜4倍量を含むブロス
(broth)中のストレプトコツカス・パイオゲネ
ス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコ
ツカス・ニユウモニアエ(Strepto−coccus、
pneumoniae)、大腸菌(E.coli)、クレブシエ
ラ・ニユウモニアエ(Klebsiella
pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis)又はサルモネラ・タイフ
イ・ムリウム(Salmonella typhi murium)の
8時令培養物1mlを用いて腹腔内感染させた。
動物を各群5匹づつに分けた。化合物A又は化
合物Cをアラビアゴム中の懸濁液として胃チユ
ーブにより下記時間に投与した。 a ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸
菌及びプロテウス・ミラビリス感染の場合に
は、感染の2時間前と3時間後。 b デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の
場合には、感染の3時間前と3時間後。 c クレブシエラ・ニユウモニアエ感染の場合
には、感染直後。 d サルモネラ・タイフイ・ムリウム感染の場
合には、感染の1時間前と18,26,48,72及
び96時間後。 対照群の動物(マウス10匹)には薬剤を投与
しなかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネ
ス、大腸菌又はプロテウス・ミラビリスを感染
させた対照群動物は感染の24時間後に、そして
デイプロコツカス・ニユウモニアエを感染させ
た対照群動物は感染の48時間後に、未処置動物
の少なくとも85%が死んだ。 感染の4日後に、生存している動物の数を確
認してCD50値(動物の50%が治癒する投与
量)を計算した。 サルモネラ・タイフイ・ムリウムで感染させ
た場合、活性は、処置動物と対照動物の生存時
間の比較(百分率基準)により、感染の8日目
と16日目に決定した。これらのデータから
CD50値を計算した。 B ラツト 体重150〜200gのフユリンスドルフSPFラツ
トに、ブロス中のスタフイロコツカス・アウレ
ウス(Staphylococcus aureus) の16時令培養物3mlを用いて静脈内感染させ
た。動物を各群5匹づつに分け、アラビアゴム
中に懸濁させた供試化合物で胃チユーブにより
経口的に処置した。スタフイロコツカス・アウ
レウスによつて生じた腎炎に対する供試化合物
の化学療法的効果を、処置動物と対照動物にお
ける特定の腎変質の激しさを比較することによ
り百分率基準で決定した。腎変質の激しさを50
%減ずる化合物の量として定義されるCD50値
を計算した。 上記A及びBの結果を下記表2に示す。
に、致死量の1〜4倍量を含むブロス
(broth)中のストレプトコツカス・パイオゲネ
ス(Streptococcus pyogenes)、ストレプトコ
ツカス・ニユウモニアエ(Strepto−coccus、
pneumoniae)、大腸菌(E.coli)、クレブシエ
ラ・ニユウモニアエ(Klebsiella
pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス
(Proteus mirabilis)又はサルモネラ・タイフ
イ・ムリウム(Salmonella typhi murium)の
8時令培養物1mlを用いて腹腔内感染させた。
動物を各群5匹づつに分けた。化合物A又は化
合物Cをアラビアゴム中の懸濁液として胃チユ
ーブにより下記時間に投与した。 a ストレプトコツカス・パイオゲネス、大腸
菌及びプロテウス・ミラビリス感染の場合に
は、感染の2時間前と3時間後。 b デイプロコツカス・ニユウモニアエ感染の
場合には、感染の3時間前と3時間後。 c クレブシエラ・ニユウモニアエ感染の場合
には、感染直後。 d サルモネラ・タイフイ・ムリウム感染の場
合には、感染の1時間前と18,26,48,72及
び96時間後。 対照群の動物(マウス10匹)には薬剤を投与
しなかつた。ストレプトコツカス・パイオゲネ
ス、大腸菌又はプロテウス・ミラビリスを感染
させた対照群動物は感染の24時間後に、そして
デイプロコツカス・ニユウモニアエを感染させ
た対照群動物は感染の48時間後に、未処置動物
の少なくとも85%が死んだ。 感染の4日後に、生存している動物の数を確
認してCD50値(動物の50%が治癒する投与
量)を計算した。 サルモネラ・タイフイ・ムリウムで感染させ
た場合、活性は、処置動物と対照動物の生存時
間の比較(百分率基準)により、感染の8日目
と16日目に決定した。これらのデータから
CD50値を計算した。 B ラツト 体重150〜200gのフユリンスドルフSPFラツ
トに、ブロス中のスタフイロコツカス・アウレ
ウス(Staphylococcus aureus) の16時令培養物3mlを用いて静脈内感染させ
た。動物を各群5匹づつに分け、アラビアゴム
中に懸濁させた供試化合物で胃チユーブにより
経口的に処置した。スタフイロコツカス・アウ
レウスによつて生じた腎炎に対する供試化合物
の化学療法的効果を、処置動物と対照動物にお
ける特定の腎変質の激しさを比較することによ
り百分率基準で決定した。腎変質の激しさを50
%減ずる化合物の量として定義されるCD50値
を計算した。 上記A及びBの結果を下記表2に示す。
【表】
本発明によつて提供される方法に用いる出発物
質は、これらが未知のものであるが、または後記
の実施例に記載されていなくとも、実施例に述べ
た方法と同様にして製造することができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 1 無水メタノール220ml中のナトリウム16.7gの
溶液をジメチルスルホキシド110mlに溶解した4
−ブロム−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシ
メチル)−ケイ皮酸ニトリル200gで処理し、内部
温度が70℃になるまで、油浴(70℃)上で加熱し
た。この混合物をこの温度で更に1時間撹拌し
た。次に撹拌しながらグリニジン炭酸塩63.5gを
加え、この混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱した。この間に約120mlのメタノール
が連結された水分離器中に凝集された。混合物を
110℃で更に1時間撹拌し、次いで5℃に冷却
し、水250mlで処理し、冷却しながら0.5時間撹拌
した。生じた沈殿物を直空下で過し、冷水及び
ベンゼンで十分に洗浄した。結晶を1N塩酸約
1000mlと共に砕解し、吸引過し、生じた2,4
−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5−ジメト
キシベンジル)−ピリミジン塩酸塩を熱水(木
炭)から再結晶した;融点280〜285℃。 この塩酸塩を3N水酸化アンモニウム400ml中に
て室温で30分間撹拌した。結晶した2,4−ジア
ミノ−5−(4−ブロム−3,5−ジメトキシベ
ンジル)−ピリミジンを吸引別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて70℃で15時間乾燥した;融点
234〜235℃。 出発物質は次の如くして製造した: 塩化チオニル238gを無水ベンゼン1200ml及び
ジメチルホルムアミド25ml中の4−ブロム−3,
5−ジメトキシ安息香酸460gの懸濁液に滴下
し、この混合物を撹拌しながら還流下で3時間加
熱した。生じた溶液を真空下で蒸発乾固させた。
残渣を無水ベンゼン100mlに2回溶解し、各度に
溶媒を除去した。残渣を少量のベンゼンに溶解
し、この溶液を過し、次に低沸点の石油エーテ
ルで処理した。沈殿した酸塩化物を真空下で別
し、そして乾燥した;融点128〜130℃。 4−ブロム−3,5−ジメトキシベンゾイルク
ロライド10gを無水キシレン1000mlに溶解した。
窒素ガスを通気しながら5%パラジウム/硫酸バ
リウム10gを加え、次にこの混合物に窒素を更に
30分間吹き込んだ。次いで121℃で撹拌しながら
この混合物に水素を導入した。反応過程を生じた
塩化水素の滴定によつて追跡した。約6時間後
(塩化水素の理論量の90%が遊離した)、反応を止
め、懸濁液を窒素下にて冷却し、触媒を真空下で
別した。液をその容量の半分に濃縮し、40%
重亜硫酸ナトリウム溶液1.5と共に2時間はげ
しく撹拌し、次いで一夜放置した。生じた濃い懸
濁液を水で希釈し、水相をベンゼンで洗浄し、撹
拌し且つ冷却しながら50%水酸化ナトリウム溶液
でPH値10に調節した。このアルデヒドを真空下で
過し、ベンゼンに溶解した。この溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。ヘブタンから再結晶した後、4−ブロム−
3,5−ジメトキシベンズアルデヒドは112〜113
℃の融点をもつていた。 無水メタノール500mlに溶解した蒸留したβ−
メトキシプロピオニトリル160g及び4−ブロム
−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド233gを
無水メタノール400ml中のナトリウム11.0gの溶
液に加えた。還流下で3時間沸騰させた後、溶液
(もはやアルデヒドを検出できなかつた)を冷却
し、冷蔵庫中に一夜放置した。生じた結晶を吸引
別し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥
した。メタノールから再結晶した後、4−ブロム
−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチル)−
ケイ皮酸ニトリルは113〜114℃の融点をもつてい
た。 参考例 1 4−クロル−3,5−ジメトキシ−α−シアノ
−ヒドロシンナムアルデヒドジメチルアセタール
21gを1Nメタノール性グアニジン溶液140mlと共
に1.5時間還流下に加熱した。次に溶媒を油浴上
にて160℃で留去し、残渣をこの温度で、結晶性
の塊に完全に固化するまで、15〜20分間加熱し
た。この塊を水80〜100mlでスラリにし、そして
吸引過した。融点218℃の2,4−ジアミノ−
5−(4−クロル−3,5−ジメトキシベンジ
ル)−ピリミジンが得られた。 精製するために、この生成物を酢酸150mlに溶
解し、この溶解を冷却し、晶出した酢酸塩を吸引
別した。この結晶を熱水150mlに溶解し、この
溶解を加熱しながら木炭で処理した。塩基をアン
モニアで処理して液から再沈殿させた;融点
222〜223℃。 出発物質は次の如くして製造した: アセト酢酸メチル227g及び炭酸メチル196gを
メタノール670ml中のナトリウム45gの溶液に加
えた。この混合物を撹拌しながら還流下に5時間
加熱した。冷却後、混合物からナトリウム塩を吸
引別した。母液の濃縮によつてナトリウム塩の
第二及び第三のフラクシヨンが得られた。合わせ
たナトリウム塩フラクシヨンの濃縮した水溶液を
酢酸で酸性にし、融点126℃の6−メチル−シク
ロヘキサジオン−2,4−カルボン酸メチルエス
テルを得た。 6−メチル−シクロヘキサジオン−2,4−カ
ルボン酸メチルエステル121gをジメチルホルム
アミド650mlに溶解した。この溶液を氷/塩混合
物に浸漬し、0〜5℃で撹拌しながら塩化スルフ
リル196gで2時間にわたり滴下処理した。次に
混合物を0〜5℃で更に1時間、室温で数時間撹
拌した。次いでこの混合物を2.5時間80℃に加熱
し、溶媒を水浴上にて減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル700mlに溶解した。この溶液を水各300ml
で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。結晶性の残渣をトルエン300〜400
mlから再結晶し、融点122〜125℃の3−クロル−
2,4−ジヒドロキシ−6−メチル安息香酸メチ
ルエステルを得た。分析試料はトルエンからくり
返し再結晶して得られ、このものは129℃の融点
をもつていた。 3−クロル−2,4−ジヒドロキシ−6−メチ
ル安息香酸メチルエステル143gを3N水酸化ナト
リウム溶液1と共に30分間還流下に加熱した。
この混合物を10N硫酸400mlで注意して酸性に
し、硫酸アンモニウム300〜400gの添加により4
−クロル−3,5−ジヒドロキシトルエンを塩析
した。酢酸エチルで抽出しそして溶媒を減圧下で
蒸発させた後、残渣を水から結晶化させた。融点
138〜139℃の4−クロル−3,5−ジヒドロキシ
トルエンが得られた。 4−クロル−3,5−ジヒドロキシトルエン
126.5gをメタノール150mlに溶解し、硫酸ジメチ
ル182mlで処理した。次に水180ml中の水酸化ナト
リウム92gの溶液を40〜45℃で撹拌しながら45〜
60分間にわたり滴下した。この混合物を還流下に
20分間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出し、最終的に融点72℃の4−クロル−3,
5−ジメトキシトルエンを得た。 4−クロル−3,5−ジメトキシトルエン77.5
gをピリジン1030mlに溶解した。この溶液を還流
下に加熱し、熱水3100ml中の過マンガン酸カリウ
ム197gの溶液で1時間にわたり滴下処理した。
この混合物を還流下で更に30分間加熱した。次に
ピリジン/水混合物1700mlを留去した。残渣を熱
時吸引別し、冷却後、液を10N硫酸600mlで
酸性にした。沈殿物を別し、エーテルで抽出
し、未反応の出発物質を回収した。融点240℃の
4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸が得ら
れた。 4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸97
g、塩化チオニル64g及びジメチルホルムアミド
3mlを2.5時間還流下に加熱した。生じた酸塩化
物をリグロイン(沸点60〜120℃)500mlから結晶
化させ、パラフイン及びソーダライム上で乾燥し
た;融点102〜103℃。 上記の酸塩化物28gを塩化メチレン200mlに溶
解し、この溶液を0〜5℃に冷却した。トリエチ
ルアミン12g、次いでエチレンイミン5.6gを撹
拌しながら20分間にわたり0〜5℃で滴下した。
次にこの混合物を水で振り出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−5℃〜0℃で水
素化リチウムアルミニウム1.8gにより還元し
た。45分後、5N硫酸130mlを滴下し、次にこの混
合物を還流下に30分間加熱した。その際に硫酸ア
ンモニウム75gを加え、有機層を分離し、融点
119℃の4−クロル−3,5−ジメトキシベンズ
アルデヒドを得た。 メタノール性ナトリウムメチレート溶液(メタ
ノール100mlにナトリウム1.15gを溶解して製造
したもの)、β−メトキシプロピオニトリル17g
及び4−クロル−3,5−ジメトキシベンズアル
デヒド20gの混合物を還流下に3.5時間加熱し
た。冷却した際、3,5−ジメトキシ−4−クロ
ル−α−(メトキシメチル)−ケイ皮酸ニトリルが
晶出した;融点112〜113℃。 メタノール70ml中のナトリウム4.6gの溶液を
3,5−ジメトキシ−4−クロル−α−(メトキ
シメチル)−ケイ皮酸ニトリルで処理した。この
混合物を還流下に24時間加熱し、水の添加によつ
て反応を止め、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を2−ブロパ
ノールから結晶させた。融点84℃の4−クロル−
3,5−ジメトキシ−α−シアノ−ヒドロシンナ
ムアルデヒドジメチルアセタールが得られた。 参考例 2 無水エタノール32ml中のナトリウム0.5gの溶
液をグアニジン塩酸塩2.11g及び3−アニリノ−
2−(4−クロル−3,5−ジメトキシベンジ
ル)−アクリロニトリル2.4gで処理し、窒素下に
て撹拌しながら20時間沸騰させた。エタノールを
減圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真空下で
別し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド/メ
タノールから再結晶した。融点232℃の2,4−
ジアミノ−5−(4−クロル−3,5−ジメトキ
シベンジル)−ピリミジンが得られた。 出発物質は次の如くして製造した: 4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸25g
及び塩化チオニル50mlの混合物を還流下に1時間
加熱し、透明な溶液にした。この混合物をを減圧
下で蒸発乾固させ、残渣をベンゼンに溶解し、ベ
ンゼンを留去し、残渣を再びベンゼンに溶解し
た。この溶液にエタノール300mlを滴下した。こ
の混合物を還流下で30分間沸騰させ、蒸発乾固さ
せ、残渣をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶液を
水、重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル/
石油エーテルから再結晶した後、融点100〜102℃
の4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸エチ
ルエステルが得られた。 無水ジメチルスルホキシド35ml中のジメチルス
ルホン9.4g及び水素化ナトリウム(油中の50%
分散体)3.6gの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で2時間撹拌した。加熱を止
め、4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸エ
チルエステル12.2gを加え、温度は63℃に上昇し
た。この混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、水
200mlで希釈し、水溶液を酢酸エチル100mlと共に
振盪し、木炭上で過し、冷蔵庫に一夜放置し
た。沈殿した4′−クロル−3′,5′−ジメトキシ−
2−メチルスルホニル−アセトフエノンは、酢酸
エチル/石油エーテルから再結晶した後、189〜
190℃の融点をもつていた。 エタノール3ml及び水10ml中の4′−クロル−
3′,5′−ジメトキシ−2−メチルスルホニル−ア
セトフエノン4.7gの懸濁液を水4ml中のホウ水
素化ナトリウム0.2gの溶液(水酸化ナトリウム
0.1gを添加した)で処理した。この混合物を室
温で2時間撹拌し、氷で冷却し、真空下で別
し、氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点171℃の4−クロル−3,5−ジメトキシ−
α−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジルアル
コールが得られた。 無水ジメチルスルホキシド10ml中のナトリウム
メチレート0.6g、4−クロル−3,5−ジメト
キシ−α−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジ
ルアルコール2.9g及びアニリノプロピオニトリ
ル1.6gの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら40℃で5時間撹拌し、水100mlに注ぎ込
み、酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥し、そして蒸発させた。酸化アルミニウ
ム上で精製し、酢酸エチルから再結晶した後、融
点192〜194℃の3−アニリノー2−(4−クロル
−3,5−ジメトキシベンジル)−アクリロニト
リルが得られた。 参考例 3 β−メトキシプロピオニトリル1.6g及び4−
フルオル−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド
1.65gを無水メタノール15ml中のナトリウム金属
0.11gの溶液に溶解し、還流下に3時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン50ml
及び水10mlに採り入れた。水相をベンゼン各20ml
で2回洗浄した。合液したベンゼン抽出液を乾燥
し、そして蒸発させた。生じた4−フルオル−
3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチレン)−
ヒドロケイ皮酸ニトリルを次の反応に用いた。 無水メタノール4mlにナトリウム0.17gの溶液
をジメチルスルホキシド2mlに溶解した4−フル
オル−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチ
レン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル1.50gで処理し
た。この混合物を内部温度が70℃になるまで、70
℃で油浴上で加熱した。この混合物をこの温度で
更に1時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩0.64
gを加え、混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱し、この間にメタノールを、連結され
た水分離器に凝集させた。1時間後、この混合物
を冷却し、水で処理し、30分間撹拌した。生じた
沈殿物を真空下で別し、冷水及びベンゼンで洗
浄した。メタノールから再結晶した後、融点216
〜220℃の2,4−ジアミノ−5−(4−フルオル
−3,5−ジメトキシベンジル)−ピリミジンが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した: ナトリウム13.8gをメタノール900mlに溶解し
た。この溶液に3−ヒドロキシ−5−ケト−3−
シクロヘキセンカルボン酸46.8gを加えた。この
混合物を撹拌し、冷却浴で−4℃乃至−8℃間に
保持し、アニリン27.9g、水450ml、濃塩酸72ml
及び水90ml中の亜硝酸ナトリウム21.0gから製造
したフエニルジアゾニウムクロライド溶液で30分
間にわたり処理した。この混合物を更に1時間−
5℃〜−10℃で撹拌した。生じた赤色の沈殿物を
真空下で別し、水約1000mlで洗浄した。融点
218℃の3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニ
ルアゾ−3−シクロヘキセンカルボン酸が得られ
た。 3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ
−3−シクロヘキセンカルボン酸60g、メタノー
ル200ml、ベンゼン1200ml及びp−トルエンスル
ホン酸5gを共に水分離器上で還流下に18時間加
熱した。冷却後、溶液を5%重炭酸ナトリウム溶
液500mlで洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、酸
化アルミニウムカラム(500g、活性度)で精
製した。酢酸エチルを蒸発させた後、融点144℃
(ベンゼン/石油エーテルから結晶化)の3−ヒ
ドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ−3−シ
クロヘキセンカルボン酸メチルエステルが得られ
た。 3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ
−3−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
54.8g、アセトアミド120g及びブロムコハク酸
イミド2.0gをクロロホルム600ml中で撹拌し、ク
ロロホルム400mlに溶解した臭素32.0gで滴下処
理した。反応温度は35℃以下に保持した。アセト
アミド臭化水酸塩の分離が直ちに始つた。この混
合物を室温で更に30分間撹拌し、アセトアミド臭
化水酸塩を別した。液を蒸発乾固させ、残渣
を少量のエタノールに採り入れ、真空下で過
し、エタノールで洗浄した。融点216〜218℃の
3,5−ジヒドロキシ−4−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステルが得られた。 3,5−ジヒドロキシ−4−フエニルアゾ−安
息香酸メチルエステル27.2g、メタノール150ml
及び硫酸ジメチル64gの混合物を撹拌しながら水
50ml中の水酸化ナトリウム23gの溶液で45分間に
わたり処理した。冷却浴を用いて温度が55℃を超
ないように注意した。この混合物を室温で更に1
時間撹拌し、氷水で冷却し、真空下で過し、エ
タノール400mlから再結晶した。融点130〜132℃
の赤色結晶として3,5−ジメトキシ−4−フエ
ニルアゾ−安息香酸メチルエステルが得られた。 3,5−ジメトキシ−4−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステル12gをエタノール400mlに溶
解し、木炭に担持させたパラジウム0.80gの添加
後、大気圧及び室温で水素添加した。やゝ暖ま
り、1.5時間で2モルの水素を吸収した。融媒を
分離し、液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として
残つた4−アミノ−3,5−ジメトキシ安息香酸
メチルエステルを真空下で過し、乾燥し、シク
ロヘキサンから再結晶した;融点115〜116℃。 無水ジメチルスルホキシド400ml中のジメチル
スルホン214g及び水素化ナトリウム(油中の50
%分散体)78.2gの懸濁液を窒素下にて且つ水分
を排除しながら3時間50℃で撹拌した。この混合
物を30℃に冷却し、4−アミノ−3,5−ジメト
キシ安息香酸メチルエステル137gを加え、温度
は50℃に上昇した。窒素下にて室温で約1時間撹
拌した後、生じた粘度のある塊を、3時間放置し
た後、氷を添加した水2に溶解した。この溶液
を氷酢酸によりPH値6〜7に調節した。氷冷しな
がら1時間撹拌した後、結晶化した4′−アミノ−
3′,5′−ジメトキシ−2−メチルスルホニル−ア
セトフエノンを吸引過し、水で洗浄し、乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した;融点166〜167
℃。 アルコール1.5中の4′−アミノ−3′,5′−ジメ
トキシ−2−メチルスルホニル−アセトフエノン
123g及びホウ水素化ナトリウム68gの懸濁液を
室温で20時間撹拌した。この懸濁液を水1.5で
希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、残つ
た4−アミノ−3,5−ジメトキシ−α−(メチ
ルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコールを
吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した;融点
178〜179℃。 ジメチルスルホキシド250ml中の4−アミノ−
3,5−ジメトキシ−α−(メチルスルホニル−
メチル)−ベンジルアルコール138gをナトリウム
アミド9.75gで処理した。この混合物を室温で
1.25時間撹拌し、次いで水2に注いだ。生じた
沈殿物を酢酸エチル2で抽出し、水相をまた酢
酸エチル2で抽出した。酢酸エチル相を水各1
で2回洗浄してイオンを除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、真空下にて40℃で蒸発
乾固させた。結晶性の残渣を熱時メタノール250
mlに溶解し、この溶液を水150mlで処理し、4℃
で18時間放置した。結晶化した4−アミノ−3,
5−ジメトキシベンズアルデヒドを吸引別し、
メタノール40ml及び水20mlの混合物で洗浄してイ
オンを除去し、真空下にて50℃で乾燥した;融点
90〜93℃。 50%四フツ化ホウ素20ml中の4−アミノ−3,
5−ジメトキシベンズアルデヒド1.4gの溶液を
0℃にて水約2ml中の亜硝酸ナトリウム0.59gの
溶液でジアゾ化した。室温で6時間低圧水銀ラン
プ(Hanau NK 6620)で照射した後、この溶液
をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン
から再結晶した後、残渣から融点97〜98℃の3,
5−ジメトキシ−4−フルオルベンズアルデヒド
を得た。 参考例 4 メタノール10ml中のナトリウム金属110mgの溶
液で処理してグアニジン塩酸塩からグアニジンを
遊離させた。塩化ナトリウムを真空下で別した
後、液を4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α
−(メトキシメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル
0.9gで処理し、この混合物を還流下に5時間加
熱した。冷却後、生成物を分離し、メタノールか
ら再結晶した。融点238〜240℃の2,4−ジアミ
ノ−5−(4−ヨード−3,5−ジメトキシベン
ジル)−ピリミジン07gが得られた。 出発物質は次の如くして製造した: 水30ml中の亜硝酸ナトリウム9gの溶液を撹拌
しながら1N塩酸315ml中の4−アミノ−3,5−
ジメトキシベンズアルデヒド23.9gの溶液に0〜
5℃で滴下し(ヨウ化カリウム試験:陰性)、こ
の混合物を更に10分間撹拌した。生じたジアゾニ
ウム塩を水15ml中のヨウ化カリウム26.2gの溶液
で処理し、窒素の発生が止むまで、室温で15分間
及び50℃で45分間撹拌した。冷却した後、生じた
沈殿物を真空下で別し、エーテル約1.5に採
り入れた。エーテル相を2N水酸化ナトリウム各
200mlで2回、水各200mlで3回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。熱n−
ヘプタンから再結晶した後、残渣から融点127〜
128℃の3,5−ジメトキシ−4−ヨードベンズ
アルデヒド19.2gを得た。 β−メトキシプロピオニトリル0.84gを無水メ
タノール10ml中のナトリウム金属70mgの溶液に加
え、この混合物を3,5−ジメトキシ−4−ヨー
ドベンズアルデヒド2.9gで処理し、還流下で5
時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、沈殿し
た4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α−(メト
キシメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリルをメタ
ノールから再結晶した;融点93〜94℃。 参考例 5 グアニジン炭酸塩20.5gを無水メタノール250
ml中のナトリウム金属2.6gの溶液に加え、この
懸濁液を還流下に15分間加熱した。α−(アニリ
ノメチレン)−4−ヨード−3,5−ジメトキシ
−ヒドロケイ皮酸ニトリル16gの添加後、この混
合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、固体の
生成物を真空下で別し、水100mlに採り入れ、
室温で2時間撹拌した。結晶化した2,4−ジア
ミノ−5−(4−ヨード−3,5−ジメトキシベ
ンジル)−ピリミジンを真空下で別し、熱メタ
ノールから再結晶した;融点238〜240℃。 出発物質は次の如くして製造した: β−モルホリノプロピオニトリル15.3gを撹拌
しながらジメチルスルホキシド20ml中のナトリウ
ムメチレート(ナトリウム金属0.56g及び無水メ
タノール50mlから製造し、後に蒸発させて製造し
たもの)の懸濁液に加えた。3,5−ジメトキシ
−4−ヨードベンズアルデヒド24gの添加後(温
度は40℃に上昇)、この溶液を40℃で更に30分間
撹拌した。冷却後、この混合物に濁りが残るまで
メタノール15ml及び水を加えた。結晶している混
合物を更に15分間撹拌し、結晶を真空下で別し
た。メタノールから再結晶した後、融点121〜125
℃の4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α−(モ
ルホリノメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル
24.5gが得られた。一部試料をメタノールから数
回再結晶し、このものは136〜138℃の融点をもつ
ていた。 イソプロパノール50ml中のアニリン6.8g、濃
塩酸7.9ml及び4−ヨード−3,5−ジメトキシ
−α−(モルホリノメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニ
トリル23.5gの混合物を撹拌しながら1時間還流
下に加熱した。冷却後、α−(アニリノメチレ
ン)−4−ヨード−3,5−ジメトキシ−ヒドロ
ケイ皮酸ニトリルを真空下で別し、メタノール
から再結晶した;融点154〜155℃。 参考例 6 2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5
−ジメトキシベンジル)−ピリミジン3.4gをジオ
キサン40mlに懸濁させ、撹拌しながら3−クロル
過安息香酸24gで処理した。温度は38℃に上昇
し、5分後(もはや酸化剤は検出されなかつ
た)、更に3−クロル過安息香酸1.2gを加えた。
生じた透明な溶液は、15分間撹拌した後、濁り始
めた。2時間後、白色沈殿物を真空下で別し、
少量のジオキサンで洗浄し、エタノールから再結
晶した。融点277〜278℃の2,4−ジアミノ−5
−(4−ブロム−3,5−ジメトキシベンジル)−
ピリミジンN1−オキシドが得られた。 液を真空下で濃縮し、樹脂状の残渣を少量の
塩化メチレンと共に砕解し、真空下で別した。
結晶性物質を5%重炭酸ナトリウム溶液に懸濁さ
せ、30分間撹拌し、吸引別し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。エタノール(またはベンゼン/石
油エーテル)から再結晶し、融点245〜246℃の
2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5−
ジメトキシベンジル)−ピリミジンN3−オキシド
を得た。
質は、これらが未知のものであるが、または後記
の実施例に記載されていなくとも、実施例に述べ
た方法と同様にして製造することができる。 以下の実施例は本発明によつて提供される方法
をさらに説明するものである。 実施例 1 無水メタノール220ml中のナトリウム16.7gの
溶液をジメチルスルホキシド110mlに溶解した4
−ブロム−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシ
メチル)−ケイ皮酸ニトリル200gで処理し、内部
温度が70℃になるまで、油浴(70℃)上で加熱し
た。この混合物をこの温度で更に1時間撹拌し
た。次に撹拌しながらグリニジン炭酸塩63.5gを
加え、この混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱した。この間に約120mlのメタノール
が連結された水分離器中に凝集された。混合物を
110℃で更に1時間撹拌し、次いで5℃に冷却
し、水250mlで処理し、冷却しながら0.5時間撹拌
した。生じた沈殿物を直空下で過し、冷水及び
ベンゼンで十分に洗浄した。結晶を1N塩酸約
1000mlと共に砕解し、吸引過し、生じた2,4
−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5−ジメト
キシベンジル)−ピリミジン塩酸塩を熱水(木
炭)から再結晶した;融点280〜285℃。 この塩酸塩を3N水酸化アンモニウム400ml中に
て室温で30分間撹拌した。結晶した2,4−ジア
ミノ−5−(4−ブロム−3,5−ジメトキシベ
ンジル)−ピリミジンを吸引別し、水で十分に
洗浄し、真空下にて70℃で15時間乾燥した;融点
234〜235℃。 出発物質は次の如くして製造した: 塩化チオニル238gを無水ベンゼン1200ml及び
ジメチルホルムアミド25ml中の4−ブロム−3,
5−ジメトキシ安息香酸460gの懸濁液に滴下
し、この混合物を撹拌しながら還流下で3時間加
熱した。生じた溶液を真空下で蒸発乾固させた。
残渣を無水ベンゼン100mlに2回溶解し、各度に
溶媒を除去した。残渣を少量のベンゼンに溶解
し、この溶液を過し、次に低沸点の石油エーテ
ルで処理した。沈殿した酸塩化物を真空下で別
し、そして乾燥した;融点128〜130℃。 4−ブロム−3,5−ジメトキシベンゾイルク
ロライド10gを無水キシレン1000mlに溶解した。
窒素ガスを通気しながら5%パラジウム/硫酸バ
リウム10gを加え、次にこの混合物に窒素を更に
30分間吹き込んだ。次いで121℃で撹拌しながら
この混合物に水素を導入した。反応過程を生じた
塩化水素の滴定によつて追跡した。約6時間後
(塩化水素の理論量の90%が遊離した)、反応を止
め、懸濁液を窒素下にて冷却し、触媒を真空下で
別した。液をその容量の半分に濃縮し、40%
重亜硫酸ナトリウム溶液1.5と共に2時間はげ
しく撹拌し、次いで一夜放置した。生じた濃い懸
濁液を水で希釈し、水相をベンゼンで洗浄し、撹
拌し且つ冷却しながら50%水酸化ナトリウム溶液
でPH値10に調節した。このアルデヒドを真空下で
過し、ベンゼンに溶解した。この溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
た。ヘブタンから再結晶した後、4−ブロム−
3,5−ジメトキシベンズアルデヒドは112〜113
℃の融点をもつていた。 無水メタノール500mlに溶解した蒸留したβ−
メトキシプロピオニトリル160g及び4−ブロム
−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド233gを
無水メタノール400ml中のナトリウム11.0gの溶
液に加えた。還流下で3時間沸騰させた後、溶液
(もはやアルデヒドを検出できなかつた)を冷却
し、冷蔵庫中に一夜放置した。生じた結晶を吸引
別し、少量のメタノールで洗浄し、そして乾燥
した。メタノールから再結晶した後、4−ブロム
−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチル)−
ケイ皮酸ニトリルは113〜114℃の融点をもつてい
た。 参考例 1 4−クロル−3,5−ジメトキシ−α−シアノ
−ヒドロシンナムアルデヒドジメチルアセタール
21gを1Nメタノール性グアニジン溶液140mlと共
に1.5時間還流下に加熱した。次に溶媒を油浴上
にて160℃で留去し、残渣をこの温度で、結晶性
の塊に完全に固化するまで、15〜20分間加熱し
た。この塊を水80〜100mlでスラリにし、そして
吸引過した。融点218℃の2,4−ジアミノ−
5−(4−クロル−3,5−ジメトキシベンジ
ル)−ピリミジンが得られた。 精製するために、この生成物を酢酸150mlに溶
解し、この溶解を冷却し、晶出した酢酸塩を吸引
別した。この結晶を熱水150mlに溶解し、この
溶解を加熱しながら木炭で処理した。塩基をアン
モニアで処理して液から再沈殿させた;融点
222〜223℃。 出発物質は次の如くして製造した: アセト酢酸メチル227g及び炭酸メチル196gを
メタノール670ml中のナトリウム45gの溶液に加
えた。この混合物を撹拌しながら還流下に5時間
加熱した。冷却後、混合物からナトリウム塩を吸
引別した。母液の濃縮によつてナトリウム塩の
第二及び第三のフラクシヨンが得られた。合わせ
たナトリウム塩フラクシヨンの濃縮した水溶液を
酢酸で酸性にし、融点126℃の6−メチル−シク
ロヘキサジオン−2,4−カルボン酸メチルエス
テルを得た。 6−メチル−シクロヘキサジオン−2,4−カ
ルボン酸メチルエステル121gをジメチルホルム
アミド650mlに溶解した。この溶液を氷/塩混合
物に浸漬し、0〜5℃で撹拌しながら塩化スルフ
リル196gで2時間にわたり滴下処理した。次に
混合物を0〜5℃で更に1時間、室温で数時間撹
拌した。次いでこの混合物を2.5時間80℃に加熱
し、溶媒を水浴上にて減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル700mlに溶解した。この溶液を水各300ml
で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。結晶性の残渣をトルエン300〜400
mlから再結晶し、融点122〜125℃の3−クロル−
2,4−ジヒドロキシ−6−メチル安息香酸メチ
ルエステルを得た。分析試料はトルエンからくり
返し再結晶して得られ、このものは129℃の融点
をもつていた。 3−クロル−2,4−ジヒドロキシ−6−メチ
ル安息香酸メチルエステル143gを3N水酸化ナト
リウム溶液1と共に30分間還流下に加熱した。
この混合物を10N硫酸400mlで注意して酸性に
し、硫酸アンモニウム300〜400gの添加により4
−クロル−3,5−ジヒドロキシトルエンを塩析
した。酢酸エチルで抽出しそして溶媒を減圧下で
蒸発させた後、残渣を水から結晶化させた。融点
138〜139℃の4−クロル−3,5−ジヒドロキシ
トルエンが得られた。 4−クロル−3,5−ジヒドロキシトルエン
126.5gをメタノール150mlに溶解し、硫酸ジメチ
ル182mlで処理した。次に水180ml中の水酸化ナト
リウム92gの溶液を40〜45℃で撹拌しながら45〜
60分間にわたり滴下した。この混合物を還流下に
20分間加熱した。混合物を水で希釈し、エーテル
で抽出し、最終的に融点72℃の4−クロル−3,
5−ジメトキシトルエンを得た。 4−クロル−3,5−ジメトキシトルエン77.5
gをピリジン1030mlに溶解した。この溶液を還流
下に加熱し、熱水3100ml中の過マンガン酸カリウ
ム197gの溶液で1時間にわたり滴下処理した。
この混合物を還流下で更に30分間加熱した。次に
ピリジン/水混合物1700mlを留去した。残渣を熱
時吸引別し、冷却後、液を10N硫酸600mlで
酸性にした。沈殿物を別し、エーテルで抽出
し、未反応の出発物質を回収した。融点240℃の
4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸が得ら
れた。 4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸97
g、塩化チオニル64g及びジメチルホルムアミド
3mlを2.5時間還流下に加熱した。生じた酸塩化
物をリグロイン(沸点60〜120℃)500mlから結晶
化させ、パラフイン及びソーダライム上で乾燥し
た;融点102〜103℃。 上記の酸塩化物28gを塩化メチレン200mlに溶
解し、この溶液を0〜5℃に冷却した。トリエチ
ルアミン12g、次いでエチレンイミン5.6gを撹
拌しながら20分間にわたり0〜5℃で滴下した。
次にこの混合物を水で振り出し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をテト
ラヒドロフラン300mlに溶解し、−5℃〜0℃で水
素化リチウムアルミニウム1.8gにより還元し
た。45分後、5N硫酸130mlを滴下し、次にこの混
合物を還流下に30分間加熱した。その際に硫酸ア
ンモニウム75gを加え、有機層を分離し、融点
119℃の4−クロル−3,5−ジメトキシベンズ
アルデヒドを得た。 メタノール性ナトリウムメチレート溶液(メタ
ノール100mlにナトリウム1.15gを溶解して製造
したもの)、β−メトキシプロピオニトリル17g
及び4−クロル−3,5−ジメトキシベンズアル
デヒド20gの混合物を還流下に3.5時間加熱し
た。冷却した際、3,5−ジメトキシ−4−クロ
ル−α−(メトキシメチル)−ケイ皮酸ニトリルが
晶出した;融点112〜113℃。 メタノール70ml中のナトリウム4.6gの溶液を
3,5−ジメトキシ−4−クロル−α−(メトキ
シメチル)−ケイ皮酸ニトリルで処理した。この
混合物を還流下に24時間加熱し、水の添加によつ
て反応を止め、混合物を塩化メチレンで抽出し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を2−ブロパ
ノールから結晶させた。融点84℃の4−クロル−
3,5−ジメトキシ−α−シアノ−ヒドロシンナ
ムアルデヒドジメチルアセタールが得られた。 参考例 2 無水エタノール32ml中のナトリウム0.5gの溶
液をグアニジン塩酸塩2.11g及び3−アニリノ−
2−(4−クロル−3,5−ジメトキシベンジ
ル)−アクリロニトリル2.4gで処理し、窒素下に
て撹拌しながら20時間沸騰させた。エタノールを
減圧下で除去し、残渣を水に採り入れ、真空下で
別し、水で洗浄し、ジメチルホルムアミド/メ
タノールから再結晶した。融点232℃の2,4−
ジアミノ−5−(4−クロル−3,5−ジメトキ
シベンジル)−ピリミジンが得られた。 出発物質は次の如くして製造した: 4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸25g
及び塩化チオニル50mlの混合物を還流下に1時間
加熱し、透明な溶液にした。この混合物をを減圧
下で蒸発乾固させ、残渣をベンゼンに溶解し、ベ
ンゼンを留去し、残渣を再びベンゼンに溶解し
た。この溶液にエタノール300mlを滴下した。こ
の混合物を還流下で30分間沸騰させ、蒸発乾固さ
せ、残渣をベンゼンに溶解した。ベンゼン溶液を
水、重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル/
石油エーテルから再結晶した後、融点100〜102℃
の4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸エチ
ルエステルが得られた。 無水ジメチルスルホキシド35ml中のジメチルス
ルホン9.4g及び水素化ナトリウム(油中の50%
分散体)3.6gの懸濁液を窒素下にて且つ水分を
排除しながら50℃で2時間撹拌した。加熱を止
め、4−クロル−3,5−ジメトキシ安息香酸エ
チルエステル12.2gを加え、温度は63℃に上昇し
た。この混合物を室温で更に1.5時間撹拌し、水
200mlで希釈し、水溶液を酢酸エチル100mlと共に
振盪し、木炭上で過し、冷蔵庫に一夜放置し
た。沈殿した4′−クロル−3′,5′−ジメトキシ−
2−メチルスルホニル−アセトフエノンは、酢酸
エチル/石油エーテルから再結晶した後、189〜
190℃の融点をもつていた。 エタノール3ml及び水10ml中の4′−クロル−
3′,5′−ジメトキシ−2−メチルスルホニル−ア
セトフエノン4.7gの懸濁液を水4ml中のホウ水
素化ナトリウム0.2gの溶液(水酸化ナトリウム
0.1gを添加した)で処理した。この混合物を室
温で2時間撹拌し、氷で冷却し、真空下で別
し、氷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点171℃の4−クロル−3,5−ジメトキシ−
α−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジルアル
コールが得られた。 無水ジメチルスルホキシド10ml中のナトリウム
メチレート0.6g、4−クロル−3,5−ジメト
キシ−α−(メチルスルホニル−メチル)−ベンジ
ルアルコール2.9g及びアニリノプロピオニトリ
ル1.6gの混合物を窒素下にて且つ水分を排除し
ながら40℃で5時間撹拌し、水100mlに注ぎ込
み、酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル溶
液を乾燥し、そして蒸発させた。酸化アルミニウ
ム上で精製し、酢酸エチルから再結晶した後、融
点192〜194℃の3−アニリノー2−(4−クロル
−3,5−ジメトキシベンジル)−アクリロニト
リルが得られた。 参考例 3 β−メトキシプロピオニトリル1.6g及び4−
フルオル−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド
1.65gを無水メタノール15ml中のナトリウム金属
0.11gの溶液に溶解し、還流下に3時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残渣をベンゼン50ml
及び水10mlに採り入れた。水相をベンゼン各20ml
で2回洗浄した。合液したベンゼン抽出液を乾燥
し、そして蒸発させた。生じた4−フルオル−
3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチレン)−
ヒドロケイ皮酸ニトリルを次の反応に用いた。 無水メタノール4mlにナトリウム0.17gの溶液
をジメチルスルホキシド2mlに溶解した4−フル
オル−3,5−ジメトキシ−α−(メトキシメチ
レン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル1.50gで処理し
た。この混合物を内部温度が70℃になるまで、70
℃で油浴上で加熱した。この混合物をこの温度で
更に1時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩0.64
gを加え、混合物を内部温度が110℃になるまで
徐々に加熱し、この間にメタノールを、連結され
た水分離器に凝集させた。1時間後、この混合物
を冷却し、水で処理し、30分間撹拌した。生じた
沈殿物を真空下で別し、冷水及びベンゼンで洗
浄した。メタノールから再結晶した後、融点216
〜220℃の2,4−ジアミノ−5−(4−フルオル
−3,5−ジメトキシベンジル)−ピリミジンが
得られた。 出発物質は次の如くして製造した: ナトリウム13.8gをメタノール900mlに溶解し
た。この溶液に3−ヒドロキシ−5−ケト−3−
シクロヘキセンカルボン酸46.8gを加えた。この
混合物を撹拌し、冷却浴で−4℃乃至−8℃間に
保持し、アニリン27.9g、水450ml、濃塩酸72ml
及び水90ml中の亜硝酸ナトリウム21.0gから製造
したフエニルジアゾニウムクロライド溶液で30分
間にわたり処理した。この混合物を更に1時間−
5℃〜−10℃で撹拌した。生じた赤色の沈殿物を
真空下で別し、水約1000mlで洗浄した。融点
218℃の3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニ
ルアゾ−3−シクロヘキセンカルボン酸が得られ
た。 3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ
−3−シクロヘキセンカルボン酸60g、メタノー
ル200ml、ベンゼン1200ml及びp−トルエンスル
ホン酸5gを共に水分離器上で還流下に18時間加
熱した。冷却後、溶液を5%重炭酸ナトリウム溶
液500mlで洗浄し、次に水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、酸
化アルミニウムカラム(500g、活性度)で精
製した。酢酸エチルを蒸発させた後、融点144℃
(ベンゼン/石油エーテルから結晶化)の3−ヒ
ドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ−3−シ
クロヘキセンカルボン酸メチルエステルが得られ
た。 3−ヒドロキシ−5−ケト−4−フエニルアゾ
−3−シクロヘキセンカルボン酸メチルエステル
54.8g、アセトアミド120g及びブロムコハク酸
イミド2.0gをクロロホルム600ml中で撹拌し、ク
ロロホルム400mlに溶解した臭素32.0gで滴下処
理した。反応温度は35℃以下に保持した。アセト
アミド臭化水酸塩の分離が直ちに始つた。この混
合物を室温で更に30分間撹拌し、アセトアミド臭
化水酸塩を別した。液を蒸発乾固させ、残渣
を少量のエタノールに採り入れ、真空下で過
し、エタノールで洗浄した。融点216〜218℃の
3,5−ジヒドロキシ−4−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステルが得られた。 3,5−ジヒドロキシ−4−フエニルアゾ−安
息香酸メチルエステル27.2g、メタノール150ml
及び硫酸ジメチル64gの混合物を撹拌しながら水
50ml中の水酸化ナトリウム23gの溶液で45分間に
わたり処理した。冷却浴を用いて温度が55℃を超
ないように注意した。この混合物を室温で更に1
時間撹拌し、氷水で冷却し、真空下で過し、エ
タノール400mlから再結晶した。融点130〜132℃
の赤色結晶として3,5−ジメトキシ−4−フエ
ニルアゾ−安息香酸メチルエステルが得られた。 3,5−ジメトキシ−4−フエニルアゾ−安息
香酸メチルエステル12gをエタノール400mlに溶
解し、木炭に担持させたパラジウム0.80gの添加
後、大気圧及び室温で水素添加した。やゝ暖ま
り、1.5時間で2モルの水素を吸収した。融媒を
分離し、液を真空下で濃縮した。生じたアニリ
ンを水蒸気蒸留した。冷却後、水性懸濁液として
残つた4−アミノ−3,5−ジメトキシ安息香酸
メチルエステルを真空下で過し、乾燥し、シク
ロヘキサンから再結晶した;融点115〜116℃。 無水ジメチルスルホキシド400ml中のジメチル
スルホン214g及び水素化ナトリウム(油中の50
%分散体)78.2gの懸濁液を窒素下にて且つ水分
を排除しながら3時間50℃で撹拌した。この混合
物を30℃に冷却し、4−アミノ−3,5−ジメト
キシ安息香酸メチルエステル137gを加え、温度
は50℃に上昇した。窒素下にて室温で約1時間撹
拌した後、生じた粘度のある塊を、3時間放置し
た後、氷を添加した水2に溶解した。この溶液
を氷酢酸によりPH値6〜7に調節した。氷冷しな
がら1時間撹拌した後、結晶化した4′−アミノ−
3′,5′−ジメトキシ−2−メチルスルホニル−ア
セトフエノンを吸引過し、水で洗浄し、乾燥
し、酢酸エチルから再結晶した;融点166〜167
℃。 アルコール1.5中の4′−アミノ−3′,5′−ジメ
トキシ−2−メチルスルホニル−アセトフエノン
123g及びホウ水素化ナトリウム68gの懸濁液を
室温で20時間撹拌した。この懸濁液を水1.5で
希釈した。アルコールを真空下で蒸発させ、残つ
た4−アミノ−3,5−ジメトキシ−α−(メチ
ルスルホニル−メチル)−ベンジルアルコールを
吸引別し、水で洗浄し、そして乾燥した;融点
178〜179℃。 ジメチルスルホキシド250ml中の4−アミノ−
3,5−ジメトキシ−α−(メチルスルホニル−
メチル)−ベンジルアルコール138gをナトリウム
アミド9.75gで処理した。この混合物を室温で
1.25時間撹拌し、次いで水2に注いだ。生じた
沈殿物を酢酸エチル2で抽出し、水相をまた酢
酸エチル2で抽出した。酢酸エチル相を水各1
で2回洗浄してイオンを除去し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、真空下にて40℃で蒸発
乾固させた。結晶性の残渣を熱時メタノール250
mlに溶解し、この溶液を水150mlで処理し、4℃
で18時間放置した。結晶化した4−アミノ−3,
5−ジメトキシベンズアルデヒドを吸引別し、
メタノール40ml及び水20mlの混合物で洗浄してイ
オンを除去し、真空下にて50℃で乾燥した;融点
90〜93℃。 50%四フツ化ホウ素20ml中の4−アミノ−3,
5−ジメトキシベンズアルデヒド1.4gの溶液を
0℃にて水約2ml中の亜硝酸ナトリウム0.59gの
溶液でジアゾ化した。室温で6時間低圧水銀ラン
プ(Hanau NK 6620)で照射した後、この溶液
をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン
から再結晶した後、残渣から融点97〜98℃の3,
5−ジメトキシ−4−フルオルベンズアルデヒド
を得た。 参考例 4 メタノール10ml中のナトリウム金属110mgの溶
液で処理してグアニジン塩酸塩からグアニジンを
遊離させた。塩化ナトリウムを真空下で別した
後、液を4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α
−(メトキシメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル
0.9gで処理し、この混合物を還流下に5時間加
熱した。冷却後、生成物を分離し、メタノールか
ら再結晶した。融点238〜240℃の2,4−ジアミ
ノ−5−(4−ヨード−3,5−ジメトキシベン
ジル)−ピリミジン07gが得られた。 出発物質は次の如くして製造した: 水30ml中の亜硝酸ナトリウム9gの溶液を撹拌
しながら1N塩酸315ml中の4−アミノ−3,5−
ジメトキシベンズアルデヒド23.9gの溶液に0〜
5℃で滴下し(ヨウ化カリウム試験:陰性)、こ
の混合物を更に10分間撹拌した。生じたジアゾニ
ウム塩を水15ml中のヨウ化カリウム26.2gの溶液
で処理し、窒素の発生が止むまで、室温で15分間
及び50℃で45分間撹拌した。冷却した後、生じた
沈殿物を真空下で別し、エーテル約1.5に採
り入れた。エーテル相を2N水酸化ナトリウム各
200mlで2回、水各200mlで3回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。熱n−
ヘプタンから再結晶した後、残渣から融点127〜
128℃の3,5−ジメトキシ−4−ヨードベンズ
アルデヒド19.2gを得た。 β−メトキシプロピオニトリル0.84gを無水メ
タノール10ml中のナトリウム金属70mgの溶液に加
え、この混合物を3,5−ジメトキシ−4−ヨー
ドベンズアルデヒド2.9gで処理し、還流下で5
時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、沈殿し
た4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α−(メト
キシメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリルをメタ
ノールから再結晶した;融点93〜94℃。 参考例 5 グアニジン炭酸塩20.5gを無水メタノール250
ml中のナトリウム金属2.6gの溶液に加え、この
懸濁液を還流下に15分間加熱した。α−(アニリ
ノメチレン)−4−ヨード−3,5−ジメトキシ
−ヒドロケイ皮酸ニトリル16gの添加後、この混
合物を還流下で18時間加熱した。冷却後、固体の
生成物を真空下で別し、水100mlに採り入れ、
室温で2時間撹拌した。結晶化した2,4−ジア
ミノ−5−(4−ヨード−3,5−ジメトキシベ
ンジル)−ピリミジンを真空下で別し、熱メタ
ノールから再結晶した;融点238〜240℃。 出発物質は次の如くして製造した: β−モルホリノプロピオニトリル15.3gを撹拌
しながらジメチルスルホキシド20ml中のナトリウ
ムメチレート(ナトリウム金属0.56g及び無水メ
タノール50mlから製造し、後に蒸発させて製造し
たもの)の懸濁液に加えた。3,5−ジメトキシ
−4−ヨードベンズアルデヒド24gの添加後(温
度は40℃に上昇)、この溶液を40℃で更に30分間
撹拌した。冷却後、この混合物に濁りが残るまで
メタノール15ml及び水を加えた。結晶している混
合物を更に15分間撹拌し、結晶を真空下で別し
た。メタノールから再結晶した後、融点121〜125
℃の4−ヨード−3,5−ジメトキシ−α−(モ
ルホリノメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニトリル
24.5gが得られた。一部試料をメタノールから数
回再結晶し、このものは136〜138℃の融点をもつ
ていた。 イソプロパノール50ml中のアニリン6.8g、濃
塩酸7.9ml及び4−ヨード−3,5−ジメトキシ
−α−(モルホリノメチレン)−ヒドロケイ皮酸ニ
トリル23.5gの混合物を撹拌しながら1時間還流
下に加熱した。冷却後、α−(アニリノメチレ
ン)−4−ヨード−3,5−ジメトキシ−ヒドロ
ケイ皮酸ニトリルを真空下で別し、メタノール
から再結晶した;融点154〜155℃。 参考例 6 2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5
−ジメトキシベンジル)−ピリミジン3.4gをジオ
キサン40mlに懸濁させ、撹拌しながら3−クロル
過安息香酸24gで処理した。温度は38℃に上昇
し、5分後(もはや酸化剤は検出されなかつ
た)、更に3−クロル過安息香酸1.2gを加えた。
生じた透明な溶液は、15分間撹拌した後、濁り始
めた。2時間後、白色沈殿物を真空下で別し、
少量のジオキサンで洗浄し、エタノールから再結
晶した。融点277〜278℃の2,4−ジアミノ−5
−(4−ブロム−3,5−ジメトキシベンジル)−
ピリミジンN1−オキシドが得られた。 液を真空下で濃縮し、樹脂状の残渣を少量の
塩化メチレンと共に砕解し、真空下で別した。
結晶性物質を5%重炭酸ナトリウム溶液に懸濁さ
せ、30分間撹拌し、吸引別し、水で洗浄し、そ
して乾燥した。エタノール(またはベンゼン/石
油エーテル)から再結晶し、融点245〜246℃の
2,4−ジアミノ−5−(4−ブロム−3,5−
ジメトキシベンジル)−ピリミジンN3−オキシド
を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 もしくは 〔式中、R4は低級アルキル基を表わすか、ま
たは両方のR4はいつしよになつて低級アルキル
基を表わし、そしてR5は離脱性基を表わす〕 の化合物をグアニジンと反応させ、そして必要に
応じて、かくして得られる化合物を塩に変えるこ
とを特徴とする式 のベンジルピリミジン及びその塩の製造方法。
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GB1449388A (en) | 1976-09-15 |
ATA892374A (de) | 1977-08-15 |
NL7414528A (nl) | 1975-05-12 |
DE2452889C2 (de) | 1985-09-19 |
DK579374A (ja) | 1975-07-07 |
JPS5077378A (ja) | 1975-06-24 |
FR2250533A1 (ja) | 1975-06-06 |
NL184619B (nl) | 1989-04-17 |
DE2452889A1 (de) | 1975-05-15 |
AT342597B (de) | 1978-04-10 |
SE419444B (sv) | 1981-08-03 |
CA1017743A (en) | 1977-09-20 |
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